Фармацевтична композиція для перорального застосування, що містить комбінацію антиретровірусних речовин

Реферат: Фармацевтична композиція, яка містить комбінацію антиретровірусних речовин, як діючих речовин, причому антиретровірусними речовинами є емтрицитабін або його фармакологічно прийнятні солі, причому кількість емтрицитабіну становить від близько 150 мг до близько 250 мг та тенофовір (РМРА) або його фармацевтично прийнятну сіль тенофовіру дизопроксил фумарат (ТДФ), причому кількість тенофовіру становить від близько 240 мг до близько 370 мг, а також необов'язково містить щонайменше один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів, вибраних з групи, що включає: наповнювачі, зв'язуючі речовини, дезінтегранти, змащуючі речовини, розчинники, речовини для створення адгезії, плівкоутворювачі, пластифікатори, пігменти та барвники або їх комбінації. UA 109241 U (12) UA 109241 U UA 109241 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до галузі медицини, зокрема до фармацевтичної композиції для перорального застосування, що містить комбінацію антиретровірусних речовин, а також до способу її виготовлення. Першим антиретровірусним препаратом, який став з успіхом застосовуватися для ВІЛтерапії, був азидотимідин (АЗТ) - модифікований нуклеозид тимідин, інгібітор зворотної транскриптази, у якого пізніше з'явилося декілька фірмових назв - ретровір, зідовудин. У 1991 р. компанії "Roche" і "Bristol-Myers Squibb" стали виробляти нуклеозидні інгібітори зальцитабін (ddC), диданозин (ddl), ставудін (d4T) і ламівудин (3ТС). Станом на 2003 рік до застосування було допущено близько двох десятків ліків. У життєвому циклі вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) виділяють кілька ключових моментів: 1. Прикріплення вірусної частинки до лімфоцитів людини за допомогою з'єднання глікопротеїдів 41 і 120 вірусу з рецептором CD4 і Хемокіновим ко-рецептором (CCR5 і CXCR4). 2. Утворення генетичного матеріалу вірусу в результаті дії ферменту ВІЛ - зворотної транскриптази. 3. Вбудовування провірусної ДНК в ДНК людини за допомогою ферменту ВІЛ - інтегрази. 4. Формування білків вірусу під дією протеази ВІЛ. Залежно від принципу дії і мішені, антиретровірусні препарати діляться на кілька класів: інгібітори зворотної транскриптази (нуклеозидні - НІЗТ, ненуклеозидні - ННІЗТ, нуклеотидні НтІОТ), інгібітори протеази (ІП), інгібітори інтегрази (ШІ) та інгібітори злиття (інгібітор затримуючий, зупиняючий). Першу групу складають нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ (НІЗТ). Будучи "дефектними" аналогами того чи іншого нуклеозиду, ці препарати вбудовуються в споруджуваний ланцюжок вірусної РНК, в результаті чого зворотна транскриптаза ВІЛ не може прилаштувати до них наступний нуклеозид, і подальша побудова ланцюжка порушується. Аналоги тимідину - зидовудин (азидотимидин, Ретровір, Тімозид), ставудин (зерітами); Аналоги цитидину - зальцитабін (Хівід), ламівудин (Епівір), емтрицитабін; Аналоги аденіну - диданозин (Відекс); Аналоги гуаніну - абакавір (Зіаген); Комбіновані препарати - зидовудин + ламівудин (Комбівір); зидовудин + ламівудин + абакавір. До цієї ж групи належать і нуклеотидні інгібітори ферменту зворотної транскриптази ВІЛ монофосфанати нуклеозидних інгібіторів (НтІОТ): Аналоги тимідину - Фосфазід (Нікавір); Аналоги аденіну - тенофовіру дизопроксилу фумарат *. Нуклеозидні інгібітори міцніше зв'язуються зі зворотною транскриптазою, ніж із звичайними ДНК-полімеразами клітини. Це і забезпечує їх відносно виборчий ефект на вірус, а не на клітину. У статті Burke МР, Borland KM, Litosh VA повідомляється про суттєвий вплив нуклеозидів і нуклеотидів на лікування раку та інфекцій, - "Base-Modified Nucleosides as Chemotherapeutic Agents: Past and Future", Curr Top Med Chem. 2015 Sep 15. У статті Yang WL, Kouyos RD та інші повідомляється про проведення досліджень виникнення резистентності до комбінацій тенофовір та емтрицитабін, абакавір та ламівудин, тенофовір та ламівудин і зидовудин та ламівудин. В результаті досліджень виявилось, що найнижчий рівень резистентності викликає комбінація тенофовір та емтрицитабін, - "Assessing efficacy of different nucleos(t)ide backbones in NNRTI-containing regimens in the Swiss HIV Cohort Study", J Antimicrob Chemother. 2015 Sep 11. Друга група включає ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ (ННІЗТ). Ці препарати вбудовуються в активний центр вірусу і, таким чином, блокують подальшу побудову РНК ВІЛ. На даний час є три представника цієї групи: невірапін (Вірамун), іфавіренц (Стокрін, Сустіва) і делавердін. Третю групу складають інгібітори протеази ВІЛ (ІП), які блокують активний центр протеази вірусу і порушують формування вірусних білків: саквінавір (у твердих капсулах [HGC] - Інвіраза; в м'яких капсулах [SGC] - Фортоваза), індинавір (Кріксіван), ритонавір(Хорвір), нелфінавір (Вірасепт), ампренавір (Агенераза) і атазанавір. До цієї ж групи належить перший комбінований препарат, що включає лопінавір і ритонавір (Калетра). Четверта група представлена інгібітором фузії (процес підтягування вірусної частинки до лімфоциту) інфувіртідом. Емтрицитабін має наступну формулу: 1 UA 109241 U NH2 F N HO N O S O 5 10 15 20 25 30 35 C8H10FN3O3S Молекулярна маса - 247,25 Емтрицитабін має декілька хімічних назв: 1) 4-amino-5-fluoro-1-[(2R, 5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]2(1H)-pyrimidinone; 2) (-)-cis-4-amino-5-fluoro-1-[(2-hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-(1H)pyrimidin-2-one; 3) (-)-(2R, 5S)-5-fluoro-1-[(2-hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine; 4) (-)--2',3'-dideoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine. Емтрицитабін являє собою білий або білий з жовтуватим відтінком порошок, помірно розчинний у воді і в метанолі. Проявляє поліморфізм. Емтрицитабин має два хіральні центри, і тому проявляє ізомерію. рН 1 % водного розчину 4,73. Трохи гігроскопічний. Температура плавлення - 136-140 °C. Емтрицитабін нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (НІЗТ) для лікування ВІЛінфекції у дорослих. Емтрицитабін є аналогом цитидину. Дія емтрицитабіну відбувається шляхом інгібування зворотної транскриптази, ферменту, який копіює РНК ВІЛ в новій вірусній ДНК. Емтрицитабін фосфорилюється клітинними ферментами з утворенням емтрицитабін 5'трифосфату, який відповідає за інгібування ВІЛ-1 зворотної транскриптази. Він конкурує з природним субстратом дезоксицитидинкіназою 5'-трифосфату і включається в зародження вірусної ДНК, внаслідок чого виникає дострокове розірванні ланцюга. Тому емтрицитабін інгібує активність ВІЛ-1 зворотної транскриптази (RT), конкуруючи з природним субстратом 5'трифосфату дезоксицитидинкіназою, і за рахунок його включення в вірусні ДНК. Перешкоджаючи ВІЛ-1 зворотній транскриптазі, емтрицитабін може допомогти знизити кількість ВІЛ, або "вірусного навантаження" в тілі пацієнта, і може побічно збільшувати кількість клітин імунної системи (так званих Т-клітин CD4+ або Т-клітин). Обидва цих фактора пов'язані з більш здоровими імунними системами і зниженням ймовірності серйозного захворювання. Емтрицитабін швидко всмоктується (середня абсолютна біодоступність 93 % для капсул і 75 % для розчину), їжа не впливає на поглинання. Зв'язування з білками дуже низьке (менше 4 %). Спосіб отримання емтрицитабіну та його проміжних напівпродуктів описаний у наступних публікаціях: ЕР2377862, ЕР1608644, WO2012131541, WO2010055526, WO2011107920. Відома фармацевтична композиція, що містить тенофовір, емтрицитабін, дарунавір та ритонавір, - WO/2015/155673 Відома фармацевтична композиція, що містить тенофовір, ефавіренц та емтрицитабін, US20150174147. Тенофовіру дізопроксил фумарат має наступну хімічну формулу: 2 UA 109241 U O O N O O O O O NH2 N O P O O N N OH O O OH 5 10 15 20 25 30 35 40 C9H30N5O10PС4Н4О4 Молекулярна маса - 635,51. Тенофовіру дизопроксил фумарат має декілька хімічних назв: 1) [[(1R)-2-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-1-methylethoxy]methyl]phosphonic acid isoproxilfumarate 2) (R)-9-(2-phosphonomethoxypropyl)adenine disoproxilfumarate Тенофовіру дизопроксил фумарат належить до пуринів і пуринових похідних. Тенофовіру дизопроксил фумарат являє собою білий або білий з жовтуватим відтінком порошок, помірно розчинний у метанолі і в етанолі. Тенофовір дизопроксил фумарат проявляє ізомерію, оскільки містить один хіральний центр. Також дизопроксил фумарат тенофовіру проявляє поліморфізм. Тенофовіру дизопроксил фумарат застосовують в поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами для лікування ВІЛ-1 інфекції. Тенофовіру дизопроксил фумарат належить до класу антиретровірусних препаратів, відомих як аналог нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ), які блокують зворотну транскриптазу, фермент, який має вирішальне значення для виробництва вірусу в ВІЛ-інфікованих людей. Тенофовір дизопроксил фумарат є ациклічним фосфонатним нуклеозидним діефіром, аналог аденозинмонофосфату. Потрібен початковий діефірний гідроліз для перетворення на тенофовір і наступне фосфорилювання клітинними ферментами з утворенням тенофовіру дифосфату. Тенофовіру дифосфат є слабким інгібітором ДНК-полімерази ссавців альфа, , і мітохондріальної ДНК-полімерази γ. Тенофовір інгібує активність зворотної транскриптази ВІЛ, конкуруючи з природним субстратом дезоксіаденозину 5'-трифосфату, а після включення в ДНК, по обриву ланцюга ДНК. Зокрема, препарати є аналогами природних дезоксинуклеотидів, необхідних для синтезу вірусної ДНК, і вони конкурують з природними дезоксинуклеотидами для включення в зростаючий ланцюг ДНК вірусу. Тим не менш, на відміну від натуральних дезоксинуклеотидів субстрати, NRTI, і NtRTIs (нуклеозид/нуклеотид інгібітори зворотної транскриптази) не мають 3'гідроксильної групи деоксирибози. В результаті, після включення в NRTI або NtRTI, наступний вхідний дезоксинуклеотид не може сформувати наступний 5'-3'фосфодіефірний зв'язок, необхідний для розширення ланцюга ДНК. Таким чином, коли NRTI або NtRTI включено, вірусний синтез ДНК припиняється, процес, відомий як обрив ланцюга. Біодоступність тенофовіру при пероральному введенні становить близько 25 %. Застосування препарату з їжею, що містить від 40 % до 50 % жиру, збільшує біодоступність приблизно до 40 %. Спосіб отримання тенофовіру дизопроксил фумарату та його проміжних напівпродуктів описаний у наступних публікаціях: US8759515, WO2007013086, WO2009064174, WO2008140302, ЕР2545063, WO2015108780. Відома фармацевтична композиція, що містить тенофовір або його стереоізомери, фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, або сольват і фармацевтично прийнятний носій, US20150225433. На сьогоднішній день на фармацевтичному ринку відомі такі препарати, як: Атріпла, таблетки вкриті плівковою оболонкою, № 30 у флаконах, що містить діючі речовини: ефавіренз - 600 мг, емтрицитабін - 200 мг, тенофовіру дизопроксилу фумарат - 300 мг; допоміжні речовини: натрію кроскармелозу, гідроксипропілцелюлозу, магнію стеарат, 3 UA 109241 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 целюлозу мікрокристалічну, натрію лаурилсульфат, опадрай II білий 85F18422 (поліетиленгліколь 3350, спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171); Вірадей, таблетки вкриті плівковою оболонкою, що містить діючі речовини ефавіренц - 600 мг, емтрицитабін - 200 мг, тенофовіру дизопроксилу фумарат - 300 мг; допоміжні речовини: целюлозу мікрокристалічну, натрій кроскармелозу, гідроксипропілцелюлозу, крохмаль кукурудзяний, гіпромелозу, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, заліза оксид червоний (Е 172), опадрі АМВ 80W54485 рожевий (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), тальк, лецитин, ксантанова камедь, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), опадрі АМВ 80W56843 коричневий (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), тальк, заліза оксид червоний (Е 172), лецитин, ксантанова камедь); Мактривір, таблетки вкриті плівковою оболонкою, що містить діючі речовини: ефавіренц 600 мг, емтрицитабін - 200 мг, тенофовіру дизопроксилу фумарат - 300 мг; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (Avicel PH 101); целюлоза мікрокристалічна (Avicel PH 102); натрію кроскармелоза; гідроксипропілцелюлоза; натрію лаурилсульфат; магнію стеарат; крохмаль прежелатинізований; Opadry II 85F94172 Pink: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172); Комплера, таблетки вкриті плівковою оболонкою, що містить діючі речовини: емтрицитабін 200 мг, рилпівірин (у формі гідрохлориду) - 25 мг, тенофовіру дизопроксилу (у формі фумарату) - 245 мг; допоміжні речовини целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; повідон; крохмаль прежелатинізований; полісорбат 20; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; гіпромелоза; титану діоксид (Е 171); триацетин. Всі перелічені препарати містять в собі три діючі компоненти, а також у складі допоміжних речовин містять поверхнево-активні речовини, такі як натрію лаурилсульфат і твін 20. Тому виникла потреба у розробці лікарського засобу, у формі таблеток вкритих плівковою оболонкою, що міститиме комбінацію емтрицитабін - 200 мг, тенофовіру дизопроксил фумарат 300 мг; що не буде містити у своєму складі поверхнево-активних речовин, особливо таких, як натрію лаурилсульфат, оскільки відомо про його сильні алергенні властивості. Задачею даної корисної моделі є створення фармацевтичної композиції, у твердій дозованій формі для перорального застосування, що не містить поверхнево-активних речовин, має хороші технологічні властивості і при цьому вивільняє не менше 80 % діючих речовин емтрицитабіну і тенофовіру дізопроксилу фумарату протягом 30 хвилин у середовищах розчинення. В одному з переважних варіантів даної корисної моделі задача вирішується тим, що розроблена фармацевтична композиція містить емтрицитабін у кількості від близько 14,63 % до близько 24,4 % (мас./мас.), тенофовіру дизопроксилу фумарат - від близько 23,4 % до близько 36,1 % (мас./мас.), крохмалю прежелатинізованого - від 2,0 до 10,0 % (мас./мас.), лактози моногідрат - від близько 5,0 % до близько 15,0 % (мас./мас.), целюлози мікрокристалічної - від близько 20 % до близько 35 % (мас./мас.), натрію кроскармелози - від близько 2,0 % до близько 6,0 % (мас./мас.), магнію стеарат - від близько 0,4 % до близько 3,0 % (мас./мас.), Opadry II Blue (лактоза моногідрат, гіпромелоза; титану діоксид; тріацетин; FD&C Blue#2 алюмінієвий лак) - від близько 1,5 % до близько 4,0 % (мас./мас.). В іншому варіанті даної корисної моделі задача вирішується тим, що заявлена фармацевтична композиція, у формі таблеток, необов'язково вкритих плівковою оболонкою, може містити наповнювачі, зв'язуючі речовини, дезінтегранти, змащуючі речовини, розчинники, речовини для створення адгезії, плівкоутворювачі, пластифікатори, пігменти та барвники або їх комбінації; Як наповнювачі можуть бути використані: крохмаль картопляний; крохмаль кукурудзяний; крохмаль частково прежелатинізований; целюлоза мікрокристалічна; целюлоза порошкова; целюлоза мікрокристалічна силіфікована (Prosolv); лактоза, моногідрат; лактоза безводна; StarLac (лактоза, моногідрат + крохмаль кукурудзяний); Ludipress LCE (лактоза, моногідрат + повідон); Cellactose 80 (лактоза, моногідрат + целюлоза порошкова); Lactose, Spray-Dried; декстрат; декстрин; декстроза; фруктоза; мальтодекстрин; мальтоза; манітол; полідекстроза; сорбітол; цукроза; магнію карбонат; магнію оксид; кальцію карбонат; кальцію лактат; кальцію фосфат двоосновний безводний; кальцію фосфат триосновний або комбінації; Як зв'язуючі речовин можуть бути використані: целюлоза мікрокристалічна; целюлоза порошкова; етилцелюлоза; гідроксіетилцелюлоза; гідроксіетилметилцелюлоза; гідроксипропілцелюлоза; гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза); метилцелюлоза; повідон; коповідон; декстрат; декстрин; мальтодекстрин; глюкоза; полідекстроза; сорбітол; цукроза; желатин, лактоза моногідрат; Lactose, Spray-Dried; крохмаль картопляний; крохмаль кукурудзяний; крохмаль частково прожелатинізований або комбінації; 4 UA 109241 U 5 10 15 20 25 30 35 Як дезінтегранти можуть бути використані: кальцій карбоксиметилцелюлоза; натрій карбоксиметилцелюлоза; натрій кроскармелоза; целюлоза мікрокристалічна; целюлоза порошкова; кросповідон (Kollidon CL; Kollidon CL-M; Polyplasdone XL; Polyplasdone XL-10); натрій крохмаль гліколят; крохмаль прожелатинізований; крохмаль кукурудзяний; крохмаль картопляний або їх комбінації; Як змащуючі речовини можуть бути використані: магнію стеарат, кальцію стеарат, стеаринова кислота, тальк; касторова олія гідрогенізована; гліцерину бегенат (Compritol 888); гліцерилмоностеарат; гліцерилпальмітостеарат; полоксамер; поліетиленгліколь; натрій стеарилфумарай або їх комбінації; Як розчинник і/або зволожувач використовують воду очищену; Як речовини для створення адгезії можуть бути використані: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат або їх комбінації; Як плівкоутворювачі можуть бути використані: гіпромелоза, полівініловий спирт, частково гідролізований полівініловий спирт, гідролізований полівініловий спирт, гідроксипропілцелюлоза; гідроксіетилцелюлоза; гідроксипропілметилцелюлоза; поліетиленгліколь, макрогол, коповідон або їх комбінації; Як пластифікатори можуть бути використані: тріацетин, трибутил цитрат; тріетил цитрат; ацетил трибутил цитрат; ацетилтріетил цитрат; діетил фталат; диметил фталат; дибутил фталат; поліетиленгліколь (макрогол: 2000; 3000; 3350; 4000; 4600; 8000); пропіленгліколь або їх комбінації; Як пігменти та барвники можуть бути використані: титану діоксид; FD&C blue #1 (Brilliant blue FCF); FD&C blue #2 (Indigotine); D&C blue #4 (Alphazurine FG); D&C blue #9 (Indanthrene blue); FD&C blue #1 lake (Brilliant blue FCF); FD&C blue #2 lake (Indigotine); D&C blue #4 lake (Alphazurine FG) або їх комбінації; Фармацевтична композиція за даною корисною моделлю представлена у вигляді твердої дозованої форми і являє собою таблетки довгастої (капсулоподібної) або овальної (мигдалеподібної) форми, з двоопуклою поверхнею, з фаскою або без, з рискою або без, з тисненням або без, з одного або обох боків, необов'язково вкрита плівковою оболонкою від світлого блакитного до синього кольору, що має довжину близько 19 мм±0,3 мм, ширину близько 8,5 мм±0,2 мм і висоту близько 7,0 мм±0,5 мм, переважно близько 7,0 мм, середньою масою від близько 0,8 г до близько 1,30 г, переважно від 0,9 г до 1,10 г, найбільш переважно близько 1,025 г±0,052 г. Терміни, що використані в даній корисній моделі, є загальновживаними та відомими для спеціалістів даної галузі. Нижченаведений приклад описує варіант здійснення даної корисної моделі, але цим не обмежує її. Приклад 1 № п/п 1 2 3 4 5 6 7 8 40 45 50 % на одну дозовану одиницю 14,6-24,4 23,4-36,1 2-10 5-15 20-35 2-6 0,4-3,0 1,5-4,0 Назва інгредієнта Емтрицитабін Тенофовіру дизопроксил фумарат Крохмаль прежелатинізований Лактоза моногідрат Целюлоза мікрокристалічна Натрій кроскармелоза Магнію стеарат Opadry II Blue кг на серію 32,0 48,0 8,0 12,80 47,20 9,60 2,40 4,80 Приклад 2 Таблетки довгастої (капсулоподібної) форми, з двоопуклою поверхнею від світлого блакитного до синього кольору, що мають довжину близько 19 мм±0,3 мм, ширину близько 8,5 мм±0,2 мм і висоту близько 7,0 мм±0,5 мм, середньою масою близько 1,025 г±0,052 г. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 1. Фармацевтична композиція, яка містить комбінацію антиретровірусних речовин, як діючих речовин, яка відрізняється тим, що антиретровірусними речовинами є емтрицитабін або його фармакологічно прийнятні солі, причому кількість емтрицитабіну становить від близько 150 мг до близько 250 мг, та тенофовір (РМРА) або його фармацевтично прийнятну сіль тенофовіру 5 UA 109241 U 5 10 15 дизопроксил фумарат (ТДФ), причому кількість тенофовіру становить від близько 240 мг до близько 370 мг, а також необов'язково містить щонайменше один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів, вибраних з групи, що включає: наповнювачі, зв'язуючі речовини, дезінтегранти, змащуючі речовини, розчинники, речовини для створення адгезії, плівкоутворювачі, пластифікатори, пігменти та барвники або їх комбінації. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що кількість емтрицитабіну становить переважно від 180 мг до 220 мг, найбільш переважно 200 мг. 3. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що кількість тенофовір дизопроксил фумарату становить переважно від 270 мг до 330 мг, найбільш переважно 300 мг. 4. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що представлена у вигляді твердої дозованої форми, зокрема таблеток. 5. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що кількість емтрицитабіну становить від близько 14,60 % до близько 24,4 % (мас./мас.), тенофовіру дизопроксилу фумарату - від близько 24,2 % до близько 29,3 % (мас./мас.), крохмалю прежелатинізованого від 2,0 до 10,0 % (мас./мас.), лактози моногідрату - від близько 5,0 % до близько 15,0 % (мас./мас.), целюлози мікрокристалічної - від близько 20 % до близько 35 % (мас./мас.), натрій кроскармелози - від близько 2,0 % до близько 6,0 % (мас./мас.), магнію стеарату - від близько 0,4 % до близько 3,0 % (мас./мас.), готової суміші для приготування суспензії для нанесення плівкового покриття Opadry II Blue - від близько 1,5 % до близько 4,0 % (мас./мас.). 20 Комп’ютерна верстка О. Гергіль Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6