Дигідрат ерпоcартану, фармацевтична композиція, спосіб отримання твердої дозованої форми, спосіб блокування рецепторів ангіотензину іі

1 Сполука, що є дипдрат монометансульфонату (Е)- а -[-2-н-бутил-1-[(4-карбоксифеніл)метил]1Н-імідазол-5-іл]метилен-2-тюфенпропюновоі кислоти 2 Фармацевтична композиція, що включає ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки згідно з п 1 та фармацевтично прийнятний носій 3 Спосіб отримання твердої дозованої форми, що містить сполуку згідно з п 1, який включає (і) створення гранул, що містять дипдрат монометансульфонату (Е)- а -[2-н-бутил-1 -[(4-карбоксифеніл) метил]-1Н-імідазол-5-іл]метилен-2-тюфенпропюнової кислоти, та (м) змішування вказаних гранул з іншими фармацевтично прийнятними наповнювачами, для заповнення капсули або пресування у таблетку 4 Спосіб блокування рецепторів анпотензину II, що включає введення суб'єкту, який потребує лікування, ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки згідно з п 1 О Цей винахід стосується фармацевтичне активної сполуки, процесу її отримання, композицій, що містять сполуку і способів використання сполуки при лікуванні деяких хворобливих станів у ссавців, зокрема у людини Зокрема, даний винахід стосується дипдрату монометансульфонату (Е)-а[2-н-бутил-1 -[(4-карбокси-феніл)метил]-1 Німідазол-5-іл]метилен-2-тюфенпропюновоі кислоти, способу вологої грануляції для отримання названої сполуки, композицій, що містять цю сполуку, і способів застосування дипдрату монометансульфонату (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифеніл)метил]-1Н-імідазол-5-іл]метилен-2-тюфенпропюнової кислоти для блокування рецепторів анпотензину II (А II) і лікування артеріальної гіпертензії, застійної серцевої недостатності і ниркової недостатності Сполука монометансульфонат (Е)-а(-[2-нбутил-1 [-(4-карбоксифеніл)метил]-1 Н~імідазол-5іл]метилен-2-тюфенпропюновоі кислоти відома під назвою "епросартан" і є Объектом винаходу Патенту США №5,185,351 (351 патент), опублікованого 9 лютого, 1993 Цей патент в прикладі 41 розкриває спосіб отримання безводної форми монометансульфонату (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4карбоксифеніл)метил]-1Н-імідазол-5-іл]метилен-2 тюфенпропюнової кислоти Також, 351 патент описує звичайні способи застосування монометансульфонату (Е)-а-[2-н-бутил-1 -[(4-карбоксифеніл)метил]-1Н-імідазол-5-іл]метилен-2-тюфенпропюновоі кислоти, і .зокрема, приклади 108-111 детально описують отримання деяких композицій Ця сполука заявлена, як корисна для блокування рецепторів анпотензину II і може використовуватися в лікуванні артеріальної гіпертензії, застійної серцевої недостатності і ниркової недостатності Несподівано, виявилося, що протягом процесу вологої грануляції для отримання твердих дозованих форм безводної форми названої сполуки утворюється in situ дипдратована форма монометансульфонату (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифеніл) метил]-ІН-імідазол-5-іл]метилен-2-тюфенпропюнової кислоти Також було знайдено, що дипдрат епросартану утворюється шляхом перекристалізації безводної форми з водного кислого розчину Дипдрат має поліпшену власність зберігати компактність у твердій дозованій формі порівняно з ВІДПОВІДНОЮ безводною формою сполуки Це особливо важливо при створення форм монометансульфонату (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифеніл)-метил]-1Н-імідазол-5-іл]метилен-2-тюфен о 00 00 49880 пропюнової кислоти для терапевтичного використання Даний винахід розкриває нову дипдратовану форму монометансульфонату (Е)-а-[2-н-бутил-1[(4-карбоксифеніл) метил]-1Н-імідазол-5-іл]метилен-2-тюфенпропюновоі кислоти, зокрема у фармацевтичних композиціях для лікування хвороб, при яких спостерігається блокада рецепторів анпотензину II, наприклад, для лікування артеріальної гіпертензії, застійної серцевої недостатності і ниркової недостатності Даний винахід також розкриває спосіб отримання дигідрату монометансульфонату (Е)-а-[2-нбутил-1 -[(4-карбоксифеніл) метил]-1 Н-імідазол-5іл]метилен-2-тюфенпропюновоі кислоти шляхом вологої грануляції безводної форми монометансульфонату (Е)-а-[2-н-бутил-1 -[(4-карбоксифеніл)метил]-1Н-імідазол-5-іл]метилен-2-тюфенпропюновоі кислоти Інший аспект цього винаходу розкриває спосіб отримання дигідрату монометансульфонату (Е)-а[2-н-бутил-1 -[(4-карбоксифеніл)метил]-1 Німідазол-5-іл]метилен-2-тюфенпропюновоі кислоти шляхом перекристалізації безводної форми монометансульфонату (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифеніл) метил]-1Н-імідазол-5-іл]метилен-2-тюфенпропюнової кислоти з водного кислого розчину, зокрема водного розчину метансульфонової кислоти На фігурах 1,3 і 5 показано, ВІДПОВІДНО, характеристики диференціальної скануючої калориметричної (ДСК) термограми, термогравіметричного аналізу (ТГА) і порошкової дифракції рентгенівських променів (ПРД) безводної форми монометансульфонату (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифеніл) метил]-1Н-імідазол-5-іл]метилен-2-тюфенпропюнової кислоти Безводна форма монометансульфонату (Е)-а[2-н-бутил-1 -[(4-карбоксифеніл)метил]-1 Н-імідазол-5-іл]метилен-2-тюфенпропюновоі кислоти показує єдине теплове явище ендотерму плавлення при приблизно 250°С, що супроводжується втратою ваги, це дозволяє припустити, що плавлення супроводжується розпадом речовини лікарського засобу (фігура 1) Ніякої суттєвої втрати ваги не спостерігається до плавлення на діаграмі ТГА (термогравіметрічний аналіз) (фігура 3), це припускає, що ця сполука не містить суттєвої КІЛЬКОСТІ адсорбованої поверхнею води та/або залишків розчинників Діаграма порошкової дифракції рентгенівських променів (фігура 5) показує характеристичні лінії дифракції, що відповідають значенням 20 7, 14, 18,9, 22,2 і 29 градусів На фігурах 2, 4 і б показано, ВІДПОВІДНО, характеристики диференціальної скануючої калориметричної (ДСК) термограми, термогравіметричного аналізу (ТГА) і порошкової дифракції рентгенівських променів (ПРД) дипдратованої форми монометансульфонату (Е)-а-[2-н-бутшІ-1-[(4-карбоксифеніл)метил]-1Н-імідазол-5-іл]метилен-2-тюфенпропюнової кислоти ДСК дигідрату (фігура 2) показує 3 характеристичні ендотермічні піки приблизно при 71 °С, 99°С і 250°С Екзотерма на фігурі 2 при 124°С відповідає перекристалізації дигідрату епросартану до ангідриду після дегідратації Типовий ТГА для дигідрату, отриманого шляхом грануляції безводної форми монометансульфонату (Е)-а-[2-н-бутил-1[(4-карбоксифеніл)метил]-ІН-імідазол-5іл)метилен-2-тюфенпропюновоі кислоти з наповнювачем, таким як лактоза, ксантанова смола, крохмаль і желатин, що діють як полегшувач або стабілізатор (тобто, стабілізатор дигідрату), показує двохступінчату втрату вологості в інтервалі температур 25-125°С (фігура 4) Втрата води, що супроводжує перший етап втрати вологості, починається при 25°С і в основному закінчується при 70°С Ця втрата ваги становить приблизно 3%, стехіометричне відповідаючи одному молю води на моль ангідриду епросартану Другий етап втрати вологості характеризується втратою води в інтервалі температур від 75°С до 125°С Дипдрат також показує характерну порошкову дифракцію рентгенівських променів (ПРД) ПРД (фігура 6) дає характеристичні лінії дифракції, що відповідають значенням 20 8, 10,8, 16,8, 21,9, 26,6 і 30,4 градусів Монометансульфонат (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4карбоксифеніл)метил]-1Н-імідазол-5-іл]метилен-2тюфенпропюнової кислоти, як відомо, існує в безводній формі і характеризується даними, наведеними на фігурах 3 і 5 Ця сполука має таку структуру -CQOH Монометансульфонат (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4карбоксифеніл)метил]-1Н-імідазол-5-іл]метилен-2тюфенпропюнової кислоти, епросартан, заявлено Патенті США №5,185,351 Для повного його опису, до вказаного патенту повинні бути зроблені посилання, включаючи способи отримання і використання цієї сполуки Повне описання 351 патенту включене в даний опис за допомогою посилань Епросартан є безводним, і, сам по собі, стійким при навколишній температурі і вологості, а також при погіршених умовах (30°С/79% в в або 40°С/75% в в до б МІСЯЦІВ) ЦЯ лікарська речовина не вбирає вологу за умов більш високої вологості (звичайно до 95% в в) Однак, безводна форма сполуки перетворюється на пдратовану форму, якщо вона була зволожена, а потім зберігалася в закритому контейнері при нормальній або більш високій температурі, або якщо сухий порошок зберігається при ВІДНОСНІЙ вологості 98% або вище при нормальній або вищих температурах протягом 8 днів або довше У першому з названих випадків, коли гідрат отримують зволоженням лікарської речовини, пдратована форма не стійка і звичайно перетворюється знов у безводну форму після сушіння Згідно даного винаходу, було несподівано виявлено, що стійка дипдратована форма монометансульфонату (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифе 49880 ніл)метил]-1Н-імідазол-5-іл]метилен-2-тюфенпропюнової кислоти, утворюється in situ під час перетворення безводної форми названої сполуки шляхом вологої грануляції у тверді дозовані форми (наприклад, капсули і таблетки) Гранули, що містять дипдрат монометансульфонату (Е)-а-[2-нбутил-1 -[(4-карбоксифеніл)метил]-1 Н-імідазол-5іл]метилен-2-тюфенпропюновоі кислоти отримують шляхом змішування безводної форми сполуки з одним або більшою КІЛЬКІСТЮ фармацевтичне прийнятних наповнювачів, з подальшою грануляцією з водою Дипдратована форма епросартану може також бути отримана шляхом перекристалізації безводної форми епросартану з кислого водного розчину, наприклад, водного розчину метансульфонової кислоти Дипдрат згідно даного винаходу характеризується даними, показаними на фігурах 2,4 і 6 Безводна форма монометансульфонату (Е)-а-[2-нбутил-1 -[(4-карбоксифеніл)-метил]-1 Н-імідазол-5іл]метилен-2-тюфенпропюновоі кислоти і його дипдрат були додатково охарактеризовані Кристалічна структура ангідриду епросартану і дипдрату епросартану були визначені, виходячи з даних тривимірної дифракції рентгенівських променів, отриманих на окремих кристалах при нормальних температурах Ангідрид кристалізується у триклінну систему, у той час як дипдрат кристалізується у моноклінну систему, з такими розмірами комірок Таблиця Просторові групи та розміри однієї комірки епросартану Параметр Ангідрид Дипдрат Просторова Р2/С Р1 група а 8,65 А° 18,35 А° 12,68 А° 17,10А° b с 13,66 А° 17,35 А° а 112,7° 90° 101,4° 90,8° Р 96,7° 90° Y ВІДПОВІДНО ДО даного винаходу, наповнювачі, типу лактози, крохмалю, полівшілпіролідону (Povidone, PVP), ксантанової смоли, альгінату натрію та желатинів, у гранулах, доданих у вигляді сухого порошку, або у розчині, полегшують перетворення ангідриду на дипдратовану форму монометансульфонату (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифеніл)метил]-1Н-імідазол-5-іл]метилен-2-тюфенпропіонової кислоти та стабілізують дипдрат, отриманий у такий спосіб При використанні процесу вологої грануляції з високими зсувними навантаженнями для отримання твердих дозованих форм ангідриду монометансульфонату (Е)-а-[2-н-бутил1 -[(4-карбоксифеніл)-метил]-1 Н-імідазол-5-іл]метилен-2-тюфенпропюновоі кислоти утворення дипдрату звичайно відбувається протягом приблизно 210 хвилини Отримані в такий спосіб гранули, що містять речовину лікарського засобу у формі дипдрату, можуть бути висушеними, при зберіганні речовини лікарського засобу у пдратованій формі Процес отримання твердої дозованої форми, що містить сполуку, включає (і) отримання гранул, що містять монометансульфонат (Е)-а-[2-н-бутил1 -[(4-карбоксифеніл)-метил]-1 Н-імідазол-5-іл]метилен-2-тюфенпропюновоі кислоти у формі дипдрату у присутності води та одного або більше фармацевтичне прийнятного наповнювача та (м) змішування згаданих гранул з іншими фармацевтичне прийнятними наповнювачами, якими будуть заповнені капсули або які спресують у таблетки з прямим виходом (100% вихід протягом короткого періоду часу у придатному для розчинення середовищі) або з модифікованим виходом (тривала дія або затримана дія) Цей процес для отримання твердих дозованих форм, що містять дипдрат монометансульфонату (Е)-а-[2-н-бутил-І-[(4-карбоксифеніл)-метил]-1Н-імідазол-5-іл]метилен-2-тюфенпропюнової кислоти включає отримання in situ стійкого дипдрату сполуки під час вологої грануляції, полегшення та стабілізацію згаданої форми за допомогою наповнювача Повна гідратація відбувається за час, що становить приблизно від 2 хвилин до 24 годин, переважно за 2-10 хвилин в присутності переважних наповнювачів Для отримання гранул, що містять монометансульфонат (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифеніл)метил]-1Н-імідазол-5-іл]метилен-2-тюфенпропюнової кислоти у формі дипдрату, безводну форму сполуки добре змішують із фармацевтично прийнятними наповнювачами, типу наповнювачів, розріджувачів, дезінтеграторів та зв'зувачів, гранулюють з водою та висушують до попередньо визначеного вмісту води (втрата при висушуванні) Будь-яка комбінація фармацевтично прийнятних наповнювачів, наприклад розріджувачів, наповнювачів, зв'язувачів та дезінтеграторів, у бажаних співвідношеннях може використовуватися ВІДПОВІДНО до процесу вологої грануляції згідно даного винаходу Наповнювачі, які звичайно використовуються у фармацевтичному виробництві, добре описані в літературі [звертатися до Handbook of Pharmaceutical Excipients, A Wade and P J Weller (Редактори), American Pharmaceutical Association (1994)] Фармацевтично прийнятні наповнювачі і розріджувачі включають, але не обмежуються таким переліком лактоза (пдратована та безводна), крохмаль [немодифікований (кукурудзяний крохмаль) або модифікований (наприклад, Крохмаль 1500, отриманий від Colorcon)], манітол, сорбітол, целюлоза, неорганічні сульфати і фосфати Дезінтегратори включають, але не обмежуються, таким переліком гліколат натрієвого крохмалю, натрієва кармелоза та змішаний полівшілпіролідон, та звязувачі включають, але не обмежуються, таким переліком желатин, кукурудзяний крохмаль, модифікований крохмаль (Крохмаль 1551, попередньо желатинований крохмаль), пдроксипропілметилцелюлоза (НРМС) та пдроксипропілцелюлоза (НРС) Приклади наповнювачів, що придатні для застосування з модифікованим виходом включають, але не обмежуються такими НРМС з великою молекулярною вагою, поліметакрилатні полімери, ВІДОМІ як Еудрапти, окис поліетилену, Polyox® (Union Carbide Corporation), модифікована етилцелюлоза, Surelease® (Colorcon), змішані полімери акрилової кислоти, Carbopol® (BF Goodrich 49880 Speciality Chemicals) та воскові матеріали, типу гліцерилбеганату (Compntol®), гліцерилпальмюстеарату (Precirol®) та Gelucires® [усі від Gattefosse S а , Франція] та віск карнауби Переважно, фармацевтичне прийнятні наповнювачі, що використовуються як звлязувачі, розріджувачі і наповнювачі під час процесу вологої грануляції згідно даного винаходу, є лактозою, крохмалем (кукурудзяний крохмаль, розчинний крохмаль, або Крохмаль 1551), желатинами, ксантановою смолою, альгінатом натрію, Повідоном (PVP), та мікрокристалічною або порошкоподібною целюлозою, кожний з них діє як полегшуючий агент у формуванні стійкого дипдрату епросартану Більш переважно, наповнювачами є лактоза, Крохмаль 1551, целюлоза, та Повідон (PVP) Найбільш переважно, наповнювачами є лактоза, целюлоза та крохмаль 1551 Переважно наповнювачі, що використовуються в процесі вологої грануляції становлять 1-70% від ваги залежно від потрібної МІЦНОСТІ одиничної дози епросартану Більш переважно наповнювачі можуть становити лише 1-7% від ваги для отримання гранул з високим вмістом лікарської речовини Спосіб отримання твердих дозованих форм згідно даного винаходу можна проводити з використанням планетарного міксеру, V-змішувача, гранулятора з високими зсувними навантаженнями, гранулятора з псевдозрідженням або пристрою для таблетування Довільно, безводну форму монометансульфонату (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4карбоксифеніл)-метил]-1Н-імідазол-5-іл]метилен2-тюфенпропюновоі кислоти можна гранулювати спочатку з придатним наповнювачем, використовуючи звичайне устаткування для гранулювання, згаданий наповнювач стабілізує дипдрат, що формується приблизно через 2-10 хвилин (тривалість для грануляції з високими зсувними навантаженнями) Довільно, сушіння гранул можна уникати, використовуючи меншу КІЛЬКІСТЬ води на стадії грануляції, і гранули, отримані у такий спосіб придатні для отримання безпосередньо пресованих дозованих форм з прямим або модифікованим виходом Довільно, серцевини таблеток з прямим виходом можуть бути покриті оболонкою з полімеру, що надає властивості затриманого або тривалого виходу Таким чином, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить дипдрат монометансульфонату (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифеніл)-метил]-1Н-імідазол-5-іл]метилен-2-тюфенпропюнової кислоти та фармацевтичне прийнятний носій Фармацевтична композиція пристосована для перорального застосування Композиція представлена у вигляді одиничної дози фармацевтичної композиції, що містить від приблизно 50мг до приблизно 1,0г дипдрату монометансульфонату (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифеніл)-метил]-1Н-імідазол-5-іл]метилен-2-тюфенпропюновоі кислоти, переважно від приблизно 200 до приблизно 400мг Таку композицію звичайно приймають від 1 до 4 разів на день, переважно від 1 до 2 разів на день Переважні одиничні дозовані форми включають таблетки або капсули Композиції да 8 ного винаходу можуть бути сформовані за допомогою звичайних методів поєднання типу змішування, заповнення та пресування ВІДПОВІДНІ фармацевтичне прийнятні носи для використання в даному винаході включають розріджувачі, наповнювачі, звлязувачі та дезінтегратори Дипдрат монометансульфонату (Е)-а-[2-нбутил-1 -[(4-карбоксифеніл)-метил]-1 Н-імідазол-5іл]метилен-2-тюфенпропюновоі кислоти може бути застосований разом з іншими фармацевтичне активними сполуками, наприклад, у фізичній комбінації або послідовному застосуванні Звичайно, сполуку даного винаходу та іншу активну сполуку змішують у вигляді фармацевтичної композиції Таким чином, цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, що включають дипдрат монометансульфонату (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифеніл)-метил]-1Н-імідазол-5-іл]метилен-2тюфенпропюнової кислоти, фармацевтичне прийнятний носій, та другу фармацевтичне активну сполуку, обрану з групи, що включає сечогінний засіб, блокатор кальциєвих каналів, блокатор радренорецепторів, інгібітор реніну, та інгібітор ферменту перетворення анпотензину Приклади сполук, що можуть бути включені до фармацевтичних комбінацій у поєднанні з дипдратом монометансульфонату (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифеніл)метил]-1Н-імідазол-5-іл]метилен-2-тюфенпропюнової кислоти є сечогінні засоби, особливо тіазидний сечогінний засіб, такий як пдрохлоротіазид, або циклічний сечогінний засіб, типу фуроземіду, блокатори кальцієвих каналів, особливо антагоністи дипдропіридину, типу ніфедипшу, блокатори радренорецепторів, типу пропранолу, інгібітори реніну, типу еналкінену, та інгібітори ферменту перетворення анпотензину, типу каптопрілу або еналапрілу Переважно, фармацевтична композиція містить 200-400мг дипдрату монометансульфонату (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифеніл)-метил]-1Н-імідазол-5-іл]метилен-2-тюфенпропюновоі кислоти у поєднанні з 6,25-25мг пдрохлоротіазиду НІЯКІ неприпустимі ТОКСИКОЛОГІЧНІ ВПЛИВИ не очікуються, якщо дипдрат монометансульфонату (Е)-а-[2-н-бутил-1 -[(4-карбоксифеніл)-метил]-1 Німідазол-5-іл]метилен-2-тюфенпропюновоі кислоти застосовується ВІДПОВІДНО ДО даного винаходу Дипдрат монометансульфонату (Е)-а-[2-н-бутил-І-[(4-карбоксифеніл)-метил]-1Н-імідазол-5іл]метилен-2-тюфенпропюновоі кислоти є корисним для лікування хвороб, в яких була б вигідною блокада рецептора анпотензину II Переважно, цю композицію використовують окремо або в поєднанні зі згаданими другими фармацевтичне активними сполуками для лікування гіпертензії, застійної серцевої недостатності та ниркової недостатності Також, дипдрат монометансульфонату (Е)а-[2-н-бутил-1 -[(4-карбоксифеніл)-метил]-1 Н-імідазол-5-іл]метилен-2-тюфенпропюновоі кислоти є цінним засобом для лікування регресії гіпертрофії лівого шлуночка, діабетичної нефропатії, діабетичної ретинопатії, мязевої дегенерації, геморагічного інсульту, при первинному та вторинному запобіганні утворенню інфаркту, запобіганні прогресії атероми та регресу атероми, запобіганні рестинозу після анпопластичної операції або шунтування, 49880 поліпшенні пізнавальної функції, при лікуванні ангіни, глаукоми, та порушень ЦНС, типу тривоги Наступні приклади ілюструють даний винахід Ці приклади не обмежують облєкту даного винаходу, як зазначено вище і як заявлено нижче У Прикладах 1-5, нижче, термін "внутрішні" означає компоненти, що гранулюються, і термін "ЗОВНІШНІ" означає компоненти, що змішані з гра 10 нулами Приклади Приклади 1-5 Отримання та формулювання дипдрату монометансульфонату (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4карбоксифеніл)-метил]-1Н-імідазол-5-іл]метилен2-тюфенпропюновоі кислоти Таблиця 1 Опис формулювань Прикладі, (%) Приклад2, (%) ПрикладЗ, (%) Приклад4, (%) Приклад5, (%) Внутрішні Сполука А* Лактоза водна Целюлоза (Avicel) Крохмаль 1551 Очищена вода 30-50 15-30 60-80 7-20 50-70 1-5 50-70 2-7 50-70 1-4 2-15 ** 7-20 2-8 ** ** 2-8 ** ** 5-25 10-20 5-25 5-25 10-25 5-25 5-25 3-7 0,5-1,5 2-8 0,5-1,5 0,2-1,0 2-8 0,5-1,5 0,2-1,0 ЗОВНІШНІ Оксид поліетилену Гліцерилбеганат Avicel PH102 Кукурудзяний крохмаль Ac-Di-Sol Стеарат магнію *монометансульфонат (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4карбоксифеніл)-метил]-1Н-імідазол-5-іл]метилен2-тюфенпропюновоі кислоти, безводна форма ** Композиція не враховує формування дипдрату під час грануляції Таблиця 1, вище, відображає КІЛЬКОСТІ Сполуки А та наповнювачів, що використовуються у формулюванні, у вагових частках Формулювання детально описане у Прикладах 1-5 нижче Приклад 1 Гранулятор з псевдозрідженням (UmGlatt), наповнюють безводною формою монометансульфонату (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифеніл)-метил]1 Н-імідазол-5-іл]метилен-2-тюфенпропюновоі кислоти та лактозою (Impalpable Lactose), гомогенізують з водною суспензією крохмалю 1551 та гранулюють шляхом розпилення при бажаній швидкості потоку та висушують вологу масу до LOD (утрата при сушінні), що становить 5,5-6,5%, визначену за допомогою гігрометру Sartonus, відкаліброваного при 110°С Формування гідрату перевіряють шляхом ТГА та порошкової дифракції рентгенівських променів Сухий гранулят пропускають крізь сито ЗО меш, потім отримують суміш для пресування шляхом змішування з ЗОВНІШНІМИ компонентами та виготовляють таблетки Приклад 2 Внутрішні компоненти змішують у тиглі Колета протягом 1 хвилини при низькій установці ножа та гранулюють протягом 4 хвилин, додаючи воду (додають частинами) при високій установці ножа Потім гранулят протирають крізь відповідне сито та висушують до LOD 5,5-6,5% Висушений гранулят перетирають, змішують із ЗОВНІШНІМИ компонентами та пресують у таблетки Показано, що таблетки містять лікарську речовину у формі дипдрату Приклад З Внутрішні компоненти змішують у грануляторі з високими зсувними навантаженнями та гранулюють при високій установці ножа з водною лактозою, яку додають у розчині Гранулят, що містить активну речовину у формі дипдрату, змішують із ЗОВНІШНІМИ компонентами [поліетиленоксид з високою молекулярною вагою (Polyox®, Union Carbide Corporation), мікрокристалічна целюлоза (Avicel PH102), та стеарат магнію] та пресують у таблетки, які демонструють графік тривалого виходу Приклад 4 Велику партію виготовляють, використовуючи зсувний гранулятор Філдера об'ємом 700 літрів, Quadro Сотії, обладнаний 1/4" ситом для вологого розтирання та ситом 20 меш для сухого розтирання, псевдозріджену сушарку для досягнення загального вмісту вологості (LOD) приблизно 6% та Manesty Umpress для пресування таблеток МІЦНІСТЮ в діапазоні 8-20кР Показано, що виготовлені у такий спосіб таблетки містять активний компонент у формі дипдрату Приклад 5 Грануляцію дипдрату монометансульфонату (розмір партії 8кг) (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4карбоксифеніл)-метил]-1Н-імідазол-5-іл]метилен2-тюфенпропюновоі кислоти здійснюють в резервуарі Філдера об'ємом 25 літрів, використовуючи розчин лактози при високій установці ножа Гранулят, змішаний з гліцерилбегенатом [Compntol ®, Gattefosse S a ] , спресовують, розтирають та просіюють Гранули розміром 18-40 меш піддають термічній обробці, використовуючи гранулятор з 49880 11 псевдозрідженням при приблизно 65°С протягом 15мин Охолоджений гранулят, що містить активну речовину у формі дипдрату, змішують із ЗОВНІШНІМИ компонентами і пресують у таблетки, які дають графіки затриманого виходу Приклад 6 Отримання дипдрату монометансульфонату (Е)-а-[2-н-бутил-1 -[(4-карбоксифеніл)-метил]-1 Німідазол-5-іл]метилен-2-тюфенпропюновоі кислоти Ангідрид епросартану суспендували у З,ОМ водному розчині метансульфонової кислоти Суспензію безупинно розмішували і нагрівали до 65 12 70°С Фільтрат, отриманий всмоктуванням, витримали при 75°С протягом декількох хвилин, щоб гарантувати відсутність ангідриду у розчині Розчин повільно охолодили до навколишньої температури, та лікарську речовину у вигляді прозорої безбарвної кристалічної речовини було зібрано шляхом фільтрації і висушено на повітрі Зрозуміло, що винахід не обмежується втіленнями, що проілюстровані вище, і зберігає права на проілюстровані втілення, а також всі модифікації, що перебувають у межах наступної формули винаходу Фігура 1 вооn*351,61°C 750a ж 7006SJ>6005505U6 "'— 250 -ІІІ ^ 1ЇЇ" 1 ІІИІІШИ *"" [ і 7O S 1 Початок 249,2* "С • І" • — 1 1 1 •• • 125.0. 1 1 ITS 0 , , і j г 275 0 ' Температура (°С) Фігура 2 430 500 1S 70 2000 49880 13 14 Фігура З 1 00 0. 95.090.0 75.0 125.0 1 50 7. 225.0 275.0 Температура (°С) Фігура 4 25.0 50.0 75.0 100.0 Температура (°С) 125.0 150.0 16 49880 15 Фігура 5 9614 5 1 0 IS 20 8 9 3 0 3 8 4 0 Фігура 6 24» 10 15 20 25 ЗО 35 «О ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71