Спосіб отримання антибактеріального розчину

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК 384187 . ( 5 D 4 А 61 A3 К 31/12 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3790651/28-14 (22) 14.09.84 ! (31) Р 3333719,5 (32) 17.09.83 — : \ j - • /'•*" * :: ; ^ • *"•''•":• -'•: (33) DE г (46) 23.03.88. Бил'. № 11 " (71) Байер- АГ (DE) (72) Клаус Гроэ и Роберт Ламменс (DE) (53) 615.45:615.7(088.8) (56) Заявка ФРГ Г 3142854, . Р кл. А 61 К 31/12, 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО РАСТВОРА (57) Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности, касается способа получения раствора антибактериального средства. Цель изобретения - повышение стабильности к седиментации инъекционного или инфузионного р-ра антибактериального средства. Для этого деминерализованную воду смешивают с молочно-кислой солью соединения 1-циклопропил-6фтор-1,4-дигидро~4~оксо-7-(1-пнперазинил)хинолон-3 карбоновой кислоты (соединение А ) , добавляют молочную кислоту (20-855%) на 1 моль молочнокислой соли или ее гидрата и 2 М натрового щелока. Получают раствор с рН 2,5-7. Полученные препараты хранят в ампулах при 5 С. Через t мес в ампулах наблюдается осадок активного в-ва в кол-ве 1,5-4 мг. СО С СО 00 00 ' Р П аз 1384187 t Изобретение относится к химикофармацевтической промьпслекности и касается способа получения раствора антибактериального средства. Цель изобретения - повышение стабильности к седиментации инфекционного или инфузионного раствора антибактериального средства. П р и м е р 1. Ю л деминерализо- to ванной воды смешивают с 195,3 г молочно-кислой соли соединения 1-циклопропил-6-фтор~1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7(1-пиперазинил)-хинолон-3-карбоновой кислоты (далее соединение А ) , после 15 чего последовательно добавляют 216,7 г (478% на 1 моль молочно-кислой соли) молочной кислоты и 266 г 2 М натрового щелока. Получают раствор с рН 3,6, к которому при размеши- 20 вании добавляют еще 5 л деминерализованной воды. П р и м е р 2. 0,1 л деминерализованной воды смешивают с 43 г соединения А, после чего добавляют 87 мл 25 (673% на 1 моль соединения А) молочной кислоты и 2 М натровый щелок до рН 7,0. Полученный раствор смешивают еще с 0,1 л деминерализованной воды. П р и м е р З . К 100 мл деминера- 30 лизованной воды добавляют 1,28 г молочно-кислой соли соединзния 1-этил6-фтор-1,4-дигидро~4-оксо-7-(1-пиперазинил)-хинолон-3-карбоновой кислоты (далее соединение В ) , после чего ^5 при размешивании последовательно добавляют 1,11 г (354% в расчете па 1 моль молочно-кислой соли) молочной кислоты, 1,85 г (501% на 1 моль молочно-кислой соли) и 10 мл 2 М натро~40 вого- щелока до установления рН 2,5. Приведенные в скобках после абсолютного количества кислоты, ft том числе и молочной, процентные данные рассчитаны на 1 моль мопочно-кислой 45 соли соответствующего активного веще ства или ее гидрата. Если ничего не указано, то самоустанавливающееся значение рН не регулируется. П р и м е р 4. 50 Монолактат соеди' нения А 1, 27 г Молоснач кислота 45 г (480%) (90 мас.%) 2 М натровый ще55 лок (для установления рН 3,6) 80 г Маннит 1, 37 г Вода До 100, ,0 мл и и П р и м е р 5. Соединение А 10,00 г Молочная кислота (90 мас.%) 4,85 г (61%) Вода До 1000,0 мл П р и м е р 6, Соединение Б 1,00 г Молочная кислота (90 м я с Л ) 0,50 г (60%) Глюкоза . 3,85 г Вода До 100,00 мл П р и м е р 7. 9-Фтор-З-метил10-(4-метил-1-пиперазинил)-7оксо-2,3-дигидро7Н-пирндо-11,2,3deJ-4-бензоксазин 6-карбоновая кислота (соединение В) 5,00 г Молочная кислота (90 мас.%) 2,20 г (59%) Вода До 100,00 мл П р и м е р 8, Дигидрат монолактата соединения А 69,0 г Молочная кислота ( 9 мас.%)' .0 24,2 г (160%) Вода До 1000,0 мл П р и м е р 9. Соединение А 300,0 г Молочная кислота (90 мас.%) 177,3 г (96%) Вода До 6000,0 мл П р и м е р 10. Соединение А 200,0 г Молочная кислота (90 мас.%) 75,0 г (24%) Вода До 2000,0 мл П р и м е р 11. Монолактат соединения Б 128,2 г Молочная кислота (90 мас.%) 50,0 г (160%) Вода До 1000,0 мл П р и м е р 12. Соединение В 100,0 г Молочная кислота (90 мас.%) 44,4 г (60%) Вода До 1000,0 мл П р и м е р 13. Монолактат сое-" динения А 1,30 г Янтарная кислота 0,71 г (199%) Вода До 100,00 мл 1384187 2 М натровым щелоком устанавливают значение рН П р и м е р 14. Монолактат соединения А Метансульфоновая кислота Вода 2 М натровым щелоком устанавливают значение рН П р и м е р 15. Монолактат соедине пня А Молочная кислота (90 вес.%) Метансульфоновая кислота Вода 2 М натровым щелоком устанавливают значение рН П р и м е р 16. Соединение А Молочная кислота (90 мас.%) Пропионовая кислота Вода 2 М натровым щелоком устанавливают значение рН П р и м е р 17. Соединение Б Молочная кислота (90 мас.%) Пропионовая кислота П р и м е р 18. Соединение Б Молочная кислотя (90 мас.%) Метансульфоновая кислота Вода 2 М натровым щелоком устанавливают значение рН П р и м е р 19. Соединение В Молочная кислота (90 мас.%) Метансульфоновая кислота Вода 2 М натровым щелоком устанавливают значение рК П р и м е р 20. Монолактат сое- До 100,00 мл < 55 *s-V- • . • 1,25 г 0,56 г (202%) 1,03 г (502%) До 100,00 мл П р и м е р 21, Соединение В 1,00 г Молочная кислота (90 мас.%) 1,39 г (401%) Янтарная кислота 0,64 г (196%) Вода До 100,00 мл 2 М натровым щелоком устанавливают значение рЯ 3,7. ' •; П р и м е р 22, Соединение А 1,00 г Молочная кислота (90 мас.%) 0,33 г (9%) 1 М соляная кислота 1,20 г (40%) Вода До 100t00 мл П р к м е р 23. Соединение А 1,00 г Молочная кислота (90 мас.%) 0,41 г (36%) Вода До 100,00 мл 1 М соляной кислотой устанавливают значение рН 4,0. П р и м е р 24. Ї-Циклопропил-6фтор-1,4-дигидро4-рксо-7-(4-этил1-линеразинил)хинолон-3-карбоновая кислота (соединение Г) 1,00 г Молочная кислота (омыление 20%) 1,50 г До 100 мл Вода i l р и м е р 25. l 1,00 г Соединение Г І Молочная кислота 2,00 г (59%) (омыление 20%) Бензиловый спирт 1,00 г До J00 мл Вода П р и м е р 26. 1,00 г Соединение Г Молочная кислота 1,50 г (20%) (омыление 20%) 0,66 г (23%) Соляная кислота До 100 мл Вода 1384187 П р и м е р 27. Соединение Г Молочная кислота (омыление 10%) Соляная кислота Вода П р и м е р 28. Соединение Г 2,50 г 7, 50 г (20%) 65 г (23%) До 100 мл и 10 .00 г Молочная кислота 15,00 г (20%) (омыление 20%) Соляная кислота 25% 1,30 г (32%) Вода До 100 мл П р и м е р 29. Соединение Г 5,00 г Молочная кислота (омыление 20%) 10,00 г (59%) Вода До 100 мл П р и м е р 30. I ~Этил-6~фтор1,4-дигидро-4оксо-7-(1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота (соединение Д) 1,00 г Молочная кислота ( 20 вес.%) 1,78 г (27%) Вода До 100 мл II р и м е р 31, Соединение Д в виде гидрата (1,5 Н 2 0) 108,3 мг Молочная кислота (10 мас.%) 398 мг (41%) До 2 г Вода 6 Сравнение результатов опытов 1 и 2 свидетельствует о достижении цели предлагаемого способа. О п ы т 3 (сравнительный). Препараты, состоящие из, 1 г молочно-кислой соли соединений А-Г 18% в расчете на 1 моль молочно-кислой соли, молочной кислоты и воды до W0 мл, хранят D 10 при температуре 5 C. При этом по истечении 4 недель уже наблюдается образование осадка соединений А-Г в количестве 0,1-0,25 мг. Таким образом, цель предлагаемого способа не достигается при использо•5 1 вании кислоты в количестве менее 20% в пересчете на молочно-кислую соль. Ф о р м у л а 20 и з о б р е т е н и я Способ получения антибактериального раствора путем смешения липеразинилсодержащего производного хинолона общей формулы 25 С00Н 30 С00Н 35 где Х-N, С-Н или C-F; Z - 0 или СНа; R T - водород, метил, этил; Rrj - циклопропил или этил; О п ы т 1 (предлагаемый). Препара40 R % - водород, метил или этил, ты примеров 1-31 хранят в ампулах в виде молочно-кислой соли с водой ' при температуре 5°С в течение 6 мес. при рН 2,5-7, о т л и ч а ю щ и й При этом осадка активного вещества с я тем, что, с целью повышения стане наблюдается. бильности к седиментации раствора, О п ы т 2 (известный), Препараты 45 к молочно-кислой соли или ее гидрату примеров 1-31, которые, однако, не добавляют кислоту, выбранную из групсодержат соответствующую кислоту, пы, включающей молочную, янтарную, хранят в ампулах при температуре 5° С. метансульфокислоту, соляную или проПри этом по истечении уже 4 недель пионовую, причем кислоту используют во всех ампулах наблюдается осадок активного вещества в количестве 1,5- 50 в количестве 20-855% на 1 моль молочно-кислой соли или ее гидрата. 4 мг., ВНИИПИ Заказ 1354/57 Тираж 655 Подписное Произв.-полигр. пр~тие, г. Ужгород, ул. Проектная, k * '