Спосіб отримання ін’єкційного розчину натрій-2-меркаптоетансульфонату

Изобретение относится к области медицины, в частности к растворам для инъекций на основе "Месны", используемых при лечении опухолевых заболеваний ифосфамидом, а также в качестве муколитического средства. Известен способ получения инъекционного раствора "Месны" - натрий-2-меркаптоэтансульфоната, включающий установление с помощью натронной щелочи значения pH в пределах 6,5 - 8,5. Однако при хранении запаянные в ампулы растворы для инъекций, полученные известным способом, не достаточно стабильны, поскольку при разложении выделяется ацетальдегид "Месны" с бензальдегидом, возникающим в смеси за счет окисления бензилового спирта, примененного в качестве консерванта. В основу изобретения поставлена задача создания такого способа получения инъекционного раствора, который обладал бы устойчивостью при хранении за счет установления значения pH в пределах 7,5 - 8,5. Поставленная задача решается тем, что в способе получения инъекционного раствора натрий-2меркаптоэтансульфоната (Месны), включающем установление определенного значения pH, согласно изобретению, к раствору, имеющему следующие ингредиенты в вес. частях: Месна 1, комплексообразователь - 0,00002 - 2,0, консервант - 0,001 - 30,0, добавлены щелочные вещества, при этом устанавливают pH на значение больше 7,5. Дополнительно в качестве комплексообразователя вводят этилдиаминотетраацетат, в качестве консерванта бензиловый спирт, а в качестве щелочного вещества гидроксид натрия. Приготовление раствора предложенным способом, где на одну вес. часть "Месны" приходятся в определенных весовых частях комплексообразователь и консервант с добавлением щелочных веществ, и установление значения pH больше 7,5 способствует тому, что при хранении не возникает продукта разложения, т.е. раствор обладает стабильностью. Для приготовления раствора берут 80 - 90%, предпочтительно 85% требуемого количества воды (без кислорода) и при помешивании и непрерывном вводе азота в качестве защитного газа растворяют в ней эдетат натрия, бензиловый спирт и "Месну". После полного растворения натронной щелочи устанавливают значение pH раствора на 8,0. Этот раствор доводят добавлением нужного количества обескислороженной воды до конечного объема. Раствор для инъекций на одну часть "Месны" содержит: например, 0,00002 - 2,0вес. части, предпочтительно 0,0001 - 1,0вес. части и в особенности 0,0002 - 0,7вес. части соединения aE TA в качестве комплексообразователя и, например, 0,0002 - 2,0, предпочтительно 0,0003 - 1,7 и в особенности 0,0004 1,4вес. части гидроксида натрия для установки значения pH, и, например, 0,001 - 30,0, предпочтительно 0,01 20,0 и особенно 0,018 - 12,0вес. части бензилового спирта в качестве консервирующего средства. Весовое количество Месны в таком растворе для инъекций составляет в общем от 1 до 540мг/мл. Растворы можно вводить прямо внутривенно, или использовать в качестве раствора для внутривенного введения, или в качестве концентратов как добавка для вливания. Соответствующие объемы лежат между 0,5мл до 100мл. В качестве растворителя используют воду. Кроме указанных выше вспомогательных веществ, могут также использоваться: комплексообразователь: например, кальцийдинатриевая соль эдетиновой кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты или соли ортофосфорной кислоты. Для установки значения pH подходят, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, трометамол, ацетат натрия, тринатрийцитрат, кислый фосфат натрия, кислый фосфат калия. В качестве консервантов можно применять, например, сложный эфир p-гидрокси бензойной кислоты, mкрезол, органортутные соединения, хлорбутанол, четвертичные соединения аммония. Консерванты могут также применяться в сочетании с бензиловым спиртом. Полученный таким образом раствор стерилизуют фильтрованием обычными, не пропускающими микроорганизмы, фильтрами, стерилизуют и затем заполняют в соответствующие сосуды для инъекционных препаратов. Во время и после фильтрации над раствором находится азот. Время хранения до заполнения в сосуды для инъекций, включая время изготовления раствора, не должно превышать 5 часов. Для стерилизации применяют обычные не пропускающие микроорганизмы фильтры, например, обычные бактерийные фильтры с размером пор 0,2mм микрона. Используемые стеклянные сосуды предварительно стерилизуют обычным образом. Применяемая вода для инъекций должна быть стерильной и свободной от возбудителей воспалений и должна соответствовать требованиям Немецкой лекарственной книги (10 - е издание 1991 года). В качестве инъекционных сосудов целесообразно использовать такие сосуды из стекла длятрубок заводское стекло II гидролитического класса (например, 10R, 30R, 50H), (см. по этому поводу Немецкую лекарственную книгу, 10 издание 1991г. VI.2.I, и нормы по ДИН 58366 часть 1 и часть 5). Далее сосуды для инъекций, а также дополнительные вспомогательные материалы, такие, как резиновые пробки и колпачки, завальцованные на пробке, должны соответствовать нормам по ДИН 58366, часть 2 и часть 3, а также 58367, часть 1. Количество раствора в соответствующих сосудах в каждом составляет от 4 до 100мл, предпочтительно от 10 до 75мл, и еще лучше от 40 до 50мл. Количество лекарства "Месны" в стеклянном сосуде составляет, например, от 4мг до 50г, предпочтительно от 1 до 7,5г, и еще лучше 4 - 6г. После заполнения раствором в асептических условиях флаконы наполняют азотом для вытеснения кислорода, и закрывают инъекционной пробкой. Наполненные инъекционные флаконы стерилизуют в паровом стерилизаторе. Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Пример 1. Раствор для инъекций. Флаконы для инъекций с 50мл 10-процентной "Месны" Состав Месна (INN) 5000мг Бензиловый спирт 520мг Эдетат натрия 12,5мг Гидроксид натрия 10 - 70мг1)2) Вода для инъекций 50мл (»52,5г) ---1) Служит для установки значения pH и поэтому переменная величина. 2) Вводится в виде едкого натра 25 - 175 ´ 10-3мл3) 3) Недостаток или избыток компенсируется количеством воды для инъекций. Плотность раствора составляет 1,05г/мл. Приготовление раствора. В подходящую емкость помещают 85% количества воды для инъекций (обедненной кислородом) и при перемешивании при постоянной подаче азота растворяют в ней соответствующие количества эдетата натрия, бензилового спирта и месны. Добавлением 10N раствора едкого натра устанавливают значение pH 8,0 и водой для инъекций доводят раствор до конечного объема. Вода для инъекций может содержать не более 1,5 миллионных частей кислорода при 20°C. В качестве контроля в ходе приготовления определяют значение pH, плотность и коэффициент преломления (nD20 1,34 1,36). Стерилизацию раствора осуществляют посредством фильтрации через мембранный фильтр с порами 0,2mм. Раствор во время фильтрации и после нее заполняют потоком азота. В качестве обычных непроницаемых для микроорганизмов фильтров используют фильтры типа например Сарториус SM 11107 или SM 11307 или Pall Filter NRP. Раствор хранят при соблюдении мер предосторожности против загрязнения частицами и микроорганизмами до заполнения. Хранение происходит при комнатной температуре 20 - 22°C и срок хранения не должен превышать 4 часов. При стерильной фильтрации могут использоваться обычные дополнительные фильтры, например, Сарториус SM 13400 или Pall LPA для защиты собственно стерильных фильтров. Очистка флаконов для раствора. В качестве емкостей используются флаконы для инъекций ДИН 50Н/11 бесцветного стекла емкостью 50мл. Их промывают теплой и холодной деминерализованной водой и просушивают воздухом. Общие очищающие среды освобождают от грубодисперсных примесей путем фильтрации. Для предохранения от последующего внесения загрязнений из воздуха флаконы сушат горячим воздухом и стерилизуют (прерывисто при температуре 180°C 2 часа, непрерывно при 350°C в течение 10 минут). Очистку резиновых пробок (например, резиновая пробка типа Helvoet FM 157/1, сера, которой закрывают флаконы), осуществляют с использованием деминерализованной воды и, например, чистящим средством, состоящим из неионных тензидов и сложных эфиров фосфорной кислоты в водном растворе (например, MB 70 фирмы Хубер во Фрайбурге). Очищенные пробки с применением воды для инъекций или фильтрованной деминерализоеанной воды промывают от волокон и частиц. Затем их стерилизуют паром. Очищенные и стерилизованные таким образом флаконы для инъекций теперь асептически газируют азотом для вытеснения воздуха, заполняют 52мл раствором "Месны" и дополнительно их газируют азотом. Наконец вставляют пробки и крепят их завальцованными колпачками. Статистический контроль количества проводят взвешиванием. Количество заполнения должно быть 52мл = 54,6г. Кроме того, контролируют остаточное содержание кислорода над раствором во флаконе. Заполненные флаконы с раствором стерилизуют в паровом стерилизаторе (по меньшей мере 20 минут при 120°C). Заполненные флаконы для инъекций контролируются на дефекты пробки, внешние дефекты, прозрачность и наличие загрязняющих частиц. Пример 2. Флаконы для инъекций с 50мл 50% концентрата (G/N) в качестве добавки к инфузионным растворам. Состав: "Месна" 20г Бензиловый спирт 0,520г Эдетат натрия 0,0125г Гидроксид натрия 0,05 - 0,35г Воды для инъекций до 50мл = 61,0г. Плотность концентрата составляет 1,22г/мл при 20°C. Приготовление и стерильная фильтрация раствора, очистка и стерилизация флаконов и пробок, наполнение, закрывание и конечная стерилизация проводится соответственно примеру 1.