Спосіб лікування плоскоклітинного раку ротової порожнини за допомогою антагоністів лейкотриєну

1 Спосіб лікування або пригнічення плоскоклітинного раку ротової порожнини у ссавця, який включає введення ссавцю, який цього потребує, ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули О X-Y-Z-A-I • де Ri - С1-С5 алкіл, С2-С5 алкеніл, С2-С5 алкініл, С1-С4 алкокси, (С1-С4 алкіл)тю, галоген або F?2заміщений феніл, кожен з F?2 та R3 незалежно є водень, галоген, гідрокси, С1-С4 алкіл, С1-С4 алкокси, (С1-С4 алкіл)S(O) q -, трифторметил або ди-(Сі-Сз алкіл)амшо, X - -О-, -S-, -С(=О) а б о - С Н 2 - , Y - -О- або -СН 2 -, або, взяті разом, -X-Y СН=СН- або -С = С-, Z - С-і-С-ю алкіліденіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, А - зв'язок, -О-, -S-, -СН=СН- або CR a Rb де кожен з Ra та Rb незалежно є водень, С1-С5 алкіл або R y заміщений феніл, або, взяті разом зі згаданим атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють С4-С8 циклоалкільне кільце, ю о ю • -J WS R або 47505 4 або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату 2 Спосіб за п 1 з застосуванням сполуки формули Де кожен F 6 незалежно є -СООН, 5-тетразоліл, ? CON(R9)2 або CONHS02Rio, кожен R7 - водень, С1-С4 алкіл, С2-С5 алкеніл, С2С5 алкініл, бензил, метокси, -W-FV, -T-G-R6-, (Сг С4алкіл)-Т-( Сі-С4алкіліденіл)-О- або гідрокси, Rs- водень або галоген, кожен Rg незалежно є водень, феніл або С1-С4 алкіл, або, взятий разом з атомом азоту, утворює морфоліно, піперидино, піперазино або піролідинову групу, R ю - С1-С4 алкіл або феніл, Rn — R2l -W-R6-a6o-T-G-R6-, кожен W - зв'язок або двовалентний пдрокарбіловий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, який складається з одного-восьми атомів вуглецю, кожен G представляє собою двовалентний пдрокарбіловий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, який складається з одного-восьми атомів вуглецю, кожен Т - зв'язок, -СН2-, -О-, -NH-, -NHCO-, -С(О)або -S(O)q-, К - -С(=О)- або -СН(ОН)-, кожен q незалежно є 0,1 або 2, р - 0 або 1, та t - 0 або 1, за умови, що у разі, коли X - -О- або -S-, Y не є О-, за умови, що у разі, коли А - -О- або -S-, R4 не є Re, за умови, що у разі, коли А - -О- або -S-, Z - зв'язок, Y не є -О-, та за умови, що у разі, коли р - 0, W не є зв'язком, Плоскоклітинний рак є найбільш поширеною злоякісною пухлиною голови та шиї Він складає, щонайменше, 75% випадків раку голови та шиї, при яких пацієнти демонструють високий рівень імунологічного дефіциту та запальних симптомів Незважаючи на поліпшення способів лікування впродовж 40 останніх років, за цей же час не зазнав змін 5-річний строк виживаності приблизно 30% пацієнтів Плоскоклітинний рак ротової порожнини пов'язують з надмірним палінням сигарет та зловживанням алкогольними напоями, як роздільно, так і у комбінації До інших факторів, які пов'язують з раком ротової порожнини, належать погана гігієна зубів та погано підібрані зубні протези або пошкоджені зуби, що викликає хронічне подразнення слизової оболонки До професійних шкідливостей належить хронічний вплив пилу серед робітників деревообробної промисловості, що пов'язується з раком носоглотки, та вплив сполук нікелю, що під бо її фармацевтично прийнятної солі або сольвату 3 Спосіб за п 2 з застосуванням 2-[2-пропіл-3-[3[2-етил-4-(4-фторфеніл)-5пдроксифенокси]пропокси]фенокси]бензойноі кислоти або и фармацевтично прийнятної солі або сольвату 4 Спосіб за п 2 з застосуванням 3-(2-(3-(2-етил-4(4-фторфеніл)-5-пдроксифенокси)пропокси)-6-(4карбоксифенокси)феніл)пропюновоі кислоти або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату 5 Спосіб за п 2 з застосуванням 1 -(4(карбоксиметокси)феніл)-1 -(1 Н-тетразол-5-іл)-6-(2етил-4-(4-фторфеніл)-5-пдроксифенокси)гексану або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату 6 Спосіб за п 2 з застосуванням 3-[4-[7-карбокси9-оксо-3-[3-[2-етил-4-(4-фторфеніл)-5пдроксифенокси]пропокси]-9Н-ксантен]]пропановоі кислоти або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату 7 Спосіб за п 2 з застосуванням 5-[3-[2-(1 карбокси)-етил]-4-[3-[2-етил-4-(4-фторфеніл)-5пдроксифенокси]пропокси]феніл]-4-пентиновоі кислоти або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату 8 Спосіб за пп 1-7, де згаданим ссавцем є людина вищує ризик раку придаткових пазух носу Вірус Епштейна-Барра (EBV), етіологічний агент інфекційного мононуклеозу, пов'язують з раком носоглотки Залученими є також ІНШІ віруси, у тому числі ротовий вірус герпесу типу 1 та ендогенні онкорнавіруси Вплив радіації, а також недостатність харчування також можуть сприяти виникненню у людей раку голови та шиї Близько 90% випадків раку ротової порожнини виявляють всього у декількох місцях високого рівня ризику дно ротової порожнини, вентролатеральна поверхня язику та комплекс м'якого піднебіння Слід прийняти до уваги імовірність виникнення внутрішньоротового та лабіально-вестибулярного раку у людей, які вживають тютюн до жування Рак голови та шиї локалізується на чотирьох головних анатомічних ділянках ротова порожнина, глотка, гортань та носові / навколоносові придаткові пазухи Згадані ділянки підрозділяються на 47505 різні складові регіони Найтиповішими ділянками, які уражаються хворобою, є ротова порожнина та ротова частина глотки, на яких реєструється майже 50% випадків, та гортань, на якій реєструється приблизно 30% випадків Ранній бессимптомний рак ротової порожнини виникає найчастіше у вигляді (еритропластичного) ураження червоного кольору Плоскоклітинний рак, який на ранніх етапах не діагностується, виникає пізніше у вигляді глибокої виразки з гладкими, ущільненими, заоваленими краями, яка розміщується у більш глибоких тканинах Для діагностування раку необхідним є проведення біопсії Плоскоклітинний рак часто діагностується раніше, оскільки ракові пухлини такого типу викликають появу місцевих симптомів, наприклад, біль, хрипкість та труднощі під час ковтання У багатьох випадках, однак, постановка діагнозу затримується, оскільки місцеві симптоми або біль внаслідок залучення нервів виникають лише після розвитку великої первинної пухлини У таких випадках початковими проявами можуть бути метастази до репонарних лімфатичних вузлів Віддалені метастази рідко спостерігаються без місцевого задавненого первинного процесу або залучення лімфатичних вузлів Рак голови та шиї може охоплювати усю слизову оболонку верхніх дихально-травних шляхів, часто спостерігаються додаткові "мовчазні" синхронні первинні ушкодження Пацієнти з такою КЛІНІЧНОЮ картиною часто є схильними до ПІЗНІШОГО виникнення додаткових первинних ракових пухлин голови та шиї (КІЛЬКІСТЬ випадків складає приблизно від трьох до п'яти ВІДСОТКІВ на рік) Незважаючи на існування декількох маркерів ракових пухлин голови та шиї, рівень феритину у сироватці, за повідомленнями, точно відбиває ступінь та хід хвороби (Феритин є головним залізозберігаючим білком тканин людини і його у невеликих кількостях знаходять у сироватці) Однак, підвищений рівень феритину у сироватці не є специфічним для раку голови та шиї, його рівні є також підвищеними у випадку ракових пухлин інших типів та при незлоякісних станах РІВНІ антитіл до EBV, як у разі явного, так і прихованого раку носоглоткової ділянки, можуть використовуватись як діагностичний засіб Визначення ІдА антитіл до антигену вірусного капсиду (анти-VCA) та IgG антитіл до раннього антигену (анти-ЕА) є найспецифічнішими тестами, зокрема, для недиференціиованих типів раку носоглоткової ділянки (NPC) Ракові пухлини голови та шиї підрозділяються на етапи за системою TNM Американського Об'єднаного Ракового Комітету Класифікація первинної пухлини (Т) є змінною у залежності від місцезнаходження останньої, розміру, рівня и проникнення та прикріплення до навколишніх тканин, однакові критерії застосовують лише для класифікування пухлин ротової порожнини та ротової частини глотки У разі, якщо точне визначення розміру ураження є неможливим, для визначення етапу Т застосовують КІЛЬКІСТЬ уражених ділянок Цервікальні лімфовузли (N) класифікують за розміром, КІЛЬКІСТЮ та розміщенням (одно- або двостороннім) уражених вузлів Хворобу класифікують також за присутністю або відсутністю віддалених метастазів (М) Загальний етап хвороби визначають за згаданим етапом TNM хвороби І та II етапу, які вважаються хворобами обмеженого типу, точно визначаються за допомогою КЛІНІЧНИХ ОЦІНОК, ДО хвороби III етапу або місцеве задавненого процесу належать, головним чином, збільшені первинні пухлини з/без розповсюдження на репонарні лімфовузли (T3N0, Ті 3N1), до хвороби IV етапу залучають масивні, екстенсивне, швазивні первинні ураження зі змінними картинами залучення лімфовузлів (Ті 4N2 з, T4N01 або місцевий задавнений процес), або будь-яку іншу TN комбінацію з віддаленими метастазами (Мі або метастатична хвороба) Незважаючи на те, що хірургія та радіотерапія залишаються головними засобами лікування, хіміотерапія відіграє усе важливішу роль у лікуванні цієї хвороби Хіміотерапію застосовують для тимчасового полегшення метастатичної або рецидивуючої хвороби або як початкове лікування, у поєднанні з хірургією та радіотерапією, для місцеве задавненого процесу Оскільки ПЛОСКОКЛІТИННИЙ рак голови та шиї є гетерогенною хворобою, яка може виникати на численних ділянках, інтенсивність реагування на хірургічне втручання, опромінювання та хіміотерапію буде різнитись у залежності від первинної ділянки хвороби Таким чином, прогноз пов'язується не лише з етапом або гістопатологічними особливостями, але і з ділянкою, а для пацієнтів, які піддаються хіміотерапевтичному лікуванню, з первинною обробкою Стратегія лікування визначається етапом хвороби На ранньому етапі хвороби може бути застосованою хірургія або радіотерапія, оскільки вони забезпечують однакові результати виживаності Вибір залежить від очікуваної болісності лікування (тобто, втрата мови або функціональна вада внаслідок хірургічного втручання, або сильна сухість у роті, або зміна смаку внаслідок радіотерапії), а також невідкладності лікування У разі більш задавненого місцевого процесу хірургію та радіотерапію комбінують, оскільки такий ПІДХІД забезпечує поліпшені результати у боротьбі з місцевим процесом Радіотерапія може бути застосованою на передопераційному або післяопераційному етапі Профілактичну радіотерапію часто застосовують для дренування ділянок лімфовузлів, щодо яких існує великий ризик мікроскопічного залучення Хіміотерапію було включено до плану початкового лікування пацієнтів з місцеве задавненим процесом, оскільки у таких пацієнтів рівень п'ятирічної виживаності без хвороби, у разі застосування традиційного хірургічного втручання, радіотерапії або того й другого одночасно, є, як правило, низьким (від 10% до 30%) Зростає занепокоєння відносно того, що такі способи лікування, як хірургічне втручання, радіотерапія та хіміотерапія, можуть від'ємне впливати на природний імунітет пацієнту, що, можливо, підвищує шанси росту залишкових або метастатичних пухлинних клітин Це спрямувало увагу не тільки на раннє виявлення та краще лікування, але також і на розширення досліджень етіології згаданої хвороби 47505 Дослідження алерпиних реакцій легень забезпечило одержання даних відносно того, що ПОХІДНІ арахідонової кислоти, які утворюються під впливом ліпоксигеназ, є пов'язаними з різноманітними хворобливими станами Деякі зі згаданих метаболітів арахідонової кислоти було класифіковано, як членів сімейства ейкозатетраенових кислот, які було названо лейкотриєнами Як гадають зараз, три з цих речовин є головними складовими того, що раніше називали повільнореагуючою субстанцією анафілаксії (SRS-A) і вони були названі лейкотриєнами С4, D4 та Е4 (LTC4, LTD4 та LTE4, ВІД 8 рюють С4 - Cs циклоалкільне кільце, R4-R6, ПОВІДНО) Інший метаболіт арахідонової кислоти, лейкотриєн ЕЇ4 (LTB4), є ЛІПІДОМ, який сприяє виникненню запалення, і який є залучено до патогенезу псоріазу, артриту, хронічних хвороб легень, гострого респіраторного дистрес-синдрому, шоку, астми, запальної хвороби прямої кишки та інших запальних станів, які характеризуються інфільтрацією та активацією поліморфонуклеарних лейкоцитів та інших клітин, які сприяють виникненню запалення У активованому стані згадані поліморфонуклеарні лейкоцити вивільняють тканинолізисні ферменти та реактивні ХІМІЧНІ речовини, які викликають запалення Антагонізм до LTB4, таким чином, повинен забезпечити новий терапевтичний ПІДХІД ДО лікування згаданих та інших станів, опосередкованих LTB4 Внаслідок розладу здоров'я, яке викликається плоскоклітинним раком ротової порожнини, продовжує існувати необхідність у ефективних способах лікування Коротке викладення суті винаходу Цей винахід надає спосіб лікування або пригнічення плоскоклітинного раку ротової порожнини, який включає введення ссавцю, який цього потребує, ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки Формули h X-Y-Z-A-R, W-R6 Де R-i - С-і - Cs алкіл, С 2 - Cs алкеніл, С 2 - С5 алКІНІЛ, Сі - С4 алкокси, (Сі - С4 алкіл)тю, галоген або R2 - заміщений феніл, кожен з R2 та R3 незалежно є водень, галоген, гідрокси, Сі - С4 алкіл, Сі - С4 алкокси, (Сі - С4 алKin)-S(O)q-, трифторметил або ди-( Сі - Сз алкіл)амшо, Х - - О - , -S-, -С(=О) або -СН 2 -, Y--O-a6o-CH2-, або, взяті разом, - X - Y — С Н = С Н - або Z - С-і - Сю алкіліденіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, А - зв'язок, -О-, -S-, -СН=СН- або -CRaRt,-, де кожен з Ra та Rb незалежно є водень, Сі - Cs алкіл або R7 - заміщений феніл, або, взяті разом зі згаданим атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утво або W-R6 Де кожен R6 незалежно є -СООН, 5-тетразоліл, CON(R 9 ) 2 або -CONHS0 2 Rio, кожен R7 - водень, Сі - С4 алкіл, С 2 - Cs алкеніл, С 2 - Cs алкініл, бензил, метокси, -\N-RQ-, -T-GR6-, (Сі - С4 алкіл)-Т-(Сі - С4 алкіліденіл)-О- або 47505 гідрокси, Rs - водень або галоген, кожен Rg незалежно є водень, феніл або Сі С4 алкіл, або, взятий разом з атомом азоту, утворює морфоліно, піперидино, піперазине або піролідинову групу, Rio - С-і - С4 алкіл або феніл, Rn - R2l -W-R6- або -T-G-R6, кожен W - зв'язок або двовалентний пдрокарбіловий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, який складається з одного-восьми атомів вуглецю, кожен G представляє собою двовалентний пдрокарбіловий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, який складається з одного-восьми атомів вуглецю, кожен Т - зв'язок, -СН2-, -О-, -NH-, -NHCO-, С(О)- або -S(O)q-, К--С(=О)-або-СН(ОН)-, кожен q незалежно є 0, 1 або 2, р - 0 або 1, та t - 0 або 1, за умови, що у разі, коли X - -О- або -S-, Y не є -О-, за умови, що у разі, коли А - -О- або -S-, R4 не eR 6 , за умови, що у разі, коли А - -О- або -S-, Z зв'язок, Y не є -О-, та за умови, що у разі, коли W не є зв'язком, р - 0, або и фармацевтичне прийнятної солі або сольвату Докладний опис Наведені далі визначення мають відношення до різноманітних термінів, які було використано у розкритті суті цього винаходу Згаданий термін "Сі - Сє алкіл" означає аліфатичні радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, який складається з 1 - 6 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, пбутил, втор-бутил, трет-бутил, п-пентил, 2,2диметилпропіл, гексил і т ін Це визначення охоплює також згадані терміни "Сі - Сз алкіл", "Сі - С4 алкіл" та "Сі - Cs алкіл" Згаданий термін "С2 - Cs алкеніл" означає аліфатичні радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, який складається з 2 - 5 атомів вуглецю, до складу якого входить один подвійний зв'язок, наприклад, -СН=СН2, -СН2СН=СН2, СН2СН2СН=СН2, -СН2С(СН3)=СН2, СН 2 СН=С(СН 3 ) 2 іт ш Згаданий термін "С2 - Cs алкініл" означає аліфатичні залишки з прямим або розгалуженим ланцюгом, який складається з 2 - 5 атомів вуглецю, до складу якого входить один потрійний зв'язок, наприклад, -С=СН, -СНгС^СН, -СН2СН2С=СН, СН2СН(СН3)С=СН, -СН 2 С=ССН 3 іт ш Згаданий термін "Сі - С4 алкокси" означає метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, втор-бутокси та трет-бутокси Згаданий термін "галоген" означає фтор, хлор, бром та йод Згаданий термін "Сі - Сю алкіліденіл" означає двовалентний радикал, який було одержано з С-і Сю алкану, наприклад, -СН2-, -СН(СНз)-, -С(СНз)2-, -СН(С2Н5)-, -СН2СН2-, -СН2СН(СНз)-, -СН(СН3)СН2, -СН(СНз)СН(СН3)-, -СН2С(СН3)2-, -СН2СН(С2Н5)-, 10 СН2СН2СН2-, -СН(СН3)СН2СН2-, -СН2СН(СН3)СН2-, -СН2СН(С2Н5)СН2-, -СН2СН2СН(С2Н5)-, С(СН3)2СН2СН2-, -СН(СНз)СН2СН(СН3)-, СН2СН2СН2СН2-, -СН2С(СН3)2СН2СН2-, СН2С(СН3)2СН2-, -СН2СН2СН(С2Н5)СН2-, СН2СН2СН2СН2СН2-, -СН(СН3)СН2СН2СН2СН2-, СН2СН2СН2СН2СН2СН2-, -(СН2)ю- і т ін Це визначення охоплює також згадані терміни "Сі - С4 алкіліден" та "С2 - С4 алкіліден" Згаданий термін "С4 - Cs циклоалкіл" означає циклоалкільне кільце, яке складається з чотирьохвосьми атомів вуглецю, наприклад, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 4,4диметилциклогексил, циклогептил, циклооктил і Т ІН Згаданий термін "двовалентний пдрокарбіловий залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, який складається з одного-восьми атомів вуглецю" означає двовалентний радикал, який було одержано з алкану, алкену або алкіну з прямим або розгалуженим ланцюгом, який складається з одного-восьми атомів вуглецю У залежності від розгалуження або КІЛЬКОСТІ атомів вуглецю, що буде зрозумілим хімікам-органікам, така складова може включати один, два або три ПОДВІЙНІ або потрійні зв'язки, або комбінації згаданих зв'язків Цей термін, як такий, можна розглядати як алкіліденову групу, визначення якої було наведено перед тим, до складу якої входить від 1 до 8 атомів вуглецю, та яка факультативно включає від одного до трьох подвійних або потрійних зв'язків або комбінацію двох згаданих зв'язків, з обмеженням, яке було наведено у попередньому реченні Цей винахід включає фармацевтичне прийнятні солі сполук Формули І, які було одержано доданням основи До таких солей належать солі, які було одержано з неорганічних основ, наприклад, гідроксидів, карбонатів, бікарбонатів амонію, лужних та лужноземельних металів і т ін , а також солі, які було одержано з основних органічних амінів, наприклад, аліфатичних та ароматичних амінів, аліфатичних діамінів, пдроксиалкіламінів і т ін До таких основ, придатних для одержання солей за цим винаходом, таким чином, належать гідроксид амонію, карбонат калію, бікарбонат натрію, гідроксид кальцію, метиламін, діетиламін, етилендіамін, циклогексиламш, етаноламш і т ш Особлива перевага надається солям калію та натрію Цей винахід включає як однокомпонентні сольові форми, тобто, співвідношення 1 1 сполуки Формули І з основою, опис якої, наприклад, було наведено перед тим, так і двокомпонентні сольові форми у тих випадках, коли сполука Формули І має дві кислотні групи На додаток до цього, цей винахід включає будь-які сольватні форми згаданих сполук Формули І або їх солі, наприклад, сольвати, гідрати етанолу і т ш Загальновизнаним є те, що у сполук, які мають розгалужену алкіл, алкіліденіл або пдрокарбілову функціональну групу, та у сполук, які мають ПОДВІЙНІ або потрійні зв'язки, можуть існувати різні стереоізомерні продукти Цей винахід не обмежується будь-яким конкретним стереоізомером, але включає усі можливі окремі ізомери та їх суміші Згаданий термін "5-тетразоліл" означає обидва 11 47505 12 таутомери, тобто, (1Н)-5-тетразоліл та (2Н)-55-іл)-6-(2-етил-4-(4-фторфеніл)-5тетразоліл пдроксифенокси)гексан, Переважні варіанти втілення 3-[4-[7-карбокси-9-оксо-3-[3-[2-етил-4-(4Найпереважнішою групою сполук, які застософторфеніл)-5-пдроксифенокси]-пропокси]-9Нвують у згаданих способах за цим винаходом, є ксантен]]пропанова кислота, та сполуки Формули Іа 5-[3-[2-(1-карбокси)-етил]-4-[3-[2-етил-4-(4фторфеніл)-5-пдроксифенокси]-пропокси]феніл]-4ОН пентинова кислота або їх фармацевтичне прийнятні солі або сольвати Згадані антагоністи лейкотриєну В4 (LTB4, які застосовують у згаданих способах за цим винаходом, можуть бути синтезовані по сут, за описом, який наведено у патенті США №5,462,954, який було видано 31 жовтня 1995 року, і який у повному Хз об'ємі включено до цього опису як посилання та їх фармацевтичне прийнятні солі, одержані Наведені далі приклади додатково ілюструють доданням основи Особливо переважними є споодержання згаданих сполук, які застосовано у луки, де R2 галоген, зокрема, фтор Переважними цьому винаході Згадані приклади є виключно ілюRi замісниками є пропіл і, зокрема, етил стративними і не призначені для обмеження об'До переважних Z замісників належать C-z - С4 єму цього винаходу Температура розтоплення алкіліден, зокрема, -СНгСНг-та -СН2СН2СН2СН2визначалась на апараті Томаса-Гувера і не корекДо переважних А груп належать -О-, -СН2-, -CH(R? тувалась Спектри ЯМР визначали на спектромет- заміщений феніл)- та -(СНзЬрі GE QE-300 Усі ХІМІЧНІ зсуви наведено у частиДо переважних R4 груп належать -СООН, 5нах на мільйон (_) відносно тетраметилсилану тетразоліл або моно-, ди- або трициклічна група, ХІМІЧНІ зсуви ароматичних протонів різновидів хівизначення якої було наведено перед тим, яка має ноліну у диметилсульфоксиді (DMSO-d6) є залежяк мінімум одну кислотну групу, приєднану до кіними від концентрації Для позначення структур льця, наприклад, -W-COOH, -T-G-COOH, або ВІДсигналів застосовано наведені далі скорочення ПОВІДНІ ПОХІДНІ тетразолу Згаданою переважною 5=синглет, с!=дублет, ^триплет, р=квартет, W складовою є Сі - С4 алкіліден зі зв'язком або Ь=широкий, т=мультиплет Інфрачервоні спектри прямим ланцюгом, переважними G складовими є визначали на спектрометрі Nicolet DX10FT-IR Сі - С4 алкіліден з прямим ланцюгом Перевага Mac-спектрометричні дані визначали на спектронадається тому, щоб Rs або R7 був Сі - С4 алкілом, метрі СЕС-21-110 під впливом електронного удазокрема, п-пропілом ру, спектрометрі МАТ-731 за умов вільної десорбДо особливо переважних груп належать групи, ції (електричним) полем або на спектрометрі де А - -CH(R7 - заміщений феніл)- та R4 - -СООН VGZAB-3F при бомбардуванні швидкими атомами або 5-тетразоліл Перевага також надається споГель-хроматографування здійснювали з застосулукам, де А - -О-, R4 ванням градієнтних сумішей етил ацетату/гексану, ,-А-П-« Переважними аспектами цієї субструктури є такі, де R7 - С-і - С4 алкіл, зокрема, n-пропіл, та R6 -W-COOH Особлива перевага надається тим сполукам, де Т - -О- або -S- та W - зв'язок До особливо переважних сполук за цим винаходом належать 2-[2-пропіл-3-[3-[2-етил-4-(4-фторфеніл)-5пдроксифенокси]пропокси]фенокси]бензойна кислота, 3-(2-(3-(2-етил-4-(4-фторфеніл)-5пдроксифенокси)пропокси)-6-(4-карбоксифенокси)феніл)пропюнова кислота, 1 -(4-(карбокси-метокси)феніл)-1 -(1 Н-тетразол якщо не вказано інше Хроматографування з оберненою фазою здійснювали з застосуванням гелю MCI CHP20P та градієнтних сумішей ацетонітрилу/води або метанолу води, якщо не вказано інше Тетрапдрофуран (THF) дистилювали з суміші натрію/бензофенонкетілу безпосередньо перед застосуванням Усі реакції здійснювали у атмосфері аргону з перемішуванням, якщо не вказано інше У разі підтвердження структури за допомогою інфрачервоного, протонового ядерного магніторезонансного або мас-спектрального аналізу, згадану сполуку було позначено "IR", "NMR" або "MS", ВІДПОВІДНО Приклад 1 Двонатрієвасіль 3-[2-[3-[(5-етил-2-пдрокси[1,1'дифеніл]-4-іл)окси]пропокси]-1дибензофуран]пропановоі кислоти 13 47505 14 спектрометрія з полевою десорбцією m / є 284 (100, р), 256 (65), 238 (17), інфрачервоний (КВг, см *) 2985 (Ь), 1701, 1430, 1226, 1183, 1080 Аналіз С17Н16О4 А Одержання 3,3-діетокси-2,3-дипдро-1Нбензофуро-[3,2-1] [1]бензопірану Розчин 2-пдроксидибензофурану (5,00г, 27,2ммоль), триетилортоакрилату (10,1 г, 54,3ммоль) та півалинової кислоти (1,39г, 13,6ммоль) у толуолі (ЮОмл) нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки впродовж 18 годин Одержану суміш охолоджували до кімнатної температури та промивали один раз водою та один раз насиченим розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували in vacuo з одержанням масла оранжевого кольору Одержаний матеріал розбавляли гексаном та витримували при температурі - 20°С впродовж 18 годин Одержані кристали збирали шляхом фільтрування під вакуумом з одержанням 5,67г (67%) необхідного цільового проміжного продукту, температура розтоплення 64°С, ЯМР (CDCI3) 7,96 (d, J = 7,8Гц, 1Н), 7,57 (d, J = 8,0Гц, 1Н), 7,46 (t, J = 8Гц, 1Н), 7,35 (m, 2Н), 7,06 (d, J = 8,8Гц, 1Н), 3,82 (q, J = 7,2Гц, 2Н), 3,73 (q, J = 6,8Гц, 2Н), 3,35 (t, J = 6,9Гц, 2Н), 2,29 (t, J = 7,0Гц, 2Н), 1,23 (t, J = 7,1 Гц, 6Н), мас-спектрометрія з полевою десорбцією m / є 312 (p), інфрачервоний (СНСІз, см 1 ) 2982, 1494, 1476, 1451, 1434, 1251, 1090, 1054, 975 Аналіз С19Н20О4 Вирахувано С, 73,06, Н, 6,45, Встановлено С, 72,81, Н, 6,72 В Одержання етилового ефіру 3-[1-(2пдроксидибензофуран)]пропановоі кислоти Суміш 3,3-діетокси-2,3-дипдро-1 Н-бензофуро[3,2-f] [1]бензопірану (3,50г, 11,2ммоль) та 10% водного розчину хлористоводневої кислоти (5мл) у етилацетаті (ЗОмл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години Одержану суміш один раз промивали водою, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували m vacuo з одержанням твердої речовини жовтобрунатного кольору Шляхом перекристалізації з суміші гексану/етилацетату одержали 3,11г (98%) необхідного цільового проміжного продукту у вигляді кристалічного матеріалу не зовсім білого кольору температура розтоплення 128 - 131 °С ЯМР (CDCI3) 7,88 (d, J = 7,7Гц, 1Н), 7,59 (d, J = 8,4Гц, 1Н), 7,47 (t, J = 7,2Гц, 1Н), 7,37 (d, J = 8,9Гц, 1Н), 7,36 (t, J = 6,6Гц, 1Н), 7,13 (d, J = 8,8Гц, 1Н), 7,13 (q, J = 8,8Гц, 2Н), 3,43 (t, J = 5,8Гц, 2Н), 3,01 (t, J = 7,7Гц, 2Н), 1,23 (t, J = 7,2Гц, ЗН), мас Вираховано С, 71,82, Н, 5,67, Встановлено С, 71,90, Н, 5,43 С Одержання етилового ефіру 3-[2-[3-[[5-етил2-(фенілметокси)-[1,1'-дифеніл]-4іл]окси]пропокси]-1 -дибензофуран]пропановоі кислоти Етиловий ефір 3-[1-(2пдроксидибензофуран)]пропановоі кислоти розчиняли у диметилформаміді (Юмл) та обережно обробляли при кімнатній температурі за допомогою 95% гідриду натрію (58мг, 2,4ммоль) Після припинення утворення газу додавали 2-бензилокси-1феніл-5-етил-4-(3-хлор-1-пропілокси)бензол (836мг, 2,20ммоль) і одержану суміш перемішували впродовж 18 годин Згадану суміш розбавляли ефіром та один раз промивали водою Одержаний органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували in vacuo з одержанням масла темного кольору Шляхом гельхроматографування (суміші етилацетату/гексану) одержали 200мг (14%) необхідного цільового проміжного продукту у вигляді безбарвного масла ЯМР (CDCI3) 8,11 (d, J = 7,7Гц, 1Н), 7,57 (m, ЗН), 7,48 (t, J = 7,3Гц, 1Н), 7,20 - 7,44 (m, ЮН), 7,17 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,9Гц, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,29 (t, J = 6,2Гц, 2H), 4,26 (t, J = 6,1 Гц, 2Н), 4,15 (q, J = 7,2Гц, 2H), 3,54 (t, J = 8,5Гц, 2Н), 2,67 (m, 4H), 2,37 (t, J = 6,0Гц, 2H), 1,21 (m, 6H) D Одержання двонатрієвої солі 3-[2-[3-[(5етил-2-гідрокси[1,1'-дифеніл]-4-іл)окси]пропокси]1 -дибензофуран]пропановоі кислоти До розчину етилового ефіру 3-[2-[3-[[5-етил-2(фенілметокси)[1,1'-дифеніл]-4-іл]окси]пропокси]-1дибензофуран]пропановоі кислоти (200мг, 0,318ммоль), який продували азотом, у суміші (1 1) MeTaHony^eTpariflpocpypaHy (40 мл) додавали 10% паладію на вуглеці (25мг) Одержану суспензію пдрогенізували під тиском у 1 атмосферу впродовж 24 годин при кімнатній температурі Одержану суміш фільтрували через коротку пробку Flonsil® і одержаний фільтрат концентрували m vacuo Одержаний залишок розчиняли у суміші (1 1) метанолул'етрапдрофурану (20мл) та обробляли за допомогою 5N розчину гідроксиду натрію (2мл) при кімнатній температурі впродовж 24 годин Одержану суміш один раз екстрагували за допомогою діетилового ефіру Одержаний водний шар підкислювали за допомогою 5N розчину хлористоводневої кислоти та ДВІЧІ екстрагували за допомогою метиленхлориду Змішані метиленхлоридні фракції концентрували in vacuo Одержаний залишок розчиняли у мінімальній КІЛЬКОСТІ 1N розчину гідроксиду натрію та очищали на смолі НР-20 з одержанням 53мг (30%) згаданого необхідного цільового продукту у вигляді пухнастої твердої речовини білого кольору ЯМР (DMSO-d6) 8,12 (d, J = 6,9Гц, 1Н), 7,64 (d, J = 8,2Гц, 1Н), 7,37 - 7,57 (m, 5Н), 7,30 (m, 2Н), 7,14 (m, 2Н), 6,96 (s, 1Н), 6,93 (s, 1Н), 4,30 (t, J = 7,3Гц, 2Н), 4,14 (t, J = 5,4Гц, 2Н), 2,48 (m, 4Н), 2,23 (m, 4Н), 1,10 (t, J = 7,6Гц, ЗН) Mac-спектрометрія при бомбардуванні швидкими атомами m / є 555 (88, р + 1), 533 (62), інфрачер 16 15 47505 воний (СНСІз, см 1 ) 3384 (b), 2969, 1566, 1428, Натрієва сіль 2-[2-пропіл-3-[3-[2-етил-4-(41257, 1181 фторфеніл)-5пдроксифенокси]пропокси]фенокси]бензойноі кисАналіз Сз2ЬІ28ОбМа2 лоти Вирахувано С, 69,31, Н, 5,09, Встановлено С, 69,51, Н, 5,39 Приклад 2 Моногідрат двонатріевої солі 7-карбокси-9оксо-3-[3-(2-етил-5-пдрокси-4фенілфенокси)пропокси]-9Н-ксантен-4-пропановоі кислоти О О ONa COONa Суміш 2-бензилокси-1 -феніл-5-етил-4-(3-хлор1-пропілокси)бензолу (749мг, 1,97ммоль), етил 7карбоетокси-3-пдрокси-9-оксо-9Н-ксантен-4пропаноату (729мг, 1,97ммоль), карбонату калію (1,36г, 9,85ммоль) та йодиду калію (ЗЗмг, 0,20ммоль) нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки впродовж 24 годин Додавали диметилсульфоксид (2мл) і нагрівання продовжували впродовж 24 годин Одержану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом та один раз промивали водою Одержаний органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували in vacuo з одержанням твердої речовини жовто-брунатного кольору Цей матеріал розчиняли у етилацетаті (ЗОмл) і одержаний розчин продували азотом До цього розчину додавали 10% паладій на вуглеці (120мг) і одержану суспензію пдрогенізували під тиском у 1 атмосферу Одержаний розчин фільтрували та концентрували in vacuo з одержанням безбарвного масла Одержаний матеріал розчиняли у суміші (1 1) метанолу / тетрагідрофурану (ЗОмл) та обробляли за допомогою 5N розчину гідроксиду натрію (2мл) при кімнатній температурі впродовж 18 годин Одержаний розчин один раз екстрагували за допомогою діетилового ефіру, одержаний водний шар підкислювали за допомогою 5N розчину хлористоводневої кислоти Одержаний осад збирали шляхом фільтрування з відсмоктуванням Цей матеріал перетворювали на двонатрієву сіль та очищали за описом, який було наведено перед тим для препарату Прикладу 1(D), з одержанням 390мг (36%) згаданого необхідного цільового продукту у вигляді пухнастої твердої речовини білого кольору ЯМР (DMSO-d6) 12,65 (s, 1H, -ОН), 8,65 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 8,5, 2,0Гц, 1Н), 8,01 (d, J = 8,9Гц, 1Н), 7,50 (т, ЗН), 7,29 (t, J = 7,8Гц, 2Н), 7,17 (т, 2Н), 6,93 (s, 1Н), 6,89 (s, 1Н), 4,26 ( т , 4Н), 3,12 ( т , 2Н), 2,47 (т, 2Н), 2,23 ( т , 2Н), 1,10 (t, J = 7,4Гц, ЗН) Масспектрометрія при бомбардуванні швидкими атомами m / є 627 (24, р), 605 (40), 583 (24), 331 (24), 309 (100), інфрачервоний (КВг, см 1 ) 3419 (Ь), 2962, 1612,1558, 1443, 1390, 1277, 1084 Аналіз C34H28O9Na2 * Н2О Вирахувано С, 63,34, Н, 4,69, Встановлено С, 63,36, Н, 4,50 Приклад З COa ON А Одержання метилового ефіру 2-[2-пропіл-3[3-[2-етил-4-(4-фторфеніл)-5(фенілметокси)фенокси]пропокси]фенокси]бензойноі кислоти Суміш 2-бензилокси-1 -(4-фторфеніл)-5-етил-4(З-хлор-і-пропілокси)бензолу (20,0г, 50,2ммоль) та йодиду натрію (75,3г, 502ммоль) у 2-бутаноні (200мл) нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки впродовж 6 годин Одержану суміш розбавляли ефіром та один раз промивали водою Одержаний органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували in vacuo з одержанням безбарвного масла Одержаний матеріал розчиняли у диметилформаміді (ЮОмл) та обробляли за допомогою метилового ефіру 2-(3-пдрокси-2пропілфенокси)бензойноі кислоти (14,4г, 50,2ммоль) та карбонату калію (20,8г, 151ммоль) при кімнатній температурі впродовж 24 годин Одержану суміш розбавляли водою та ДВІЧІ екстрагували ефіром Одержаний водний шар відокремлювали та піддавали одноразовому зворотному екстрагуванню за допомогою етилацетату Змішані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували in vacuo з одержанням масла жовтого кольору Шляхом гельхроматографування одержали 25,4г (78%) необхідного цільового проміжного продукту у вигляді масла блідо-золотистого кольору ЯМР (CDCI3) 7,91 (d, J = 7,8Гц, 1Н), 7,54 (d, J = 8,6Гц, 1Н), 7,52 (d, J = 8,5Гц, 1Н), 7,25 - 7,43 (m, 6H), 7,03 - 7,38 ( т , 5Н), 6,84 (d, J = 8,3Гц, 1Н), 6,71 (d, J = 8,1 Гц, 1Н), 6,63 (s, 1H), 6,47 (d, J = 8,1 Гц, 1Н), 5,03 (s, 2H), 4,24 (t, J = 5,7Гц, 2Н), 4,21 (t, J = 5,8Гц, 2Н), 3,86 (s, ЗН), 2,69 (t, J = 7,8Гц, 2H), 2,64 (t, J = 7,7Гц, 2Н), 2,34 (квінтет, J = 6,0Гц, 2H), 1,60 (гексет, J = 5,0Гц, 2Н), 1,22 (t, J = 7,5Гц, ЗН), 0,94 (t, J = 7,5Гц, ЗН), мас-спектрометрія з полевою десорбцією m / є 648 18 17 47505 1 (р), інфрачервоний (СНСІЗ, см ) 2960, 1740, 1604, Згаданий термін "надмірне виділення" 1497, 1461, 1112 лейкотриєну означає КІЛЬКІСТЬ згаданого лейкотриєну, достатню для викликання плоскоклітинного Аналіз C41H41O6F раку ротової порожнини КІЛЬКІСТЬ лейкотриєну, Вирахувано С, 75,91, Н, 6,37, яка, як гадають, є надмірною, буде залежати від Встановлено С, 76,15, Н, 6,45 різноманітних факторів, у тому числі, від КІЛЬКОСТІ В Одержання метилового ефіру 2-[2-пропіл-3лейкотриєну, необхідної для того, щоб викликати [3-[2-етил-4-(4-фторфеніл)-5згадане захворювання, та виду залученого ссавця пдроксифенокси]пропокси]фенокси]бензойноі кисФахівцям у цій галузі зрозуміло, що успіх лікування лоти ссавця, який страждає на або є сприйнятливим до Метиловий ефір 2-[2-пропіл-3-[3-[2-етил-4-(4плоскоклітинного раку ротової порожнини, який фторфеніл)-5характеризується надмірним виділенням лейко(фенілметоктриєну, за допомогою сполуки Формули І, буде си)фенокси]пропокси]фенокси]бензойноі кислоти вимірюватись регресом або запобіганням симпто(33,0г, 50,9ммоль) дебензилювали за описом, який мам згаданого стану було наведено перед тим для згаданого препарату Прикладу 2, з одержанням 27,3г (96%) згаданого Випробування цільового продукту у вигляді масла бурштинового Випробування 1 кольору ЯМР (CDCI3) 7,90 (dd, J = 7,8, 1,7Гц, 1Н), Ефективність сполук Формули І щодо пригні7,42 (m, ЗН), 7,05 - 7,23 (m, 4H), 6,99 (s, 1H), 6,84 чення зв'язування тритійованого LTB4 з мембра(d, J = 8,1 Гц, 1Н), 6,70 (d, J = 8,1 Гц, 1Н), 6,55 (s, нами легень морської свинки визначали наведе1Н), 6,46 (d, J = 8,1 Гц, 1Н), 5,05 (s, 1H, -ОН), 4,23 ним далі чином (ш, 4Н), 3,86 (s, ЗН), 2,68 (t, J = 7,4Гц, 2Н), 2,62 (q, Аналіз зв'язування [3Н]-І_ТВ4 ралюліганду на J = 7,5Гц, 2Н), 2,36 (квінтет, J = 6,0Гц, 2Н), 1,60 мембранах легень морської свинки (гексет, J = 7,7Гц, 2Н), 1,20 (t, J = 7,6Гц, ЗН), 0,94 [3Н]-І_ТВ4 (196 - 200Кюрі/ммоль) було закупле(t, J = 7,4 Гц, ЗН), мас-спектрометрія з полевою но від компанії New England Nuclear (Бостон, Масдесорбцією m / є 558 (р), інфрачервоний (СНСІз, сачусетс) Усі ІНШІ матеріали було придбано від см 1) 2965, 1727, 1603, 1496, 1458, 1306, 1112 компанії Sigma (Сент-Луїс, Міссурі) Інкубування (555мл) здійснювали у поліпропіленових мініпробіАналіз C34H35O6F рках впродовж 45 хвилин при температурі 30°С, Вирахувано С, 73,10, Н, 6,31, суміш до інкубування включала 25мг білку мемВстановлено С, 73,17, Н, 6,42 брани легень морських свинок (Сілбо (Silbaugh) та С Одержання натрієвої солі 2-[2-пропіл-3-[3[2-етил-4-(4-фторфеніл)-557 - 64) у буфері, до складу якого входило 25мМ пдроксифенокси]пропокси]фенокси]бензойноі кисMOPS (2-^-морфолшо)-пропансульфонова кислоти лота), ЮмМ МдСІ2, ЮмМ СаСІ2, рН6,5, приблизно, Метиловий ефір 2-[2-пропіл-3-[3-[2-етил-4-(4140пМ [3Н]-І_ТВ4 та заміщувальний ліганд або нофторфеніл)-5сій (0,1% диметилсульфоксиду у 1мМ карбонату пдроксифенокси]пропокси]фенокси]бензойноі киснатрію, кінцева концентрація), за потребою Згалоти (21,5г, 38,5ммоль) пдролізували за описом, дану реакцію зв'язування припиняли шляхом доякий було наведено перед тим для згаданого предання 1мл льодяного промивного буферу (25мМ парату Прикладу 2 Згадану кислоту перетворюваТрис-буфер-НСІ) з подальшим негайним фільтрули на згадану натрієву сіль та очищали за описом, ванням під вакуумом через скловолоконні фільтри який було наведено перед тим для згаданого преWhatman GF/C з застосуванням 48-позиційного парату Прикладу 1(D), з одержанням 16,7г (77%) харвестеру компанії Brandel (Гейтерсбург, Мерізгаданого необхідного цільового продукту у вигляленд) Згадані фільтри тричі промивали 1мл проді аморфної твердої речовини білого кольору мивного буферу Рівень затриманої радіоактивноЯМР (DMSO-d6) 10,50 (bs, 1H, -ОН), 7,51 (ш, ЗН), сті визначали за допомогою рідинного 7,20 (t, J = 7,4Гц, 1Н), 7,13 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), сцинтиляційного лічильника з 50% ефективністю 6,95 (s, 1Н), 6,67 (dd, J = 8,2, 3,3Гц, 2Н), 6,62 (s, підрахунку з застосуванням суміші Ready Protein 1Н), 6,26 (d, J = 8,2Гц, 1Н), 4,14 (t, J = 5,8Гц, 2Н), Plus (компанія Beckman, Фуллертон, Каліфорнія) 4,02 (t, J = 5,7Гц, 2Н), 2,60 (t, J = 6,8Гц, 2Н), 2,47 (q, Рівень зв'язування без заміщення визначали у J = 7,3Гц, 2Н), 2,16 (t, J = 5,9Гц, 2Н), 1,45 (гексет, J присутності 1мМ LTB4, згаданий рівень, як прави= 7,5Гц, 2Н), 1,07 (t, J = 7,5Гц, ЗН), 0,81 (t, J = ло, складав менше 10% від загального рівня зв'я7,4Гц, ЗН), мас-спектрометрія при бомбардуванні зування Дані аналізували шляхом ЛІНІЙНОГО решвидкими атомами - m / є 568 (38, р + 1), 567 гресійного аналізу графіків у логарифмічному (100, р), 544 (86), 527 (77), 295 (65), 253 (45), інмасштабі значень у межах 10 - 90% контрольного фрачервоний (КВг, см 1) 3407 (Ь), 2962, 1603, 1502, зв'язування для обчислення ICso та коефіцієнтів 1446, 1395, 1239, 1112 нахилу кривих (псевдо-Хіллівські коефіцієнти) Аналіз C33H32O6FNa Одержані таким чином значення ICso коректували Вирахувано С, 69,95, Н, 5,69, F, 3,35, за концентрацією радюліганду (Ченг (Cheng) та Встановлено С, 69,97, Н, 5,99, F, 3,52 Прасоф (Prusoff), Biochem Pharmacol , 22, 3099 У згаданих способах за цим винаходом наве(1973)) для визначення значень К, рКі представляє дено опис застосування лейкотриєнових антагонісобою середнє - log К, для п експериментів стів для лікування або запобігання плоскоклітинному раку ротової порожнини, який Було встановлено, що значення рКі сполук за характеризується надмірним виділенням лейкоцим винаходом, які було піддано випробуванням, триєну В4 знаходяться у межах від 7 до 11 І Н Ш І , E u r o p e a n J o u r n a l o f P h a r m a c o l o g y 2 2 3 ( 1 9 9 2 ) 19 47505 Здатність сполуки формули І до ефективного лікування експериментального раку ротової порожнини може визначатись шляхом випробування тт впливу на індукування плоскоклітинного раку защічних карманів у золотистих хом'ячків (Полляк (РоІІіаск)та ІНШІ, Br J Cancer, 23, 781 -6, 1969) Випробування 2 РОЗВИТОК пухлин було індуковано шляхом нанесення 0,5% розчину 9,10-диметил-1,2бензантрацену (DMBA) у важкому мінеральному маслі (фармакопея США) тричі на тиждень впродовж 15 тижнів на праві защічні кармани золотистих хом'ячків (ВІКОМ ВІД 1,5 МІСЯЦІВ до 2 МІСЯЦІВ) ПІСЛЯ завершення згаданої обробки тварин забивали, робили розтин і обидва защічні кармани перевіряли на КІЛЬКІСТЬ та розмір пухлин Природу ушкоджень у подальшому було визначено ГІСТОЛОГІЧНИМИ методами після фіксування тканини у 4% формаліні та забарвлювання гематоксиліномеозином Дозозалежну реакцію визначали шляхом розподілу тварин на 4 експериментальні групи по 10 хом'ячків у КОЖНІЙ, тваринам однієї групи вводили носій, тваринам трьох інших груп перорально вводили 10мг/кг/день, 25мг/кг/день та 50мг/кг/день сполуки формули І, ВІДПОВІДНО Ефективність лікування оцінювали шляхом порівняння розміру та КІЛЬКОСТІ плоскоклітинних ракових пухлин та КІЛЬКОСТІ атипових папілом у групі тварин, яким вводили згадану сполуку, з ВІДПОВІДНИМИ показниками у тварин контрольної групи, яким вводили носій Випробування З КЛІНІЧНІ випробування Для визначення ефективності сполук Формули І щодо лікування плоскоклітинного раку ротової порожнини, можна також вдатись до КЛІНІЧНИХ випробувань на людях Протокол КЛІНІЧНИХ випробувань, застосування вимірювальної апаратури та витлумачення одержаних результатів є добре відомими клініцистам у цій галузі Наприклад Для КЛІНІЧНИХ досліджень вибирають від п'яти до п'ятдесяти пацієнтів Згадані пацієнти страждають на плоскоклітинний рак Протоколом досліджень передбачається контрольна плацебо-група, тобто пацієнтів підрозділяють на дві групи, одна з яких одержує сполуку формули І, як активний агент, у той час як інша одержує стандартне лікування, яке передбачено у разі плоскоклітинного раку Пацієнти у згаданій експериментальній групі одержують від 30мг до 1500мг лікарського препарату на день пероральним або парентеральним шляхом Тривалість цього лікування становить від 3 МІСЯЦІВ до 12 МІСЯЦІВ У обох групах старанно реєструють симптоми та стан ракових пухлин і під кінець досліджень ці результати порівнюють Згадані результати порівнюють між членами кожної групи Крім того, згадані результати для кожного пацієнту порівнюють зі статусом, який мав кожний пацієнт перед початком досліджень Терапевтичні та профілактичні методи лікування, які надаються цим винаходом, практично здійснюються шляхом введення ссавцю, який цього потребує, дози сполуки Формули І або и фармацевтичне прийнятної солі або сольвату, ефективної щодо пригнічення або лікування плоскоклітинного раку ротової порожнини Згаданий термін "пригнічення" включає своє 20 загальноприйняте значення, яке включає перешкоджання, запобігання, стримування, уповільнення, зупинення або звертання у зворотному напрямку розвитку або тяжкості симптомів, які спостерігаються Цей спосіб, як такий, включає як медичне терапевтичне так і/або профілактичне введення, у залежності від потреби Сполука, яка застосовується у способах за цим винаходом, може вводитись безпосередньо без будь-яких лікарських форм, однак згадані сполуки, як правило, вводяться у вигляді фармацевтичних лікарських форм, до складу яких входить фармацевтичне прийнятний наповнювач та, як мінімум, одна сполука за цим винаходом Згадані сполуки або лікарські форми за цим винаходом можуть вводитись пероральним або ректальним шляхами, місцеве, парентерально, наприклад, шляхом впорскування або безперервним або періодичним внутрішньоартеріальним вливанням, у вигляді, наприклад, таблеток, коржиків, таблеток під язик, саше, каше, еліксирів, гелів, суспензій, аерозолів, мазей, до складу яких, наприклад, може входити від 0,01% (мас) до 90% (мас) згаданої активної сполуки у ВІДПОВІДНІЙ ОСНОВІ, М'ЯКИХ або твердих желатинових капсулах, суппозиторіях, впорскувальних розчинах та суспензіях у фізіологічне прийнятних середовищах, та стерильних розфасованих порошків, адсорбованих на опорний матеріал для виготовленням розчинів для впорскування Способи виготовлення таких лікарських форм, до складу яких входить, як мінімум, одна активна сполука, є добре ВІДОМІ у галузі фармацевтики Див, наприклад, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (16 видання, 1980) При виготовленні лікарських форм за цим винаходом, згаданий активний інгредієнт, як правило, змішують з наповнювачем, розбавляють наповнювачем або розміщують у носи, який може мати форму капсули, саше, або виготовлятись у вигляді поемнику з паперу або іншого матеріалу У разі, якщо наповнювач використовують як розріджувач, він може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який виконує роль носія, наповнювача або середовища для активного інгредієнту При виготовленні лікарської форми може виникнути необхідність у помелі згаданої активної сполуки для одержання частинок ВІДПОВІДНОГО розміру перед комбінуванням з іншими інгредієнтами У разі, якщо активна сполука є по суті нерозчинною, її, як правило, розмелюють до розміру частинок, який становить менше ніж 0,074мм У разі, якщо активна сполука є по суті водорозчинною, розмір її частинок, як правило, доводять помелом до по суті однорідного розподілу у складі лікарської форми, наприклад, приблизно до 0,420мм Як деякі приклади придатних носив, наповнювачів та розріджувачів можна навести лактозу, декстрозу, цукрозу, сорбіт, маніт, крохмалі, аравійську камедь, кальцію фосфат, альгінати, трагакант, желатину, кальцію силікат, мікрокристалічну целюлозу, полівшілпіролідон, целюлозу, воду, сироп та метилцелюлозу До складу згаданих лікарських форм можуть додатково входити змащувальні речовини, наприклад, тальк, стеарат магнію та мінеральне масло, зволожуючі речовини, емульгуючи та суспендуючи речовини, консервуючи 22 21 47505 речовини, наприклад, метил- та пропілпдроксибемеження об'єму цього винаходу нзоати, підсолоджуючи речовини, та коригенти Конкретна доза введеної сполуки за цим винаЗгадані композиції за цим винаходом можна вигоходом з метою одержання терапевтичних або товляти таким чином, щоб забезпечити швидке, профілактичних ефектів буде, звичайно, вирішуваповільне або пролонговане виділення активного тись у залежності від конкретних обставин випадінгредієнту після введення пацієнту за допомогою ку, у тому числі, шляху введення, маси та реакції способів, добре відомих у цій галузі індивідуального пацієнту, стану, який піддається лікуванню та тяжкості симптомів пацієнту Згадані сполуки за цим винаходом можуть доставлятись через шкірно за допомогою відомих Взагалі, сполуки за цим винаходом, за найпесистем через шкірної доставки та наповнювачів реважнішим варіантом, вводяться у концентрації, За найпереважнішим варіантом сполуку за цим яка, у цілому, забезпечить досягнення ефективних винаходом змішують з підсилювачами проникненрезультатів, не викликаючи будь-яких серйозних ня, до яких належать, але ними не обмежуються, побічних ефектів, і можуть вводитись у вигляді пропіленгліколь, монолаурат поліетиленгліколю та разової стандартної дози, або, у разі необхідності, азациклоалкан-2-они, та включають до складу згадана доза може подрібнюватись до ВІДПОВІДНИХ пластиру або іншої подібної системи доставки До дробових доз, які можуть вводитись у прийнятний складу черезшкірної лікарської форми за потречас впродовж дня бою можна включати додаткові наповнювачі, у Усі сполуки, згадані перед тим, можуть бути тому числі желеутворюючі речовини, емульгатори наведені, як приклади сполук, які посідають здатта буфери ність пригнічення LTB4 in vitro, однак ми відкрили також, що сполуки, які мають одну кислотну групу Для місцевого введення сполука за цим вина(R6), мають значно вищу пероральну бюактивність ходом, за найпереважнішим варіантом, може зміу разі введення ссавцям, порівняно до сполук, які шуватись з наповнювачами будь-яких різновидів мають дві такі кислотні групи Таким чином, передля утворення в'язкої рідини або кремоподібного важним варіантом втілення, у разі перорального препарату введення сполук Формули І ссавцям, є введення Для перорального введення сполука за цим сполук, які мають одну кислотну функціональну винаходом за найпереважнішим варіантом може групу R6 змішуватись з носіями та розріджувачами та пресуватись до таблеток або вводитись до желатиноУ наведених далі прикладах лікарських форм вих капсул будь-яка сполука за цим винаходом може бути застосована, як активна сполука Наведені приУ разі таблеток, до їх складу може включатись клади є виключно ілюстративними і не призначені змащувальна речовина з метою запобігання налидля будь-якого обмеження об'єму цього винаходу пання або зв'язування подрібнених до стану порошку інгредієнтів з пуансонами або матрицями Лікарська форма 1 таблеткової машини 3 цією метою можна застоТверді желатинові капсули виготовляють з висовувати, наприклад, стеарати алюмінію, магнію користанням наведених далі інгредієнтів або кальцію, тальк або мінеральне масло КІЛЬКІСТЬ (мг/капсулу) До переважних фармацевтичних лікарських форм за цим винаходом належать капсули, табле3-(2-(3-(2-етил-4-(4тки та розчини для впорскування Особливо перефторфеніл)-5важними є капсули та таблетки пдроксифенокси)пропокси)Терапевтичні та профілактичні способи ліку6-(4-карбоксивання, які надаються цим винаходом, практично фенокси)феніл)пропанова здійснюються шляхом введення ссавцю, який цьокислота 250 го потребує, дози сполуки формули І або и фарКрохмаль 200 мацевтичне прийнятної солі або сольвату, ефекСтеарат магнію 10 тивної щодо пригнічення або лікування Згадані інгредієнти змішують і засипають до плоскоклітинного раку ротової порожнини твердих желатинових капсул у КІЛЬКОСТІ 460МГ З цією метою згадані лікарські форми, у переЛікарська форма 2 важному варіанті, виготовляють у стандартній доТаблетку виготовляють з використанням назованій формі, причому до складу кожної дози ведених далі інгредієнтів входить від приблизно 5мг до приблизно 500мг КІЛЬКІСТЬ (від приблизно 5мг до 50мг у випадку введення (мг^аблетку) парентеральним або інгаляційним шляхом та від 1-(4приблизно 25мг до 500мг у випадку перорального (карбоксиметокси)феніл)-1або ректального введення) сполуки Формули І (1 Н-тетразол-5-іл)-6-(2Можна вводити дози від приблизно 0,5мг/кг/день етил-4-(4-фторфеніл)-5до приблизно 300мг/кг/день, за переважним варіапдроксифенокси)гексан 250 нтом від 0,5мг/кг/день до 20мг/кг, легко зрозуміти, Мікрокристалічна целюлооднак, що КІЛЬКІСТЬ фактично введеної сполуки або за 400 сполук Формули І буде вирішуватись лікарем у Кремнію дюксид, фумігоСВІТЛІ ВІДПОВІДНИХ обставин, у тому числі, з урахуваний 10 ванням стану, який піддається лікуванню, вибору Стеарат магнію 5 сполуки до введення та вибору шляху введення і, Згадані інгредієнти змішують та пресують з таким чином, переважні діапазони дозувань, навеутворенням таблеток, маса кожної з яких дорівнює дені перед тим, не призначені для будь-якого об665мг 23 Лікарська форма З Готують аерозольний розчин, до складу якого входять наведені далі компоненти (мас) % 3-[4-[7-карбокси-9-оксо-3-[3-[2-етил4-(4-фторфеніл)-5пдроксифенокси]пропокси]-9Нксантен]]пропанова кислота 0,25 Етанол 30,00 Пропелент 11 (трихлорфторметан) 10,25 Пропелент 12 (дихлордифторметан) 29,75 Пропелент 114 (дихлортетрафторетан) 29,75 Згадану активну сполуку розчиняють у етанолі, одержаний розчин додають до згаданого пропеленту 11, охолоджують до температури - 30°С і переносять до пристрою для наповнення Після цього потрібна КІЛЬКІСТЬ переноситься до контейнеру, який додатково заповнюється сумішшю попередньо змішаних пропелентів 12 та 114 (зріджених або під тиском) Після цього згаданий контейнер споряджається клапанним пристроєм Лікарська форма 4 Таблетки, кожна з яких вміщує 60мг активного інгредієнту, виготовляють таким чином Натрієва сіль 2-[2-пропіл-3-[3-[2-етил-5пдрокси-4-(4фторфеніл)фенокси]пропокси]фенокси]бензойноі кислоти Крохмаль Целюлоза мікрокристалічна Полівшілпіролідон (у вигляді 10% розчину у воді) Натрійкарбоксиметильований крохмаль Стеарат магнію Тальк Разом Згаданий активний інгредієнт, крохмаль та целюлозу пропускають через сито №45 (0,353мм) і ретельно змішують Розчин полівшілпіролідону змішують з утвореними порошками і одержану суміш після цього пропускають через сито №14 (1,41мм) Одержані таким чином гранули висушують при температурі 50 - 60°С і пропускають через сито №18 (1,00мм) Натрійкарбоксиметильований крохмаль, стеарат магнію та тальк, попередньо пропущені через сито №60 (0,248мм), додають до вищезгаданих гранул, які, після перемішування, пресують на таблетковій машині до утворення таблеток, маса кожної з яких дорівнює 150мг 47505 24 Целюлоза мікрокристалічна 59мг Стеарат магнію 2мг Разом 200мг Згаданий активний інгредієнт, целюлозу, крохмаль та стеарат магнію змішують, пропускають через сито №45 (0,353мм) і засипають до твердих желатинових капсул у КІЛЬКОСТІ 200МГ Лікарська форма 6 Суппозиторм, кожний з яких вміщує 225мг активного інгредієнту, виготовляють таким чином 3-(2-(3-(2-етил-4-(4-фторфеніл)-5пдроксифенокси)пропокси)-6-(4карбоксифенокси)феніл)пропанова кислота 225мг Гліцериди ненасичених або насичених жирних кислот, до 2000мг Згаданий активний інгредієнт пропускають через сито №60 (0,248мм) і суспендують у гліцеридах насичених жирних кислот, попередньо розтоплених при мінімальній необхідній температурі Після ЦЬОГО суміш виливають до суппозиторної форми номінальною МІСТКІСТЮ 2Г І витримують до охолодження Лікарська форма 7 Суспензії, 5мл доза кожної з яких вміщує 50мг лікарського засобу, виготовляють таким чином 2-[2-пропіл-3-[3-[2-етил-4-(4-фторфеніл)5пдроксифенокси]пропокси]фенокси]бензойна кислота 50мг Натрійкарбоксиметильована целюлоза 50мг 60мг Цукор 1г 45мг Метил парабен 0,05мг 35мг Пропіл парабен 0,03мг За 4мг Коригент потре 4,5мг бою 0,5мг За 1мг Барвник потре 150мг бою Дистильована вода до 5мл Згаданий лікарський засіб пропускають через сито №45 і змішують з натрійкарбоксиметильованою целюлозою, цукром та частиною води до утворення суспензії Згадані парабени, коригент та барвник розчиняють та розбавляють порцією води і додають з перемішуванням Після цього додають воду у КІЛЬКОСТІ, достатній для одержання необхідного об'єму Лікарська форма 8 Інтравенозна лікарська форма може бути виготовлена таким чином 2-[2-пропіл-3-[3-[2-етил-4-(4фторфеніл)-5Лікарська форма 5 пдроксифенокКапсули, кожна з яких вміщує 80 мг лікарського препарату, виготовляють таким чином си]пропокси]фенокси] бензойна кислота ЮОмг 5-[3-[2-(1-карбокси)етил]-4-[3-[2етил-4-(4-фторфеніл)-5Ізотонічний фізрозчин ЮООмл пдроксифенокси]пропокси]-феніл]Згаданий розчин, до складу якого входять ви4-пентинова кислота 80мг щенаведені інгредієнти, як правило, вводять пацієнту штравенозно зі швидкістю 1 мл на хвилину Крохмаль 59мг 25 47505 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 26