Спосіб одержання антагоністів лейкотриєну, дициклогексиламінова сіль, спосіб одержання кристалічної натрієвої солі, 1-(меркаптометил)циклопропаноцетна кислота і спосіб її одержання, кристалічна сполука

1 Способ получения соединения формулы (І) или его натриевой соли со 2 н НЕТ где НЕТ представляет собой 7-хлорхинолин-2-ил или 6,7-дифторхинолин-2-ил, отличающийся тем, что осуществляют генерирование дилитиевого дианион 1-(меркаптометил) циклопропануксусной кислоты, взаимодействие указанного дианиона с соединением формулы НЕТ где НЕТ имеет значение, указанное выше, и L означает арилсульфонил или алкилсульфонил 2 Способ по п 1, отличающийся тем, что дополнительно осуществляют превращение соединения формулы (І) в форме свободной кислоты в дициклогексиламиновую соль 3 Способ по п 1, отличающийся тем, что НЕТ означает 7-хлорхинолин-2-ил, и L означает метансульфонил 4 Способ по п 2, отличающийся тем, что НЕТ означает 7-хлорхинолин-2-ил, и L означает метансульфонил 5 Дициклогексиламиновая соль соединения формулы (I) 6 Соединение по п 5, которое представляет собой дициклогексиламиновую соль 1-{(1Р)-{3-[2-(7хлор-2-хинолинил)этенил]фенил}-3-[2-(1-гидрокси1метилэтил)фенил]пропилтиометил}циклопропануксусной кислоты 7 Дициклогексиламиновая соль по п 6, имеющая рентгеновскую порошковую дифракцию, представленную на фигуре 2 8 Дициклогексиламиновая соль по п 6, имеющая рентгеновскую порошковую дифракцию, представленную на фигуре 6 9 Способ получения кристаллической натриевой соли соединения формулы (I), отличающийся тем, что осуществляют обработку дициклогексиламиновой соли соединения формулы (I) кислотой, обработку полученного таким образом продукта источником иона натрия и кристаллизацию натриевой соли 10 Способ по п 9, отличающийся тем, что НЕТ представляет собой 7-хлорхинолин-2-ил 11 Способ по п 10, отличающийся тем, что в качестве растворителя для кристаллизации используют толуол ацетонитрил 12 1 -(меркаптометил)циклопропануксусная кислота или ее дилитиевая соль 13 Способ получения 1(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты, отличающийся тем, что растворяют 1(ацетилтиометил)циклопропанацетонитрил в органическом растворителе, обрабатывают полученный раствор водным раствором основания с образованием двухфазной системы 14 Способ по п 13, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют О 44724 толуол, и в качестве основания используют гидроксид натрия 15 Кристаллический 2-(2-(3S)-(3-(2-(7-xnop-2хинолинил)этенил)фенил)-3метансульфонилоксипропил)фенил-2-пропанол формулы (III) CH 3 SO 2 - О НЕТ , (НО где НЕТ представляет 7-хлор-2-хинолинил, имеющий рентгеновскую порошковую дифракцию, представленную на фигуре 1 Эта заявка является частичным продолжением заявки U S S N 08/174 931, поданной 28 декабря 1993, которая включена сюда полностью Предшествующий уровень техники Лейкотриены составляют группу локально действующих гормонов, получаемых в живых системах из арахидоновой кислоты Основными лейкотриенами являются лейкотриен В4 (сокращенно обозначаемый как LTB4), LTC4, LTD4 и LTF4 Биосинтез этих лейкотриенов начинается с действия фермента 5-липоксигеназы на арахидоновую кислоту с получением эпоксида, известного как лейкотриен А4 (LTA4), который превращается в другие лейкотриены с помощью последовательных ферментных стадий Дополнительные детали о биосинтезе, а также о метаболизме лейкотриенов можно найти в книге Leutrienes and Zipoxygenases, под редакцией J Rokach, Elsevier Amsterdam (1989) В этой книге, под редакцией Rokach, также обсуждаются вопросы действия лейкотриенов в живых системах и их вклада в различные состояния заболеваний Недавно ряд соединений формулы (1), в которой А представляет собой произвольно (необязательно) замещенный гетероцикл, и их фармацевтически приемлемых солей, были раскрыты как антагонисты лейкотриенов и ингибиторы биосинтеза лейкотриенов (I) ЕР 480 717 раскрывает соединения Формулы (1), в которой А представляет собой произвольно замещенный хинолин, в частности, раскрывает соединение, в котором А представляет 7-хлор-2хинолинил Патент США 5 270 324 раскрывает два соединения формулы (1), в котором А представляет 6-фтор- или 6 7-дифтор-2- хинолинил В одновременно рассматриваемой заявке U S S N 994 869, поданной 22 декабря 1992, (опубликованная заявка на ЕП 604 114), раскрываются соединения, в которых А представляетгало-замещенный тиено-[2,3-Ь]пиридин, в частности, 2,3дихлортиено[2,3-Ь]пиридин-5-ил Сообщаемые синтезы соединений Формулы (1) протекают через получение соответствующих метиловых (сложных) эфиров и включают взаимодействие метил 1(меркаптометил)циклопропанацетата с мезилатом, примером которого служит соединение Формулы (II Сгенерированного in situ Метиловые сложные эфиры соединений Формулы (1) гидролизуются до свободных кислот, и последние непосредственно превращаются в соответствующие соли натрия Этот способ, в частности, не приемлем для крупномасштабного производства, поскольку он требует утомительной хроматографической очистки промежуточных метиловых эфиров и/или конечных продуктов, и выходы продуктов по этому способу низки Кроме того, конечные продукты, такие как соли натрия, получают в виде аморфных твердых веществ, которые часто не являются идеальными для технологии приготовления лекарственного средства Таким образом, существует необходимость в разработке эффективного синтеза соединений формулы (1), что способно увеличить масштаб производства соединения, и обеспечит повышенный суммарный выход продукта, и обеспечит продукт-соли натрия в кристаллической форме King et al, J Org Chem , 1993, 583731-3735, сообщает о синтезе L-699 392 путем следующей последовательности превращений 44724 L\S l\ Сущность изобретения Данное изобретение относится к улучшенному способу получения соединений Формулы (1), к улучшенному способу получения предшественника 1-(меркаптометил)циклопропан-уксусной кислоты и к промежуточным соединениям Соединения Формулы (1) являются антагонистами лейкотриенов и полезными средствами для лечения астмы, а также других состояний, опосредованных лейкотриенами, таких как воспаление или аллергии Краткое описание фигур Фигура 1 представляет картину рентгеновской порошковой дифракции соединения Примера 6 Фигура 2 представляет картину рентгеновской порошковой дифракции соединения Примера 7 Фигура 3 представляет картину рентгеновской порошковой дифракции соединения Примера 8 Фигура 4 представляет картину рентгеновской порошковой дифракции соединения Примера 10 Фигура 5 представляет картину рентгеновской порошковой дифракции соединения Примера 11 Фигура 6 представляет картину рентгеновской порошковой дифракции соединения Примера 13 Детальное описание изобретения Целью данного изобретения является разработка способа получения соединения Формулы (1) или его натриевой соли, HFT (її) где НЕТ такой как определено ранее, и L арилсульфонил или алкилсульфонил Предпочтительно, НЕТ - 7-хлорхинолин-2-ил, и Lметансульфонил В предпочтительном варианте воплощения изобретения, способ дополнительно включает превращение соединения Формулы (1) в соль дициклогексиламина, и превращение соли дициклогексиламина соединения Формулы (1) в соответствующую соль натрия Другая цель данного изобретения - дициклогексиламиновая соль соединения Формулы (1) Дициклогексиламиновую соль легко выделяют в кристаллической форме и преимущественно используют как средство для очистки соединения Формулы (1), и для получения кристаллической натриевой соли соединения Формулы (1) Соответственно, другой целью данного изобретения является разработка способа получения кристаллической натриевой соли соединения Формулы (1), который включает обработку дициклогексиламиновой соли соединения Формулы (1) кислотой, обработку полученного таким образом продукта источником иона натрия, кристаллизацию натриевой соли соединения Формулы (1) В предпочтительном варианте воплощения, указанной кислотой является уксусная кислота, и указанную кристаллизацию осуществляют из смеси толуол/ацетонитрил Данное изобретение также обеспечивает соединение 1-(меркаптометил)циклопропануксусную кислоту, и ее соли, предпочтительно дилитиевую соль В еще одном аспекте данного изобретения обеспечивается способ получения 1(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты, который включает получение раствора 1(ацетилтиометил)циклопропанацетонитрила в органическом растворителе, обработку указанного раствора водным раствором основания с получением двухфазной системы В предпочтительном варианте воплощения, указанным основанием является гидроксид натрия Еще одним аспектом данного изобретения является обеспечение кристаллических метансульфонатов Формулы (III) 0) в которой НЕТ представляет 7-хлорхинолин-2ил или 6,7-дифторхинолин-2-ил, который включает генерирование динатриевого дианиона 1(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты, взаимодействие указанного аниона с соединением Формулы (II) (III) где НЕТ как определен ранее для формулы Обозначения AcS (AcT) = ацетилтио DCHA (ДЦГА) = дициклогексиламино DMF (ДМФ) = диметилформамид 44724 DSC (ДСК) = дифференциальная сканирующая калориметрия НОАс (УК) = уксусная кислота ІРАс (ИПАс) = изопропилацетат MSC1 (McCI) = метансульфонил хлорид = мезил хлорид RT (КТ) = комнатной температура THF (ТГФ) = тетрагидрофуран "Арилсульфонил" означает бензолсульфонильныегруппы, обычно используемые для превращения гидрокси в отщепляемую группу, и включает замещенный бензолсульфонил, такой как толуол сул ьфони л "Алкилсульфонил" означает низший алкансульфонил, имеющий от одного до четырех углеродных атомов, такой как метансульфонил До более детального описания изобретения, сначала кратко излагается общая последовательность реакций синтеза соединений Формулы (1) Последовательность реакций, исходя из известных веществ, иллюстрируется в Схемах 1 - 3 Схема 1 НО ОН d а) V 0V) 0 II о (V) (Щ (Щ AcS НО (VII) HS к. CN (VI) СОоН (VIII) Схема 1 иллюстрирует получение боковой цепи предшественникатиометилциклопропануксусной кислоты В стадии (1а), 1,1-циклопропандиметанол (1У) превращают в соответствующий циклический сульфит (У), используя тионил хлорид, и в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, например, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан, или в ароматическом углеводороде, таком как толуол Реакцию завершают добавлением тионил хлорида 8 В стадии (Ib), циклический сульфит (У) обрабатывают каталитическим количеством иодида натрия и цианида натрия, получая соответствующий гидрокси-нитрил (У1) Реакцию проводят в СМеСИ ДИМЄТИЛформаМИДЛ"ОЛуОЛ ИЛИ ДИМЄТИЛ формамид/изопропил ацетат при температуре, находящейся в диапазоне от около 65 до около 90°С Предпочтительно, температура реакции составляет около 70°С В стадии (1с), сначала гидрокси-нитрил (У1) превращают в его мезилат, используя метансульфонил хлорид, и в присутствии третичного аминового основания, такого как диизопропилэтиламин, триэтиламин, и тому подобное Затем мезилат обрабатывают тиоацетатом калия, получая 1(ацетилтиометил)циклопропанацетонитрил (У11) Альтернативно, мезилат обрабатывают тиолуксусной кислотой в присутствии основания, такого как триэтиламин, получая (УП) В стадии (1d), і-(ацетилтиометил) циклопропанацетонитрил (УП) превращают в 1(меркаптометил)циклопропануксусную кислоту (УШ) в бифазной системе растворителя Эта стадия описана детально позже в описании Последовательность реакций Схемы 1 может быть проведена по следующей методике Конверсия в циклический сульфит (У) может сопровождаться взаимодействием диола (1У) с диизопропилсульфитом [(СНз)СН]23Оз который, в свою очередь, получают из тионил хлорида и изопропанола Реакцию диола и диизопропилсульфита осуществляют в инертном органическом растворителе, таком как диметилформамидл'олуол, и в присутствии каталитического количества основания, такого как т-бутоксид натрия Реакционный раствор предпочтительно сушат (до КР