Метансульфонат 7-(3-амінометил-4-метоксіімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-6-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти, спосіб його одержання (варіанти), фармацевтична композиція, спосіб її

1 Метансульфонат 7-(3-амшометил-4метоксммінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-6-фтор4-оксо-1,4-дипдро-1,8-нафтиридин-З-карбоновоі кислоти або його гідрат, метансульфонат-пЬЬО, де п приймає значення від 1 до 4 2 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що п = 1,5 3 Сполука за п 1 , яка відрізняється тим, що и дифракційна рентгенограма має піки на 2© = 8,0°, 12,2° 114,7° 4 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що п = З 5 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що її дифракційна рентгенограма має піки на 2© = 7,7° 111,8° 6 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що має вміст вологи від 4% до 6% 7 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що має вміст вологи від 9% до 11% 8 Фармацевтична композиція, яка містить сполуку Даний винахід стосується солі та асоційованих з нею гідратів рацемічної 7-(3-амшометил-4метоксиімшопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-6-фтор4-оксо-1,4-дипдро-1,8-нафтиридин-З-карбоновоі кислоти, способів їх одержання, фармацевтичних за будь-яким з пунктів 1 - 7 в ефективній КІЛЬКОСТІ разом з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом 9 Сполука за будь-яким з пп 1 - 7 для використання як фармацевтичного засобу 10 Спосіб одержання фармацевтичної композиції для лікування бактеріальної інфекції, в якому змішують сполуку за будь-яким з пп 1 - 7 разом з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом 11 Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп 1 - 7, в якому здійснюють реакцію 7-(3-амшометил-4метоксммінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-6-фтор4-оксо-1,4-дипдро-1,8-нафтиридин-З-карбоновоі кислоти з метансульфокислотою і кристалізацію утвореної сполуки з розчину і, якщо потрібно, регулюють гідратацію цієї сполуки 12 Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп 1 - 7, в якому безводний метансульфонат 7-(3амшометил-4-метоксммінопіролідин-1-іл)-1циклопропіл-6-фтор-4-оксо-1,4-дипдро-1,8нафтиридин-3-карбоновоі кислоти або його сольват піддають дії відносної вологості принаймні 75% 13 Спосіб за п 12, який відрізняється тим, що сольват є сольватом з одним або більше органічними розчинниками, вибраними серед С1-С4галогеналканів і Ci-Cs-спиртів 14 Сольват м етан сул ьфон ату 7-(3-амшометил-4метоксммінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-6-фтор4-оксо-1,4-дипдро-1,8-нафтиридин-З-карбоновоі кислоти з одним чи більше органічними розчинни ками композицій, ЩО їх містять, та їх застосування в антибактеріальній терапії Передумови до створення винаходу Європейський патент ЕР 688772(який відповідає викладеній заявці на патент Кореї за №96-874) розкриває нові ПОХІДНІ ХІНО О 00 (О ю 56218 лш(нафтиридин)карбоновоі кислоти, які включають у себе безводну 7-(3-амшометил-4метоксиімшопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-6-фтор4-оксо-1,4-дипдро-1,8-нафтиридин-З-карбонову кислоту за формулою (І) і мають антибактеріальний ефект СНр А Сутність винаходу Згідно З винаходом пропонується метансульфонат 7-(3-амінометил-4-метоксиімшопіролідин-1іл)-1 -циклопропіл-6-фтор-4-оксо-1,4-дипдро-1,8нафтиридин-3-карбоновоі кислоти Метансульфонат 7-(3-амшометил-4метоксиімшопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-6-фтороксо-1,4-дипдро-1,8-нафтиридин-З-карбоновоі кислоти(у подальшому просто «метансульфонат») може бути одержаний як безводний метансульфонат або як гідрат, тобто метансульфонат пЬЬО Прийнятними є гідрати м етан сул ьфон ату, в яких п приймає значення від 1 до 4 Зокрема, гідратами метансульфонату, які можуть бути тут названі, є такі, в яких п = 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 Особливо прийнятними сполуками є такі, в яких п = 1,5 або 3, і найкраще, якщо п = 1,5 Вміст ВОЛОГИ В гідратах метансульфонату змінюється разом з числом пдратацм(п) пдратованої молекули Метансульфонат має молекулярну масу 485,5, а розрахунковий вміст вологи, таким чином, в гідратах, в яких п = 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, становить 3,6%, 5,0%, 6,9%, 8,5%, 10,0%, 11,5% і 12,9% ВІДПОВІДНО Але фактичний вміст вологи в гідратах метансульфонату може відрізнятися від розрахункової величини залежно від різних факторів, включаючи умови рекристалізації і просушування Вміст вологи, що спостерігається в гідратах метансульфонату, в яких п = 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, показаний в Табл 1 Таблиця 1 Число гідратації (п) "сл 1 2 2,5 3 3,5 4 Вміст ВОЛОГИ, %(об) 2-4 4-6 6-8 8-9 9-11 11 -12 12-13 Для одержання матеріалів з проміжним вмістом вологи можна змішувати один з іншим гідрати метансульфонату з різними вмістами вологи Застосовувати краще гідрати метансульфонату, які мають вміст вологи від 4 до 6% або від 9 до 11% і, зокрема, від 4 до 6% Помічено, що метансульфонат як стабільний гідрат існує в певному діапазоні величин числа пдратацм(п) Під стабільністю гідрату розуміють його опірність до втрати або набуття молекул во ди, що містяться в сполуці Гідрати метансульфонату зберігають постійний вміст вологи в досить широкому діапазоні відносної вологості Гідрат з п = 3 має постійний вміст вологи при ВІДНОСНІЙ ВОЛОГОСТІ ВІД принаймні 23% до 75%, а гідрат з п = 1,5 має постійний вміст вологи при ВІДНОСНІЙ ВОЛОГОСТІ ВІД 23% до 64%(див ФІГ 3 і 4) У протилежність цьому абсорбція вологи безводним метансульфонатом варіює в значних межах залежно від відносної вологості Як безводний метансульфонат, так і його гідрат з п = 3 у водній суспензії перетворюється на гідрат з п = 1,5, що свідчить про те, що останній термодинамічне є більш стабільним Гідрат з п 1,5 при ВІДНОСНІЙ вологості від 11 до 64% є сесквінпдратом При ВІДНОСНІЙ вологості вище 75% він набирає більше 10% води, і його дифракційна рентгенограма зазнає змін Гідрат(шша форма з числом п = 3 і фізико-хімічними властивостями, що відрізняються від гідрату з п = 3 за Прикладом 2), одержаний із гідрату з п - 1,5 при ВІДНОСНІЙ ВОЛО ГОСТІ 93%, є нестабільним при більш низькій ВІДНОСНІЙ ВОЛОГОСТІ і перетворюється знов на гідрат з п = 1,5 при ВІДНОСНІЙ вологості, нижчій від 75% Оскільки ВМІСТ ВОЛОГИ В безводних сполуках легко змінюється залежно від навколишніх умов, наприклад, відносної вологості, рецептурних додатків і под , вони можуть потребувати обережного поводження з ними під час зберігання або готування рецептурного складу із застосуванням операцій, які здійснюються в сухому приміщенні, наприклад, операції КІЛЬКІСНОГО добору компонентів Гідрати свій вміст води так легко не змінюють і, таким чином, дозволяють одержувати продукти, стабільні при тривалому зберіганні та готуванні рецептурних складів Гідрату можна надавати форму таблетки без додавання пов'язівника, оскільки вода, що міститься в сполуці, сама діє як пов'язівник І навпаки, формувати таблетки з безводного метансульфонату при такому ж тискові неможливо Даний винахід також пропонує спосіб приготування метансульфонату 7-(3-амшометил-4метоксиімшопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-6-фтор4-оксо-1,4-дипдро-1,8-нафтиридин-З-карбоновоі кислоти та асоційованих з ним гідратів, який включає у себе здійснення реакції 7-(3-амшометил-4метоксиімшопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-6-фтор4-оксо-1,4-дипдро-1,8-нафтиридин-З-карбоновоі кислоти з метансульфокислотою і кристалізації одержаного метансульфонату із розчину при бажаному або необхідному регулюванні гідратації даної сполуки Метансульфонат і його гідрати можуть бути одержані шляхом додавання метансульфо кислоти до вільної основи, яку можна приготувати так, як описано в ЕР 688772 У кращому варіанті до вільної основи додають 0,95 - 1,5 молярних еквівалентів метансульфокислоти або 1 молярний еквівалент метансульфокислоти, розчинений у відповідному розчиннику В якості ВІДПОВІДНИХ розчинників для приготування метансульфонату та його гідратів може застосовуватися будь-який розчинник, в якому метансульфонат є практично нерозчинним, і серед них С1-С4 галоалкани, С-і-Сз спирти й вода або їх суміші Таким чином, кращи 56218 4-оксо-1,4-дипдро-1,8-нафтиридин-З-карбоновоі ми розчинниками для цього є дихлорметан, хлокислоти з одним і більше органічними розчинникароформ, 1,2-дихлоретан, метанол, етанол, пропами нол і вода або їх суміші У разі необхідності вільну Сольвати метансульфонату одержуються основу можна нагрівати в розчиннику для полегшляхом рекристалізації і регулюються станом рекшення розчинення до того, як додавати метансуристалізаційної системи льфокислоту, в іншому варіанті метансульфокислоту можна додавати до суспензії або часткової Метан сульфонат і його гідрати виказують таку суспензії вільної основи в розчиннику Слідом за саму велику антибактеріальну дію, як відповідна додаванням метан сульфокислоти реакційну суміш вільна основа, розкрита в ЕР 688772 Метансульзалишають у стаціонарному стані або при переміфонат і його гідрати, на відміну від вільної основи шуванні на 1 - 24год при температурі в межах від та інших и солей, виказують також бажані фізико10 до 40°С В результаті отримують метансульфоХІМІЧНІ властивості, включаючи поліпшену розчиннат у формі твердого тіла, яке може бути відділене ність і постійний вміст вологи, незалежно від відшляхом фільтрації або видаленням розчинника під носної вологості навколишнього середовища Мезниженим тиском тансульфонат і його гідрати більш легкі в поводженні, контролі якості та готуванні рецептурЗмінюючи умови рекристалізації при готуванні ного складу, ніж вільна основа та ІНШІ її солі метансульфонату, можуть бути одержані ВСІЛЯКІ гідрати, такі умови можуть бути з'ясовані за звиТаким чином, як згадувалось вище, метансучайними методами, відомими фахівцям у даній льфонат і його гідрати виказують антибактеріальгалузі ну дію Метансульфонат і його гідрати можуть бути приготовані для медикаментозного введення будьДаний винахід також пропонує спосіб одеряким відомим шляхом, що використовується в межання гідрату метансульфонату 7-(3-амшометилдицині та ветеринари, застосовуючи техніку та 4-метоксиімшопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-6методи, добре ВІДОМІ в даній галузі у зв'язку з лікуфтор-4-оксо-1,4-дипдро-1,8-нафтиридин-Званням іншими антибіотиками Таким чином, винакарбонової кислоти, який включає у себе піддахід охоплює своїм об'ємом фармацевтичну комповання безводного метансульфонату або його созицію, яка містить метансульфонат 7-(3львату дії високої відносної вологості амінометил-4-метоксиімшопіролідин-1-іл)-1У кращому варіанті безводний метансульфоциклопропіл-6-фтор-4-оксо-1,4-дипдро-1,8нат або його сольват піддають впливу відносної нафтиридин-3-карбоновоі кислоти або його гідрат вологості принаймні 75% разом з фармацевтично прийнятним носієм або Безводний метансульфонат або його сольват ексципієнтом може бути підданий дії високої відносної вологості шляхом пропускання зволоженого газоподібного Композиції, які містять метансульфонат або азоту крізь безводний метансульфонат або його його гідрат у якості активного інгредієнта, можуть сольват, або ж витримуванням безводного метабути приготовані для введення будь-яким прийнянсульфонату або його сольвату в умовах високої тним шляхом, наприклад, внутрішньо, парентеравідносної вологості льно або місцевим введенням Ці композиції можуть мати форму таблеток, капсул, порошків, Зволожений газоподібний азот, що використогранул, мазей або рідинних препаратів, таких, як вується у даному способі, наприклад, азот, який розчини або суспензії, що вводяться внутрішньо має вологість принаймні 75%, може бути одержаабо парентерально з дотриманням стерильних ний за звичайними методами В запропонованому умов Таблетки та капсули для внутрішнього приспособі бажано підтримувати температуру в діапайому можуть мати форму, відповідну до одиничних зоні, вище якого може здійснюватися конденсація доз, і містити звичайні ексципієнти, такі, як пов'язівологи Бажано також, особливо у масовому вировні агенти, наприклад, пдроксипропілметилцелюбництві, при пропусканні зволоженого газоподібнолозу, гідроксипропілцелюлозу, гуміарабік, желаго азоту крізь речовину, що оброблюється, рететин, сорбітол, трагакант, пол ІВІНІЛ пірол ідон, льно перемішувати останню Якщо гідрат наповнювачі, наприклад, мікрокристалічну целюодержують шляхом стаціонарного витримування лозу, лактозу, цукор, маїсовий крохмаль, фосфат безводного метансульфонату або його сольвату в кальцію, сорбітол або гліцин, таблеткоформовочні умовах високої відносної вологості, наприклад, змащувальні агенти, наприклад, стеарат магнію, принаймні 75%, то речовину, що оброблюється, тальк, поліетиленгліколь або кремнезем, дезінтегкраще розподіляти якомога більш тонко з метою ратори, наприклад, ефір гліколевої кислоти з напідвищення ефективності перетворення трієм і крохмалем, зшитий полівшілпіролідон, карДо числа сольватів безводного метансульфотопляний крохмаль, прийнятні зволожуючі агенти, нату, які можуть бути застосовані в способі згідно з такі, як лаурилсульфат натрію Таблетки можуть цим аспектом даного винаходу, належать сольвабути покриті за методами, добре відомими в фарти з одним і більше органічними розчинниками мацевтичній практиці РІДИННІ препарати для внутКращими серед них є С1-С4 галоалкани і С-і-Сз рішнього прийому можуть мати форму водної або спирти, наприклад, вибрані із групи, яка складамасляної суспензії, розчину, емульсії, сиропу або ється із етанолу, дихлорметану, ізопропанолу і 2еліксиру, або ж форму сухого продукту для віднометил-2-пропанолу влення у воді або в іншому відповідному носи пеСольвати безводного метансульфонату є норед вживанням Такі рідинні препарати можуть вими сполуками Таким чином, ВІДПОВІДНО ДО ще містити звичайні добавки, такі, як суспендатори, одного аспекту даного винаходу передбачається наприклад, сорбітол, метилцелюлозу, глюкозовий сольват метансульфонату 7-(3-амшометил-4сироп, желатин, гідроксіетилцелюлозу, карбоксиметоксиімшопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-6-фтор 56218 8 метилцелюлозу, стеараталюмінієвии гель, гідролежно від його віку, ваги тіла та реакції на вані їстівні жири, емульсіфікатори, наприклад, лепрепарат, і лікар може збільшувати чи зменшувати цитин, моноолеат сорбітану, гуміарабік, неводні дози при різних частотах введення Такі режими носм(які можуть включати у себе їстівні масла), дозування також охоплюються об'ємом даного наприклад, мигдалеве масло, маслянисті ефіри, винаходу гліцерин, пропіленгліколь, етиловий спирт, консеДаний винахід включає у себе також спосіб рванти, наприклад, метил або рвпливу на бактеріальні інфекції у людей і тварин, пдроксибензоатпропіл, сорбінову кислоту, і, якщо який включає у себе введення терапевтично ефепотрібно, звичайні ароматизатори й фарбники ктивної КІЛЬКОСТІ метан сул ьфон ату нафтиридин-3Супозиторії можуть містити звичайну супозиторну карбонової кислоти або його гідрату основу, наприклад, кавове масло чи інший гліцеЗгідно ЗІ ще одним своїм аспектом даний вирид нахід також пропонує застосування метансульфонату 7-(3-амінометил-4-метоксиімшопіролідин-1Для парентерального введення рідинні форми іл)-1 -циклопропіл-6-фтор-4-оксо-1,4-дипдро-1,8одиночних доз приготовляють, використовуючи нафтиридин-3-карбоновоі кислоти або його гідрату дану сполуку і стерильний носій, у якості якого у виготовленні медикаменту для впливу на бактекраще застосовувати воду Метансульфонат або ріальну інфекцію його гідрат може бути або суспендований або розчинений в носи залежно від його типу та концентМетансульфонат і його гідрати є активними рації, що використовується При приготуванні розсупроти широкого діапазону Грам-позитивних і чинів метансульфонат або його гідрат може бути Грам-негативних бактерій і можуть використовуварозчинений у воді для ІН'ЄКЦІЙ І стерилізований тися для лікування від найрізноманітніших бактекрізь фільтр перед залиттям його у відповідну ріальних інфекцій і, в тому числі, тих, якими урапляшечку або ампулу і запечатуванням Краще, жені пацієнти з послабленим імунітетом якщо в носи можуть бути розчинені такі агенти, як Поряд з іншими застосуваннями метансульмісцеві анестезуючі речовини, консерванти й буфонат і його гідрати є ефективними в лікуванні ферні агенти Для підвищення стабільності компошкіри, м'якої тканини, інфекційних захворювань зиція може бути люфілізована, і сухий люфілізореспіраторного тракту та сечового тракту, а також ваний порошок запечатаний у пляшечки, для захворювань, що передаються статевим шляхом відновлення первинного стану композиції перед и Метансульфонат і його гідрати можуть застосовувикористанням може придаватися пляшечка з воватися також для лікування бактеріальнодою для ІН'ЄКЦІЙ Парентеральні суспензії приготоінфекційних захворювань тварин, таких, як мастит вляють практично таким самим чином, за виняту великої рогатої худоби ком того, що метансульфонат або його гідрат Скорочений опис рисунків суспендують, а не розчинюють в носи, а стериліНижченаведені приклади й рисунки мають визацію при цьому не можна здійснювати шляхом ключно ілюстративне спрямування і ні в якому разі фільтрації В такому разі метансульфонат або йоне обмежують об'єм даного винаходу го гідрат можна стерилізувати обробкою оксидом На Фіг 1 показано вологовбиральний профіль етилену перед суспендуванням його в стерильнобезводного метансульфонату за Прикладом 1 при му носи Краще, якщо для полегшення гомогенного 25°С і декількох величинах відносної вологості розподілу м етан сул ьфон ату або його гідрату до На Фіг 2 показано ізотермічний вологовбикомпозиції додають поверхнево-активну речовину ральний профіль безводного метансульфонату за або зволожуючий агент Прикладом 1 при 25°С Метансульфонат або його гідрат може бути На Фіг 3 показано рівноважний вміст вологи в приготований також у формі штрамамарної компогідраті з п = 3 метансульфонату за Прикладом 2 зиції для вживання крізь молочні залози у ветерипри ВІДНОСНІЙ вологості від 23 до 75% нари На Фіг 4 показано рівноважний вміст вологи в гідраті з п = 1,5 метансульфонату за Прикладом З Композиція може містити від 0,1 до при ВІДНОСНІЙ вологості від 23 до 75% 100%(мас), краще, якщо від 10 до 99,5%(мас) і найкраще, якщо від 50 до 99,5%(мас) активного На Фіг 5 показана дифракційна рентгенограма інгредієнта, виміряного як вільна основа залежно порошкового зразка безводного метансульфонату від способу введення Там, де композиції передза Прикладом 1 бачають одиничні дози, кожна одиниця повинна На Фіг 6 показана дифракційна рентгенограма містити від 50 - 1500мг активного інгредієнта, випорошкового зразка гідрату з п = 3 метансульфоміряного як вільна основа Для лікування дорослої нату за Прикладом 2 Характеристичні піки 20 = людини краще, якщо доза складає від 100мг до 12г 7,7°, 11,8° При точному вимірюванні положення на добу для середнього пацієнта(вага тіла 70кг), ПІКІВ може трохи змінюватися залежно від умов наприклад, 1500мг на добу залежно від шляху і експерименту частоти введення У розрахунку на вагу тіла це На Фіг 7 показана дифракційна рентгенограма становить приблизно від 1,5 до 170мг/кг на добу порошкового зразка гідрату з п - 1,5 метансульПрийнятною є доза від 1 до 6г на добу фонату за Прикладом 3 Характеристичні піки 20 = 8,0°, 12,2°, 14,7° При точному вимірюванні поДобова доза може бути надана як за один, так ложення ПІКІВ може трохи змінюватися залежно від і за декілька прийомів активного інгредієнта протяумов експерименту гом 24год Наприклад, один раз на добу може бути введено до 400мг активного інгредієнта ПрактичНа Фіг 8 показано зміну вмісту вологи протяно дозування і частота введення, найбільш прийнгом часу в безводному метансульфонаті за Приятні для даного пацієнта, можуть змінюватися закладом 1 через 0, 5, 10, 20 і бОхв з початку пропу 56218 10 екання крізь нього зволоженого газоподібного азотермічний аналіз за методом DSC показує, що ендотермічний пік, який з'являється внаслідок виту паровування молекул води, що містяться в гідраті На Фіг 9 показана 03С(диференціальна сказ п - 3 , починається приблизно при 50°С, а екзонувальна калориметрія) діаграма безводного метермічний пік, викликаний термічним розкладантансульфонату за Прикладом 1 і гідрату з п = З ням, спостерігається при температурах 185 метансульфонату за Прикладом 2 220°С, у той час як безводний метансульфонат На Фіг 10 показані результати термогравіметдає екзотермічний пік лише при 185 - 220°С, що ричного аналізу гідрату з п = 3 метансульфонату зумовлено термічним розкладанням, а ендотерміза Прикладом 2 чного піка не має(див Фіг 9) При цьому термограНа Фіг 11 показана зміна дифракційних рентвіметричний аналіз показує приріст маси в темпегенограм сольвату метансульфонату(вміст етаноратурному діапазоні ендотермічного піка, лу 0,11%) за Прикладом 4 протягом часу з початку розширення якого відповідає вмісту вологи, КІЛЬКІпропускання крізь нього зволоженого газоподібноСНО визначеному за методом Карла-Фішера(кулонго азоту з відносною вологістю 93% метр Mettler Toledo DL37KF) (див Фіг 10) Таким На Фіг 12 показана зміна дифракційних рентчином, це свідчить про те, що ендотермічний пік, генограм сольвату метансульфонату(вміст етановиявлений шляхом DSC аналізу, зумовлений вилу 1,9%) за Прикладом 5 протягом часу з початку паровуванням молекул води стаціонарного витримування зразка в умовах відносної вологості 93% Автори винаходу провели також порівняння На Фіг 13 показана зміна дифракційних рентхімічної стабільності при нагріві гідратів і безводгенограм сольвату метансульфонату(вміст етаноних сполук з метою визначення впливу на неї гідлу 0,12%) за Прикладом 5 в різних умовах відносратації В цьому експерименті безводний метансуної вологості і, зокрема, 93%(1), 52%(2) і 11%(3) льфонат і гідрат витримували при 70°С протягом 4 тижнів, а ступінь їхнього розкладу аналізували Найкращий варіант здійснення винаходу шляхом рідинної хроматографії В результаті цих Авторами даного винаходу було проведено спостережень жодної різниці в ступені розкладу декілька експериментів з метою визначення вмісту між гідратами та безводними сполуками помічено вологи та фізико-хімічних властивостей безводноне було, що свідчить про те, що гідрат має таку го метансульфонату та його гідратів Результати саму хімічну стабільність, як і безводний метансуцих експериментів наведені з поясненням на дольфонат даних рисунках і зводяться до наступного На Фіг 1 показаний профіль швидкості поглиБезводний метансульфонат або його сольват нання вологи безводним метансульфонатом 7-(3може бути перетворений на гідрат у ВІДПОВІДНИХ амінометил-4-метоксиімшопіролідин-1-іл)-1умовах, описаних вище Контроль за цим процециклопропіл-6-фтор-4-оксо-1,4-дипдро-1,8сом можна здійснювати по змінах на дифракційних нафтиридин-3-карбоновоі кислоти при декількох рентгенограмах зразків даної сполуки та зменшенумовах відносної вологості В усьому діапазоні ню КІЛЬКОСТІ органічного розчинника в сполуці Такі даних величин відносної вологості початкова адзміни викликаються молекулами води, які заново сорбція вологи протікає швидко У більшості випавпроваджуються в кристалічну структуру дків рівноважний стан досягається протягом 2год Як можна бачити із Фіг 11, рентгенівські дифНа Фіг 2 показано ізотермічний вологовбиральний ракційні піки від сольвату зникають при пропусканпрофіль безводного метансульфонату згідно зі ні крізь нього зволоженого газоподібного азоту і зміною відносної вологості при 25°С Приріст мазалишають місце пікам від гідрату си(%), відкладений по осі Y, являє собою рівноваЦе свідчить про те, що всі сольвати перетвожний вміст вологи, який свідчить про те, що вміст рюються на гідрати Залишки розчинника зменшувологи залежить від відносної вологості На Фіг З ються до КІЛЬКОСТІ, меншої від кількісної межі, водпоказаний рівноважний вміст вологи гідрату з п ночас зі зміною дифракційної рентгенограми На 3(одержаного шляхом рекристалізації із змішаного Фіг 12 видно, що рентгенівські дифракційні піки від розчинника етанолу і води) за два тижні його відсольвату зникають після відстою його в умовах стою в умовах відносної вологості від 23 до 75% відносної вологості 93% Проте після витримуванЗвідси ВИДНО, ЩО гідрат з п = 3 є більш стабільним, ня сольвату при ВІДНОСНІЙ ВОЛОГОСТІ 11% або 52% ніж безводний метансульфонат, оскільки він зберізмін на дифракційній рентгенограмі не спостерігагає вміст вологи приблизно 10% в усьому експеється(див Фіг 13) Таким чином, можна зробити риментальному діапазоні відносної вологості На висновок, що зміни, які спостерігаються на Фіг 12, Фіг 4 показаний ізотермічний профіль поглинання зумовлені не спонтанним випаровуванням залишвологи гідратом з п = 1,5 Цей гідрат зберігає вміст ків розчинника, а заміщенням органічних розчинвологи приблизно 5% в діапазоні відносної волоників в кристалі на молекули води гості від 23 до 64% Таким чином, його також можПри приготуванні гідрату в описаний вище на класифікувати як стабільний гідрат спосіб ВІДПОВІДНІ гідрати зі всілякими числами гідратації можуть бути отримані шляхом зміни умов, Було також знайдено, що фізичні властивості таких, як вологість, час, температура і т д , або гідрату значно відрізняються від фізичних властишляхом зміни умов рекристалізації Такі умови востей безводної сполуки можуть бути відрегульовані ВІДПОВІДНО ДО ВИХІДНОНаприклад, з порівняння дифракційних рентГО матеріалу - безводного метансульфонату чи генограм порошкових зразків безводного метансусольвату -1 залежно від природи сольвату льфонату на Фіг 5, гідрату з п = 3 на Фіг 6 і гідрату з п = 1,5 на Фіг 7 можна бачити, що їх кристалічні Більш докладно сутність даного винаходу з'яформи відрізняються одна від одної Крім того, совується за допомогою наведених нижче При 12 11 56218 кладів та Тест-прикладів При цьому слід зауважилишили у стаціонарному стані Тверде тіло, що ти, що дані приклади мають виключно ілюстративутворилося, відфільтрували і просушили під потоне спрямування і в жодній мірі не обмежують об'ком азоту, отримавши вищезазначену цільову єму даного винаходу сполуку(2,6г) Приклад 1 Синтез безводного метансульфоПриклад 4 Синтез гідрату із сольвату метанату 7-(3-амінометил-4-метоксиімшопіролідин-1нсульфонату 7-(3-амшометил-4іл)-1 -циклопропіл-6-фтор-4-оксо-1,4-дипдро-1,8метоксиімшопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-6-фторнафтиридин-3-карбоновоі кислоти 4-оксо-1,4-дипдро-1,8-нафтиридин-З-карбоновоі кислоти з використанням зволоженого газоподібБула приготована суспензія 7-(3-амшометил-4ного азоту метоксиімшопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-6-фтор4-оксо-1,4-дипдро-1,8-нафтиридин-З-карбоновоі Наповнений водою ультразвуковий гомогенікислоти(3,89г, ЮмМ) в суміші дихлорметану й затор відрегулювали на температуру 40°С і закриетанолу(110мл, 8 2(об)) До суміші по краплях ли герметично кришкою Потім ДО посудини придобавили метансульфокислоту(0,94г, 9,8мМ), і єднали вхід та вихід азоту Коли тиск сухого азоту, одержаний розчин перемішували протягом 1год що вводився крізь вхід, встановився на рівні при5 при 0°С Утворене тверде тіло відфільтрували, близно 20 фунтів на кв дюйм(1,37 10 Па), відноспромили етанолом і просушили, отримавши в рена вологість зволоженого газоподібного азоту на зультаті вищезазначену цільову сполуку(4,55г) виході гомогенізатора складала більше, ніж 93% Сольват(1г, етанол 0,11%) безводного метансуТемпература плавлення 195°С(розклад) льфонату за Прикладом 1 ввели до спеченого фіДані ЯМР аналізу 1Н NMR(DMSO-d6) 5(10 6 льтра, і крізь цей фільтр пропускали зволожений частин) 8,57(1 Н, s), 8,02(1 Н, d), 7,98(3H, br), газоподібний азот, приготовлений так, як описано 4,58(2Н, br), 4,39(1 Н, т ) , 3,91 (ЗН, s), 3,85(1 Н, т ) , вище Зразки матеріалу брали через 40хв , 3,5 і 3,71 (1Н, т ) , 3,42(1 Н, т ) , 3,20 - 3,10(2Н, т ) , 1,20 бгод ВІДПОВІДНО Були проаналізовані зміни в КІЛЬ1,10(4Н, т ) КОСТІ залишку органічного розчинника та в дифраПриклад 2 Синтез гідрату з п - 3 метансулькційних рентгенограмах зразків, які вони зазнають фонату 7-(3-амінометил-4-метоксиімшопіролідинз часом Через 3,5год виявилось, що продукт міс1 -іл)-1 -циклопропіл-6-фтор-4-оксо-1,4-дипдро-1,8тив органічний розчинник у КІЛЬКОСТІ, меншій від нафтиридин-3-карбоновоі кислоти 50 1 6 частин, і що піки від сольвату зникли, а з'явУльтразвуковий гомогенізатор, наповнений илися піки, що походили від суміші гідрату з п = 3 і водою, відрегулювали на температуру 40°С, загідрату з п = 1,5 крили герметично кришкою і приєднали до нього вхідний і вихідний трубопроводи для пропускання Приклад 5 Синтез гідрату із сольвату метаазоту Коли тиск введеного сухого азоту досяг 20 нсульфонату 7-(3-амшометил-45 фунтів на кв дюйм(1,37 10 Па), відносна вологість метоксиімшопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-6-фторазоту, що виходив з гомогенізатора, складала бі4-оксо-1,4-дипдро-1,8-нафтиридин-З-карбоновоі льше, ніж 93% Безводний метан сул ьфонат за кислоти, з використанням високої відносної волоПрикладом 1 з вмістом вологи 2,5%(1,0г) ввели до гості спеченого фільтра, і крізь цей фільтр пропускали До ексикатора був поміщений насичений водзволожений азот, приготований так, як описано ний розчин нітрату калію, і відносну вологість в вище Через 0, 5, 10, 20, ЗО і 60 хвилин брали зраексикаторі було встановлено на рівень 93% Для зки матеріалу, що утворювався, і вимірювали в них проведення експериментів в умовах відносної вовміст вологи По результатах, наведених на Фіг 8, логості 11% або 52% були підготовлені ексикатоможна бачити, що вміст вологи приблизно 10% ри, які містили насичені водні розчини, ВІДПОВІДНО, зберігається, коли тривалість процесу зволоження хлориду ЛІТІЮ та нітрату магнію До ексикатора з сягає приблизно ЗО хвилин Дифракційна рентгевідносною вологістю 93% був поміщений сольнограма зволоженого зразка була ідентичною діават(1,9%-й етанол) безводного метансульфонату грамі гідрату з п - 3 , одержаного шляхом рекрисза Прикладом 1, а до ексикаторів з відносною воталізації логістю 93%, 52% або 11% був поміщений сольват(0,12% етанол) безводного метансульфонату Приклад 3 Синтез гідрату з п - 1,5 метансуза Прикладом 1 Ці сольвати витримувалися так, льфонату 7-(3-амшометил-4щоб вони не контактували безпосередньо з вищеметоксиімшопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-6-фторзгаданими сольовими розчинами По закінченні 4-оксо-1,4-дипдро-1,8-нафтиридин-З-карбоновоі певного періоду часу зразки отриманих матеріалів кислоти були піддані газовій хроматографії з метою аналіДана сполука була приготована наступними зу розчинника, що залишився В результаті було шляхами знайдено, що сольвати, які витримувалися протяШлях А гом 4 тижнів при ВІДНОСНІЙ вологості 93%, містили Безводний метансульфонат за Прикладом органічний розчинник у КІЛЬКОСТІ, меншій від 50 10 1 (1,0г) розчинили в суміші води та ацетону(17мл, 6 частин Крім того, дифракційні рентгенограми 10 7(об )) Розчинник повільно випарили в темноті, показали, що піки сольватів через 4 тижні зникли після чого залишилася вищезазначена сполука у У протилежність цьому там, де зразки зберігалися стані твердого тіла(0,8г) при ВІДНОСНІЙ вологості 52% або 11%, КІЛЬКІСТЬ Шлях В залишку органічного розчинника та дифракційні Безводний метансул ьфонат за Прикладом рентгенограми через 4 тижні були ідентичні почат1 (5,0г) добавили у воду(Юмл), і суміш нагріли до ковим 45°С для сприяння розчиненню Потім до суміші добавили етанол(20мл), розчин перемішали і заПриклад 6 Синтез гідратів з п = 3 із сольватів 14 13 56218 метансульфонату 7-(3-амшометил-4дифракційних рентгенограм показав, що зразки, крізь які пропускали сухий газоподібний азот, заметоксиімшопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-6-фторлишились у вихідному стані сольватів, у той час як 4-оксо-1,4-дипдро-1,8-нафтиридин-З-карбоновоі зразки, крізь які пропускали зволожений газоподікислоти бний азот, мали такі самі дифракційні рентгеногПросушений газоподібний азот і зволожений рами й кристалічність, як гідрат з п - 3 , одержаний газоподібний азот з відносною вологістю 78 - 84% шляхом рекристалізації пропускали протягом 24год крізь чотири різні сольвати, ВЗЯТІ В КІЛЬКОСТЯХ П 1ОГ, КОЖНИЙ З ЯКИХ О Отримані у цьому Прикладі результати свідчать про те, що молекули води, які містяться в мав свої тип і КІЛЬКІСТЬ органічного розчинника, що зволоженому газоподібному азоті, заміщують орвідрізнялися від інших Проводили вимірювання ганічні розчинники в сольваті Цей висновок підКІЛЬКОСТІ залишку органічного розчинника і аналітверджується також змінами в дифракційних рентзували зміни дифракційних рентгенограм зразків генограмах, зумовленими відносною вологістю Одержані результати наведені в Табл 2 Аналіз Таблиця 2 Тип і КІЛЬКІСТЬ залишку органічного розчинЗразок № ника після пропускання сухого газоподібного азоту протягом 24год 1 2 3 4 Метиленхлорид 1,14% Етанол 3,73% Ізопропанол 0,45% 2-Ізопропанол 0,24% 2-Метил-2-пропанол 0,07% Етанол 0,06% Приклад 7 Синтез солі етилового спирту з 0,11% вмістом етанолу Безводний метансульфонат за Прикладом 1 (5,0г) добавили до суміші розчинників етанолу(25мл) і води(25мл), і суміш нагріли до 50°С для сприяння розчинення Потім розчин повільно охолодили до -3°С і витримали у стаціонарному стані при цій температурі протягом Згод Тверде тіло, що утворилося, відфільтрували і промили розчинною сумішшю етанолу і води(16,5мл, етанол вода = 20 8(об)), отримавши вищезазначену цільову сполуку Тест-приклад 1 Поглинання вологи безводним метансульфонатом за Прикладом 1 Швидкість поглинання вологи й рівноважний вміст вологи в безводному метансульфонаті за Прикладом 1 визначали за допомогою автоматичного аналізатора вологовбирання(МВ 300G Gravimetric Sorption Analyzer) Цей прилад вимірює питому відносну вологість при даній температурі і безперервно реєструє зміну маси зразка внаслідок адсорбції та десорбції вологи, яка вимірюється мікровагами усередині приладу Безводний метансульфонат за Прикладом 1(1 бмг) поміщали на мікроваги, і вологу, що містилася в зразку, видаляли потоком просушеного азоту при 50°С Критерієм повної сухості була зміна маси, менша від 5мкг протягом 5хв Після цього температуру всередині приладу доводили до 25°С, і зразок тестували с 5%-ми інтервалами, змінюючи при цьому вологість від 0 до 95% Рівноважний стан зразка вважався досягнутим, коли зміна його ваги складала менше, ніж 5мкг протягом 5хв На Фіг 1 показана швидкість адсорбції вологи, тобто час, який потребується для досягнення зразком рівноважного стану при кожній величині відносної вологості Як звідси можна бачити, спочатку адсорбція вологи проходить швидко на всіх рівнях відносної воло Тип і КІЛЬКІСТЬ залишку органічного розчинника після пропускання зволоженого газоподібного азоту(відносна вологість 78 - 84%) протягом 24год 0,08%