Спосіб стереохімічно контрольованого одержання ізомерно чистих високозаміщених азациклічних сполук

1. Спосіб стереохімічно контрольованого одержання сполук загальної формули Іа',

, Іа'

де R1R2СH-гpупа у 5-положенні циклічного фрагмента і гідроксигрупа в 3-положенні циклічного фрагмента знаходяться в транс-положенні один відносно одного, і де замісник R4 у 4-положенні і гідроксигрупа в 3-положенні циклічного фрагмента знаходяться в цис-положенні один відносно одного і де

n означає 0 або 1,

R1 означає водень, C1-C6-алкіл або феніл-C1-C6-алкіл, у разі потреби, від однократно до трикратно заміщений у фенільному кільці нижчим алкілом, нижчим галогеналкілом, нижчою алкокси- або нижчою галогеналкоксигрупою,

R2 означає водень, або

R1 і R2 разом означають метиленову групу, зв'язану подвійним зв'язком, яка може бути заміщена C1-С5-алкілом або феніл-C1-С5-алкілом, у разі потреби, від однократно до трикратно заміщеним у фенільному кільці нижчим алкілом, нижчим галогеналкілом, нижчою алкокси- або нижчою галогеналкоксигрупою,

R3 означає водень, і

R4 означає водень, нижчий алкіл або феніл-нижчий алкіл, у разі потреби, одно- або багаторазово заміщений нижчим алкілом, нижчим галогеналкілом, нижчою алкокси- або нижчою галогеналкоксигрупою, або

R3 і R4 разом означають С2-алкіленовий ланцюг або С3-С6-алкіленовий ланцюг, який, у разі потреби, містить від 1 до 3 подвійних зв'язків, що можуть бути з'єднані C1-C2-алкіленовим містком, у разі потреби моно- або дизаміщеним нижчим алкілом,

R5 означає водень, нижчий алкіл, гідрокси-, нижчу алкоксигрупу або феніл-нижчий алкіл, або феніл-нижчу алкоксигрупу, у разі потреби, від однократно до трикратно заміщені нижчим алкілом, нижчим галогеналкілом, нижчою алкокси- або нижчою галогеналкоксигрупою, і

R6 означає водень,

R7 означає водень, і

R8 означає водень, ціано-, карбоксигрупу (у разі потреби етерифіковану циклоаліфатичними або лінійними або розгалуженими аліфатичними C1-C6-спиртами, які, у разі потреби, містять від одного до трьох подвійних зв'язків і які, у разі потреби, можуть бути від однократно до трикратно заміщені галогеном або нижчою алкоксигрупою або феніл-нижчими спиртами, у разі потреби, від однократно до трикратно заміщеними у фенільному кільці нижчим алкілом, нижчим галогеналкілом, нижчою алкокси- або нижчою галогеналкоксигрупою), карбоніламіногрупу (у разі потреби, монозаміщену біля азоту С3-С8-циклоалкіл-нижчим алканоїлом або лінійним або розгалуженим аліфатичним C1-C6-алканоїлом, які, у разі потреби, можуть бути від однократно до трикратно заміщені галогеном або нижчою алкоксигрупою, або феніл-нижчим алканоїлом, у разі потреби, від однократно до трикратно заміщеним у фенільному кільці нижчим алкілом, нижчим галогеналкілом, нижчою алкокси- або нижчою галогеналкоксигрупою, або моно- або дизаміщену біля азоту С3-С8-циклоалкіл-нижчим алкілом або лінійним або розгалуженим аліфатичним C1-C6-алкілом, які, у разі потреби, можуть бути від однократно до трикратно заміщені галогеном або нижчою алкоксигрупою, або феніл-нижчим алкілом, у разі потреби, від однократно до трикратно заміщеним у фенільному кільці нижчим алкілом, нижчим галогеналкілом, нижчою алкокси- або нижчою галогеналкоксигрупою, або заміщену біля азоту підходящою захисною групою), у разі потреби, від однократно до чотирикратно ненасичену моно- або біциклічну систему з 3 – 10 атомами вуглецю в циклі, у якій циклічні атоми вуглецю можуть бути від однократно до трикратно заміщені азотом, киснем і/або сіркою, і кільцева система може бути від однократно до трикратно заміщена нижчим алкілом, нижчим галогеналкілом, нижчою алкоксигрупою, гідроксигрупою, галогеном або нижчим алкіленовим ланцюгом, який зв'язаний атомом кисню з двома сусідніми атомами вуглецю кільцевої системи, або також може бути, у разі потреби, лінійним або розгалуженим C1-С12-алкілом, який містить від одного до трьох подвійних зв'язків, що може бути від однократно до трикратно заміщений галогеном, гідроксигрупою, нижчою алкоксигрупою, карбоксигрупою (у разі потреби, етерифікованою циклоаліфатичними або лінійними або розгалуженими аліфатичними C1-C6-спиртами, які, у разі потреби, містять від одного до трьох подвійних зв'язків, і які, у разі потреби, можуть бути від однократно до трикратно заміщені галогеном або нижчою алкоксигрупою, або феніл-нижчими спиртами, у разі потреби, від однократно до трикратно заміщеними нижчим алкілом, нижчим галогеналкілом, нижчою алкокси- або нижчою галогеналкоксигрупою), ціано-, меркапто-, нижчою алкілтіо-, аміно-, нижчою алкіламіногрупою, карбоніламіногрупою (у разі потреби, монозаміщеною біля азоту С3-С8-циклоалкіл-нижчим алканоїлом або лінійним або розгалуженим аліфатичним C1-C6-алканоїлом, що, у разі потреби, можуть бути від однократно до трикратно заміщені галогеном або нижчою алкоксигрупою, або феніл-нижчим алканоїлом, у разі потреби, від однократно до трикратно заміщеним у фенільному кільці нижчим алкілом, нижчим галогеналкілом, нижчою алкокси- або нижчою галогеналкоксигрупою, або моно- або дизаміщеною біля азоту С3-С8-циклоалкіл-нижчим алкілом або лінійним або розгалуженим аліфатичним C1-C6-алкілом, що, у разі потреби, можуть бути від однократно до трикратно заміщені галогеном або нижчою алкоксигрупою, або феніл-нижчим алкілом, у разі потреби, від одного до трьох разів заміщеним у фенільному кільці нижчим алкілом, нижчим галогеналкілом, нижчою алкокси- або нижчою галогеналкоксигрупою, або заміщену біля азоту підходящою захисною групою), у разі потреби, однократно до чотирикратно ненасиченою моно- або біциклічною системою з 3 - 10 атомами вуглецю в циклі, у якій циклічні атоми вуглецю можуть бути від однократно до трикратно заміщені азотом, киснем і/або сіркою і кільцева система може бути від однократно до трикратно заміщена нижчим алкілом, нижчим галогеналкілом, нижчою алкокси-, гідроксигрупою, галогеном або нижчим алкіленовим ланцюгом, який зв'язаний атомом кисню з двома сусідніми атомами вуглецю кільцевої системи, або

R5 і R8 разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, можуть утворювати, в разі потреби моно- або біциклічну систему, що містить від 1 до 3 подвійних зв'язків, з 5 - 10 атомами вуглецю у циклі, в якій атоми вуглецю, що не містять замісників R5 і R8, можуть бути від однократно до трикратно заміщені на сірку, кисень і/або азот і яка, у разі потреби, може бути від однократно до трикратно заміщена нижчим алкілом, нижчим галогеналкілом, нижчою алкокси-, нижчою галогеналкокси-, гідроксигрупою, галогеном або нижчим алкіленовим ланцюгом, що зв'язаний атомом кисню з двома сусідніми атомами вуглецю кільцевої системи, або

R6 і R7 разом можуть також утворювати зв'язок, і

R5 і R8 разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, можуть утворювати ароматичну C6-кільцеву систему, що може бути сконденсована своїми 2 - 4 атомами вуглецю у біциклічну систему, що містить усього від 8 до 10 кільцевих атомів вуглецю з 3 - 5 подвійними зв'язками, причому атоми вуглецю цієї C6-С10-циклічної системи, що не містять замісників R5 або R8, можуть бути від однократно до трикратно заміщені на сірку, кисень і/або азот і причому ця C6-С10-кільцева система, у разі потреби, може бути від однократно до трикратно заміщена нижчим алкілом, нижчим галогеналкілом, нижчою алкокси-, нижчою галогеналкокси-, гідроксигрупою, галогеном або нижчим алкіленовим ланцюгом, що зв'язаний атомом кисню з двома сусідніми атомами вуглецю кільцевої системи, і

R9 означає водень, нижчий алкіл, феніл-нижчий алкіл, який, у разі потреби, від однократно до трикратно заміщений у фенільному кільці нижчим алкілом, нижчим галогеналкілом, нижчою алкокси- або нижчою галогеналкоксигрупою, або захисну аміногрупу, або

R8 і R9 разом можуть утворювати С3-С4-алкіленовий ланцюг і їх адитивні солі кислот, причому, у разі потреби, наявні реакційноздатні групи в сполуках формули Іа' можуть бути блоковані підходящими захисними групами, який відрізняється тим, що

а) сполуку загальної формули II,

, ІІ

де R3 і R4 мають вказані вище значення, R101 має значення, наведені вище для R1, за винятком метиленової групи, у разі потреби, заміщеної, Аr є фенілом, у разі потреби, від однократно до трикратно заміщеним нижчим алкілом, R10 означає нижчий алкіл або феніл, у разі потреби, однократно заміщений у фенільному кільці нижчим алкілом або гідроксигрупою, захищеною підходящою захисною групою, або феніл-нижчий алкіл, у разі потреби, однократно заміщений у фенільному кільці нижчим алкілом, і R1101 є сильною захисною групою,

послідовно піддають взаємодії з придатною для його депротонування основою, металоорганічною сполукою загальної формули VII

XM2(OR12)3 , VII

де Х є галогеном, М2 означає чотиривалентний перехідний метал і R12 є нижчим алкілом, фенілом або феніл-нижчим алкілом, і стереоізомером сполуки загальної формули VIII

, VIIІ

де R5, R6, R7 і n мають вказані вище значення, R801 має значення R8, причому у всіх випадках реакційноздатні групи, у разі потреби, блоковані стійкими до основ захисними групами, R901 є воднем або разом з R801 означає С3-С4-алкіленовий ланцюг і R13 означає захисну аміногрупу, щопри відщепленні залишає нуклеофільний азот, з утворенням стереоізомера сполуки загальної формули IX,

 , IX

де R101, R3, R4, R5, R6, R7, R801, R901, R10, R1101, R12, R13, n, Аr і М2 мають вказані вище значення,

b) отриману сполуку формули IX шляхом обробки реагентом, підходящим для видалення групи R13, перетворюють на сполуку загальної формули Ха,

 , Xa

де R101 R3, R4, R5, R6, R7, R801, R901, R10, n і Аr мають вказані вище значення і R11- водень або силільна захисна група, і, якщо R901 є воднем, атом азоту в основному циклічному фрагменті сполуки формули Ха, що утворюється, блокують стійкою до основи захисною групою і, у разі потреби, відщеплюють ще присутню силільну захисну групу R11, і

с) одержують сполуку загальної формули Іа

, Іа

де R1 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R801 і n мають зазначені вище значення і R902 є захисною групою, стійкою до основ, або разом з R801 утворює С3-С4-алкіленовий ланцюг,

са) отриману сполуку формули Ха або сполуку, отриману шляхом відщеплення силільної захисної групи R11, обробляють реагентом, підходящим для відновлювального розщеплення сульфонімідоїлалкільного зв'язку, для одержання сполуки загальної формули Іb,

, Іb

де R101, R3, R4, R5, R6, R7, R801, R902 і n мають вказані вище значення, або

cb) в отриманій сполуці формули Ха, де R101 не є воднем, сульфонімідоїлалкільний зв'язок після електрофільного активування сульфонімідоїльної ланки розщеплюють в умовах ініційованого основами елімінування з одержанням сполуки загальної формули Іс,

 , Ic

де R3, R4, R5, R6, R7, R801, R902 і n мають вказані вище значення і R102 є C1-C5-алкілом або феніл-нижчим алкілом, у разі потреби, однократно або багаторазово заміщеним у фенільному кільці нижчим алкілом, нижчим галогеналкілом, нижчою алкокси- або нижчою галогеналкоксигрупою, нижчий алкільний ланцюг яких може містити від 1 до 5 атомів вуглецю, і при бажанні всі захисні групи в сполуці формули Іа знову відщеплюють і, при бажанні, у разі потреби, звільнену NH-групу в 1-положенні циклічного фрагмента піддають взаємодії з реагентом, здатним до N-алкілування або утворення аміду, або блокують захисною аміногрупою з одержанням сполуки формули Іа'.

2. Спосіб за пунктом 1 одержання сполук загальної формули Іb, так само як і одержуваних з них шляхом відщеплення у будь-якому випадку наявних захисних груп і взаємодії у будь-якому випадку вільних NH-груп у 1-положенні циклічного фрагмента з реагентом, здатним до N-алкілування або до утворення аміду, або шляхом блокування у будь-якому випадку зазначених вільних NH-груп захисними аміногрупами сполук за п.1.

3. Спосіб за пунктом 1, де як захисну аміногрупу R13 у сполуках формули VIII використовують нестійку до основи захисну групу і на стадії b) як реагент для видалення захисної групи R13 використовують основу.

4. Спосіб за пунктом 3, де нестійка до основи захисна група є флуорен-9-іл-метилоксикарбонільним залишком.

5. Спосіб за пунктом 4, де як основу використовують піперидин.

6. Спосіб за пунктом 1, де, щонайменше, на стадії а) як розчинник використовують толуол.

7. Спосіб за пунктом 1, де на стадії са) як реагент для відновлювального розщеплення сульфонімідоїлалкільного зв'язку в сполуках загальної формули Ха використовують йодид самарію-(ІІ).

8. Спосіб за пунктом І, де в сполуках загальних формул Іа’, Іа, Іb, Іс, II, IX і Ха кожен R4 відрізняється від водню.

9. Спосіб за пунктом 1, де як силільну захисну група R1101 використовують третбутилдиметилсиліл або триметилсиліл.

10. Спосіб за пунктом 1 для одержання сполук загальної формули Іа’, де R означає водень, нижчий алкіл, феніл, феніл-нижчий алкіл або нижчий алкокси-нижчий алкіл, або R6 і R7 разом утворюють зв'язок і R5 і R8 разом з атомами вуглецю, з якими вони з'єднані, утворюють ароматичну C6-кільцеву систему, або де R8 разом з R9 утворюють С3-С4-алкіленовий ланцюг.

11. Сполуки загальної формули Ха за пунктом 1, а також сполуки, що утворюються зі сполук формули Іа шляхом видалення в разі потреби наявних захисних груп, і адитивні солі кислот вільних амінів формули Ха, де кожний сірковмісний замісник у 5-положенні і гідроксигрупа в 3-положенні циклічного фрагмента знаходяться в транс-положенні один відносно одного і де замісник R4 в 4-положенні і гідроксигрупа в 3-положенні циклічного фрагмента знаходяться в цисположенні один відносно одного.

12. Сполуки загальної формули Ха за пунктом 11, які містять вторинний атом азоту в циклічному фрагменті, що захищений трет-бутоксикарбонільною захисною групою.

13. Сполуки загальної формули Ха за пунктом 12, де R901 означає водень або разом з R801 утворює С3-С4-алкіленовий ланцюг.

14. Застосування йодиду самарію-(ІІ) для відновлювального знесірчення алкіл-сульфонімідоїльних сполук загальної формули Ха за пунктом 1.

15. Застосування 2-оксиду (Rs)-4(S)-iзoпpoпiл-2-пapa-тoлyoїл-4,5-дигiдpo[l,2,3]oкcaтiaзoлy, 2-оксиду (SS)-4(S)-iзoпpoпіл-2-пapa-тoлyoїл-4,5-дигiдpo[l,2,3]oкcaтiaзoлy, 2-оксиду (Rs)-4(R)-ізопропіл-2-пара-толуоїл-4,5-дигідро[l,2,3]оксатіазол і 2-оксиду (SS)-4(R)-iзoпрoпiл-2-пapa-толуоїл-4,5-дигідро[1,2,3]оксатіазол для стереохімічного контрольованого одержання азациклічних сполук за пунктом 1.

16. Застосування [SS, N(1S)]-N-[1-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил]-2-метилпропіл]-S-метил-S-(4-метилфеніл)сульфоксіміду і [RS,N(1R)]-N-[1-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил]-2-метилпропіл]-S-метил-S-(4-метилфеніл)сульфоксіміду в способі стереохімічно контрольованого одержання азациклічних сполук за пунктом 1.