Спосіб одержання 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл]метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону та проміжної сполуки

1. Спосіб одержання 5-[4-[[З-метил-4-оксо-З,4дигідрохіназолін-2-іл]метокси]бензил]тіазолідин2,4-діону формули (1) 3 70962 4 калію чи карбонату калію реакційну суміш о холоджують до кімнатної температури і витримують NHCH3 (7) протягом 1 години при кімнатній температурі. 18. Спосіб за кожним з пунктів 1, 2, 15-17, який NH2 , відрізняє ться тим, що використовуваний розчинз одержанням сполуки формули (1). ник вибирають із суміші ксилол/метанол у співвід3. Спосіб за пунктом 1 чи 2, який відрізняється ношенні 1:1. тим, що відновлення проводять з використанням 19. Спосіб одержання сполуки формули (2') OR нікелю Ренея. O 4. Спосіб за кожним з пунктів 1-3, який відрізняO ється тим, що відновлення проводять протягом періоду часу в інтервалі від 8 до 70 годин, переважно в інтервалі від 12 до 24 годин. (2') 5. Спосіб за кожним з пунктів 1-4, який відрізняS ється тим, що відновлення проводять під тиском O від однієї до 41 атмосфери, переважно від однієї N до 27 атмосфер. H O , 6. Спосіб за кожним з пунктів 1-5, який відрізнящо включає ється тим, що відновлення проводять в інтервалі а) взаємодію п-гідроксибензальдегіду формули температур 15°С-70°С, переважно від 30°С до (10) 60°С. OH 7. Спосіб по кожному з пунктів 1-6, який відрізняється тим, що очищення сирого відновленого (10) продукту виконують з використанням спирту, що містить 1-4 атоми вуглецю, а потім осаджують з використанням води. CHO , 8. Спосіб за пунктом 1 чи 2, який відрізняється з алкілгалогенацетатом формули (11) тим, що відновлення на стадії (а) проводять з виOR Hal користанням Мg у спирті, що містить 1-4 атоми (11) вуглецю. O , 9. Спосіб за кожним з пунктів 1, 2 чи 8, який відріде Hal означає атом галогену, такий як фтор, хлор, зняється тим, що відновлення на стадії (а) провочи бром, і R означає (С1-С4)алкільну груп у, у придять з використанням від 4 до 12 еквівалентів Мg, сутності ароматичного вуглеводневого розчиннипереважно від 8 до 10 еквівалентів, у спирті, що ка, основи алкілсульфонової чи арилсульфонової містить 1-4 атоми вуглецю. кислоти та йоду з одержанням сполуки формули 10. Спосіб за кожним з пунктів 1, 2, 8 чи 9, який (12) відрізняє ться тим, що температура реакції знаOR O ходиться в інтервалі від 10°С до 60°С, переважно від 15°С до 30°С. O 11. Спосіб за кожним з пунктів 1, 2, 8-10, який від(12) різняється тим, що час реакції знаходиться в інтервалі від 2 до 15 годин, переважно в інтервалі CHO , від 6 до 8 годин. та 12. Спосіб за кожним з пунктів 1, 2, 8-11, який відb) конденсацію сполуки формули (12), де R такий, різняється тим, що усі магнієві солі осаджують і як визначено раніше, з тіазолідин-2,4-діоном форвідфільтровують. мули (13 ) 13. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, S що час реакції конденсації на стадії (с) знаходитьO ся в інтервалі від 6 до 20 годин, переважно в ін(13) N тервалі від 10 до 12 годин. H O , 14. Спосіб за пунктом 2, який відрізняється тим, у присутності чи без розчинника, з використанням що час реакції знаходиться в інтервалі від 5 до 30 каталізаторів, з одержанням сполуки формули (2'). годин, переважно в інтервалі від 6 до 20 годин. 20. Спосіб за пунктом 19, яким відрізняється тим, 15. Спосіб за пунктом 1 чи 2, який відрізняється що використовуваний ароматичний вуглеводневий тим, що на стадії (d) фармацевтично прийнятну розчинник вибирають з бензолу, толуолу, ксилолу сіль можна одержати шляхом взаємодії сполуки чи їхніх сумішей. формули (1) з гідроксидом калію в метанолі, кар21. Спосіб за пунктом 19 чи 20, який відрізняєтьбонатом калію чи t-бутилатом калію в присутності ся тим, що використовуван у основу вибирають з розчинника з одержанням калієвої солі сполуки карбонатів та гідрокарбонатів лужних і лужнозеформули (1). мельних металів, таких як карбонат калію, гідрока16. Спосіб за кожним з пунктів 1, 2 чи 15, який відрбонат калію, карбонат натрію чи карбонат кальрізняється тим, що додавання гідроксиду калію в цію. метанолі чи карбонату калію проводять при тем22. Спосіб за кожним з пунктів 19-21, який відрізпературі 60-70°С. няється тим, що використовувану алкіл- чи арил17. Спосіб за кожним з пунктів 1, 2, 15 чи 16, який сульфонову кислоту вибирають з метансульфоновідрізняє ться тим, що після додавання гідроксиду O 5 70962 6 вої кислоти, етансульфонової кислоти, пропансу24. Спосіб за кожним з пунктів 19-23, який відрізльфонової кислоти, п-толуолсуль фонової кислоти, няється тим, що час реакції на стадії (b) знахобензолсульфонової кислоти чи пдиться в інтервалі від 6 до 8 годин. нітробензолсульфонової кислоти. 25. Спосіб за кожним з пунктів 19-24, який відріз23. Спосіб за кожним з пунктів 19-22, який відрізняється тим, що розчинник на стадії (b) вибираняється тим, що час реакції на стадії (а) знахоють з толуолу та ксилолу. диться в інтервалі від З до 10 годин, переважно від 26. Спосіб за кожним з пунктів 19-25, який відріз5 до 7 годин. няється тим, що каталізатори на стадії (b) вибирають з бензойної кислоти і піперидину. Даний винахід відноситься до поліпшеного способу одержання похідних тіазолідин-2,4-діону. Більш конкретно, даний винахід відноситься до поліпшеного способу одержання 5-[4-[[3-метил-4оксо-3,4-дігідрохіназолін-2іл]метокси]бензил]тіазолідин-2, 4-діону формули (1) та його фармацевтично прийнятних солей, які використовуються як протидіабетичні сполуки. Похідна тіазолідин-2,4-діону формули (1) особливо корисна для лікування діабету тип у II (NIDDM) та пов'язаних з ним ускладнень. Рівень техніки У нашій опублікованій міжнародній заявці W0 97/41097 описано синтез 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4дігідрохіназолін-2-іл]метокси]бензил]тіазолідин2,4-діону формули (1). При відновленні сполуки формули (2) з використанням стехіометричної кількості дорогого каталізатору Pd/C одержують відповідну насичену сполуку формули (3). При гідролізі етилового ефіру формули (3) з використанням системи метанол/вода/карбонат натрію одержують кислоту формули (4) з виходом приблизно 80% після тривалої послідовності стадій обробки, що включає видалення метанолу, розведення водою, екстракцію органічним розчинником для видалення домішок, та подальше корегування значення рН для осадження необхідної кислоти формули (4). Кислоту формули (4) активують шляхом її перетворення або на змішаний ангідрид формули (5), обробляючи півалоїлхлоридом, або на хлорангідрид формули (6),обробляючи тіонілхлоридом. Шляхом конденсації сполуки формули (5) або (6) з N-метилантраніламідом формули (7) одержують амід формули (8). При циклізації аміду формули (8) шляхом кип'ятіння із зворотним холодильником у суміші ксилол/оцтова кислота протягом 20-30 годин одержують з виходом приблизно 50% циклізовану сполуку формули (1). Шляхом обробки сполуки формули (1) t-бутилатом калію в метанолі одержують відповідну калієву сіль формули (9).Реакційні стадії, що входять до даного способу, показано нижче на схемі І. Далі перераховано труднощі, що виникли під час спроби збільшення масштабу використання зазначеного вище способу. На стадії одержання сполуки формули (3) необхідна стехіометрична кількість Pd/C. Близько 70 % загальної вартості продукту складають витрати на використання Pd/C, який коштує дуже дорого. Час, необхідний для завершення реакції, складає приблизно 40 годин, це також занадто багато, та додатково збільшує вартість. Гідроліз сполуки формули (3) з метою одержання кислоти формули (4) з використанням системи метанол/вода/карбонат натрію робить проведення реакції більш тривалим, оскільки він включає видалення метанолу, подальше розведення водою, екстракцію органічним розчинником для видалення домішок, та подальше корегування значення рН для осадження потрібної кислоти формули (4). Окрім того, реакція займає багато часу, тобто більше 12 годин. Крім того, вихід не дуже високий (80%). 7 70962 8 Активація кислоти формули (4) шляхом її петивації з одержанням сполуки формули (1), що ретворення на змішаний ангідрид формули (5) робить процес ще більш простим та економічним. включає використання різних хімічних речовин, Відповідно, даний винахід забезпечує спосіб таких як півалоїлхлорид, триетиламін та розчинниодержання 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4ків, таких як дихлорметан, що призводить до задігідрохіназолін-2-іл]-метокси]бензил] тіазолідинбруднення реакційної суміші. Далі, перетворення 2,4-діону формули (1), що включає: кислоти формули (4) на хлорангідрид формули (6) (а) відновлення сполуки формули (2'), де R повключає використання реагентів, що викликають значає (С1-С4)алкільну гр упу, з використанням нікорозію, таких як тіонілхлорид. Більш того, ці реаккелю Ренея чи магнію в спирті, що містить від 1 до ції є чутли вими до присутності вологи. 4 атоми вуглецю, чи суміші таких спиртів, і, за баОскільки на попередній стадії використовуєтьжанням, повторну етерифікацію з використанням ся велика кількість хімічних речовин, виділення сірчаної кислоти в інтервалі температур від 0°С до проміжного аміду формули (8) стає дуже трудоміс60°С з одержанням сполуки формули (3'), де R тким , а також призводить до низького виходу визначено вище, (50%) аміду формули (8). (b) гідроліз сполуки формули (3'), де R визнаЦиклізація проміжного аміду формули (8) причено вище, звичайними методами з одержанням зводить до низького виходу (-50%) сполуки форкислоти формули (4), мули (1), та реакція займає багато часу (~40 го(c) конденсацію кислоти формули (4) безпоседин). редньо з N-метилантраніламідом формули (7) без Одержання калієвої солі формули (9) з викобудь-якої попередньої активації кислоти з одерристанням t-бутилату калію не тільки небезпечно, жанням сполуки формули (1) і, за бажанням, але й дорого, що робить спосіб "неекономічним". (d) перетворення сполуки формули (1) у її фаВраховуючи зазначені вище труднощі способу, рмацевтично прийнятні солі звичайними методарозкритого в нашій супутній заявці, яку згадано ми. вище, та яка відноситься до одержання 5- [4-[[3Відповідно до одного з втілень даного винахометил-4-оксо-3,4-дігідрохіназолін-2ду сполука формули (3'), де R такий, як визначено іл]метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону формули вище, яку одержано на стадії (а), також може бути (1), ми провели дослідження, спрямовані на розбезпосередньо сконденсовано з N-метилантраніл робку поліпшеного способу, який був би більш амідом формули (7) з одержанням сполуки форефективним за часом та за вартістю, а також був мули (1). Реакцію показано нижче на Схемі-ІІ: простим при масштабуванні. У Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1190 описано спосіб одержання етил-4-формілфеноксіацетату. Спосіб включає взаємодію пгідроксибензальдегіду та етилбромацетату в присутності карбонату калію в безводному ацетоні. Однак одержаний вихід відносно низький. Таким чином, основним завданням даного винаходу є забезпечення поліпшеного способу одержання 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дігідрохіназолін-2іл]метокси]бензил]-тіазолідин-2,4-діону формули (1), в якому усун уто вищезгадані труднощі. Іншим завданням даного винаходу є забезпечення поліпшеного способу одержання 5-[4-[[3метил-4-оксо-3,4-дігідрохіназолін-2іл]метокси]бензил]-тіазолідин-2,4-діону формули (1) без застосування дорогих і небезпечних хімічВідновлення сполуки формули (2'), де R такий, них речовин, що робить спосіб не тільки економічяк визначено вище, з використанням 40-130% ним, але і безпечним. (мас./об.), краще 100% (мас./об.) нікелю Ренея Ще однією метою даного винаходу є забезпевідбувається до його завершення протягом від 8 чення поліпшеного способу одержання 5-[4-[[3до 70 годин, краще від 12-24 годин, при 15°С-70°С, метил-4-оксо-3,4-дігідрохіназолін-2краще 30°С-60°С та під тиском водню від однієї до іл]метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону формули 41 атмосфери, краще від однієї до 27 атмосфер. (1), який включає дуже прості процедури обробки, Сирий матеріал переносять у нижчий спирт, такий що спрощує спосіб. як метанол, етанол, пропанол і т.п., та осаджують Розроблено поліпшений спосіб згідно даного шляхом додавання води, одержуючи таким чином винаходу на підставі того, що ми знайшли, що видуже чисту сполуку формули (3') із загальним використання як відновлюючих агентів нікелю Ренея ходом приблизно 85-90% та чистотою приблизно чи магнію в метанолі для відновлення сполук фо97-99%. Відновлення з використанням магнію (4рмули (2') де R позначає (С1-С4) алкільну гр упу, 12екв., переважно 8-10екв.) у спирті, що містить призводить не тільки до зниження вартості, але від 1 до 4 атомів вуглецю, чи суміші таких спиртів, також забезпечує ефективне відновлення. Крім в інтервалі температур від 10°С до 60°С, переважтого, сполуку формули (3'), де R позначає (С1-С4) но в інтервалі температур від 15°С до 30°С, протяалкільну гр упу, і сполуку формули (4) можуть бути гом приблизно 2-15 годин, переважно протягом 6-8 безпосередньо сконденсовані з N-метилгодин, призводить до одержання суміші кислоти антраніламідом формули (7) без попередньої ак 9 70962 10 формули (4) і ефіру формули (3'), де R такий, як жанням сполуки формули (2'). Реакцію показано визначено вище. нижче на Схемі-ІІІ: Після взаємодії з магнієм у спирті, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, протягом 2-15 годин, переважно протягом 6-8 годин, або додають воду і реакція продовжується до одержання чистої сполуки формули (4), або додають сірчану кислоту до значення рН, що дорівнює 2, і нагрівають суміш із зворотним холодильником протягом 2-15 годин, переважно протягом 6-8 годин, до одержання чистого ефіру формули (3'), де R такий, як визначено вище. Неорганічні солі кількісно випадають в осад Реакцію можна проводити у присутності ароу формі сульфату магнію. Таким чином, у фільтраматичного вуглеводневого розчинника, такого як ті не залишається розчинених твердих речовин. бензол, толуол, ксилол та подібних до них, або їх При гідролізі цих ефірів формули (3') водним гідсумішей. Можна використовувати таку основу, як роксидом натрію одержують кислоту формули (4) з карбонати та гідрокарбонати лужних та лужно зевиходом 97-99% та чистотою 95-99%. Час реакції мельних металів, такі як карбонат калію, гідрокарзначно скорочується лише до ~2 годин, у порівбонат калію, карбонат натрію, карбонат кальцію та нянні з12 годинами, що вимагалися для способу, їм подібні. Можна використовувати такі алкіл- чи який розкрито у вищезгаданій міжнародній заявці. арилсульфонові кислоти, як метансульфонова Обробка також надзвичайно спрощується, оскільки кислота, етансульфонова кислота, пропансульфо включає тільки коректування значення рН для нова кислота, п-толуолсульфонова кислота, бенодержання потрібної кислоти формули (4), Кислозолсульфонова кислота, п-нітробензол сульфоноту формули (4) безпосередньо конденсують з Nва кислота та їм подібні. метилантраніламідом формули (7) протягом приВиявлено, що використання йоду активує габлизно 6-20 годин, переважно 10-12 годин, з оделогено-групу в сполуці формули (11), де Hal поржанням сполуки формули (1) без будь-якої попезначає атом галогену, такий як фтор/ хлор, бром, редньої активації кислоти формули (4). Вихід йод, і R такий, як визначено раніше, тоді як кип'я складає ~70% з чистотою - 99%. тіння із зворотним холодильником з використанАльтернативно, можна також провести конням уловлювача Діна-Старка в присутності алкілденсацію ефірів формули (3'), де R такий, як вичи арилсульфонових кислот допомагає збільшити значено вище, з N-метилантраніл амідом формули швидкість реакції. У таких умовах реакція завер(7) протягом періоду у 5-30 годин, переважно 6-20 шується за 3-10 годин, переважно 5-7 годин, у погодин, з одержанням сполуки формули (1), але з рівнянні з ~18 годинами за способом, відомим з низьким виходом (20%). Однак вихід можна підрівня техніки, Крім того, проведення реакції спровищити максимум до 60%, якщо збільшити час щується при додаванні води до реакційної суміші з реакції до 40-50 годин. Шляхом обробки одержаної подальшим відділенням шару розчинника. Шар сполуки формули (1) гідроксидом калію в метанорозчинника, таким як він є, використовують у налі, карбонатом калію чи t-бутилатом калію при 60ступній стадії конденсації сполуки формули (12), 70°С й охолодження реакційної суміші до кімнатної де R такий, як визначено раніше, з тіазолідин-2,4температури, а також витримування її протягом 1 діоном формули (13). Оскільки на цій стадії воду години при кімнатній температурі, одержують відвидаляють азеотропною відгонкою, осушення шаповідну калієву сіль формули (9) фармацевтично ру розчинника не є необхідним. У цьому способі не прийнятної якості з виходом ~90%. Реакцію можна тільки використовується єдиний безпечний розпроводити в присутності розчинників, таких як сучинник, але й, необов'язково, двостадійний спосіб міш ксилол/метанол у співвідношенні 1:1. Аналогіодержання сполуки формули (12), де R такий, як чно можуть бути одержані інші фармацевтично визначено раніше, перетворюється на одностадійприйнятні солі сполуки формули (1) за допомогою ну операцію. Сполука формули (12) також одержузвичайних методів. ється з добрими виходом та чистотою (80% і 90% У даному винаході також розглядається повідповідно). ліпшений спосіб одержання сполуки формули (2) з Конденсацію сполуки формули (12) із сполуп-гідроксибензальдегіду формули (10) та алкілгакою формули (13) можна проводити у присутності логенацетату формули (11) як вихідних сполук. або без розчинників, таких як толуол, ксилол, та їм Цей спосіб включає подібних, з використанням каталізаторів, таких як а). Взаємодію п-гідроксибензальдегіду формубензойна кислота, піперидин і їм подібні, при темли (10) та алкіл галогенацетату формули (11), де пературі кипіння протягом періоду часу , що дорівHal позначає атом галогену, такий як фтор, хлор, нює 6-8 годинам, з одержанням сполуки формули бром, йод, і R такий, як визначено раніше, у прису(2') з виходом ~85%. тності ароматичних вуглеводневих розчинників, Даний винахід докладно описано за допомооснови, алкіл- або арилсульфонової кислоти та гою наведених нижче прикладів, які призначені йоду з одержанням сполуки формули (12), де R тільки для його ілюстрації та, таким чином, не мотакий, як визначено раніше. жуть вважатися як такі, що обмежують обсяг винаb). Конденсацію сполуки формули (12), де R ходу. такий, як визначено раніше, з тіазолідин-2,4Приклад-1 діоном формули (13) у присутності або без розОдержання 4чинника, з використанням каталізаторів, з одер 11 70962 12 ((карбоетокси)метокси)бензальдегіду холодильником протягом 6-8 годин, з азеотропною 4-Гідроксибензальдегід (250г, 2.05моль), карвідгонкою води, контролюючи реакцію за допомобонат калію (565г, 4.09моль), толуол (2.5л), пгою ТШХ. Після завершення реакції додали воду і толуолсульфонову кислоту (39г, 0.21моль) і йод відокремили органічний шар, при цьому водний (2г, каталітична кількість) вмістили в 5-літрову 4шар проекстрагували толуолом (2´500мл). Об'єдгорлу круглодонну колбу з механічною мішалкою нані органічні шари промивали розсолом і концента насадкою Діна-Старка. Додали етилбромацетат трували у вакуумі з одержанням 4(341г, 2.05моль) і кип'ятили реакційну масу із зво((карбоетокси)метокси)бензальдегіду у вигляді ротним холодильником протягом 6-8 годин, з азеомаслянистої речовини (400 г, В=94%, 4=99%). тропною відгонкою води, контролюючи реакцію за Приклад-5 допомогою ТШХ (тонкошарова хроматографія). Альтернативне одержання 4Після завершення реакції додали воду та відділи((карбоетокси)метокси)-бензальдегіду ли органічний шар, при цьому водний шар проекс4-Гідроксибензальдегід (250г, 2.05моль), картрагували толуолом (2х500мл). Об'єднані органічні бонат калію (565г, 4.09моль), толуол (2.5л), етаншари промивали розсолом і концентрували у васульфонову кислоту (23г, 0.21моль) і йод (2г, катакуумі з одержанням 4-{(карбоетокси)метокси)літична кількість) вмістили в 5-літрову 4-горлу бензальдегіду у вигляді маслянистої речовини круглодонну колбу з механічною мішалкою і наса(407г, В(вихід)=96%, Ч(чистота)=99%). дкою Діна-Старка. Додали етилбромацетат (341г, Приклад-2 2.05моль) і кип'ятили реакційну масу із зворотним Альтернативне одержання 4холодильником протягом 6-8 годин, з азеотропною ((карбоетокси)метокси)-бензальдегіду відгонкою води, контролюючи реакцію за допомо4-Гідроксибензальдегід (250г, 2.05моль), каргою ТШХ. Після завершення реакції додали воду і бонат калію (565г, 4.09моль), толуол (2.5л), пвідокремили органічний шар, при цьому водний толуолсульфонову кислоту (39г, 0.21моль) і йод шар проекстрагували толуолом (2´500мл). Об'єд(2г, каталітична кількість) вмістили в 5-літрову 4нані органічні шари промивали розсолом і конценгорлу круглодонну колбу з механічною мішалкою і трували у вакуумі з одержанням 4насадкою Діна-Старка. Додали етилхлорацетат ((карбоетокси)метокси)бензальдегіду у вигляді (251г, 2.05моль) і кип'ятили реакційну масу із звомаслянистої речовини (395г, В=93%, Ч=99%). ротним холодильником протягом 6-8 годин, з азеоПриклад-6 тропною відгонкою води, контролюючи реакцію за Одержання 4 допомогою ТШХ. Після завершення реакції додали ((карбометокси)метокси)бензальдегіду воду і відокремили органічний шар, при цьому во4-Гідроксибензальдегід (250г, 2.05моль), кардний шар проекстра гували толуолом (2х500мл). бонат калію (565г, 4.09моль), толуол (2.5л), пОб'єднані органічні шари промивали розсолом і толуолсульфонову кислоту (39г, 0.21моль) і йод концентрували у вакуумі з одержанням 4(2г, каталітична кількість) вмістили в 5-літрову 4((карбоетокси)-метокси) бензальдегіду у вигляді горлу круглодонну колбу з механічною мішалкою і маслянистої речовини (395г, В=93%, Ч=99%). насадкою Діна-Старка. Додали метилбромацетат Приклад-3 (314г, 2.05моль) і кип'ятили реакційну масу із звоАльтернативне одержання 4ротним холодильником протягом 6-8 годин, з азео((карбоетокси)метокси)-бензальдегіду тропною відгонкою води, контролюючи реакцію за 4-Гідроксибензальдегід (250г, 2.05моль), кардопомогою ТШХ. Після завершення реакції додали бонат калію (565г, 4.09моль), ксилол (2.5л), пводу і відокремили органічний шар, при цьому вотолуолсульфонову кислоту (39г, 0.21моль) і йод дний шар проекстрагували толуолом (2´500мл). (2г, каталітична кількість) вмістили в 5-літрову 4Об'єднані органічні шари промивали розсолом і горлу круглодонну колбу з механічною мішалкою і концентрували у вакуумі з одержанням 4насадкою Діна-Старка. Додали етилбромацетат ((карбометокси)метокси)бензальдегіду у вигляді (341г, 2.05моль) і кип'ятили реакційну масу із звомаслянистої речовини (385г, В=97%, Ч=99%). ротним холодильником протягом 6-8 годин, з азеоПриклад-7 тропною відгонкою води, контролюючи реакцію за Альтернативне одержання 4допомогою ТШХ. Після завершення реакції додали ((карбометокси)метокси)-бензальдегіду воду і відокремили органічний шар, при цьому во4-Гідроксибензальдегід (250г, 2.05моль), кардний шар проекстрагували ксилолом (2´500мл). бонат калію(5б5г, 4.09моль), толуол (2.5л), пОб'єднані органічні шари промивали розсолом і толуолсульфонову кисло ту (39г, 0.21моль) і йод концентрували у вакуумі з одержанням 4(2г, каталітична кількість) вмістили в 5-літрову 4((карбоетокси)метокси) бензальдегіду у вигляді горлукруглодонну колбу з механічною мішалкою і маслянистої речовини (408г, В=97%, Ч=99%). насадкою Діна-Старка. Додали метилхлорацетат Приклад-4 (223г, 2.05моль) і кип'ятили реакційну масу із звоАльтернативне одержання 4ротним холодильником протягом 6-8 годин, з азео((карбоетокси)метокси)-бензальдегіду тропною відгонкою води, контролюючи реакцію за 4-Гідроксибензальдегід (250г, 2.05моль), кардопомогою ТШХ. Після завершення реакції додали бонат калію(565г, 4.09моль), толуол (2.5л), метаводу і відокремили органічний шар, при цьому вонсульфонову кислоту (20г, 0.21моль) і йод (2г, кадний шар проекстра гували толуолом (2´500мл). талітична кількість) вмістили в 5-літрову 4-горлу Об'єднані органічні шари промивали розсолом і круглодонну колбу з механічною мішалкою і насаконцентрували у вакуумі з одержанням 4-((карбо дкою Діна-Старка. Додали етилбромацетат (341г, метокси)метокси) бензальдегіду у ви гляді масля2.05моль) і кип'ятили реакційну масу із зворотним нистої речовини (380г, В=95%, Ч=99%). 13 70962 14 Приклад-8 лом (2х250мл) і сушили при 80°С протягом 1-2 Одержання 5[4годин з одержанням 5-[4-[ (карбоеток[(карбоетокси)метокси]бензилідин]-тіазолідин-2,4си)метокси]бензилідин]-тіазолідин-2,4-діону (473г, діону В=75%, Ч=98%). 4-((Карбоетокси)метокси)бензальдегід, одерПриклад-11 жаний з використанням процедури, описаної в Альтернативне одно стадійне одержання 5-[4кожнім із Прикладів 1-5 (640г, 3.08моль), тіазолі[(карбоетокси)метокси]бензилідин]тіазолідин-2,4дин-2,4-діон (360г, 3.08моль), піперидин (45мл, діону 0.55моль), бензойну кислоту (45г, 0.37моль) і то4-Гідроксибензальдегід (250г, 2.05моль), карлуол (3л) вмістили в 5-літрову 4-горлу круглодонну бонат калію (565г, 4.09моль), ксилол (2.5л), пколбу з механічною мішалкою і насадкою Дінатолуолсульфонову кислоту (39г, 0.21моль) і йод Старка. Реакційну суміш кип'ятили із зворотним (2г, каталітична кількість) вмістили в 5-літрову 4холодильником протягом 6-8 годин, контролюючи горлукруглодонну колбу з механічною мішалкою і реакцію за допомогою ТШХ. Після завершення насадкою Діна-Старка. Додали етилбромацетат реакції реакційну масу охолоджували до 10°С та (341г, 2.05М) і кип'ятили реакційну масу із зворотодержану в такий спосіб тверду речовину відфільним холодильником протягом 6-8 годин, з азеоттровували, промивали толуолом (2х250мл) та суропною відгонкою води, контролюючи реакцію за шили при 80°С протягом 1-2 годин, з одержанням допомогою ТШХ. Після завершення реакції додали 5-[4-[(карбоетокси)метокси] бензилідин]воду і відокремили органічний шар, при цьому вотіазолідин-2,4-діону (790г, В=84%, Ч=98%). дний шар проекстрагували толуолом (2´500мл). Приклад-9 Об'єднані органічні шари вмістили в 5-літрову 4Альтернативне одержання 5-[4горлу круглодонну колбу з механічною мішалкою [(карбоетокси)метокси бензилідин] тіазолідин-2,4та насадкою Діна-Старка. Додали тіазолідин-2,4діону діон (234г, 2.00моль), піперидин (30мл, 0.30моль) і 4-((Карбоетокси)метокси)бензальдегід, одербензойну кислоту (30г,0.20моль) і кип'ятили реакжаний з використанням процедури, описаної в ційну суміш із зворотним холодильником протягом кожнім із Прикладів 1-5 (640г, 3.08моль), тіазолі6-8 годин, контролюючи реакцію за допомогою дин-2,4-діон (360г, 3.08моль), піперидин (45мл, ТШХ. Після завершення реакції реакційну масу 0.55моль), бензойну кислоту (45г, 0.37моль) і ксиохолоджували до 10°С та одержану в такий спосіб лол (3л) вмістили в 5-літрову 4-горлу круглодонну тверду речовину відфільтровували, промивали колбу з механічною мішалкою і насадкою Дінаксилолом (2х250мл) і сушили при 80°С протягом 1Старка. Реакційну суміш кип'ятили із зворотним 2 годин, з одержанням 5-[4-[ (карбоетокхолодильником протягом 6-8 годин, контролюючи си)метокси]бензилідин]-тіазолідин-2,4-діону (474г, реакцію за допомогою ТІИХ. Після завершення В=75%, Ч=98%). реакції реакційну масу охолоджували до 10°С та Приклад-12 одержану в такий спосіб тверду речовину відфільОдержання 5-[4тровували, промивали ксилолом (2х250мл) і суши[(карбометокси)метокси]бензилідин]-тіазолідинли при 80°С протягом 1-2 годин, з одержанням 52,4-діону [4-[(карбоетокси)метокси]бензилідин]-тіазолідин4-((Карбометокси)метокси)бензальдегід, оде2,4-діону (795г, В=85%, Ч=98%). ржаний з використанням процедури, описаної в Приклад-10 Прикладі 6 чи 7 (500г, 2.58моль), тіазолідин-2,4Одностадійне одержання 5-[4діон (302г, 2.58моль), піперидин (38мол, [(карбоетокси)метокси] бензилідин]тіазолідин-2,40.4бмоль), бензойну кислоту (38г, 0.31моль) і тодіону луол (3L) вмістили у 5-літрову 4-горлу круглодонну 4-Гідроксибензальдегід (250г, 2.05моль), карколбу з механічною мішалкою і насадкою Дінабонат калію (565г, 4.09моль), толуол (2.5л), пСтарка. Реакційну суміш кип'ятили із зворотним толуолсульфонову кислоту (39г, 0.21моль) і йод холодильником протягом 6-8 годин, контролюючи (2г, каталітична кількість) вмістили в 5-літрову 4реакцію за допомогою ТШХ. Після завершення горлу круглодонну колбу з механічною мішалкою і реакції реакційну масу охолоджували до 10°С та насадкою Діна-Старка. Додали етилбромацетат одержану в такий спосіб тверду речовину відфіль(341г, 2.05моль) і кип'ятили реакційну масу із звотровували, промивали толуолом (2х250мл) і суротним холодильником протягом 6-8 годин з азеошили при 80°С протягом 1-2 годин, з одержанням тропною відгонкою води, контролюючи реакцію за 5-[4-[(карбометокси)метокси ]бензилідопомогою ТШХ. Після завершення реакції додали дин]тіазолідин-2,4-діону (645г, В=85%, Ч=98%). воду та відокремили органічний шар, при цьому Приклад-13 водний шар проекстрагували толуолом (2х500мл). Альтернативне одержання 5-[4Об'єднані органічні шари вмістили в 5-літрову 4[(карбометокси)метокси]-бензилідин]тіазолидингорлу круглодонну колбу з механічною мішалкою і 2,4-діона насадкою Діна-Старка. Додали тіазолідин-2,4-діон 4-((Карбометокси)метокси)бензальдегід, оде(239г, 2.05моль), піперидин (30мл, 0.30моль) і бенржаний з використанням процедури, описаної в зойну кислоту (30г, 0.20моль) і кип'ятили реакційну Прикладі 6 або 7 (500г, 2.58моль), тіазолідин-2,4суміш із зворотним холодильником протягом 6-8 діон (302г, 2.58моль), піперидин (38мл, 0.4 6моль), годин, контролюючи реакцію за допомогою ТШХ. бензойну кислоту (38г, 0.31моль) і ксилол (3л) вміПісля завершення реакції реакційну масу о холостили в 5-літрову 4-горлу круглодонну колбу, заджували до 10°С та одержану в такий спосіб твербезпечену механічною мішалкою та насадкою Діду речовину відфільтровували, промивали толуона-Старка Реакційну суміш кип'ятили із зворотним 15 70962 16 холодильником протягом 6-8 годин, контролюючи си]бензилідин]тіазолідин-2,4-Дiону (465г, В=77%, реакцію з допомогою ТШХ. Після завершення реаЧ=98%). кції реакційну масу охолоджували до 10°С та одеПриклад-16 ржану таким чином тверду речовину відфільтровуОдержання 5-[4-[(карбоетокси)метокси]бензил] вали, промивали ксилолом (2х250мл) і сушили при тіазолідин-2,4-діону 80°С протягом 1-2 годин, з одержанням 5-[4В автоклав (2л) вмістили нікель Ренея (60мл) [(карбометокси)метокси] бензилідин]тіазолідинразом з етилацетатом (600мл) після послідовної 2,4~діону (647г, В=85%, Ч=98%). промивки нікелю Ренея водою (2´250мл), метаноПриклад-14 лом (2х150мл і етилацетатом (2х100мл). Потім Одностадійне одержання 5-[4туди ж завантажили 5-[4-[(карбоетокси)метокси]) [(карбометокси)метокси]-бензилідин] тіазолідинбензилідин]тіазолідин-2,4-діон, одержаний з вико2,4-діону ристанням процедури, описаної в кожному з При4-гідроксибензальдегід (250г, 2.05моль), каркладів 8-11 (100г, 0.33моль), і додали етилацетат бонат калію (565г, 4,09моль), толуол (2.5л), п(600мл). Для гідрування масу витримували під толуолсульфонову кислоту (39г, 0.21моль) і йод тиском водню 27 атмосфер, при кімнатній темпе(2г, каталітична кількість) вмістили в 5-літрову 4ратурі протягом 20-30 годин та за реакцією спогорлу круглодонну колбу з механічною мішалкою стерігали з допомогою ВЕРХ (високоефективна та насадкою Діна-Старка. Додали метилхлорацерідинна хроматографія). Після завершення реакції тат (223г, 2.05моль) і кип'ятили реакційну масу із каталізатор відфільтровували і фільтрат випарюзворотним холодильником протягом 6-8 годин з вали при зниженому тиску з одержанням масла. азеотропною відгонкою води, контролюючи реакЦе масло витримували у високому вакуумі з одерцію з допомогою ТШХ. Після завершення реакції жанням твердого 5-[4додали воду і відділили органічний шар, при цьому (карбоетокси)[метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону водний шар проекстрагували 2´500мл толуолу. у вигляді сирого продукту (95-97г; Вихід: 94-96%; Об'єднані органічні шари вмістили в 5-літрову 4Чистота: 86-95%(ВЕРХ)). Одержаний таким чином горлу круглодонну колбу з механічною мішалкою і сирий 5-[4-(карбоетокси) [метокнасадкою Діна-Старка. Додали тіазолідин-2,4-діон си]бензил]тіазолідин-2,4-діон розчинили в гарячо(234г, 2.00моль), піперидин (30мл, 0.30моль) та му метанолі (200мл) та перенесли в 2-літрову трибензойну кислоту (30г, 0.20моль) і кип'ятили реакгорлу круглодонну колбу з механічною мішалкою і ційну суміш із зворотним холодильником протягом крапельною лійкою. Через лійку при ретельному 6-8 годин, контролюючи реакцію за допомогою перемішуванні до реакційної суміші додали по ТШХ. Після завершення реакції реакційну масу краплях демінералізовану воду (400мл) протягом охолоджували до 10°С і одержану таким чином 30 хвилин, під час якого в осад випала біла речотверду речовину відфільтровували, промивали вина. Перемішування продовжувалося протягом толуолом (2х250мл) і сушили при 80°С протягом 1додаткових 30 хвилин, і при перемішуванні додали 2 годин з одержанням 5-[4другу порцію води (200мл) протягом періоду у 15 [(карбометокси)метокси]бензилідин] тіазолідинхвилин щоб забезпечити повне осадження продук2,4-діону (460г, В=76%, Ч=98%). ту. Перемішування продовжувалося протягом ще 1 Приклад-15 години. Продукт відфільтровували, промили воАльтернативне одностадійне одержання 5-[4дою (200мл) і сушили у вакуумі з одержанням чис[(карбометокси) метокси]бензилідин]тіазолідинтого 5-[4-[(карбоетокси)метокси]бензил]тіазолі дин2,4-діону 2,4-діону (85г, В=85%, Ч=99%). 4-гідроксибензальдегід (250г, 2.05моль), карПриклад-17 бонат калію (565г, 4.09моль), ксилол (2.5л), пОдержання 5-[4толуолсульфонову кислоту (39г, 0.21моль) і йод [(карбоетокси)метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону (2г, каталітична кількість) вмістили в 5-літрову 4В автоклав вмістили 5-[4горлу круглодонну колбу з механічною мішалкою і [(карбоетокси)метокси]-бензилідин] тіазолідин-2,4насадкою Діна-Старка. Додали метилхлорацетат дион, одержаний з використанням процедури, (223г, 2.05моль) і кип'ятили реакційну масу із звоописаної в кожному з Прикладів 8-11 (100г) і етиротним холодильником протягом 6-8 годин, з азеолацетат (600мл). Туди ж разом з етилацетатом тропною відгонкою води, контролюючи реакцію з (600мл) перенесли нікель Ренея (60мл), заздаледопомогою ТШХ. Після завершення реакції додали гідь промитий послідовно водою (2х100мл), метаводу і відділили органічний шар, при цьому водний нолом (2х100мл) і етилацетатом (1´100мл). Потім шар проекстрагували 2´500мл толуолу. Об'єднані для гідрування масу витримували під тиском водорганічні шари вмістили в 5-літрову 4-горлу кругню 27 атмосфер і кімнатній температурі протягом лодонну колбу, забезпечену механічною мішалкою 24 годин. Каталізатор відфільтро-вували, а фільті насадкою Діна-Старка. Додали тіазолідин-2,4рат випарювали і сушили у вакуумі з одержанням діон (234г, 2.00моль), піперидин (30мл, 0.30моль) 5-[4-(карбоетокси)метокси]бензил]тіазо лідин-2,4та бензойну кислоту (30г, 0.20моль) і кип'ятили діону (98г, В=97.3%, Ч=92 %). реакційну суміш із зворотним холодильником проПриклад 18 тягом 6-8 годин, контролюючи реакцію за допомоОдержання 5-[4-[(карбоетокси)метокси]бензил] гою ТШХ. Після завершення реакції реакційну матіазолідин-2,4-діону су о холоджували до 10°С і одержану таким чином В автоклав вмістили 5-[4тверду речовину відфільтровували, промивали [(карбоетокси)метокси]-бензилідин]тіазолідин-2,4ксилолом (2х250мл) і сушили при 80°С протягом 1діон, одержаний з використанням процедури, опи2 годин з одержанням 5-[4-[(карбометокси) метоксаної в кожному з Прикладів 8-11 (100г) та етила 17 70962 18 цетат (600мл). Туди ж разом з етилацетатом ною в кожному з Прикладів 8-11 (100г, 0.33моль), (600мл) перенесли нікель Ренея (60мл), заздалемагній (95г, 3.96моль) і метанол (50мл) вмістили в гідь промитий послідовно водою (2х100мл), мета5~літрову круглодонну колбу з механічною мішалкою та перемішували при кімнатній температурі нолом (2х100мл) і етилацетатом (1´100мл). Потім протягом 10 хвилин, під час яких магній вступає в для гідрування масу витримували під тиском водреакцію, що проявляється у вигляді виділення ганю 13 атмосфер і кімнатній температурі протягом зу. Додали етанол і витримували реакційну масу 30 годин. Каталізатор відфільтровували, а фільтрат випарювали і сушили у вакуумі з одержанням при температурі 20-25°С протягом 12 годин, контролюючи реакцію з допомогою ВЕРХ. Після заве5-[4-[(карбоетокси)метокси]бензил] тіазолідин-2,4ршення відновлення реакційну масу охолоджували діону (100г, В=97.35%, Ч=80%). до 5°С і коректували значення рН до 2 з викорисПриклад 19 танням конц. сірчаної кислоти, та кип'ятили реакОдержання 5-[4-[(карбоетокси)метокси]бензил] тіазолідин-2,4-діону ційну суміш із зворотним холодильником протягом додаткового періоду в 12 годин, контролюючи реаВ автоклав вмістили 5-[4кцію за допомогою ТШХ. Після завершення ете[(карбоетокси)метокси]-бензилідин]тіазолідин-2,4рифікації реакційну суміш охолоджували до кімнадіон, одержаний з використанням процедури, опитної температури і відфільтровували магнієві солі саної в кожному з Прикладів 8-11 (100г) та етилацетат (600мл). Туди ж разом з етилацетатом (~500г). Фільтрат концентрували у вакуумі, а залишок розчиняли в етилацетаті (250 мл) й осаджу(600мл) перенесли нікель Ренея (60мл), заздалевали чистий 5-[4-(карбоетокси)[метокси]бензил] гідь промитий послідовно водою (2х100мл), метатіазолідин-2,4-діон у вигляді білої твердої речовинолом (2х100мл) і етилацетатом (1´100мл). Потім ни шляхом додавання петролейного ефіру (125мл) для гідрування масу витримували під тиском водз подальшим перемішуванням при кімнатній темню 7 атмосфер і кімнатній температурі протягом пературі протягом 1 години (59г, В=61%, Ч=97%). 70 годин. Каталізатор відфільтровували, а фільтПриклад-23 рат випарювали і сушили у вакуумі з одержанням Одержання 5-[45-[4-[(карбоетокси)метокси]бензил] тіазолідин-2,4[(карбометокси)метокси]бензил]тіазолідин-2,4діону (100г, В=99.35%, Ч=78 %). діону Приклад 20 5-[4Одержання 5-[4[(Карбоетокси)метокси]бензилідин]тіазолідин-2,4[(карбоетокси)метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону діон, одержаний за допомогою процедури, описаВ автоклав вмістили 5-[4ної в кожному з Прикладів 8-11 (100г, 0.33моль), [(карбоетокси)метокси]-бензилідин] тіазолідин-2,4магній (95г, 3.96моль) і метанол (2л) вмістили в 5діон, одержаний з використанням процедури, опилітрову круглодонну колбу з механічною мішалкою саної в кожному з Прикладів 8-11 (40г) і етилацеі перемішували при кімнатній температурі протятат (400мл). Туди ж разом з етилацетатом (400мл) гом 10 хвилин, під час яких магній вступає в реакперенесли нікель Ренея (1х100мл). Для гідрування цію, що проявляється у вигляді виділення газу. масу витримували під тиском водню 27 атмосфер і Підтримували реакційну масу при температурі 20температурі 50°С-60°С протягом 11 годин. Каталі25°С протягом 12 годин, контролюючи реакцію з затор відфільтровували, а фільтрат випарювали і допомогою ВЕРХ. Після завершення відновлення сушили у вакуумі з одержанням 5-[4та переетерифікації реакційну масу охолоджували [(карбоетокси)метокси]бензил]-тіазолідин-2,4-діону до 5°С і коректували значення рН до 2 з викорис(37г, В=92%, Ч=80.17%). танням конц. сірчаної кислоти та кип'я тили реакПриклад 21 ційну суміш із зворотним холодильником протягом Одержання 5-[4-[(карбоетокси)метокси]бензил] додаткового періоду в 12 годин, контролюючи реатіазолідин-2,4-діону кцію за допомогою ТШХ. Після завершення етеУ трилітрову чо тиригорлу круглодонну колбу з рифікації реакційну суміш охолоджували до кімнамеханічною мішалкою, термометром, холодильнитної темпера-тури і відфільтровували магнієві солі ком і розпилювачем вмістили 5-[4(~500г). Фільтрат концентрували у вакуумі, а за[(карбоетокси)[метокси]бензилідин]тіазолідин-2,4лишок розчиняли в етилацетаті (250мл) і осаджудіон, одержаний з використанням процедури, опивали чистий 5-[4-[(карбометокси) метоксаної в кожному з Прикладів 8-11 (100г) та етиласи]бензил]тіазолідин-2,4-діон у вигляді білої цетат (600мл). Нікель Ренея (100мл), заздалегідь твердої речовини шляхом додавання петролейнопромитий водою (2х100мл), метанолом (2х150мл), го ефіру (125мл) з подальшим перемішуванням етилацетатом (1х150мл) перенесли туди ж разом з при кімнатній температурі протягом 1 години (60г, етилацетатом (600мл). Потім пропускали в розчин В=62%, Ч=97%). газоподібний водень при кімнатній температурі Приклад-24 протягом 36 годин. Каталізатор відфільтро-вували, Альтернативна процедура одержання 5-[4а фільтрат випарювали і сушили у вакуумі з одер[(карбометокси)метокси] бензил]тіазолідин-2,4жанням 5-[4-[(карбоетокси)метокси]бензил]тіазо діону лідин-2,4-діону (100г, В=99.35%, Ч=73%). 5-[4Приклад-22 [(Карбометокси)метокси]бензилідин]тіазолідин-2,4Альтернативна процедура одержання 5-[4діон, одержаний з використанням процедури, опи[(карбоетокси)метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону саної в кожному з Прикладів 12-15 (100г, 5-[40.34моль), магній (95г, 3.96моль) і метанол (2л) [(карбоетокси)метокси]бензилідин]тіазолідин-2,4вмістили в 5-літрову круглодонну колбу з механічдіон, одержаний за допомогою процедури, описа 19 70962 20 ною мішалкою і перемішували при кімнатній тем(Зх200мл). Об'єднані органічні екстракти концентпературі протягом 10 хвилин, під час яких магній рували у вакуумі. Чистий 5-[4вступає в реакцію, що проявляється у вигляді ви[(карбокси)метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон осаділення газу. Витримували реакційну масу при джували у вигляді білої твердої речовини шляхом температурі 20-25°С протягом 12 годин, контрододавання петролейного ефіру (125мл) з подальлюючи реакцію з допомогою ВЕРХ. Після завершим перемішуванням при кімнатній температурі шення відновлення і переетерифікації реакційну протягом 1 години (60г, В=66%, Ч=97%). масу охолоджували до 5°С та коректували знаПриклад-27 чення рН до 2 з використанням конц. сірчаної кисАльтернативне одержання 5-[4лоти і кип'ятили реакційну суміш із зворотним хо[(карбокси)метокси]бензил]-тіазолідин-2,4-діону лодильником протягом додаткового періоду в 12 Суспензію 5-[4годин, контролюючи реакцію з допомогою ТШХ. [(карбометокси)метокси]бензил]тіазолідин-2,4Після завершення етерифікації реакційну суміш діону, одержаного з використанням процедури, охолоджували до кімнатної температури та відфіописаної в кожному з Прикладів 23-24 (135г, 0.4 льтровували магнієві солі (~500г). Фільтрат конце6моль), у воді (540мл, 4 кратн. мас./об.) вмістили в нтрували у вакуумі, а залишок розчиняли в етилакруглодонну колбу з механічною мішалкою. Повіцетаті (250мл) і осаджували чистий 5-[4льно додали водний розчин гідроксиду натрію (37г [(карбометокси)метокси]бензил)тіазолідин-2,4-діон NaOH у 135мл води) протягом 5-10 хвилин при 20у вигляді білої твердої речовини шляхом додаван25°С. Перемішування продов-жували при темпеня петролейного ефіру (125мл) з подальшим пературі навколишнього середовища протягом 2-3 ремішуванням при кімнатній температурі протягом годин, контролюючи реакцію за допомогою ТШХ. 1 години (60г, В=60%, Ч=97%). Після завершення реакції коректували значення Приклад-25 рН реакційної суміші до 2, використовуючи конц. Одержання 5-[4НСl (температура підвищується до ~40-45°С), і [(карбокси)метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону залишали до встановлення в ній кімнатної темпеСуспензію 5-[4-[(карбоетокси)метокси]бензил] ратури. Масу о холоджували до ~10-15°С і одержатіазолідин-2,4-діону, одержаного з використанням ну таким чином тверду речовину відфільтровували процедури, описаної в кожному з Прикладів 16-22 і сушили при 60-70°С у вакуумі при 1-2мм.рт.ст. з (135г, 0.44моль), у воді (540мл, 4 кратн. мас./об.) одержанням 5-[4-[(карбокси)метокси]бензил]тіазо вмістили в круглодонну колбу з механічною мішаллідин-2,4-діону (121г, У=99%, Ч=99.2%). кою. Повільно додали водний розчин гідроксиду Приклад-28 натрію (37г NaOH у 135мл води) протягом 5-10 Альтернативне одержання 5-[4хвилин при 20-25°С. Перемішування продовжува[(карбокси)метокси]бензил]-тіазолідин-2,4-діону ли при температурі навколишнього середовища 5-[4протягом додаткового періоду в 2-3 години, конт[(Карбометокси)метокси]бензилідин]тіазолідин-2,4ролюючи реакцію з допомогою ТШХ. Після завердіон, одержаний з використанням процедури, опишення реакції коректували значення рН реакційної саної в кожному з Прикладів 12-15 (100г, суміші до 2, використовуючи конц. НСl (темпера0.34моль), магній (95г, 3.96моль) і метанол (2л) тура підвищується до ~40-45°С), і залишали до вмістили в 5-літрову круглодонну колбу з механічвстановлення в ній кімнатної температури. Масу ною мішалкою і перемішували при кімнатній темохолоджували до ~10-15°С та одержану таким пературі протягом 10 хвилин, під час яких магній чином тверду речовину відфільтровували і сушили вступає в реакцію, що проявляється у вигляді випри 60-70°С у вакуумі при 1-2мм.рт.ст. з одержанділення газу. Підтримували реакційну масу при ням 5-[4-[(карбокси)метокси]бензил] тіазолідинтемпературі 20-25°С протягом 12 годин, контро2,4~діону (121г, В=99%, Ч=99.2%). люючи реакцію з допомогою ВЕРХ. Після заверПриклад-26 шення відновлення і переетерифікації в реакційну Альтернативне одержання 5-[4масу додали воду (2л) і перемішували її при тем[(карбокси)метокси]-бензил]тіазолідин-2,4-діону пературі навколишнього середовища протягом 5-[4наступних 12 годин, контролюючи реакцію за до[(Карбоетокси)метокси]бензилідин]тіазолідин-2,4помогою ТШХ. Після завершення гідролізу реакдіон, одержаний з використанням процедури, опиційну суміш підкислювали до рН2, екстрагували саної в кожному з Прикладів 8-11 (100г, 0.33 моль), етилацетатом (3х200мл). Об'єднані органічні екстмагній (95г, 3.96моль) і метанол (2л) вмістили в 5ракти концентрували у вакуумі. Чистий 5-[4літрову круглодонну колбу з механічною мішал[(карбокси)метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон осакою, і перемішували при кімнатній температурі джували у вигляді білої твердої речовини шляхом протягом 10 хвилин, під час яких магній вступає в додавання петролейного ефіру (125мл) з подальреакцію, що проявляється у вигляді виділення гашим перемішуванням при кімнатній темпера-турі зу. Витримували реакційну масу при температурі протягом 1 години (62г, В=65%, Ч=97%) . 20-25°С протягом 12 годин, контролюючи реакцію Приклад-29 з допомогою ВЕРХ. Після завершення відновленОдержання 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4ня та переетерифікації в реакційну масу додали дігідрохіназолін-2-іл-3-метокси]бензил]тіазолідинводу (2л) і перемішували її при температурі навко2,4-діону лишнього середовища протягом наступних 12 гоСуспензію 5-[4дин, контролюючи реакцію за допомогою ТШХ. [(карбокси)метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону, Після завершення гідролізу реакційну суміш підкиодержаного з використанням процедури, описаної слювали до рН 2, екстрагували етилацетатом в кожному з Прикладів 25-28 (100г, 0.356моль), N 21 70962 22 метил антраніламіду (58.7г, 0.391моль) і п[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дігідрохіназо лін-2толуолсульфонової кислоти (~200мг) вмістили в іл]метокси]бензил] тіазолідин-2,4-діону у вигляді круглодонну колбу з механічною мішалкою, масбілої твердої речовини (71г, В=53%, Ч=98%). ляною банею і насадкою Діна-Старка. Реакційну Приклад-32 суміш нагрівали до кипіння (внутрішня температуАльтернативне одержання 5-[4-[[3-метил-4ра 150-155°С, температура масляної бані 170оксо-3,4-дігідрохіназолін-2-іл] метокси] бен180°С) протягом періоду 12-15 годин, контролююзил]тіазолідин-2,4-діону чи реакцію за допомогою ТШХ. Після завершення Суспензію 5-[4реакції реакційну масу охолоджували до 80°С і [(карбометокси)метокси]бензил]тіазолідин-2,4повільно додавали метанол (700мл) через крапедіону, одержаного з використанням процедури, льну лійку. Реакційну масу залишали до встановописаної в Прикладі 23 чи 24 (100г, 0.34моль), Nлення в ній кімнатної температури при перемішуметил-антраніламіду (58.7г, 0.39моль), ксилолу ванні, та одержану таким чином тверду речовину (100мл) і п-толуолсульфонової кислоти (~200мг) відфільтровували і промивали метанолом (150мл) вмістили в круглодонну колбу з механічною мішалі сушили при 100-120°С протягом 1 години з одеркою, масляною банею і насадкою Діна-Старка. жанням 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дігідрохіназолінРеакційну суміш нагрівали до кипіння (внутрішня 2-іл] метокси] бензил] тіазолідин-2,4-діону у виглятемпература 150-155° С, температура масляної ді білої твердої речовини (100г, В=71%, Ч=98%). бані 170-180°С) протягом 45-55 годин, контролююПриклад-30 чи реакцію за допомогою ТШХ. Після завершення Альтернативне одержання 5-[4-[[3-метил-4реакції реакційну масу охолоджували до 80°С і оксо-3,4-дігідрохіназолін-2повільно додавали метанол (700мл) через крапеіл]метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону льну лійку. Реакційну масу залишали до встановСуспензію 5-[4лення в ній кімнатної температури при перемішу[(карбокси)метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону, ванні, та одержану в такий спосіб тверду речовину одержаного з використанням процедури, описаної відфільтровували і промивали метанолом (150мл) в кожнім з Прикладів 25-28 (100г, 0.36моль), Nі сушили при 100-120°С протягом 1 години з одерметил-антраніламіду (58.7г, 0.39моль), ксилолу жанням 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дігідрохіназолін(100мл) та п-толуолсульфонової кислоти (~200мг) 2-іл]метокси]бензил]-тіа золідин-2,4-діону у вигляді вмістили в круглодонну колбу з механічною мішалбілої твердої речовини (66г, В=49%, Ч=98%). кою, масляною банею і насадкою Діна-Старка. Приклад-33 Реакційну суміш нагрівали до кипіння (Внутрішня Альтернативне одержання 5-[4-[[3-метил-4температура 150-155°С, температура масляної оксо-3,4-дігідрохіназолін-2бані 170-180°С) протягом 12-15 годин, контролююіл]метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону чи реакцію за допомогою ТШХ. Після завершення Суспензію 5-[4реакції реакційну масу охолоджували до 80°С і [(карбоетокси)метоксиJбензил]тіазолідин-2,4повільно додавали метанол (700мл) через крапедіону, одержаного з використанням процедури, льну лійку. Реакційну масу залишали до встановописаної в кожнім із Прикладів 16-22 (100г, лення в ній кімнатної температури при перемішу0.32моль), Ν-метилантраніламіду (58.7г, 0.З9моль) ванні, і одержану в такий спосіб тверду речовину і п-толуолсульфонової кислоти (~200мг) вмістили відфільтровували і промивали метанолом (150мл) в круглодонну колбу з механічною мішалкою, масі сушили при 100-120°С протягом 1 години з одерляною банею і насадкою Діна-Старка. Реакційну жанням 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дігідрохіназолінсуміш нагрівали до кипіння (внутрішня температу2-іл]метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону у вигляді ра 150-155°С, температура масляної бані 170білої твердої речовини (95г, В=68%, Ч=98%). 180°С) протягом 45-55 годин, контролюючи реакПриклад-31 цію за допомогою ТШХ. Після завершення реакції Альтернативне одержання 5-[4-[[3-метил-4реакційну масу охолоджували до 80°С і повільно оксо-3,4-дігідрохіназолін-2-іл 3 мзтокси] бензил] додавали метанол (700мл) через крапельну лійку. тіазопідин-2,4-діону Реакційну масу залишали до встановлення в ній Суспензію 5-[4кімнатної температури при перемішуванні, і одер[(карбометокси)метокси]бензил] тіазолідин-2,4жану в такий спосіб тверду речовину відфільтродіону, (100г, 0.34моль), одержаного за Прикладом вували та промивали метанолом (150мл) і сушили 23 чи 24, N-метилантраніл аміду (58.7г, 0.39моль), при 100-120°С протягом 1 години з одержанням 5і п-толуолсульфонової кислоти (~200мг) вмістили [4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дігідрохіназолін-2в круглодонну колбу з механічною мішалкою, масіл]метокси]бензил]-тіазолідин-2,4-діону у вигляді ляною банею і насадкою Діна-Старка. Реакційну білої твердої речовини (68г, В=53%, Ч=98%). суміш нагрівали до кипіння (внутрішня температуПриклад-34 ра 150-155°С, температура масляної бані 170Альтернативне одержання 5-[4-[[3-метил-4180°С ) протягом 45-55 годин, контролюючи реакоксо-3,4-дігідрохіназолін-2цію за допомогою ТШХ. Після завершення реакції іл]метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону реакційну масу охолоджували до 80°С та повільно Суспензію 5-[4-[(карбоетокси)метокси]бензил] додавали метанол (700мл) через крапельну лійку. тіазолідин-2, 4-діону, одержаного з використанням Реакційну масу залишали до встановлення в ній процедури, описаної в кожнім з Прикладів 16-22 кімнатної температури при перемішуванні, і одер(100г, 0.32моль), N-метилантраніл аміду (58.7г, жану в такий спосіб тверду речовину відфільтро0.39моль), ксилолу (100мл) і п-толуолсульфо нової вували та промивали метанолом (150мл) і сушили кислоти (~200мг) вмістили в круглодонну колбу з при 100-120°С протягом 1 години з одержанням 5механічною мішалкою, масляною банею і насад 23 70962 24 кою Діна-Старка. Реакційну суміш нагрівали до дігідрохіназолін-2-іл]метокси] бензил] тіазолідинкипіння (внутрішня температура 150-155°С, тем2,4-діону у вигляді білої твердої речовини (29г, пература масляної бані 170-180°С ) протягом періВ=23%, Ч=98%). оду 45-55 годин, контролюючи реакцію за допомоПриклад-37 гою ТШХ. Після завершення реакції реакційну Альтернативне одержання 5-[4-[[3-метил-4масу охолоджували до 80°С та повільно додавали оксо-3,4-дігідрохіназолін-2метанол (700мл) через крапельну лійку. Реакційну іл]метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону масу залишали до встановлення в ній кімнатної Суспензію 5-[4температури при перемішуванні, і одержану в та[(карбометокси)метокси]бензил] тіазолідин-2,4кий спосіб тверду речовину відфільтровували та діону, одержаного з використанням процедури, промивали метанолом (150мл) і сушили при 100описаної в Прикладі 23 чи 24 (100г, 0.34 моль), N120°С протягом 1 години з одержанням 5-[4-[[3метилантраніламіду (58.7г, 0.39моль) і пметил-4-оксо-3,4-дігідрохіназолін-2-іл]метокси] толуолсульфонової кислоти (~200мг) вмістили в бензил] тіазолідин-2,4-діо-ну у вигляді білої тверкруглодонну колбу з механічною мішалкою, масдої речовини (62г, В=48%, Ч=98%). ляною банею і насадкою Діна-Старка. Реакційну Приклад-35 суміш нагрівали до кипіння (Внутрішня температуАльтернативне одержання 5-[4-[[3-метил-4ра 150-155°С , температура масляної бані 170оксо-3,4-дігідрохіназолін-2-ілj меток180°С) протягом 10-15 годин, контролюючи реакси]бензил]тіазолідин-2,4-діону цію за допомогою ТШХ. Після завершення реакції Суспензію 5-[4реакційну масу охолоджували до 80°С та повільно [(карбоетокси)метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону, додавали метанол (700мл) через крапельну лійку. одержаного з використанням процедури, описаної Реакційну масу залишали до встановлення в ній в кожнім з Прикладів 16-22 (100г, 0.32моль), Nкімнатної температури при перемішуванні, і одерметилантраніламіду (58.7г, 0.39моль) і пжану в такий спосіб тверду речовину відфільтротолуолсульфонової кислоти (~200мг) вмістили в вували та промивали метанолом (150мл) і сушили круглодонну колбу з механічною мішалкою, маспри 100-120°С протягом 1 години з одержанням 5ляною банею і насадкою Діна-Старка. Реакційну [4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дігідрохіназолін-2суміш нагрівали до кипіння (Внутрішня температуіл]метокси]бензил]-тіазолідин-2,4-діону у вигляді ра 150-155°С, температура масляної бані 170білої твердої речовини (28г, В=23%, Ч=98%). 180°С) протягом періоду 10-15 годин, контролююПриклад-38 чи реакцію за допомогою ΊΉΚ. Після завершення Альтернативне одержання 5-[4-[[3-метил-4реакції реакційну масу охолоджували до 80°С і оксо-3,4-дігідрохіназолін-2повільно додавали метанол (700мл) через крапеіл]метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону льну лійку. Реакційну масу залишали до встановСуспензію 5-[4лення в ній кімнатної температури при перемішу[(карбометокси)метокси]бензил] тіазолідин-2,4ванні, і одержану в такий спосіб тверду речовину діону, одержаного з використанням процедури, відфільтровували та промивали метанолом описаної в Прикладі 23 чи 24 (100г, 0.34моль), N(150мл) і сушили при 100-120°С протягом 1 години метилантраніламіду (58.7г, 0.39моль), ксилолу з одержанням 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4(100моль) і п-толуолсульфонової кислоти (~200мг) дігідрохіназолін-2-іл]метокси] бензил] -тіазолідинвмістили в круглодонну колбу з механічною мішал2,4-діону у вигляді білої твердої речовини (29г, кою, масляною банею і насадкою Діна-Старка. В=23%, Ч=98%). Реакційну суміш нагрівали до кипіння (внутрішня Приклад-36 температура 150-155°С , температура масляної Альтернативне одержання 5-[4-[[3-метил-4бані 170-180°С) протягом 10-15 годин, контролююоксо-3,4-дігідрохіназолін-2чи реакцію за допомогою ТШХ. Після завершення іл]метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону реакції реакційну масу охолоджували до 80°С та Суспензію 5-[4повільно додавали метанол (700мл) через крапе[(карбоетокси)метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону, льну лійку. Реакційну масу залишали до встановодержаного з використанням процедури, описаної лення в ній кімнатної температури при перемішув кожнім із Прикладів 16-22 (100г, 0.32моль), Nванні та одержану в такий спосіб тверду речовину метилантраніпаміду (58.7г, 0.39моль), ксилолу відфільтровували та промивали метанолом (100мл) і п-толуолсульфонової кислоти (~200мг) (150мл) і сушили при 100-120°С протягом 1 години вмістили в круглодонну колбу з механічною мішалз одержанням 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4кою, масляною банею і насадкою Діна-Старка. дігідрохіназолін-2-іл]метокси]бензил]-тіазолідинРеакційну суміш нагрівали до кипіння (Внутрішня 2,4-діону у вигляді білої твердої речовини (30г, температура 150-155°С, температура масляної В=23%, Ч=98%). бані 170-180°С) протягом 10-15 годин, контролююПриклад-39 чи реакцію за допомогою ТШХ. Після завершення Одержання калієвої солі 5-[4-[[3-метил-4-оксореакції реакційну масу охолоджували до 80°С і 3,4-дігідрохіназолін-2повільно додавали метанол (700мл) через крапеіл]метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону льну лійку. Реакційну масу залишали до встанов5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дігідрохіназолін-2лення в ній кімнатної температури при перемішуіл]метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон, одержаний з ванні, і одержану в такий спосіб тверду речовину використанням процедури, описаної в кожнім з відфільтровували та промивали метанолом Прикладів 29-38 (100г, 0.25моль), розчинили в 1л (150мл) і сушили при 100-120°С протягом 1 години суміші ксилолу:МеОН (1:1) при 80-90°С, обробили з одержанням 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4вугіллям для знебарвлення (20г) і відфільтрували. 25 70962 26 До фільтрату повільно додали розчин гідроксиду 200мл метанолу) протягом 5-10 хвилин при 60калію (15.6г гідроксиду калію, розчиненого в 200мл 70°С. Продовжували перемішування при темпераметанолу) протягом 5-10 хвилин, при 60-70°С. турі навколишнього середовища протягом 1 годиПродовжували перемішування при температурі ни. Одержану тверду речовину відфільтровували, навколишнього середовища протягом 1 години. промивали метанолом (300мл) і сушили при 120°С Одержану тверду речовину відфільтровували, протягом 1 години з одержанням калієвої солі 5-[4промивали метанолом (300мл) і сушили при 120°С [[3-метил-4-оксо-3,4-дігідрохіназолін-2протягом 1 години з одержанням калієвої солі 5-[4іл]метокси]бензил] тіазолідин-2,4-діону у вигляді [[3-метил-4-оксо-3,4-дігідрохіназолін-2білої твердої речовини (100г, В=91%, Ч=99,6%). іл]метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону у вигляді не Переваги винаходу: зовсім білої твердої речовини (98г, В=89%, Спосіб простий та економічний. Ч=99,5%). Системи на основі декількох розчинників заміПриклад-40 нено системою на основі одного розчинника. Альтернативне одержання калієвої солі 5-[4Використання для відновлення дорогого Pd/C [[3-метил-4-оксо-3,4-дігідрохіназолін-2-іл]метокси] замінено відносно дешевими реагентами, такими бензил] тіазолідин-2,4-діону як нікель Ренея чи магній у спирті, що містить від 1 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дігідрохіназолін-2до 4 атомів. іл]метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон, одержаний з Активація кислоти перед конденсацією з Nвикористанням процедури, описаної в кожнім з метил-антраніламідом не проводиться. Здійснення Прикладів 29-38 (100г, 0.25моль), розчинили в 1л безпосередньої конденсації простіше, тому що суміші ксилолу:МеОН (1:1) при 80-90°С, обробили реакція не є чуттєвою до вологи. вугіллям для знебарвлення (20г) і відфільтрували. Дорогий t-бутилат калію для утворення калієДо фільтрату повільно додали розчин t-бутилату вої солі замінений на гідроксид калію. калію (31.56г t-бутилату калію, розчиненого у Комп’ютерна в ерстка Н.Трухан Підписне Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601