Комбінаційна хіміотерапія похідним платини zd0473 та лікарським засобом на неплатиновій основі

1. Застосування протиракової ефективної кількості (SР-4-3)-(цис)-аміндихлор-[2метилпіридин]платину (II) (ZD0473) або її проліків та протиракової ефективної кількості протиракового засобу на неплатиновій основі для виготовлення лікарського засобу для комбінаційної терапії, що забезпечує протираковий ефект шляхом введення вказаної кількості людині, хворій на рак, причому ZD0473 застосовується перед введенням протиракового засобу на неплатиновій основі. 2. Застосування за п. 1, причому вказані кількості вводяться окремо чи одночасно. 3. Застосування за одним з пп. 1, 2, де раком є тверда пухлина. 4. Застосування за одним з пп. 1-3, де вказаним раком є рак легенів, мезотеліома або рак яєчників, молочної залози, шийки матки/матки, сечового 2 (19) 1 3 81098 4 інгібітор обох топоізомераз І і II, антиметаболіт, комбінацій, в яких (SР-4-3)-(цис)-аміндихлор-[2інгібітор протеїнкінази, алкалоїд барвінка, метилпіридин]платину (II) або її проліки замінено антрациклін, алкілуючий засіб, антиангіогенна на карбоплатин, оксалиплатин чи цисплатин. сполука, антигормон, анти-НЕR-neu-сполука. 16. Застосування за п. 15, де зниження 30. Застосування за одним з пп. 24-29, де нейротоксичності являє собою зниженния протираковий засіб на неплатиновій основі є невропатії. інгібітор топоізомерази II, інгібітор тирозинкінази, 17. Застосування за одним з пп. 1-16, де антиметаболіт, алкалоїд барвінка, антрациклін чи комбінаційна терапія забезпечує зниження власної анти-НЕR-neu-сполука. або набутої резистентності у порівнянні з 31. Застосування за одним з пп. 24-30, де використанням однієї чи більше комбінацій, в яких протираковий засіб на неплатиновій основі є (SР-4-3)-(цис)-аміндихлор-[2іринотекан, етопозид, теніпозид, Iressa (ZD1839), метилпіридин]платину (II) або її проліки замінено UFT, капецитабін, гемцитабін, пеметрексед, на карбоплатин, оксалиплатин чи цисплатин. винолербін, доксил, доксорубіцин, герцептин. 18. Застосування за одним з пп. 1-17, де 32. Застосування за одним з пп. 24-28, де протираковий засіб на неплатиновій основі протираковий засіб на неплатиновій основі є вибрано для забезпечення щонайменше таксан. адитивного протиракового ефекту з ZD0473 або її 33. Застосування за п. 32, де протираковий засіб проліками. на неплатиновій основі є паклітаксель або 19. Застосування за одним з пп. 1-17, де доцетаксель. протираковий засіб на неплатиновій основі 34. Застосування за п. 32 чи 33, де рак являє вибрано для забезпечення синергетичного собою рак простати. протиракового ефекту з ZD0473 або її проліками. 35. Застосування за п. 27 чи 28, де рак являє 20. Застосування за одним з пп. 1-19, де введення собою колоректальний рак. проводиться разом з радіаційною терапією. 36. Застосування за п. 35, де протираковий засіб 21. Застосування за одним з пп. 1-20, де на неплатиновій основі є 5-FU. лікарський засіб включає кількість ZD0473 37. Застосування за одним з пп. 24-36, де ZD0473 поєднану з першим фармацевтичним носієм, та та/чи протираковий засіб на неплатиновій основі кількість протиракового засобу на неплатиновій адаптовано для внутрішньовенного введення. основі, поєднану з другим фармацевтичним 38. Застосування за одним з пп. 24-37, де носієм. комбінаційна терапія забезпечує зниження 22. Застосування за одним з пп. 1-21, де нейротоксичності та/чи нефротоксичності у лікарський засіб виконано в вигляді комплекту, що порівнянні з використанням однієї чи більше містить контейнер для зберігання дозованих форм комбінацій, в яких (SР-4-3)-(цис)-аміндихлор-[2кількості ZD0473 та кількості протиракового засобу метилпіридин]платину (II) або її проліки замінено на неплатиновій основі відповідно. на карбоплатин, оксалиплатин чи цисплатин. 23. Застосування за одним з пп. 1-22, де 39. Застосування за п. 38, де зниження лікарський засіб забезпечений інформацією про нейротоксичності являє собою зниженния дозування для вказаних кількостей. невропатії. 24. Застосування протиракової ефективної 40. Застосування за одним з пп. 24-39, де кількості (SР-4-3)-(цис)-аміндихлор-[2комбінаційна терапія забезпечує зниження власної метилпіридин]платину (II) (ZD0473) або її проліків або набутої резистентності у порівнянні з та протиракової ефективної кількості використанням однієї чи більше комбінацій, в яких протиракового засобу на неплатиновій основі для (SР-4-3)-(цис)-аміндихлор-[2виготовлення лікарського засобу для комбінаційної метилпіридин]платину (II) або її проліки замінено терапії, що забезпечує протираковий ефект на карбоплатин, оксалиплатин чи цисплатин. шляхом введення вказаної кількості людині, хворій 41. Застосування за одним з пп. 24-40, де на рак, причому ZD0473 та протираковий засіб на протираковий засіб на неплатиновій основі неплатиновій основі вводяться одночасно. вибрано для забезпечення щонайменше 25. Застосування за п. 24, де ZD0473 та адитивного протиракового ефекту з ZD0473 або її протираковий засіб на неплатиновій основі перед проліками. введенням перебувають у комбінації. 42. Застосування за одним з пп. 24-40, де 26. Застосування за п. 24, де ZD0473 та протираковий засіб на неплатиновій основі протираковий засіб на неплатиновій основі вибрано для забезпечення синергетичного вводяться у комбінації. протиракового ефекту з ZD0473 або її проліками. 27. Застосування за одним з пп. 24-26, де раком є 43. Застосування за одним з пп. 24-42, де тверда пухлина. введення проводиться разом з радіаційною 28. Застосування за одним з пп. 24-27, де терапією. вказаним раком є рак легенів, мезотеліома або рак 44. Застосування за одним з пп. 24-43, де яєчників, молочної залози, шийки матки/матки, лікарський засіб забезпечений інформацією про сечового міхура, простати, яєчок, підшлункової дозування для вказаних кількостей. залози, голови та шиї, печінки, шлунково45. Застосування протиракової ефективної кишкового тракту/шлунка, товстої кишки, прямої кількості (SР-4-3)-(цис)-аміндихлор-[2кишки, легені, шкіри, кісток або нирок, або саркома метилпіридин]платину (II) (ZD0473) або її проліків Капоші, лімфома або лейкоз. та протиракової ефективної кількості 29. Застосування за одним з пп. 24-28, де протиракового засобу на неплатиновій основі для протираковий засіб на неплатиновій основі є 5 81098 6 метилпіридин]платину (II) або її проліки замінено виготовлення лікарського засобу для комбінаційної на карбоплатин, оксалиплатин чи цисплатин. терапії, що забезпечує протираковий ефект 62. Застосування за п. 61, де зниження шляхом одночасного та/чи послідовного чи нейротоксичності являє собою зниженния окремого введення вказаної кількості людині, невропатії. хворій на рак, де вказаним протираковим засобом 63. Застосування за одним з пп. 45-62, де на неплатиновій основі є паклітаксель або комбінаційна терапія забезпечує зниження власної доцетаксель, що вводиться окремо та перед або набутої резистентності у порівнянні з ZD0473, причому паклітаксель або доцетаксель використанням однієї чи більше комбінацій, в яких вводиться за 60 хвилин чи менше до введення (SР-4-3)-(цис)-аміндихлор-[2-метилпіридин] ZD0473. платину (II) або її проліки замінено на 46. Застосування за п. 45, причому вказані карбоплатин, оксалиплатин чи цисплатин. кількості вводяться окремо чи одночасно. 64. Застосування за одним з пп. 45-63, де 47. Застосування за п. 45, де протираковий засіб протираковий засіб на неплатиновій основі на неплатиновій основі вводиться перед вибрано для забезпечення щонайменше введенням ZD0473. адитивного протиракового ефекту з ZD0473 або її 48. Застосування за п. 47, де протираковий засіб проліками. на неплатиновій основі вводиться за 10-60 хвилин 65. Застосування за одним з пп. 45-63, де до введення ZD0473. протираковий засіб на неплатиновій основі 49. Застосування за одним з пп. 45-48, де раком є вибрано для забезпечення синергетичного тверда пухлина. протиракового ефекту з ZD0473 або її проліками. 50. Застосування за одним з пп. 45-49, де 66. Застосування за одним з пп. 45-65, де вказаним раком є рак легенів, мезотеліома або рак введення проводиться разом з радіаційною яєчників, молочної залози, шийки матки/матки, терапією. сечового міхура, простати, яєчок, підшлункової 67. Застосування за одним з пп. 45-66, де залози, голови та шиї, печінки, шлунковолікарський засіб включає кількість ZD0473, кишкового тракту/шлунка, товстої кишки, прямої поєднану з першим фармацевтичним носієм, та кишки, легені, шкіри, кісток або нирок, або саркома кількість протиракового засобу на неплатиновій Капоші, лімфома або лейкоз. основі, поєднану з другим фармацевтичним 51. Застосування за одним з пп. 45-50, де носієм. протираковий засіб на неплатиновій основі є 68. Застосування за одним з пп. 45-67, де інгібітор обох топоізомераз І і II, антиметаболіт, лікарський засіб виконано в вигляді комплекту, що інгібітор протеїнкінази, алкалоїд барвінка, містить контейнер для зберігання дозованих форм антрациклін, алкілуючий засіб, антиангіогенна кількості ZD0473 та кількості протиракового засобу сполука, антигормон, анти-НЕR-neu-сполука. на неплатиновій основі відповідно. 52. Застосування за одним з пп. 45-51, де 69. Застосування за одним з пп. 45-68, де протираковий засіб на неплатиновій основі є лікарський засіб забезпечений інформацією про інгібітор топоізомерази II, інгібітор тирозинкінази, дозування для вказаних кількостей. антиметаболіт, алкалоїд барвінка, антрациклін чи 70. Дозована форма для введення людині, хворій анти-НЕR-neu-сполука. на рак, що містить стерильний розчин у рідкому 53. Застосування за одним з пп. 45-52, де носії 50-600 мг (SР-4-3)-(цис)-аміндихлор-[2протираковий засіб на неплатиновій основі є метилпіридин]платину (II) (ZD0473) або її проліків, іринотекан, етопозид, теніпозид, Iressa (ZD1839), приблизно 50-5000 мг протиракового засобу на UFT, капецитабін, гемцитабін, пеметрексед, неплатиновій основі та фізіологічно прийнятну винолербін, доксил, доксорубіцин, герцептин. кількість хлориду натрію та де розчин має 54. Застосування за одним з пп. 45-50, де фізіологічно прийнятний pН. протираковий засіб на неплатиновій основі є 71. Дозована форма за п. 70, де розчин містить таксан. декстрозу. 55. Застосування за п. 54, де протираковий засіб 72. Дозована форма за п. 70, де рідкий носій на неплатиновій основі є паклітаксель або містить воду. доцетаксель. 73. Дозована форма за одним з пп. 70, 71 чи 72, 56. Застосування за п. 54 чи 55, де рак являє яка буферизується до фізіологічного pН. собою рак простати. 74. Дозована форма за п. 73, яка пристосована до 57. Застосування за п. 49 чи 50, де рак являє парентерального введення. собою колоректальний рак. 75. Дозована форма за п. 74, де введення 58. Застосування за п. 57, де протираковий засіб відбувається шляхом внутрішньовенного на неплатиновій основі є 5-FU. введення. 59. Застосування за одним з пп. 45-48, де ZD0473 76. Тверда дозована форма для введення людині, адаптовано для орального введення. хворій на рак, що складається з 50-600 мг (SР-460. Застосування за одним з пп. 45-59, де ZD0473 3)-(цис)-аміндихлор-[2-метилпіридин]платину (II) та/чи протираковий засіб на неплатиновій основі (ZD0473), приблизно 50-5000 мг протиракового адаптовано для внутрішньовенного введення. засобу на неплатиновій основі та фармацевтично 61. Застосування за одним з пп. 45-60, де прийнятного носія та пристосована для орального комбінаційна терапія забезпечує зниження застосування. нейротоксичності та/чи нефротоксичності у 77. Тверда дозована форма за п. 76, що є порівнянні з використанням однієї чи більше капсулою. комбінацій, в яких (SР-4-3)-(цис)-аміндихлор-[2 7 81098 8 50-5000 мг протиракового засобу на неплатиновій 78. Тверда дозована форма за п. 76, що є основі для отримання порошку. таблеткою. 81. Тверда дозована форма за п. 80, в якій суміш 79. Тверда дозована форма за пп. 77 чи 78, що містить також хлорид натрію. покрита ентеросолюбільним покриттям. 82. Тверда дозована форма за пп. 80 чи 81, в якій 80. Тверда дозована форма, що виготовлена у суміш також містить декстрозу. вигляді сублімаційно-висушеної суміші, що містить 83. Тверда дозована форма за пп. 80 чи 81, в якій 50-600 мг (SР-4-3)-(цис)-аміндихлор-[2суміш також містить манітол. метилпіридин]платину (II) (ZD0473) та приблизно Винахід стосується терапевтичного комбінаційного продукту і комплекту, що включає стерично утруднену координаційну сполуку платини у комбінації з протираковим засобом на неплатиновій основі, а також стосується фармацевтичної композиції, що включає стерично утруднену координаційну сполуку платини у комбінації з протираковим засобом на неплатиновій основі і фармацевтично прийнятний носій або розріднювач. Винахід також стосується способу інгібування росту пухлинних клітин у людей, уражених ними, що включає введення таким людям ефективної інгібуючої ріст пухлинних клітин кількості такого терапевтичного комбінаційного продукту або фармацевтичної композиції за винаходом. Винахід також стосується застосування стерично утрудненої координаційної сполуки платини у комбінації з протираковим засобом на неплатиновій основі для виробництва лікарського засобу для інгібування росту пухлинних клітин у людей, уражених ними. Цисплатин, або цис-дихлордіамінплатина (II), багато років використовується як хіміотерапевтичний засіб у лікуванні різних людських твердих злоякісних пухлин і має дуже широкий спектр активності. Хоча описана протипухлинна активність цисплатину у таких пухлинах, як рефрактерна тератома яєчок та рак яєчників, частота виникнення тяжких побічних ефектів, таких як пошкодження нирок та нудота і блювота, була спочатку неприйнятна. Ці побічні ефекти у деякій мірі були пом'якшені (наприклад, нефротоксичність - за допомогою гіпергідратації ізотонічним сольовим розчином, нудота і блювота - завдяки появі антагоністів 5-гідрокситриптаміну типу 3 (5-НТ3)), але завжди існувала велика потреба у синтезі платинових аналогів з більш прийнятними характеристиками токсичності. Нещодавно такі платинові аналоги, як карбоплатин (цис-діаміно(1,1циклобутандикарбоксилат)платина (II)), виявилися ефективними в якості хіміотерапевтичних засобів при лікуванні різних людських твердих злоякісних пухлин. Карбоплатин, що є менш нейротоксичним і нефротоксичним, ніж цисплатин, все ж таки показує нефротоксичність, а також є значно більш мієлотоксичним, ніж цисплатин. Проте, хоча засоби на основі платини, такі як цисплатин і карбоплатин, широко використовуються в якості хіміотерапевтичних засобів для людей, вони терапевтично ефективні не для всіх пацієнтів і не проти всіх типів твердих пухлин. Крім того, толерантність або резистентність пухлин до цисплатину представляє велику перешкоду успішному лікуванню. Така резистентність часто розглядається як власна (тобто, присутня на початку лікування) або набута (тобто, така, що з'явилася в процесі хіміотерапії). Типові пухлини, що показують власну резистентність до цисплатину, це рак товстої і прямої кишки і недрібноклітинний рак легенів, а набута резистентність часто спостерігається у пацієнтів з раком яєчників та дрібноклітинним раком легенів. Як вказано вище, головною метою удосконалення цисплатину/карбоплатину було подолання резистентності до ліків. Спостереження, що засоби, в яких амінні ліганди були замінені діаміноциклогексановою (DACH) групою, були активними проти цисплатинрезистентних клітинних ліній, дозволило розробити цілий ряд таких засобів. Один з них, оксаліплатин, показав активність при прогресуючому раку товстої і прямої кишки, як окремий засіб і у комбінації з 5-фторурацилом (5FU). Проте оксаліплатин дає незвичайну картину нейротоксичності, що включає лицьову дизестезію, яка може провокуватися холодом. Також може виникати периферична сенсорна невропатія. Окрім цієї нейротоксичності, ліки не викликають значної нефротоксичності, і оксаліплатин являє собою досягнення у лікуванні прогресуючого раку товстої і прямої кишки. Таким чином, незважаючи на деякі успіхи у подоланні стійкості до цисплатину і у пом'якшенні токсичних побічних ефектів, у цій області платинових протиракових засобів відсутній засіб, здатний продемонструвати протипухлинну активність у цілому ряді клінічно важливих видів раку і який разом із цим має прийнятні характеристики токсичності. Крім цього, результат сучасних режимів хіміотерапії у ракових хворих на цей час незадовільний. Останнім часом досліджується ряд різноманітних способів подолання стійкості до цисплатину, і запобігання платина-зумовленої токсичності також є важливим предметом досліджень. Хіміотерапія на основі платини при лікуванні різних видів раку часто призначається з одним або більше інших лікарських засобів. Наприклад, для більшості пацієнтів з SCLC (дрібноклітинний рак легенів) для комбінаційної хіміотерапії в першу чергу вибирають цисплатин і етопозид. Карбоплатин може бути замінений цисплатином без втрати ефективності. На первинній стадії захворювання додання опромінення до стандартної хіміотерапії дає помірне покращення виживання, а на прогресуючій стадії захворювання 9 81098 10 становили 120мг/м2 кожні 3 тижні. Пацієнти, що променева терапія не покращує виживання, але проходили важке попереднє лікування грає надзвичайно важливу паліативну роль. Іншою цитотоксичними засобами, які пошкоджують комбінацією, що представляє інтерес, є цисплатин стволові клітини кісткового мозку, можуть плюс паклітаксел, які застосовують при лікуванні потребувати зменшення доз і можуть бути прогресуючого раку яєчників. нездатними витримати ці лікарські засоби кожні 3 Таким чином, комбінації можуть тижні. Проте є пацієнти, які витримують вищі дози, запропонувати покращену ефективність, але наприклад, 150мг/м2 (теперішня рекомендована неприйнятні характеристики токсичності доза) або вище. Наявність протипухлинної попередніх протиракових засобів на основі активності спостерігали у пацієнтів з платини, а також інші недоліки, такі як проблеми різноманітними злоякісними захворюваннями, планування лікувального курсу і необхідність в включаючи дрібноклітинний і недрібноклітинний рідинній гідратації, все ж таки роблять багато рак легенів, мезотеліому, рак голови і шиї, таких комбінацій незадовільними. Тому існує молочної залози і яєчників. На даному етапі необхідність у підвищенні інгібуючої ріст ZD0473 досліджується у напрямку визначення пухлинних клітин активності відомих максимальних рівнів лікарських засобів, які можуть хіміотерапевтичних комбінацій, що включають безпечно вводитися пацієнтам, щоб перевірити, як платинові комплекси, і/або у створенні організм людини справляється з ліками, і можливостей використання зменшенихдоз визначити природу дозо-обмежуючої токсичності. хіміотерапевтичних засобів для зниження Несподівано ми виявили, що окрема сполука потенціальних або шкідливих для пацієнта ZD0473 при використанні у комбінації з токсичних побічних ефектів. Хоча це бажано, протираковим засобом на неплатиновій основі синергізм не часто спостерігається у показує значно кращі протиракові ефекти (проти комбінаційних способах лікування раку. клітинної проліферації), ніж ZD0473 або Терапевтичний комбінаційний продукт, протираковий засіб на неплатиновій основі при фармацевтична композиція, застосування і індивідуальному використанні. Слід розуміти, що в способи за винаходом відповідають цій потребі. поняття окремої сполуки ZD0473 входять проліки, (SP-4-3)-(цис)-аміндіхлор-[2які продукують активні різновиди ZD0473 In vivo метилпіридин]платина (II), тут і далі ZD0473, є (наприклад, три-гідрокси-Рt(І\/), моно-хлор-Pt(IV), новий стерично утруднений платиновий комплекс, моно-амін-Pt(IV) проліки ZD0473). Переважні розроблений для подолання набутої або de novo варіанти здійснення винаходу стосуються резистентності до цисплатину. Сполука ZD0473 стерично утрудненої координаційної сполуки описана в [патенті США 5,665,771], де визначено, платини (SP-4-3)-(цис)-аміндихлор-[2що "комплекси за винаходом можуть вводитися метилпіридин]платина (II). Ми вважаємо, що окремо або у комбінації з іншим ZD0473 (і подібні стерично утруднені платинові хіміотерапевтичним засобом, таким як цисплатин, (Pt(ll) і Pt(IV)) комплекси, в яких 2чи у формі однократного лікування або курсу метилпіридиновий ліганд ZD0473 замінений іншим лікування, чи як частина комбінованої терапії з стерично утрудненим заміщеним аміном, як іншими лікарськими засобами для подолання або описано в [патенті США 5,665,771]. Відповідні зниження побічних ефектів або для покращення визначення і Приклади [патенту США 5,665,771] біосумісності, або у комбінації з іншими видами включені в цю заявку у вигляді посилання) має терапії, такими як променеве лікування". Ніде в бажану активність і характеристики токсичності, які [патенті США 5,665,771] не визначено, що були відсутні в попередніх платинових застосування будь-якого комплексу за винаходом цитотоксичних комбінаційних курсах лікування, що з іншими видами лікування забезпечить робить цю сполуку особливо придатною для дивовижно сприятливі ефекти. застосування у комбінації з протираковими Тимчасові результати фази І засобами на неплатиновій основі. Особливо експериментальної монотерапії з використанням корисним для комбінаційного застосування є ZD0473 були представлені на 35-му щорічному поєднання в ZD0473 сприятливих характеристик засіданні американського товариства клінічних мієлосупресії з відсутністю значної онкологів в Атланті у травні 1999р. і показали, що нейротоксичності і нефротоксичності. дозо-обмежуюча токсичність ZD0473 полягає в Таким чином, було виявлено, що існує пригніченні функції кісткового мозку, без помітної терапевтичний ефект при використанні стерично ниркової або нервової токсичності. утрудненої координаційної сполуки платини, такої Для ZD0473 спостерігалися нейтропенія і як ZD0473, у комбінації з іншими тромбоцитопенія, але відновлення є достатньо хіміотерапевтичними засобами на неплатиновій швидким, і пацієнти, що не проходили важкого основі, що потенційно підвищує інгібуючу ріст попереднього лікування, можуть лікуватися з 3пухлинних клітин активність порівняно з тижневими інтервалами. Зараз досліджуються використанням кожного з цих компонентів окремо. кумулятивна анемія і тромбоцитопенія. До цього Також було виявлено, що такий ефект може часу не було виявлено клінічно релевантної забезпечувати можливість зниження доз такої периферичної нейротоксичності, ототоксичності стерично утрудненої координаційної сполуки або ниркової токсичності. Ототоксичність може платини і/або іншого протиракового засобу на створювати проблему, особливо при застосуванні неплатиновій основі порівняно з використанням цисплатину, оскільки найчастіше вона є кожного з цих компонентів окремо. В деяких необоротною. Для досліджень фази II випадках можуть вводитися підвищені дози одного рекомендована доза і курс лікування спочатку 11 81098 12 або обох компонентів, наприклад, коли комбінація ДНК і присутність унікального сайта зв'язування виявляє захисний ефект на нормальні (не ZD0473. пухлинні) клітини, що, таким чином, забезпечує Таким чином, додаткова користь цього можливість витримувати підвищені дози. винаходу полягає в тому, що стерично утруднена Особливо сприятливі характеристики токсичності координаційна сполука платини, така як ZD0473, (включаючи сприятливу нейротоксичність і може вводитися у комбінації з іншим нефротоксичність) сполуки ZD0473 дозволяють хіміотерапевтичним засобом на неплатиновій сприятливе застосування її з іншими основі для створення терапевтично сприятливої протираковими засобами на неплатиновій основі, інгібуючої ріст пухлинних клітин активності в які в іншому випадку були б обмежені у пухлинах та клітинних лініях, що є резистентними і комбінаційному потенціалі через їх власні нечутливими до інших платинових (не утруднених характеристики токсичності (наприклад, стерично) координаційних сполук. Тому використання таксолу дійсно може бути обмежено комбінаційні способи терапії з використанням у комбінації з попередніми платиновими засобами координаційних сполук на основі платини, які через власну нейротоксичність таксолу). Переваги раніше могли бути неефективними, тепер можливі цього винаходу можуть бути продемонстровані завдяки застосуванню стерично утрудненої відповідними in-vitro експериментами або координаційної сполуки платини, такої як ZD0473. покращеними іn-vivo характеристиками Таким чином, пацієнти, для яких комбінаційна (наприклад, покращеною токсичністю або терапія з використанням координаційних сполук на наявністю ефекту зберігання тромбоцитів основі платини раніше могла вважатися порівняно з монотерапією або з комбінаціями, що безперспективною, тепер можуть лікуватися за використовують попередні платинові засоби). допомогою комбінаційної терапії з використанням Як вказано вище, лікарські засоби на основі стерично утрудненої координаційної сполуки платини, такі як цисплатин та карбоплатин, платини, такої як ZD0473. широко застосовуються у лікуванні твердих Згідно з цим, винахід стосується пухлин, таких як рак легенів, яєчників та яєчок. терапевтичного комбінаційного продукту, що Багато цих пухлин спочатку реагують на терапію включає стерично утруднену координаційну платиновими засобами, але у більшості випадків сполуку платини і протираковий засіб на пухлини стають резистентними і захворювання неплатиновій основі, придатний для застосування рецидивує. Застосування ZD0473 було одночасно, послідовно або окремо. Переважно, спрямоване на подолання цієї резистентності і, за компоненти комбінації застосовуються одночасно рахунок цього, на створення широкого спектра і/або окремо, так щоб обидва засоби протиракової активності. In-vivo дослідження доставлялися in vivo одночасно (тобто, супутня людських пухлинних ксенотрансплантатів дія). Фахівець може легко переконатися, чи показали активність ZD0473 щонайменше на рівні, компоненти присутні in vivo одночасно, за а у деяких випадках вище активності цисплатину. допомогою стандартних технік. Зберігалася активність проти цисплатинНаступним аспектом винаходу є комплект, що резистентного ксенотрансплантату пухлини включає стерично утруднену координаційну яєчника СН1, навіть прогресуючого після лікування сполуку платини і протираковий засіб на цисплатином. Зберігалася активність проти неплатиновій основі, описаний тут. мишачих пухлин при оральному прийомі Наступним аспектом винаходу є комплект, що лікарського засобу, і спостерігалася деяка включає: активність проти ADJ/PC6cisR, пухлини з набутою a) стерично утруднену координаційну сполуку резистентністю до цисплатину, яка є платини в першій разовій дозованій формі; загальнорезистентною до інших платинових b) протираковий засіб на неплатиновій основі, засобів. описаний тут, у другій разовій дозованій формі, і ZD0473 досліджували in vitro на людських c) контейнер для зберігання згаданих першої пухлинних клітинних лініях, що показували та другої дозованих форм. Наступним аспектом діапазон чутливості до платинових засобів, і на винаходу є комплект, що включає: відповідній клітинній лінії з набутою a) стерично утруднену координаційну сполуку резистентністю до цисплатину, платини разом з фармацевтично прийнятним продемонструвавши здатність долати наповнювачем або носієм, в першій разовій резистентність до платини завдяки багатьом дозованій формі; механізмам. Крім того, добре зберігання b) протираковий засіб на неплатиновій основі, активності спостерігалося у клітинних лініях, описаний тут, разом з фармацевтично прийнятним оброблених таким чином, щоб вони показували наповнювачем або носієм, у другій разовій відносно високі рівні глутатіону або дозованій формі, і металотіонеїнів. Цікаво, що на додаток до c) контейнер для зберігання згаданих першої зниженої схильності до інактивації глутатіоном, та другої дозованих форм. ZD0473 також показав здатність до подолання Наступним аспектом винаходу є резистентності у клітинній лінії яєчників 41McisR, в фармацевтична композиція, що включає стерично якій стійкість до цисплатину зумовлена зниженим утруднену координаційну сполуку платини і поглинанням. Дослідження природи взаємодій між протираковий засіб на неплатиновій основі ZD0473 і ДНК продемонстрували відмінності у описаний тут, у поєднанні з фармацевтично специфічності послідовності утворення аддукту прийнятним наповнювачем або носієм. 13 81098 14 Такий синергізм є дивовижно сприятливим, бо Наступним аспектом винаходу є комбінаційний рівні МДД (МДД - максимальна допустима доза) продукт, що включає стерично утруднену менші, ніж для кожного з компонентів окремо. Така координаційну сполуку платини і протираковий користь може спостерігатися, коли нормальні засіб на неплатиновій основі, описаний тут, для клітини здатні витримувати більш високі дози застосування у якості лікарського засобу, а також (тобто, показують більший антагонізм) одного або для застосування у терапевтичному способі обох компонентів краще, ніж пухлинні клітини. лікування організму людини або тварини. Комбінаційне лікування, визначене тут, може Наступним аспектом винаходу є бути застосовано тільки як терапія або може фармацевтична композиція, визначена тут, для включати хірургічну операцію і/або іонізуючу застосування у якості лікарського засобу, а також променеву терапію на додаток до комбінаційної для застосування у терапевтичному способі терапії за винаходом. Хірургічна операція може лікування організму людини або тварини. Згідно з включати етап часткової або повної резекції наступним аспектом винаходу, пропонується пухлини до, під час або після застосування застосування стерично утрудненої координаційної комбінаційної терапії, описаної тут. сполуки платини у комбінації з протираковим Очікується, що таке комбінаційне лікування за засобом на неплатиновій основі, що визначені тут, винаходом буде корисне у профілактиці та у виробництві лікарського засобу для лікуванні широкого діапазону захворювань, застосування в продукуванні протиракового включаючи рак, наприклад, рак легенів ефекту у теплокровної тварини, такої як людина. (дрібноклітинний (SCLC) та недрібноклітинний Наступним аспектом винаходу є застосування (NSLC)), мезотеліома, рак яєчників, молочної терапевтичного комбінаційного продукту або залози, шийки матки/матки, сечового міхура, фармацевтичної композиції, що визначені тут, у простати, яєчок, підшлункової залози, голови та виробництві лікарського засобу для застосування шиї і печінки, саркома Капозі, лімфома (NHL у продукуванні протиракового ефекту у неходжкінська лімфома), лейкоз та інші теплокровної тварини, такої як людина. Згідно з захворювання клітинної проліферації, наприклад, наступним аспектом винаходу, пропонується псоріаз, артрит та фіброз (наприклад, легенів). спосіб продукування протиракового ефекту у Зокрема, очікується, що такі способи теплокровної тварини, такої як людина, який комбінаційного лікування за винаходом будуть включає введення стерично утрудненої сприятливо уповільнювати ріст первинних та координаційної сполуки платини у комбінації з рецидивних твердих пухлин, наприклад, але не протираковим засобом на неплатиновій основі, що тільки, шлунково-кишкового тракту, товстої кишки, визначений тут. прямої кишки, молочної залози, простати, легенів, Наступним аспектом винаходу є спосіб яєчок, шкіри, кісток (включаючи саркому) і нирок. продукування протиракового ефекту у В деяких варіантах здійснення цього винаходу теплокровної тварини, такої як людина, який іонізуюче опромінювання може включати включає введення терапевтичного комбінаційного продукту або фармацевтичної композиції, що рентгенівське опромінювання, g-опромінювання визначені тут. або b-опромінювання. Дози іонізуючого У кожному з вищезазначених аспектів за опромінювання не будуть відрізнятися від відомих винаходом переважною стерично утрудненою у клінічній променевій терапії. Променева терапія координаційною сполукою платини є ZD0473. буде включати, наприклад, застосування gНаступним аспектом винаходу є комбінаційне променів, рентгенівських променів і/або лікування, що включає введення ефективної цілеспрямоване випромінювання від радіоізотопів. кількості ZD0473, можливо, разом з Інші форми ДНК-пошкоджуючих факторів також фармацевтично прийнятним наповнювачем або включаються у винахід, такі як мікрохвилі та УФносієм, і одночасне, послідовне або окреме опромінювання. Найбільш вірогідно, що всі ці введення ефективної кількості протиракового фактори діють у широкому діапазоні пошкоджень засобу на неплатиновій основі, визначеного тут, на ДНК, на попередників ДНК, на реплікацію і теплокровні тварині, такій як людина, що потребує відновлення ДНК і на збирання і підтримання такого лікування. хромосом. Наприклад, рентгенівські промені За винаходом очікуваний ефект способу можуть застосовуватися у щоденних дозах 1,8лікування за винаходом буде щонайменше 2,0Гр, 5 днів на тиждень протягом 5-6 тижнів. еквівалентним сумарному ефекту від кожного з Звичайно загальна фракціонована доза буде компонентів згаданого лікування при окремому лежати в діапазоні 45-60Гр. Однократні більші використанні, тобто, ZD0473 і переважного дози, наприклад, 5-10Гр, можуть призначатися як протиракового засобу на неплатиновій основі, частина курсу променевої терапії. Однократні дози визначеного тут. Така адитивність є дивовижно можуть застосовуватися під час операції. сприятливою, якщо обидва засоби комбінації Може бути застосована гіперфракціонована спрямовані на однакові пухлинні клітини і/або на променева терапія, при якій маленькі дози одну й ту саму стадію клітинного циклу. рентгенівського опромінювання призначаються Згідно з винаходом, очікуваний ефект способу регулярно протягом деякого періоду, наприклад, лікування за винаходом буде більшим, ніж 0,1Гр в годину протягом кількох днів. Дози для сумарний ефект від кожного з компонентів радіоізотопів міняються в широкому діапазоні в згаданого лікування при окремому використанні, залежності від періоду напіврозпаду ізотопу, тобто, ZD0473 і переважного протиракового потужності та типу випромінювання, а також від засобу на неплатиновій основі, визначеного тут. поглинання клітинами. 15 81098 16 Вираз "стерично утруднена координаційна 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, WO сполука платини" означає будь-яку інгібуючу ріст 98/13354, WO 00/21955 та WO 00/47212]. пухлинних клітин стерично утруднену 7. Алкілуючий засіб, такий як мелфалан, координаційну сполуку платини, описану і циклофосфамід, іфофамід або нітрозосечовина, заявлену в [патенті США 5,665,771] (сполуки за наприклад, кармустин або ломустин. яким, а також їх отримання включені в цю заявку у 8. Антрациклін, такий як доксорубіцин, вигляді посилання). Переважною стерично епірибіцин, ідарубіцин або доксіл. утрудненою координаційною сполукою платини є 9. Анти-НЕР-nеu-сполука, така як герцептин. ZD0473. 10. Цитостатичний засіб, такий як Під "протираковим агентом на неплатиновій антиестроген (наприклад, тамоксифен, тореміфен, основі" ми маємо на увазі сполуку з протираковою ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен), активністю і/або активністю проти клітинної прогестоген (наприклад, мегестрол ацетат), проліферації, що не містить платини, зокрема, інгібітор ароматази (наприклад, анастрозол, сполуку або лікарський засіб, вибраний з таких летразол, воразол, екземестан), антипрогестоген, класів: антиандроген (наприклад, флутамід, нілутамід, 1. Сполука класу аналогів камптотецину, тобто бікалутамід, ципротерон ацетат), агоністи та будь-яка сполука, інгібуюча ріст пухлинних клітин, антагоністи LHRH (рилизинг-гормон яка структурно споріднена з камптотецином і лютеинизирующего гормона) (наприклад, інгібує топоізомеразу І; або сполука класу аналогів гозерелін ацетат, люпролід), інгібітор тестостеронподофілотоксину, яка інгібує топоізомеразу II; або 5a-дигідроредуктази (наприклад, фінастерид) і це сполука класу аналогів камптотецину, яка є антиінвазійний засіб (наприклад, інгібітори інгібітором обох топоізомераз І і II. Придатні металопротеїнази, такі як марімастат, і інгібітори сполуки класу аналогів камптотецину включають, рецепторної функції активатора плазміногена але не обмежуються ними, чисті інгібітори урокінази). топоізомерази І, такі як топотекан, іринотекан, 911. Антимітотичні засоби, натуральні і амінокамптотецин, рубітекан і екзатекан (DXсинтетичні. 8951f); змішані інгібітори топоізомерази І і II, такі як 12. Інтерлейкіни і цитокіни, такі як TNF. XR-5000 і XR-11576; придатні сполуки класу 13. Вакцини. аналогів подофілотоксину, які є чистими 14. Модулятори поглинання/відтоку, такі як інгібіторами топоізомерази І, включають, але не mdr2. обмежуються ними, етопозид і теніпозид. Такі 15. Засоби екстреної допомоги. сполуки також включають, але не обмежуються 16. Антагоністи Са. ними, будь-який інгібуючий ріст нухлинних клітин Слід підкреслити, що інші платинові засоби аналог камптотецину, заявлений або описаний в (такі як BBR3464 або оксаліплатин) з іншим [WO 93/09782 і посиланнях, процитованих там (які механізмом дії або корисними характеристиками включені в цю заявку у вигляді посилання)]. також можуть застосовуватися з ZD0473. Отримання топотекану (включаючи їх Всі з перелічених протиракових засобів на фармацевтично прийнятні солі, гідрати та неплатиновій основі випускаються сольвати), а також отримання оральних та фармацевтичною промисловістю і/або можуть парентеральних фармацевтичних композицій, що бути отримані за традиційними методиками, включають топотекан і інертний, фармацевтично включаючи ті, що описані в вищезгаданих прийнятний носій або розріднювач, детально посиланнях. Інші препарати, такі як поліглутаматні описано в [патенті США 5,004,758 і ЕР 0,321,122]. полімери (полімери, що піддаються 2. Таксан, такий як таксол (паклітаксел) або біорозкладанню, з прикріпленим до них таксотер (доцетаксел). цитотоксичним засобом) і ліпосомні препарати 3. Інгібітор рецепторів фактора росту, такий як згаданих протиракових засобів на неплатиновій інгібітор протеїнкінази, такий як інгібітор основі також включені у винахід. тирозинкінази класу І, такий як Iressa (ZD1839) і Переважні протиракові засоби на інгібітори функції фактора росту (такі фактори неплатиновій основі вибирають з перелічених росту включають, наприклад, тромбоцит-похідний вище класів 1, 2, 3,4, 5, 6 і 8, особливо з класів 2, фактор росту і гепатоцитний фактор росту, а такі 3, 5 і 8. інгібітори включають антитіла факторів росту, З перелічених вище протиракових засобів на антитіла рецепторів факторів росту та інгібітори неплатиновій основі особливо переважними для серин/треонін-кінази). Також в цей клас включені застосування в цьому винаході є таксол, інгібітори кіназ клітинного циклу, такі як CDK-2, топотекан, гемцитабін, навелбін, доксіл і 5-FU. CDK-4 і CDK-6. Таким чином, переважні компоненти для 4. Антиметаболіти, такі як 5-FU, S1, UFT, застосування в різних варіантах здійснення капецитабін; інгібітор тимідилат-синтази, такий як винаходу являють собою стерично утруднену томудекс або ZD9331, або LY231514 (МТА, координаційну сполуку платини ZD0473 і пеметрексед) або гемцитабін, або антифолат, протираковий засіб на неплатиновій основі, такий як метотрексат. вибраний з таксолу, або топотекану, або 5. Алкалоїди барвінка, такі як вінолребін гемцитабіну, або навелбіну, або доксілу, або 5-FU. (навелбін), вінкристин, вінбластин або віндезин. Також переважними є ZD0473 і таксотер. 6. Антиангіогенна сполука, така як описана в Як додаткова особливість винаходу, [міжнародній патентній заявці публ. № WO пропонуються потрійні комбінації (наприклад, ZD0473 плюс таксол плюс Iressa або гемцитабін; 17 81098 18 конкретного препарату сполук, що або ZD0473 плюс антрациклін плюс гормональний використовуються, конкретних пухлинних клітин, засіб), в яких застосовуються засоби з різними проти яких проводиться лікування, і конкретних механізмами дії. клітин-хазяїв, що лікуються. Оптимальний курс Як додаткова особливість винаходу, терапії для даного набору умов може бути пропонуються послідовні подвійні комбінації визначений фахівцем у цій області з (наприклад, ZD0473 плюс таксол, а пізніше, використанням традиційного курсу тестів на наприклад, ZD0473 плюс гемцитабін), в яких визначення терапії і з урахуванням інформації, пізніше використовують інший другий засіб (з наведеної тут. іншим механізмом дії). Можливі послідовні потрійні Фармацевтична композиція за винаходом комбінації, якщо дозволяють характеристики містить стерично утруднену координаційну сполуку токсичності засобів у комбінації. Вираз платини і протираковий засіб на неплатиновій "протираковий ефект" включає інгібування росту основі, визначений тут, а також фармацевтично пухлинних клітин і/або цитотоксичне вбивання прийнятний носій або розріднювач. Відповідні пухлинних клітин, чутливих до комбінаційного фармацевтично прийнятні носії та розріднювачі, продукту, композиції і лікування за винаходом. придатні для використання в композиції за Вираз "інгібування росту пухлинних клітин" тут винаходом, добре відомі фахівцям в області означає інгібування росту пухлинних клітин, виготовлення фармацевтичних композицій із чутливих до способу за винаходом. Протипухлинні сполук. Фармацевтична композиція за винаходом ефекти застосування і способу лікування за буде мати форму, придатну для парентерального винаходом включають, але не обмежуються цим, або орального застосування. Така композиція інгібування пухлинного росту, затримку пухлинного може бути виготовлена для внутрішньовенного росту, регресію пухлини, зменшення пухлини, вливання або ін'єкцій багатьма способами, що збільшення часу нового росту пухлини після відомі фахівцям, з фармацевтично прийнятними припинення лікування, уповільнення носіями, наприклад, з фізіологічним розчином. прогресування захворювання. Очікується, що при Переважно, таку фармацевтичну композицію застосуванні способу лікування за винаходом до виготовляють у вигляді сублімаційно-висушеної теплокровної тварини, такої як людина, яка суміші двох активних інгредієнтів у разовій потребує лікування раку, що включає тверду дозованій формі, отриманій за звичайними пухлину, згадане застосування і спосіб лікування методиками, яка в момент застосування може буде спричиняти ефект, що вимірюється, бути розчинена водою або іншою придатною до наприклад, одним або більше з таких параметрів, вливання рідиною. як розмір протипухлинного ефекту, швидкість Досвідченому фахівцю буде зрозуміло, що відгуку, час до прогресування захворювання і вміст активних інгредієнтів в фармацевтичній коефіцієнт виживаності. композиції за винаходом може мінятися досить Переважно таке лікування також веде до широко, в залежності від багатьох факторів, таких регресії росту пухлини, тобто, зменшення розміру як бажане дозування і фармацевтично прийнятний пухлини, що вимірюється. Найбільш переважно, носій, що використовується. В фармацевтичній таке лікування веде до повної регресії пухлини. композиції та інших аспектах за винаходом Цей винахід може бути застосований, наприклад, співвідношення в дозі для введення стерично для похилих віком, педіатричних або нирково чи утрудненої координаційної сполуки платини і печінково послаблених пацієнтів. протиракового засобу на неплатиновій основі Вирази "ефективна інгібуюча ріст пухлинних звичайно лежить у діапазоні 10:1-1:1000 за вагою. клітин кількість" та "ефективна кількість" тут Переважно, комбінаційний продукт і означають курс терапії, який матиме результатом фармацевтична композиція за винаходом будуть інгібування росту пухлинних клітин, чутливих до містити від 50мг до 600мг стерично утрудненої такої терапії, у людини, ураженої ними. координаційної сполуки платини на разову Переважно, такий курс терапії матиме дозовану форму і від 50мг до 5000мг результатом призначення зниженої дози стерично протиракового засобу на неплатиновій основі на утрудненої координаційної сполуки платини і/або разову дозовану форму. Переважно, у комбінацію протиракового засобу на неплатиновій основі, ніж можуть бути включені манітол і/або хлорид натрію потрібно, коли така сполука призначається як в звичайних кількостях. Фізіологічна величина рН окремий хіміотерапевтичний агент. Переважно, лікарських комбінацій для ін'єкцій або вливання такий курс терапії матиме результатом буде задаватися шляхом введення в них покращення ефективності інгібування росту буферних засобів, відомих в області пухлинних клітин протиракового засобу на фармацевтичного виробництва. неплатиновій основі і/або стерично утрудненої Комбінаційний продукт і композиції, описані координаційної сполуки платини порівняно з тут, можуть мати форму, придатну для орального лікуванням, коли така сполука призначається як застосування, наприклад, у вигляді таблеток або окремий хіміотерапевтичний агент. Особливо капсул (якщо необхідно, з ентеросолюбільним переважним є класичний синергічний ефект, коли покриттям), у вигляді порошку чи розчину, для об'єднаний ефект обох компонентів перевершує парентерального введення (включаючи ефект, який очікується від застосування обох внутрішньовенне, підшкірне, внутрішньом'язове, компонентів разом (тобто, більше сумарного інтраваскулярне, інтраперітонеальне або ефекту). Слід підкреслити, що фактичний вливання), наприклад, у вигляді стерильного переважний курс терапії буде мінятися, між іншим, розчину, суспензії або емульсії, для місцевого в залежності від способу введення сполук, 19 81098 20 наприклад, 50-600мг активного інгредієнта. Може застосування, наприклад, у вигляді мазі або крему, бути корисне застосування фракціонованих доз для ректального застосування, наприклад, у ZD0473 (наприклад, 30мг/м2/день протягом 5 днів вигляді супозиторіїв, або шлях введення може замість 150мг/м2 за один день), наприклад, у являти собою безпосередню ін'єкцію в пухлину, поєднанні з щоденним променевим лікуванням. або регіональну доставку, або локальну доставку. Інші традиційні методики можуть застосовуватися В інших варіантах здійснення винаходу ZD0473 у поєднанні з використанням, наприклад, комбінаційного лікування можу доставлятися підтримуючої супутньої терапії, GCSF/EPO. ендоскопічно, інтратрахеально, всередину Протираковий засіб на неплатиновій основі може ураження, черезшкірно, внутрішньовенно, дозуватися згідно з відомими способами введення підшкірно, інтраперитонеально або всередину та дозами, що демонструють, але не обмежують, пухлини. Загалом, описані тут композиції можуть наступні приклади. бути отримані звичайними способами з Наприклад, в способі за винаходом загальний використанням звичайних наповнювачів. курс терапії, розрахований для парентерального Композиції за винаходом переважно представлені введення сполуки класу аналогів камптотецину, в разовій дозованій формі. включає від ~0,1 до ~300,0мг/м2 поверхні тіла на Розмір дози у кожному випадку день протягом 1-5 днів поспіль, більш переважно, терапевтичного або профілактичного лікування від ~0,1 до ~100мг/м2 поверхні тіла на день конкретного хворобливого стану обов'язково буде протягом 1-5 днів . поспіль. Найбільш переважно, мінятися в залежності від клітин-хазяїв, що курс терапії, розрахований для топотекану, лікуються, шляху введення і важкості включає від ~1,0 до ~2,0мг/м2 поверхні тіла на захворювання, що лікується. Згідно з цим, день протягом 1-5 днів поспіль. Переважно, курс оптимальне дозування може бути визначене терапії повторюють щонайменше один раз з лікарем-куратором, що лікує кожного конкретного інтервалом від ~7 до ~28 днів (з дати початку пацієнта. Наприклад, може бути необхідно або терапії) в залежності від початкової схеми бажано знизити деякі дози компонентів дозування і відновлення нормальних тканин комбінаційного лікування для зменшення пацієнта. Найбільш переважно, курс терапії токсичності. Вираз "введення" або "введений" тут продовжують повторювати, виходячи з відгуку включає парентеральне і/або оральне введення. пухлини. "Парентеральне" тут означає внутрішньовенне, Переважно, парентеральне введення сполуки підшкірне, внутрішньом'язове або класу аналогів камптотецину може проводитися у інтраперитонеальне введення, або вливання. вигляді короткого (наприклад, 30 хвилин) або Зрозуміло, що фактичний переважний спосіб і подовженого (наприклад, 24 години) порядок введення буде мінятися в залежності, між внутрішньовенного вливання. Більш переважно, іншим, від конкретного препарату (препаратів), що сполуку класу аналогів камптотецину будуть застосовується, конкретних пухлинних клітин, вводити у вигляді 30-хвилинного проти яких проводиться лікування, і конкретних внутрішньовенного вливання. Переважний курс клітин-хазяїв, що лікуються. Оптимальний спосіб і парентеральної терапії топотеканом включає порядок введення для даного набору умов може початковий курс терапії 1,5мг/м2 поверхні тіла на бути визначений фахівцем у цій області з день у вигляді короткого внутрішньовенного використанням традиційних методик і з вливання протягом 1-5 днів поспіль для пацієнтів, урахуванням інформації, наведеної тут. що не проходили або проходили легке попереднє В способі за винаходом стерично утруднена лікування. Для пацієнтів, що проходили важке координаційна сполука платини може попереднє лікування, початковий курс терапії застосовуватися тими ж шляхами, що й в топотеканом становить 1,0мг/м2 поверхні тіла на попередній клінічній практиці. Зокрема, звичайним день у вигляді короткого внутрішньовенного способом, вибраним для ZD0473, є повільне вливання щодня протягом 1-5 днів поспіль. Коли внутрішньовенне вливання. Для сприяння діурезу пацієнт достатньо відновиться від ефектів при застосуванні ZD0473 переважним носієм є лікарського засобу початкового курсу, проводять манітол у декстрозо-сольовому розчині. Протокол додатковий курс терапії щонайменше при тій самій може також включати прегідратацію пацієнта щоденній дозі, що й початкова доза, у вигляді шляхом введення декстрозо-сольового розчину. В короткого внутрішньовенного вливання на день способі за винаходом схема дозування стерично протягом 1-5 днів поспіль, виходячи з відгуку утрудненої координаційної сполуки платини може пухлини. бути розрахована виходячи з ~25-~500мг на У способі за винаходом, що включає оральне квадратний метр (мг/м2) поверхні тіла на курс застосування сполуки класу аналогів лікування, наприклад, близько 0,4-10мг/кг для камптотецину, проводять курс терапії від ~1,0 до людини. В способі за винаходом, що застосовує ~500,0мг/м2 поверхні тіла на день протягом 1-5 ZD0473, переважне дозування ZD0473 буде днів поспіль. Більш переважно, курс терапії, являти собою разові дози від ~30 до ~250мг/м2 розрахований для топотекану, становить від ~1,5 ZD0473 наприкінці 1-5-денного курсу лікування. до ~5,0мг/м2 поверхні тіла на день протягом 1-5 Вливання стерично утрудненої координаційної днів поспіль. Переважно, курс терапії повторюють сполуки платини можуть проводитися 1-2 рази на щонайменше один раз з інтервалом від ~7 до ~28 тиждень, а тижневе лікування повторюють кілька днів (з дати початку терапії) в залежності від разів, якщо побічні ефекти не створюють початкової схеми дозування і відновлення протипоказань. Разова дозована форма, така як нормальних тканин пацієнта. Найбільш таблетка або капсула, звичайно буде містити, 21 81098 22 Наступні необмежуючі in-vitro тести, що переважно, курс терапії продовжують поєднують ZD0473 з таксолом (паклітакселом), повторювати, виходячи з відгуку пухлини. були використані для демонстрації комбінацій за Наприклад, таксол (паклітаксел) можна винаходом. Подробиці культур, що вводити у вигляді вливання за ~24 години при дозі використовувалися, та інші експериментальні 135-200мг/м2 кожні 3 тижні. В альтернативі, подробиці можна знайти в [Holford et al., Br. J. наприклад, таксол можна вводити у вигляді Cancer, 1998, 7793, 366-373 і K. Е. Pestell et al., вливання за ~3 години при дозі 135-225мг/м2 кожні Molecular Pharmacology, 57: 503-511, 2000 3 тижні. В альтернативі, наприклад, таксол можна (відповідні практичні подробиці яких включені в цю вводити у вигляді вливання за ~1 годину при дозі заявку у вигляді посилання)]. 80-100мг/м2 щотижня протягом кількох тижнів. В Використовували чотири людські клітинні лінії альтернативі, наприклад, таксол можна вводити у карциноми яєчників; дві батьківські цисплатинвигляді вливання за ~1 годину при дозі 200мг/м2 чутливі лінії, СН1 і А2780; сублінія з 15-кратною кожні 3 тижні. В альтернативі, наприклад, таксол набутою резистентністю до цисплатину, можна вводити у вигляді вливання за ~-96 годин A2780cisR; і сублінія А2780, стабільно при дозі 120-140мг/м2 кожні 3 тижні. трансфектована геном людського папіломавірусу Наприклад, доцетаксел можна дозувати згідно Е6, що дезактивує природну р53-функцію з відомими способами введення і дозами. батьківської лінії, А2780 Е6. Інгібування росту (з Наприклад, доцетаксел можна вводити у вигляді використанням сульфородамінового В-тесту) вливання за 1 годину при дозі 55-100мг/м2 кожні 3 визначали для ZD0473 окремо і для ZD0473, тижні. комбінованого одночасно або послідовно (після Як визначено вище, розмір дози у кожному промивки) протягом 24 годин з паклітакселом. випадку терапевтичного або профілактичного Ефект комбінацій лікарських засобів аналізували лікування конкретного хворобливого стану шляхом оцінки 50%-го ефекту. обов'язково буде мінятися в залежності від ZD0473 окремо (96-годинна безперервна хазяїна, що лікується, шляху введення і важкості витримка) показав потенційне інгібування росту захворювання, що лікується. Згідно з цим, проти цих клітинних ліній з величинами IC50 (мкМ) оптимальне дозування може бути визначене 3,7 для А2780, 15,6 для A2780cisR, 8,6 для лікарем-куратором, що лікує кожного конкретного А2780Е6 та 3,3 для СН1. Таким чином, лінія пацієнта. Наприклад, може бути необхідно або A2780cisR показала лише 4,2-кратну перехресну бажано знизити вищезгадані дози компонентів резистентність до ZD0473 в цих дослідах. Один комбінаційного лікування для зменшення паклітаксел також показав потенційне інгібування токсичності. росту з величинами IC50 в нМ 2,5 для А2780, 3,5 Як визначено вище, компоненти за винаходом для A2780cisR, 20,8 для А2780Е6 та 3,1 дляСН1. можуть вводитися одночасно, послідовно або При супутній дії з паклітакселом величини окремо. Переважно, введення є одночасним і/або комбінаційного індексу (СІ) при 50%-й ураженій послідовним, за умови, що кожен компонент фракції були синергічними для всіх чотирьох присутній in vivo в терапевтично ефективній клітинних ліній (А2780 СІ 0,49, 0,61; A2780cisR СІ концентрації одночасно. Таким чином, у 0,55, 0,31; А2780Е6 СІ 0,41, 0,54; СН1 СІ 0,69, залежності, наприклад, від фармакокінетики 0,55). індивідуальних компонентів і способу введення, Коли ZD0473 застосовували протягом 24 індивідуальні засоби можуть вводитися окремо (з годин перед застосуванням паклітакселу протягом інтервалом, наприклад, 10-60 хвилин), і це може 24 годин, ефект був адитивним/помірно забезпечити ефективне досягнення in-vivo антагоністичним в А2780 (СІ 1,0, 1,6), в той час як характеристик комбінації, еквівалентних або в інших трьох клітинних лініях були отримані деякі подібних до характеристик, що отримуються при синергічні ефекти (A2780cisR СІ 0,4, 0,70; А2780Е6 одночасному введенні. СІ 0,51, 0,91 і СН1 СІ 0,61, 1,30). Подібно цьому, в залежності, наприклад, від Коли клітини піддавали дії паклітакселу фармакокінетики індивідуальних компонентів, протягом 24 годин з наступною дією ZD0473 компоненти за винаходом можуть вводитися у протягом 24 годин, синергічний ефект деякому діапазоні повторних циклів. Наприклад, спостерігали в A2780cisR (СІ 0,37, 1,48), а інші раз на тиждень протягом кількох тижнів; раз на клітинні лінії показали слабкий день протягом п'яти днів і повтор через кілька синергізм/адитивний ефект або антагоністичний тижнів, або безперервно щодня протягом кількох ефект (А2780Е6 СІ 0,89, 1,02; А2780 СІ 1,1, 12.9; тижнів. Введення може проводитися оральним СН1 СІ 2,4, 2,1). і/або внутрішньовенним шляхом, або шляхом Величини для СІ розраховували з безперервного внутрішньовенного вливання, в використанням методу Chou & Talalay; Adv. залежності від конкретної вибраної комбінації і Enzyme Regulation, 1984, 22, 27-55. Перша цифра природи повторного циклу. Крім того, кожний в кожному випадку використовує одне (середнє) компонент комбінації може вводитися з значення даних на кожному рівні, а друга цифра використанням одного й того ж, або різних включає всі значення даних (в тому числі повторних циклів. Так, наприклад, протираковий паралельні досліди) в одній і тій самій точці даних. засіб на неплатиновій основі може вводитися раз Ці дані показують, що, в залежності від на тиждень, у той час як ZD0473 вводять щодня клітинної лінії, послідовність, в якій застосовують протягом 5 днів, після чого повторюють цикл через ZD0473 і паклітаксел, має важливе значення у кілька тижнів. визначенні інгібування росту при їх поєднанні, при Дослідження та результати 23 81098 24 цьому найбільший синергізм спостерігається при Критерії для ДОТ та максимальної допустимої одночасному, супутньому застосуванні, хоча дози (МДД), а також події, що визначають ДОТ, є синергізм може спостерігатися (в залежності від такими (на основі класифікаційної системи СТО): клітинної лінії) при будь-якому порядку - Абсолютне число нейтрофілів (АЧН) менш застосування. Подібні синергічні властивості ніж 0,5´109/л, пов'язане з жаром або інфекцією можуть спостерігатися в інших клітинних лініях, - АЧН менш ніж 0,5´109/л, що триває довше 5 таких як SCLC. днів Сприятлива інгібуюча пухлинний ріст - Число тромбоцитів менш ніж 25´109/л активність комбінацій за винаходом може бути - Зумовлена лікуванням негематологічна також продемонстрована in vivo, наприклад, в токсичність 3-4 ступеня за виключенням алопеції, людських моделях пухлинних або оборотні тимчасові підвищення аланінксенотрансплантатів, що широко трансамінази [АЛТ] або аспартат-трансамінази використовуються (наприклад, з використанням [ACT], або нудота і блювота у пацієнтів, які не цисплатин-резістентної пухлини) на мишах (тобто, отримували оптимальних протиблювотних засобів ефект більший, ніж може бути отриманий за - Затримка лікування більш ніж на 3 тижні допомогою будь-якого лікарського засобу, через недопустиму токсичність. використаного індивідуально при його Критерії для подальшого підвищення доз або максимально допустимій дозі). продовження введення тієї ж дози являють собою Сприятливу інгібуючу пухлинний ріст таку залежність від числа пацієнтів, що мали ДОТ: активність і взаємодії в токсичності комбінацій за 0 з 3 - підвищення до наступної дози. винаходом досліджували в клінічних 1 з 3 - набір трьох додаткових пацієнтів. випробуваннях. Наприклад, у комбінаційному 1 з 6 - підвищення до наступної дози. випробуванні з гемцитабіном ракові пацієнти-люди 2 з 6 - МДД; рекомендованою дозою (РД) є отримували ZD0473 при відповідній дозі шляхом 1доза нижче МДД. 2-годинного внутрішньовенниого (iv) вливання щонайменше 2 з 3 (день 1) і гемцитабін при відповідній дозі у вигляді або 30-хвилинного вливання (дні 1 і 8), що було щонайменше 3 з 6 - токсична доза; МДД являє заплановано на кожні 3 тижні. У 1-й день кожного собою дозу нижче токсичної дози; рекомендована циклу спочатку вводили ZD0473 протягом 1-2 доза - на дві дози нижче. годин, з наступною перервою 30 хвилин, після чого Тривалість лікування: кожний цикл вводили гемцитабін протягом 30 хвилин. У 8-й повторюють кожні 3 тижні, за виключенням день пацієнти отримували тільки гемцитабінову випадків, коли кістковий мозок пацієнта не терапію протягом 30 хвилин, як у 1-й день. відновився до числа нейтрофілів вище 1,5´109/л, а Починаючи з другого і в наступні цикли лікування число тромбоцитів - вище 100´109/л, або проводили згідно з рекомендаціями щодо негематологічна токсичність не знизилася до модифікацій нормальних доз. Досліджували до 6 ступеня 1. Дозволяється затримка до трьох тижнів різних рівнів доз, і дози ZD0473 і гемцитабіну (тобто, до 42-го дня) між послідовними підвищували таким чином: лікуваннями. Якщо наприкінці додаткового 21денного періоду не виконуються критерії, що a Рівень дози (для ZD0473 Гемцитабін дозволяють подальше лікування, лікування введення кожні 3 (мг/м2) День 1 (мг/м2) День 1 і 8 пацієнта припиняють. Пацієнти, що показують тижні) циклу циклу відсутність об'єктивного прогресування Рівень 1 60 750 захворювання (що оцінюють кожні 2 цикли, Рівень 2 90 750 наприклад, на основі пухлинного навантаження, за Рівень 3 120 750 допомогою САТ-сканування або маркерного Рівень 4 120 1000 вимірювання) можуть продовжувати лікування, Рівень 5 120 1250 доки не будуть досягнуті критерії припинення. Лікування може тривати (що визначається в Рівень 6 120 1500 кожному окремому випадку) настільки довго, а наскільки, як вважає дослідник, це сприяє ZD0473 вводили протягом 1-2 годин, а контролю захворювання і загальному стану гемцитабін - протягом 30 хвилин, починаючи здоров'я, якщо критерії припинення не досягнуті. через 30 хвилин після закінчення введення Подібні протоколи можуть бути використані ZD0473 у 1-й день. для оцінки переваг цього винаходу з використанням інших протиракових засобів на Гемцитабін знову вводили у 8-й день кожного неплатиновій основі. Наприклад, описаний циклу. Досліджували щонайменше трьох пацієнтів протокол для гемцитабіну може бути адаптований на кожний рівень дози для отримання можливості лікарем середньої кваліфікації для таксолу, оцінки токсичності у трьох пацієнтів. Якщо дозошляхом застосування відповідних доз таксолу обмежуюча токсичність (ДОТ) спостерігалася у (наприклад, в діапазоні 135-175мг/м2) і ZD0473 одного з пацієнтів, групу розширювали, щоб мати (наприклад, в діапазоні 100-150мг/м2). Описаний 6 пацієнтів для оцінки токсичності, з метою протокол також може бути адаптований лікарем визначення, чи була досягнута МДД. Максимальна середньої кваліфікації, наприклад, для кількість пацієнтів, зареєстрованих для кожного використання ZD0473 (1-10мг/кг/день, переважно рівня дози, склала 8. 2-5мг/кг/день і більш переважно 3-4мг/кг/день) і Iressa (1-20мг/кг/день, переважно 3-10мг/кг/день і 25 81098 більш переважно 5мг/кг/день). Тести на токсичність, відповідні до лікарських засобів, що досліджуються, проводять в залежності від характеристик токсичності, очікуваних для кожного окремого лікарського засобу. 26