Фармацевтична композиція нейроактивного стероїду та її застосування

Номер патенту: 94909

Опубліковано: 25.06.2011

Автор: Вудворд Річард М.

Є ще 5 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

            1. Фармацевтична композиція для використання при лікуванні пацієнта, що потребує профілактики або лікування тривоги, депресії, хронічного алкоголізму і/або залежності від алкоголю, передменструального напруження, передменструального синдрому або передменструальної дисфорії, у формі гідрофільної матричної таблетки, інкапсульованих мультичастинок, екструдованих з розплаву, гідрофобної матричної таблетки, грануляту екструдованого з розплаву або гранул контрольованого вивільнення, що містить від 20 мг до 40 мг 3a-гідрокси-3b-метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5a-прегнан-20-ону або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату і один або більше фармацевтично прийнятних ексціпієнтів.

            2. Фармацевтична композиція за пунктом 1 для використання при лікуванні тривоги.

            3. Фармацевтична композиція за пунктами 1 або 2, для використання при лікуванні генералізованого тривожного розладу, панічного розладу, обсесивно-компульсивного розладу, посттравматичного стресу або соціальної тривоги.

            4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 1-3, де композиція забезпечує стабільні рівні 3a-гідрокси-3b-метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5a-прегнан-20-ону в плазмі у діапазоні від 50 нг/мл до 500 нг/мл, від 50 нг/мл до 400 нг/мл, від 50 нг/мл до 325 нг/мл, від 50 нг/мл до 100 нг/мл або від 100 нг/мл до 250 нг/мл.

            5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 1-3, де композиція забезпечує стабільні рівні 3a-гідрокси-3b-метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5a-прегнан-20-ону в плазмі у діапазоні від 50 нг/мл до 250 нг/мл.

            6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 1-5, де фармацевтична композиція містить 30 мг 3a-гідрокси-3b-метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5a-прегнан-20-ону.

            7. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 1-6, де фармацевтична композиція є прийнятною для перорального призначення.

            8. Спосіб лікування пацієнта, який потребує профілактики та лікування тривоги, депресії, хронічного алкоголізму і/або залежності від алкоголю, передменструального напруження, передменструального синдрому або передменструальної дисфорії, при якому здійснюють призначення згаданому пацієнту фармацевтичної композиції за будь-яким з пунктів 1-7.

            9. Спосіб за пунктом 8, який призначений для профілактики або лікування тривоги.

            10. Спосіб за пунктом 8 або 9, який призначений для профілактики або лікування генералізованого тривожного розладу, панічного розладу, обсесивно-компульсивного розладу, посттравматичного стресу або соціальної тривоги.

Текст

1. Фармацевтична композиція для використання при лікуванні пацієнта, що потребує профілактики або лікування тривоги, депресії, хронічного алкоголізму і/або залежності від алкоголю, передменструального напруження, передменструального синдрому або передменструальної дисфорії, у формі гідрофільної матричної таблетки, інкапсульованих мультичастинок, екструдованих з розплаву, гідрофобної матричної таблетки, грануляту екструдованого з розплаву або гранул контрольованого вивільнення, що містить від 20 мг до 40 мг 3-гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'імідазоліл)-5-прегнан-20-ону або його фармацев 2 (19) 1 3 94909 4 тривожного розладу, панічного розладу, обсесивно-компульсивного розладу, посттравматичного стресу або соціальної тривоги. Галузь винаходу Даний винахід стосується медичної хімії та фармацевтичних композицій, корисних для лікування розладів настрою і т.п. Більш конкретно, винахід відноситься до фармацевтичних композицій 3-гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)5-прегнан-20-ону або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які забезпечують пролонговані терапевтичні рівні 3-гідрокси-3метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5-прегнан-20-ону в плазмі. Даний винахід також стосується способів лікування цих розладів, за допомогою застосування фармацевтичних композицій. Попередній рівень техніки 3-гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'імідазоліл)-5-прегнан-20-он є синтетичним нейроактивним стероїдом. Його первинна молекулярна мішень - рецептор -аміномасляної кислоти типу A (GABAA), де він діє як позитивний алостеричний модулятор функції каналу. Як інші класи модуляторів GABAA, такі як бензодіазепіни та інші бензодіазепинові ліганди, нейроактивні стероїди мають багато потенційних показань, таких, що стосуються лікування розладів сну (див., наприкл., Edgar, D.M. та інші, J. Pharmacol. Exp. Ther. 282:420-29 (1997), Friess, Ε. та інші, Am. J. Physiol. 272 (Endocrin. Metab. 35):E885-91(1997)), тривоги (див., наприкл., Purdy, R.H. та інші, Proc. Natl. Acad. Sci. 88:4553-57 (1991), Vanover, K.E. та інші, J. Pharmacol. Exp. Ther. 295:337-45 (2000), Ströhle, А. та інші, Arch. Gen. Psychiatry 60:161-68 (2003), депресії (див., наприкл., Dong, Ε., та інші, Proc. Natl. Acad. Sci. 98:2849-54 (2001), Rupprecht, R. and Holsboer, F., Trends Neurosci. 22:410-16 (1999), Uzunova, V. та інші, Proc. Natl. Acad. Sci. 95:323944 (1998)), епілепсії (див., наприкл., Carter, R.B. та інші, J. Pharmacol. Exp. Ther. 280:1284-95 (1997), Laxer, K. та інші, Epilepsia 47:1187-94 (2000), Kerrigan, J.F. та інші, Epilepsy Res. 42:133-39 (2000)), і передменструального синдрому (PMS) і передменструальної дисфорії (PMDD) (див., наприкл., Rapkin, A.J. та інші, Obs. Gyn. 90:709-14 (1997), Monteleone, P. та інші, Еu. J. Endocrinol. 142:269-73 (2000), Smith, M.J. та інші, Biol. Psychiatry 54:757-62 (2003)). Патенти США 5939545 і 6277838 розкривають сполуки формули: які придатні для лікування або профілактики стресу або тривоги, розладів настрою, включаючи депресію, передменструальний синдром або післяпологову депресію. Див., напр., '838, кол. 60, рядок 60, по кол. 61, рядок 65. Однією з таких сполук є 3-гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'iмідазоліл)-5-прегнан-20-он: Див. Vanover, K.E. та інші, Psychopharmacology 155:285-91 (2001). Короткий опис винаходу В першому аспекті представлений винахід стосується фармацевтичної композиції що включає 3-гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'імідазоліл)-5-прегнан-20-он або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват і один або більше фармацевтично прийнятних ексціпієнтів, яка забезпечує стабільні терапевтичні рівні 3гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5прегнан-20-ону в плазмі. Рівні в плазмі, придатні для лікування розладів настрою і т.п. у людей, знаходяться приблизно у діапазоні від 5 нг/мл до приблизно 500 нг/мл, зокрема від 50 нг/мл до приблизно 250 нг/мл. ЦНС та інші побічні ефекти, як очікують, будуть зустрічатися при рівнях в плазмі, більше, ніж приблизно 500 нг/мл. Подальший аспект представленого винаходу стосується способу лікування стану або розладу, де лікування впливає сприятливим чином завдяки пролонгованим терапевтичним рівням 3-гідрокси3-метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5-прегнан-20ону в плазмі. В одному з втілень станом є розлад настрою. Короткий опис малюнків Фіг.1 - графічне представлення рівнів концентрації в плазмі протягом тривалого часу. Фіг.2 - графічне представлення напівлогарифмічних рівнів концентрації в плазмі протягом тривалого часу. Фіг.3 - графічне представлення дозонормалізованої діаграми концентрації в плазмі протягом тривалого часу. Детальний опис винаходу Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, придатної для лікування одного або більше станів або розладів у людини, причому 5 94909 композиція забезпечує пролонгований терапевтичний рівень 3-гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'імідазоліл)-5-прегнан-20-ону в плазмі. В одному з втілень фармацевтична композиція єтвердою пероральною дозованою формою. Стан або розлад, що лікується фармацевтичною композицією представленого винаходу, можуть бути вибрані із тривоги депресії схильності до алкоголю, алкоголізму, передменструальної напруги передменструального синдрому і передменструальної дисфори, серед інших. Тривога включає наприклад генералізовану тривогу, паніку, обсесивно-компульсивний розлад, посттравматичний стрес, соціальну тривогу і т.п. 6 Клінічні дослідження припускають, що 3гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5прегнан-20-он має наступні фармакокінетичні властивості у людей після перорального дозування (1) швидку абсорбцію з Тmах у межах від приблизно 1 до приблизно 3 годин, (2) варіабельні рівні Сmах між суб'єктами, (3) більші, ніж дозо-залежні значення Cmax; і (4) значення Т1/2, які становили в середньому приблизно 12 годин на п'ять різних груп дозування. Див. Таблицю І, нижче. У контексті представленого винаходу фармакокінетичні параметри, такі як AUC, Cmax і tmax стосуються середніх значень. Значення, наведені у дужках, відповідають стандартним відхиленням. Таблиця І Пероральна доза (натщесерце) 1 мг 3 мг 10 мг 30 мг 60 мг N Тmах (год) Сmах (нг/мл) 4 4 8 4 4 3,1 (1,7) 2,8 (1,0) 1,7 (0,6) 2.1 (1,3) 1,8 (0,9) 1,3 (0,3) 5,7 (1,7) 26,5 (10,2) 120 (27,8) 330 (109) З огляду на ці фармакокінетичні властивості, вважається, що композиції, здатні до забезпечення рівнів 3-гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'імідазоліл)-5-прегнан-20-ону в плазмі у певному терапевтичному діапазоні, будуть корисні при лікуванні розладів, які вимагають пролонгованих терапевтичних рівнів лікарського засобу в плазмі, таких як розлади настрою і т.п. Ці тривалі рівні в плазмі можуть бути досягнуті, використовуючи відповідні технології, наприклад, в композиціях контрольованого вивільнення. Вважається, що такі композиції будуть переважними перед композиціями швидкого вивільнення, пролонгованою дією, зменшеними побічними ефектами і поліпшеним дозуванням. Криві градієнтів концентрації або плазми крові можуть бути описані параметрами, такими як Cmax, tmax і AUC. Ці параметри важливі в описі фармакокінетичних властивостей певної композиції лікарського засобу. Параметри, що описують криву плазми крові, можуть, наприклад, бути отримані в клінічних дослідженнях, призначенням активного агента, такого як 3-гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)5-прегнан-20-он кільком суб'єктам тестування. Значення концентрацій в плазмі крові індивідуальних суб'єктів потім усереднюють, наприклад, отримують середні значення - AUC, Cmax і tmax. У контексті представленого винаходу фармакокінетичні параметри, такі як AUC, Cmax і tmax стосуються середніх значень. Якщо фармакокінетичні параметри, таю як середнє tmax, Cmax і AUC вимірюють на здорових людських суб'єктах, їх звичайно одержують, вимірюючи зміни значень концентрацій в плазмі протягом тривалого часу в придатній тестовій популяції здорових людських суб'єктів. Проби крові суб'єктів можуть бути взяті в будьякі прийнятні інтервали часу переважно в будь AUC (0-24) (нг/мл*год) 16,9 (2,8) 54,6 (23,5) 213 (87,0) 952 (142) 2330 (767) T1/2 (год.) 13,8 (0,5) 8,8 (2,7) 13,1 (3,2) 13,1 (1,0) 12,5 (0,69) AUC (0-остання) (нг/мл*год) 22,4 (3,2) 65,6 (34,7) 254 (115) 1117 (185) 2608 (943) який один або в комбінації наступних періодів часу перед дозуванням 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 30, 36 48, 60, 72, 84 годин після дозування і наприкінці дослідження, що може бути, наприклад, на 96 годину після призначення дози. Термін "здоровий" людський суб'єкт в цьому контексті відноситься до типового чоловіка або жінки звичайно кавказького, чорного, азіатського або іншого зазначеного походження із середніми значеннями росту, ваги й фізіологічних параметрів, таких як кров'яний тиск і т.д. Здорові людські суб'єкти для цілей представленого винаходу вибрані відповідно до критеріїв включення і виключення, які засновані на рекомендаціях. Міжнародної конференції з гармонізації клінічних досліджень (ІСН). Для цілей представленого винаходу здорові суб'єкти можуть бути ідентифіковані відповідно до критеріїв включення і виключення як викладено в Прикладах. Таким чином, критерії включення включають вік між >21 і 95%, як визначено за log сну на -7 День до -1 день, або актиграфією уночі на -1 День (перша ніч після перевірки). Якщо у суб'єктів отримують середні значення фармакокінетичних параметрів, таких як tmax, Cmax і AUC, група суб'єктів буде включати прийнятну кількість суб'єктів. Обґрунтована кількість суб'єктів, наприклад, буде 4, 8, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 72 або навіть більше пацієнтів. Суб'єкти будуть вибрані відповідно до симптомів стану, що підлягає лікуванню. Суб'єкти можуть бути згруповані в когорти прийнятної кількості, наприклад, для оцінки зростання дози. Для цілей представленого винаходу, суб'єкти можуть бути вибрані відповідно до критеріїв включення і виключення, наданих у межах Прикладів. Потрібно мати на увазі, що значення фармакокінетичних параметрів як зазначено вище й нижче, були виведені на основі даних, які були отримані в Прикладі 7 усі з яких стосуються досліджень єдиної дози у здорових людських суб'єктах. Однак передбачається, що порівняні результати будуть отримані при стабільному стані введення здоровому людському суб'єкту або єдиному дозуванні і стабільному стані введення людським пацієнтам. 94909 8 Фармацевтична композиція відповідно до представленого винаходу, демонструє Tmaxзначення у діапазоні від приблизно 1,5 до приблизно 5 годин, переважно в діапазоні від приблизно 1,3 до приблизно 3,5 годин і більше, переважно в діапазоні від приблизно 1,6 до приблизно 3,2 годин. Клінічні дослідження припускають, що композиції відповідно до представленого винаходу швидко абсорбуються, переважно, незалежно від кількості активного агента, тобто 3-гідрокси-3метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5-прегнан-20-ону у фармацевтичній композиції відповідно до представленого винаходу. Значення Сmах фармацевтичної композиції представленого винаходу перебуває в діапазоні від приблизно 1,0 нг/мл до приблизно 1,8 нг/мл, переважно в діапазоні приблизно від 1,2 нг/мл до приблизно 1,6 нг/мл для дозованої форми, що включає 1 мг 3-гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'імідазоліл)-5-прегнан-20-ону. Значення Сmах фармацевтичної композиції представленого винаходу знаходиться в діапазоні від приблизно 4,0 нг/мл до приблизно 8,0 нг/мл, переважно в діапазоні від приблизно 4,0 нг/мл до приблизно 6,5 нг/мл, більш переважно, від приблизно 5,0 нг/мл до приблизно 6,0 нг/мл для дозованої форми, що включає 3 мг 3-гідрокси-3метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5-прегнан-20ону. Значення Сmах фармацевтичної композиції представленого винаходу перебуває в діапазоні від приблизно 16,9 нг/мл до приблизно 46,3 нг/мл, переважно в діапазоні від приблизно 21,0 нг/мл до приблизно 32,0 нг/мл, більш переважно приблизно від 25,0 нг/мл до приблизно 28,0 нг/мл для дозованої форми, що включає 10 мг 3-гідрокси-3метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5-прегнан-20ону. Значення Сmах фармацевтичної композиції представленого винаходу знаходиться в діапазоні від приблизно 95,6 нг/мл до приблизно 154,0 нг/мл, переважно в діапазоні від приблизно 108,0 нг/мл до приблизно 134,0 нг/мл, більш переважно в діапазоні від приблизно 115,0 нг/мл до приблизно 125,0 нг/мл для дозованої форми, що включає 30 мг 3-гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'імідазоліл)-5-прегнан-20-ону. Значення Сmах фармацевтичної композиції представленого винаходу знаходиться в діапазоні від приблизно 218,0 нг/мл до приблизно 479,0 нг/мл, переважно в діапазоні від приблизно 275,0 нг/мл до приблизно 385,0 нг/мл, більш переважно від приблизно 300 нг/мл до приблизно 350 нг/мл для дозованої форми, що включає 60 мг 3гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5прегнан-20-ону. Крім того, призначенням фармацевтичних композицій відповідно до представленого винаходу можуть бути отримані значення С mах, більші, ніж пропорційні дозі. Більше, ніж пропорційне дозі значення Сmах у контексті представленого винаходу означає, що нормалізоване значення Сmах активного агента не є постійним. Інакше кажучи, нормалізована Сmах 9 для кількості 1, наприклад 10 мг, активного агента більше, ніж нормалізована Сmах для кількості 2, наприклад, 1 мг активного агента. Більше, ніж пропорційне дозі поводження Сmах активного агента 3-гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5прегнан-20-ону також показане на Фіг.3. Фіг.3 демонструє діаграму нормалізованої дозою концентрації в плазмі крові проти часу. Нормалізовані значення Сmах для 3 мг, 10 мг, 60 мг і 30 мг дозованої форми відповідно до представленого винаходу, що включає 3-гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'імідазоліл)-5-прегнан-20-он, більші, ніж Сmах, отримані для дозованої форми 1 мг відповідно до представленого винаходу. Нормалізовані Сmах, отримані для дозованих форм, що включають більше, ніж 1 мг активного агента, можуть мати нормалізовані значення Сmах, які є принаймні приблизно у 2, принаймні приблизно у 2,5, принаймні приблизно у 3, принаймні приблизно у 4 принаймні приблизно у 5 разів більші, ніж значення С mах від дозованої форми 1 мг відповідно до представленого винаходу. Можна припустити, що дозовані форми, які включають більше, ніж 60 мг 3гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5прегнан-20-ону, демонструють дозо-пропорційні значення Сmах, більші, ніж принаймні приблизно 5. Не будучи прив'язаним до теорії, можна припустити, що нормалізовані значення С mах більші, ніж принаймні приблизно 7, принаймні приблизно 10, принаймні приблизно 15 або принаймні приблизно 20, або принаймні приблизно 25, можуть бути досягнуті дозованими формами представленого винаходу в порівнянні із Сmах від дозованої форми 1 мг відповідно до представленого винаходу. Більше, ніж пропорційне дозі значення Сmах фармацевтичних композицій відповідно до представленого винаходу може досягати значного збільшення Сmах, у той час як кількість активного агента тільки незначно варіюється або підтримується майже на тому ж самому рівні. Терапевтичні рівні 3-гідрокси-3метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5-прегнан-20-ону в плазмі можуть знаходиться приблизно від 5 нг/мл до приблизно 500 нг/мл. Інші терапевтичні діапазони 3-гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'імідазоліл)-5-прегнан-20-ону включають приблизно від 50 нг/мл до приблизно 500 нг/мл, приблизно від 50 нг/мл до приблизно 400 нг/мл, приблизно від 50 нг/мл до приблизно 325 нг/мл, приблизно від 50 нг/мл до приблизно 250 нг/мл, приблизно від 50 нг/мл до приблизно 100 нг/мл, і приблизно від 100 нг/мл до приблизно 250 нг/мл. Ці стабільні рівні в плазмі можуть досягатися, використовуючи відповідні технологи, наприклад, композиціями контрольованого вивільнення, що мають адекватний профіль вивільнення. Адекватний профіль вивільнення може бути досягнутий, наприклад, використовуючи єдині або мультичастинкові системи доставки. Приклади єдиних систем доставки включають, але не обмежуються ними, таблетки з матрицею на основі воску гідрофільні матричні таблетки і таблетки з оболонками контрольованого вивільнення. Приклади мультичастинкових систем включають, але не обмежуються ними матричні системи, такі як екструдовані 94909 10 мультичастинки або системи на основі оболонок контрольованого вивільнення, таких як вкриті оболонкою гранули. Ці фармацевтичні композиції контрольованого вивільнення відповідно до представленого винаходу, можуть містити речовину контрольованого вивільнення, що включена у матрицю разом з активним агентом, або яка накладена як покриття контрольованого вивільнення на субстрат, що включає активний агент. Термін "субстрат" може включати гранули, кульки, сфероїди таблетки, ядра таблеток і т.д. Матеріал контрольованого вивільнення може бути гідрофобним або гідрофільним, як бажано. Дозовані форми відповідно до представленого винаходу, переважно пероральні дозовані форми, можуть бути представлені, наприклад, як гранули, сфероїди, кульки і т.д. З іншого боку, дозована форма представленого винаходу може бути одержана як ядро таблетки, вкрите оболонкою контрольованого вивільнення, або як таблетка, що включає матрицю активного агента, речовину контрольованого вивільнення і, довільно, інші фармацевтично прийнятні компоненти, такі як зв'язуючі, розріджувачі, барвники, лубриканти і т.д. Приклади композицій контрольованого вивільнення можуть включати композиції, розкриті в WO 01/32148, US 4861598, US 4990341, US 4884909, включених тут посиланням, і інші, розкриті у даній галузі. В одному з втілень фармацевтичні композиції представленого винаходу забезпечують терапевтичні стабільні рівні 3-гідрокси-3-метоксиметил21-(1'-імідазоліл)-5-прегнан-20-ону в плазмі протягом приблизно від 12 годин до приблизно 24 годин після призначення. В іншому втіленні фармацевтичні композиції представленого винаходу забезпечують терапевтичні стабільні рівні 3гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5прегнан-20-ону в плазмі протягом приблизно від 6 годин до приблизно 12 годин після призначення. 3-Гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'імідазоліл)-5-прегнан-20-он може існувати як оптичний ізомер (енантіомер), і винахід включає рацемічні суміші та енантіомер-збагачені суміші таких оптичних ізомерів, так само як індивідуальні енантіомери, що можуть бути виділені відповідно до методів, які відомі фахівцям в даній галузі. 3-Гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'імідазоліл)-5-прегнан-20-он може існувати як ізоморфні кристалічні форми, як описано в заявці на патент US 60/604,447, включеній тут посиланням повністю. Також у рамки представленого винаходу включено композиції, які забезпечують стабільні терапевтичні рівні 3-гідрокси-3-метоксиметил21-(1'-імідазоліл)-5-прегнан-20-ону в плазмі, які включають сольватовані форми 3-гідрокси-3метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5-прегнан-20ону, особливо гідратовані форми. Гідратація може відбуватися під час виробництва 3-гідрокси-3метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5-прегнан-20-ону або композиції, що включає 3-гідрокси-3метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5-прегнан-20-он, або гідратація може відбуватися протягом трива 11 лого часу через гігроскопічну природу 3-гідрокси3-метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5-прегнан-20ону. Також у рамки представленого винаходу включено композиції, які забезпечують стабільні терапевтичні рівні 3-гідрокси-3-метоксиметил21-(1'-імідазоліл)-5-прегнан-20-ону в плазмі, які включають фармацевтично прийнятні солі 3гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5прегнан-20-ону. Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі утворюють, змішуючи розчин 3гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5прегнан-20-ону з розчином фармацевтично прийнятної нетоксичної кислоти, такої як соляна кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, оцтова кислота, лимонна кислота, винна кислота, вуглекислота, фосфорна кислота, щавлева кислота, дихлороцтова кислота і т.п. Фармацевтично прийнятні основні солі утворюють, змішуючи розчин 3-гідрокси-3-метоксиметил-21(1'-імідазоліл)-5-прегнан-20-ону з розчином фармацевтично прийнятної нетоксичної основи, такої як гідроксид натрію гідроксид калію гідроксид холіну, карбонат натрію і т.п. Даний винахід також стосується способу лікування стану або розладу, де лікування впливає сприятливим чином завдяки пролонгованим терапевтичним рівням 3-гідрокси-3-метоксиметил21-(1'-імідазоліл)-5-прегнан-20-ону. Спосіб лікування включає призначення суб'єкту, що потребує такого лікування, фармацевтичної композиції, яка забезпечує стабільні терапевтичні рівні 3гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5прегнан-20-ону в плазмі відповідно до представленого винаходу. Такі стани й розлади включають розлади настрою, такі як тривога, депресія, алкогольна схильність та/або залежність, передменструальна напруга, передменструальный синдром, передменструальна дисфорія і т.п. Тривога включає, наприклад, генералізовану тривогу паніку, обсесивно-компульсивний розлад, посттравматичний стрес, соціальну тривогу і т.п. Визначення Термін "лікування" стану або розладу, як використовується тут відноситься до (і) інгібування стану або розладу, тобто, призупинення розвитку стану або розладу або його клінічних симптомів, та/або (іі) послаблення стану або розладу, тобто, викликаючи тимчасовий або перманентний регрес стану або розладу або його клінічних симптомів. Термін "хіральний центр" відноситься до атома вуглецю, до якого приєднані чотири різних групи, або атом сірки, до якого приєднані три різних групи, де атом сірки і його приєднані групи утворюють сульфоксид, сульфіновий естер, сульфонову сіль або сульфіт. Термін "енантіомер" або "енантіомерний" відноситься до молекули, що не здатна накладатися на своє дзеркальне відображення, й отже, є оптично активною, причому енантіомер обертає площину поляризованого світла в одному напрямку, а його дзеркальне відображення обертає площину поляризованого світла в протилежному напрямку. 94909 12 Термін "рацемічний" відноситься до суміші рівних частин енантіомерів, яка є оптично неактивною. Термін "розділення" відноситься до виділення або концентрування або збіднення однієї із двох енантіомерних форм молекули Фраза "збагачений енантіомером" відноситься до суміші, у якій один енантіомер присутній у більшій концентрації, ніж його молекула дзеркального відображення. Значення Cmax вказує на максимальну концентрацію у плазмі крові активних агентів, тобто 3гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5прегнан-20-ону. Значення tmax вказує на момент часу, в якому досягнуте значення Сmах. Інакше кажучи, tmax - момент часу максимальної спостережуваної концентрації в плазмі. Значення AUC (площа під кривою) відповідає площі кривої концентрації. Значення AUC пропорційне кількості активних агентів, тобто 3-гідрокси3-метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5-прегнан-20ону, абсорбованому у кровообіг і, отже, є мірою біодоступності. AUC (0-24) значення є значення площі під кривою "концентрація-час" від часу призначення до 24 годин після призначення. AUC (0-останній час) значення є значення площі під кривою "концентрація-час" від часу призначення до останньої вимірюваної концентрації. Термін "нормалізована Сmах" відноситься до співвідношення Сmах певного дозування активного агента та кількості активного агента. Термін "біодоступність" визначений для цілей представленого винаходу як ступінь абсорбції активних агентів із дозованих форм, таких як 3гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5прегнан-20-он. Термін "середнє" у контексті представленого винаходу відноситься до даних принаймні двох суб'єктів. Термін "пролонговане вивільнення" визначений для цілей представленого винаходу як вивільнення 3-гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'імідазоліл)-5-прегнан-20-ону при такій швидкості, що його рівні в крові підтримуються в межах терапевтичного діапазону, але нижче токсичних рівнів протягом періоду приблизно 6 годин або приблизно 12 годин, або приблизно 24 годин, або ще довше. Термін "пролонговане вивільнення" диференціює препарати відповідно до винаходу від препаратів "швидкого вивільнення". Терміни "пролонговане вивільнення" і "контрольоване вивільнення", використані поперемінно. Термін t1/2 визначений для цілей представленого винаходу як кількість часу, необхідного для абсорбції половини дози 3-гідрокси-3метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5-прегнан-20ону, щоб транспортуватися у плазму. Це значення може бути обчислене як "достовірне" значення (яке прийнялося б до уваги при процесах елімінації), на відміну від "очевидної" напівабсорбції. Термін "стабільний стан" означає, що рівень у плазмі даного лікарського засобу був досягнутий і підтриманий наступними дозами лікарського засо 13 бу на рівні, що є або вище мінімального ефективного терапевтичного рівня або нижче мінімального токсичного плазменного рівня для 3-гідрокси-3метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5-прегнан-20ону. Мінімальний ефективний терапевтичний рівень буде частково визначений поширенням бажаного ефекту, досягнутого в даному пацієнті. Буде добре зрозуміло фахівцями в даній галузі, що це визначення дуже суб'єктивне, і серед суб'єктів можуть зустрічатися більші індивідуальні варіації. Ясно, що після призначення кожної дози, концентрація проходить через максимум і потім падає до мінімуму. Стабільний стан може бути описаний таким способом: при t=0, призначається перша доза, концентрація С також 0. Концентрація тоді проходить через перший максимум і потім спадає до першого мінімуму. Перш, ніж концентрація спадає до 0, призначається інша доза, так, щоб друге збільшення концентрації почалося не при 0. Ґрунтуючись на цьому першому мінімумі концентрації, крива проходить через другий максимум після того, як призначалася друга доза, що є вище першого максимуму, і спадає до другого мінімуму, що вище першого мінімуму. Таким чином, крива плазми крові зростає через повторні дози і пов'язана з поступовою акумуляцією активного агента, поки це не вирівнюється до моменту, де абсорбція й елімінації перебувають у балансі. Цей стан, при якому абсорбція та елімінація перебувають у рівновазі та концентрація постійно коливається між певним мінімумом і певним максимумом, названий стійким станом. Фармацевтичні композиції представленого винаходу можуть призначатися будь-яким шляхом, щоб досягти їх цілі. Наприклад, призначення може бути підшкірним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, інтраперитонеальним, защічним або очним шляхами, ректально, парентерально, внутрішньосистемно, інтравагінально, локально (як порошками, мазями, краплями або трансдермальним пластиром), або як оральне або назальне розпилення. Альтернативно, або одночасно, призначення може бути пероральним шляхом. Призначення фармацевтичних композицій представленого винаходу пероральним шляхом у цей час переважне. Частота призначення повинна бути адекватною тривалості дії, очікуваної для застосовуваної композиції. Наприклад, для композиції, що забезпечує терапевтичні рівні 3-гідрокси-3метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5-прегнан-20-ону в плазмі протягом приблизно від 12 годин до приблизно 24 годин після призначення, композицію можна призначати один раз на день. Так само, для композиції, що забезпечує терапевтичні рівні 3гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5прегнан-20-ону в плазмі протягом приблизно від 6 годин до приблизно 12 годин після призначення, композиція може бути дана двічі на день. Наступні приклади ілюструють, але не обмежують, композиції та способи представленого винаходу. Інші прийнятні модифікації та адаптації розмаїтості умов і параметрів звичайно зустріча 94909 14 ються в клінічній терапії і є очевидні для фахівців у даній галузі, у межах області винаходу. Приклади 3-Гідрокси-3-метоксиметил-5-прегнан-20он може бути одержаний з (3R)-спіро[оксиран-2, 5-прегнан]-20-ону і метоксиду натрію, як описано у Hogenkamp та інші, "Synthesis and in Vitro Activity of 3-Substituted-3-hydroxypregnan-20-ones: Allosteric Modulators of the GABAA Receptor," J. Med. Chem. 40:61-72 (1997). Базуючись на дослідженнях єдиної дози 3гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5прегнан-20-ону, де дозування було суспензіями швидкого вивільнення, дозою приблизно 30 мг (від кількості вільної сполуки), що призначалися один раз на день, як очікувалося, було адекватне композиції, що забезпечує терапевтичні рівні 3гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5прегнан-20-ону в плазмі протягом приблизно від 12 годин до приблизно 24 годин після призначення. Ця кількість використовується в наступних прикладах, але мається на увазі, що необхідна доза могла коливатися приблизно від 20 мг/день до приблизно 40 мг/день. Якщо 3-гідрокси-3метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5-прегнан-20-он перебуває у формі солі, можуть бути зроблені адекватні регулювання кількості. Такі модифікації відомі в межах знання і здібностей фахівців у даній галузі. Дозування може бути відкориговане для досягнення бажаної тривалості дії. Наприклад, доза приблизно 15 мг(від кількості вільної сполуки), призначена два рази на день, як очікують, буде адекватна композиції, що забезпечує терапевтичні рівні 3-гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'імідазоліл)-5-прегнан-20-ону в плазмі протягом приблизно від 6 годин до приблизно 12 годин після призначення. Приклад 1 Одержання 3-гідрокси-3-метоксиметил-21(1'-імідазоліл)-5-прегнан-20-ону Названа сполука і її гідрохлоридна сіль можуть бути одержані таким способом. a) 21-Бpoм-3-гідрокси-3-метоксиметил-5прегнан-20-он До розчину 3-гідрокси-3-метоксиметил-5прегнан-20-ону (30.0 г, 82,9 ммоль) приблизно в 900 мл метанолу, при перемішуванні при кімнатній температурі, додавали 3 краплі 48%-ого водного розчину НВr. Потім додавали краплями бром (13,9 г, 87,1 ммоль) у вигляді розчину приблизно в 200 мл метанолу понад приблизно 2 годин, під час яких реакційна суміш була захищена від світла. Для визначення відсутності стартової речовини та утворення менш полярного продукту (після приблизно додаткових 30 хвилин) використовували ТШХ (1% ацетон/СН2СІ2). Реакційну суміш концентрували до приблизно 300 мл. Додавали СН2СІ2 (приблизно 400 мл) і реакційну суміш наливали у воронку для розділення, що містила приблизно 200 мл води. Фази розділяли, і водну фазу екстрагували СН2СІ2 (приблизно 100 мл, 3х). Органічні фази об'єднували, промивали приблизно 200 мл насиченого водного розчину NaHCO3, висушували 15 над Na2SO4, і концентрували під зниженим тиском, з одержанням броміду у вигляді блідої жовтої піни. Продукт може використовуватися в наступній стадії без подальшого очищення. b) 3-гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'імідазоліл)-5-прегнан-20-он До суспензії броміду, одержаного вище (36,7 г, 82,9 ммоль), приблизно в 800 мл CH3CN, додавали імідазол (28,2 г, 415 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до кипіння під аргоном. Для визначення закінчення реакції (після приблизно 1 години кип'ятіння) використовували ТШХ (95:4.5:0,5 СН2СІ2:МеOН:триетиламін). Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували в вакуумі. Одержане масло розчиняли приблизно в 600 мл СН2СІ2, промивали розбавленим розчином NaHCO3 (приблизно 200 мл, 4х), висушували над Na2SO4 і концентрували у вакуумі. Очищували флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 95:4,5:0,5 СН2СІ2:МеOН:триетиламін, до одержання приблизно 18 г названої сполуки як білої твердої речовини, т. пл. 185-187°С (приблизно). Результати ана1 лізу для C26H40N2O3: С, 72,86; Η 9,41; Ν, 6,54. Н ЯМР (300 МГц, CDCI3)  (приблизно). 7,40 (с, 1Н), 7,08 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 4,72 (д, 1Η, Гц J=17,7), 4,64 (д, 1Н, Гц J=18), 3,39 (с, 3H), 3,18 (с, 2Н), 2,57 (т, 1Н, Гц J=8,7), 0,76 (с, 3H), 0,66 (с, 3H). c) 3-гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'імідазоліл)-5-прегнан-20-он, гідрохлоридна сіль Хлорводневий газ барботували через розчин 3-гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5прегнан-20-ону (1,00 г, 2.33 ммоль, розчинений приблизно в 35 мл СН2СІ2) приблизно 7 хв. Утворився білий осад. Розчинник видаляли у вакуумі з одержанням приблизно 1,10 г гідрохлоридної солі як білої твердої речовини, т.пл. 230-233°С (приб1 лизно). Н ЯМР (300 МГц, CDCI3)  (приблизно). 9,66 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 5,45 (д, 1Н, Гц J=18), 5,26 (д, 1H, Гц J=18), 3,39 (с, 3H), 3,19 (с, 2Н), 2,72 (т, 1Η, Гц J=8,7), 0,76 (с, 3H), 0,70 (с, 3H). Приклад 2 Гідрофільна матрична таблетка, що включає 3-гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5прегнан-20-он 3-гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'імідазоліл)-5-прегнан-20-он 30 мг Гідроксипропілметил целюлоза 30 мг Висушена розпиленням лактоза 88.9 мг Колоїдний діоксид кремнію 0,15 мг Стеарат магнію 1 мг Усього 150 мг Змішати колоїдний діоксид кремнію і фракцію лактози. Просіяти суміш. Додати 3-гідрокси-3метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5-прегнан-20-он, гідроксипропілметилцелюлозу і залишки лактози до суміші і змішати. Додати стеарат магнію і змішати. Спресувати заключну суміш до цільової ваги 150 мг. Приклад 3 Інкапсульовані розплавлені екструдовані мультичастинки (MEMs), що містять 3-гідрокси-3метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5-прегнан-20-он 94909 16 3-гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'імідазоліл)-5-прегнан-20-он 30 мг Eudragit RLPO 50 мг Eudragit RSPO 132 мг Стеариловий спирт 28 мг Гліцерилбегенат 10 мг Усього 250 мг Розмір #1 Тверда желатинова капсула. Змішати 3-гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'імідазоліл)-5-прегнан-20-он, Eudragit RSPO, Eudragit RLPO, стеариловий спирт і бегенат гліцерину. Екструдувати, використовуючи екструдер гарячого плавлення, у стренги приблизно 1міліметрового діаметра і нарізати стренги довжиною приблизно 1 мм, щоб утворити MEMs. Інкапсулювати MEMs в тверді желатинові капсули до цільової ваги 250 мг. Приклад 4 Гідрофобна матрична таблетка, що включає 3-гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5прегнан-20-он. 3-гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'імідазоліл)-5-прегнан-20-он 30 мг Висушена розпиленням лактоза 70 мг Гідроксиетилцелюлоза 10 мг Цетостеариловий спирт 25 мг Тальк Змг Стеарат магнію 2 мг Усього 140 мг Гранулювати вологим грунулюванням 3гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5прегнан-20-он, лактозу і цетостеариловийо спирт, використовуючи гідроксиетилцелюлозу як зв'язувальну речовину. Змішати висушений і просіяний гранулят з тальком. Додати стеарат магнію і змішати. Спресувати до цільової ваги 140 мг. Приклад 5 Екструдовано-розплавлена грануляційна (MEG) таблетка, що включає 3-гідрокси-3метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5-прегнан-20-он 3-гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'імідазоліл)-5-прегнан-20-он 30 мг Стеариловий спирт 20 мг Бегенат гліцерину 10 мг Двоосновний фосфат кальцію 29 мг Мікрокристалічна целюлоза 30 мг Стеарат магнію 1 мг Усього 120 мг Змішати 3-гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'імідазоліл)-5-прегнан-20-он, стеариловий спирт, бегенат гліцерину і приблизно половину двоосновного фосфату кальцію. Екструдувати суміш у стренги декількох мм у діаметрі при температурі, достатній, щоб розплавити стеариловий спирт і бегенат гліцерину. Нарізати стренги по довжині декілька мм довжиною. Розмолоти сегменти екструдату, використовуючи високошвидкісний млин. Змішати розмелений екструдат із залишком двоосновного фосфату кальцію й мікрокристалічною целюлозою. Додати стеарат магнію і змішати. Спресувати до цільової ваги 120 мг. Приклад 6 17 94909 Гранули контрольованого вивільнення, що містять 3-гідрокси-3-метоксиметил-21-(1'Формула Стадія 1. Прошарок активного агента Стадія 2. Ентеральна оболонка 18 імідазоліл)-5-прегнан-20-он Інгредієнти Кількість/одиниця (мг) Кількість/партія (г) 3-гідрокси-3-метоксиметил-2130,0 112,5 (1'-імідазоліл)-5-прегнан-20-он Nu Pariel гранули 150,0 562,5 Clear Opadry 1,5 5,6 Вода Qs 563 мл Eudragit L30D-55 (твердий) Триетилцитрат Тальк Вода Загальна кількість Стадія 1. Розчинити 3-гідрокси-3метоксиметил-21-(1'-імідазоліл)-5-прегнан-20-он в 563 мл води в посудині, використовуючи міксер. Потім розчинити Clear Opadry у цьому розчині. В 1кг псевдозрідженого шару розпилити вищезгаданий розчин на гранули NuPariel приблизно з витратами 10 мл/хвил. при температурі на вході приблизно 40°С. Стадія 2. Диспергувати триетилцитрат і тальк у воді, потім додати Eudragit L30D дисперсію, використовуючи міксер. Розпилити цю дисперсію на завантажені гранули діючої речовини від Стадії 1 в 1-кг псевдозрідженого шару приблизно 10 мл/хвилину при температурі на вході приблизно 40°С. Приклад 7 Для визначення повного ефекту і фармакокінетичних параметрів фармацевтичної композиції відповідно до винаходу, було виконано зростаючою однократною дозою рандомізоване, подвійне сліпе плацебо контрольоване дослідження на здорових суб'єктах чоловічої статі. Фармацевтична композиція відповідно до представленого винаходу застосовувалася як пероральна суспензія. Очікувана послідовність підйому початкової дози: 1, 3, 10, 30, 100, 300, 600 і 1000 мг. Далі, тестували дозу 60 мг активного агента. Тестова популяція, Критерії включення і виключення Загальна кількість - до 72 суб'єктів, 6 суб'єктів у групі повинні бути зареєстрованими в клінічній фазі І дослідження в США. Учасники дослідження були відібрані відповідно до згаданих нижче критеріїв включення і виключення. Загалом, здорові суб'єкти чоловічої статі у віці 21-45 років, у яких в анамнезі нормальний сон, є прийнятними суб'єктами для даного дослідження. Зокрема, суб'єкти були відібрані відповідно до наступних критеріїв включення: Суб'єкти чоловічої статі віком 21-45 років. - З масою тіла в межах від 40-100 кг і Індексом 2 Маси Тіла (ВМІ)

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Pharmaceutical composition of a neuroactive steroid and use thereof

Автори англійською

Woodward Richard M.

Назва патенту російською

Фармацевтическая композиция нейроактивного стероида и ее применение

Автори російською

Вудворд Ричард М.

МПК / Мітки

МПК: A61K 9/50, A61K 9/16, A61P 25/32, A61P 25/00, A61K 31/58, A61K 9/20, A61P 25/24

Мітки: композиція, фармацевтична, застосування, стероїду, нейроактивного

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/13-94909-farmacevtichna-kompoziciya-nejjroaktivnogo-sterodu-ta-zastosuvannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Фармацевтична композиція нейроактивного стероїду та її застосування</a>

Подібні патенти