Спосіб лікування за допомогою попередників статевого стероїду (варіанти), фармацевтична композиція та черезшкірний пластир

Настоящее изобретение относится к способу профилактики и/или лечения атрофии влагалища, гипогонадизма, сниженного либидо, остеопороза, недержания мочи, рака яичника, рака матки, а также для применения в период менопаузы и с целью контрацепции у чувствительных теплокровных животных, в том числе человека, который включает введение дегидроэпиандростерона (ДГЭА), дегидрогидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С) или соединений, способных in vivo превращаться в эти агенты, а также к фармацевтическим продуктам, включая наборы и фармацевтические композиции по настоящему изобретению, способствующие доставке активных ингредиентов. Приматы уникальны в связи с наличием у них надпочечников, которые секретируют большие количества стероидного предшественника дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и особенно ДГЭА-сульфата (ДГЭА-С), которые затем превращаются в андростендион (Д4-дион) или в андростендиол (Д5-диол), а затем - в периферических тканях - уже в сильные андрогени и эстрогены [Adams, Mol. Cell. Endocrinol.41: 117, 1985; Labrie et al., in Important Advances in Oncology (de Vita S., Hellman S., Rosen-Berg SA, eds.), JB Lippincott, Philadelfia PA, pp.193-200, 1985]. ДГЭА-С, основной стеорид, присутствующий в крови как мужчин, так и женщин, превращается в периферических тканях в ДГЭА и Д5-диол, поддерживая таким образом тесную взаимосвязь между концентрациями этих трех стеоридов в крови [Adams, Mol. Cell. Endocrinol.41: 1-17, 1985]. В зависимости от соотношения активностей 17b-гидроксистероид-дегидрогеназы (17b-ГСД) ароматазы и 5аредуктазы, ДГЭА и его производные будут предпочтительно превращаться в андрогены и/или эстрогены. Низкие значения содержания ДГЭА и ДГЭА-С в сыворотке крови, показанные на момент рождения, сохраняются вплоть до шестилетнего возраста. В течение 7-ого года жизни уровни этих о двух стерoидов в сыворотке обычно повышаются, и это повышение продолжается до 16 лет как у мальчиков, так и у девочек [Orentreich et al., J. Clin. Endocr. Metab. 59: 551-555, 1984]. Дальнейшее повышение затем наблюдается только у мужчин, достижение максимальных уровней в организме которых происходит в возрасте от 20 до 24 лет. У женщин обычно нет повышения после 16 лет. C возрастом уровни ДГЭА и ДГЭА-С снижаются как у мужчин , так и у женщин [Vermenlen и Verdoreck, T. Steroid Biochem. 7: 1-10, 1976; Vermenlen et al., J. Clin. Endocr. Metab. 54: 187-191, 1982]. Фактически, к 70 годам жизни уровень ДГЭА-С в сыворотке составляет примерно 20% от их пиковых значений, тогда как они понижаются на 95% в возрасте от 85 до 90 лет, [Мigeon et al., J. Clin. Endocr. Metab. 17: 1051-1062, 1957]. От 70% до 95%-ное уменьшение образования ДГЭА-С надпочечниками в процессе старения приводит к серьезному снижению образования андрогенов и эстрогенов в периферических целевых тканях, вызывая таким образом, выраженное подавление биохимических и клеточных функций, индуцируемых половыми гормонами. У мужчин, после 60-70 лет наблюдается, кроме снижения образования ДГЭА-С, постепенное уменьшение концентрации тестостерона как в семенной вене [Ginsti et al., Exp. Gerontol. 10: 241-245, 1975], так и в плазме крови [Lewis et al., Acta Endocrinol. 82: 444-448, 1976: Zumoff et al., J. Clin. Endocr. Metab. 54: 534-538, 1982]. Однако, такие данные были оспорены [Neschlag et al., J. Clin. Endocrin. Metab. 55: 676-681, 1982],.У женщин в постклимактерическом периоде уровни тестостерона в сыворотке ниже, чем во время репродуктивной фазы жизни [Forest MG, Physiological changes in circulating angrogens, in Angrogens in Childhood (Forest MG, ed), Karger Basel, p.104-129, 1989]. Кожа представляет собой важную область образования половых стероидов, и , как известно, ее функционирование регулируется половыми стероидами. Половые стероиды могут действовать непосредственно в коже или же стимулировать секрецию передней долей гипофиза, ростового гормона и пролактина. Фактически известно, что дефицит ростового гормона, приводит к атрофии кожи, по-видимому, через механизм вторичного снижения секреции инсулин-подобного ростового фактора (ИРФ-І). Известно, что с возрастом в сыворотке крови у мужчин и у женщин происходит снижение уровней ростового гормона (РГ) и инсулин-подобного ростового фактора (ИРФ-І). Было высказано предположение о том, что концентрация ДГЭА-С в плазме может рассматриваться в качестве прогностического фактора относительно развития остеопороза [Nоrgin et al., J. Clin. Endocr. Metab. 60: 651-657, 1985; Dentsch et al., Int. J. Gynicol. Obstet, 25: 217-220, 1987]. Было обнаружено, что в случае остеопороза уровень ДГЭА в сыворотке таких больных значительно ниже, чем в норме [Nordin et al., J. Endocr. Metab. 60: 651-657, 1985]. Вероятно также, что низкие уровни ДГЭА-С сопровождаются также низким содержанием в ткани Д4-диона. Поскольку Д4-дион является предшественником эстрона, который представляет собой основной источник экстрадиола у женщин в постклимактерическом периоде [Marschall et al., Clin. Endocrinol. 9: 407, 1978], для развития остеопороза вероятно важны именно эти вторично обусловленные низкие уровни эcтрогенов [Nordin et al., Lancet 2: 277, 1981]. По другому механизму, низкие сывороточные уровни ДГЭА-С, приводящие к снижению образования андрогенов в периферических тканях, могут сказаться в слабости остеогенеза, характерного для постклимактерического остеопороза [Meunier et al., in Histological heterogeneity of apparently idiopathic osteoporosis and freatment (DeLuca HF, Forst HM, Jee WSS, Johnston Jr CC, Parfitt AM, eds), University Pack Press, Baltimore p.293]. Практически Dentsch et al., [Int. J. Gynecol, obstet. 25: 217-222, 1987] обнаружили наличие выраженной корреляции между проявлением остеопороза и уровнями в сыворотке крови ДГЭА-С и андростендиона у женщин в позднем постклимактерическом периоде, при этом не обнаружена корреляция между содержанием в сыворотке экстрогенов и плотностью костной ткани, что позволяет предположить важную роль андрогенов в процессе постклимактерической потери костной ткани. При исследованиях на животных было показано, что недостаток андрогена приводит к нарушению процессе костеобразования, а введение тестостерона увеличивает общее количество костной массы [Silverberg и Silvelberg, 1971; См. Finkelstein et al., Ann. Int. Med. 106: 354-361, 1987]. Орхиэктомия у крыс может вызвать обнаруживаемый в течение двух месяцев остеопороз [Wiinks и Vernas et al., Calcif. Tissue Res. 32: 77-82, 1980; Vernas et al., Calcif. Tissue Res. 39:74-77, 1986]. Как упоминалось ранее, при остеопорозе понижаются уровни андрогенов, секретируемых надпочечниками [Nordin et al., J. Clin. Endocr. Metab., 60: 651, 1985]. При этом было также показано, что повышенное содержание андрогенов у женщин в постклимактерическом периоде выполняет защитную функцию, замедляя течение процесса потери костной ткани [Deutch et al., Int. J. Obstet 25: 217-222, 1987; Aloia et al., Arch, Int. Med. 143: 1700-1704, 1983]. С такой функцией андрогенов согласуются данные по снижению в сравнении с контролем уровней в моче метаболитов андрогенов в период симптоматической постклимактерической менопаузы, и было обнаружено значительное уменьшение в плазме больных с остеопорозом конъюгированного дегидроэпиандростерона (ДГЭА) [Hollo и Feher, Acta Med. Hung. 20: 133, 1964; Wrist и Vincent, J. Clin. Orthog. 18; 199, 1961; Hello et al., Acta Med. Hung. 27: 155, 1970]. Было высказано предположение о том, что на развитие постклимактерического остеопороза оказывает воздействие как гипоэстрогенизм, так и гипоандрогенизм [Hollo et al., Lancet, 1357, 1976]. Хотя старение (и остеопороз), как сопровождаемое понижением почти неорганиченного числа параметров, и всякие тканевые реакции (включая также отсутствие реакции зависят от наличия етероидогенных ферментов, до получения представленных далее в настоящей заявке сведений, касающихся участия ДГЭА в потере костной ткани, нельзя было выявить никакой корреляции между изменениями в уровнях ДГЭА и потерей костной ткани. В качестве механизма, способного объяснить описанную выше роль как эстрогенов, так и андрогенов в развитии остеопороза, наличие в остеобластях рецепторов как эстрогена [Komm et al., Science 241: 81-84, Friksen et al., Science 241: 84-86, 1988], так и андрогена [Colvard et al., Рrос. Natl. Acad. Sсі. 86: 854-857, 1989] позволяет объяснить повышенную резорбцию костной ткани, наблюдаемой после истощения уровней эвтрогенов и андрогенов. Тогда как у женщин, начиная с менопаузы, наблюдается быстрое развитие процессе потери кострой ткани, у мужчин этот процесс можно распознать при 65 летнем возрасте [Reggs et al., J. Clin. Invest. 67: 328335, 1987]. Наиболее значительная потеря костной ткани наблюдается у мужчин примерно в возрасте 80 лет, которая выражается, в том числе, сопровождающими его переломами костей тазобедренного сустава, позвоночника и запястья. Различные исследования указывают на то, что остеопороз представляет собой клиническое выражение недостатка андрогена у мужчин [Baran et al., Calcig. Tissne Res. 26: 103-106, 1978; Odell and Swerdford, West J. Med. 124: 446-475, 1976; Smith and Walker, Calcif. Tissue Res. 22 (Suppl.): 225228, 1976]. Лечение женщин в постклимактерическом периоде с применением нандролона повышает содержание минеральных компонентов кортикального слоя кости [Clin. Orthop. 225: 273-277]. Побочные эффекты андрогенного происхождения однако, отмечены у 50% пациентов. Эти данные представляют интерес, поскольку, в отличие от други х видов терапии, результат которых ограничивается только остановкой процесса костной ткани, при использовании анаболического стероида нандролона было обнаружено увеличение костной массы. Было высказано предположение об аналогичной стимуляции костеобразования под действием андрогенов у мужчин с гипогонадизмом [Baran et al., Calcif. Tissne Res. 26: 103, 1978]. Снижение с возрастом в сыворотке крови содержания ДГЭА-С и ДГЭА приводит к далеко идущему предположению о возможной связи низких уровней ДГЭА и ДГЭА-C с развитием таких заболеваний, как рак молочной железы и сердечно-сосудиcтые заболевания. И действительно, ряд проведенных исследований указывают на то, что снижение в сравнении с нормой уровней ДГЭА сопровождается высоким риском развития рака груди [Bulbroc et al., Lancet 2: 395-398, 1971; Rose et al., Eur. J. Cancer 13: 43-47, 1977; Thijssen et al., J. Steroid Biochem. 6: 729-734, 1975; Wang et al., Eur. J. Cancer 10: 477-482, 1974; Gomes et al., C.R. Acad. Sci. Paris 306: 261-264, 1978; Brownsez, et al., Еur. J. Cancer 8:131-137, 1972]. Было обнаружено, что женщины с раком груди имеют сниженное содержание в моче двух метаболитов ДГЭА-андроетерона и этиохоланолона [Bulbrook et al., Lancet 2: 1238-1240, 1962; Cameron et al., Br. Med. J. 4:768-771, 1970]. Позже Bulbrook с сотр. представили данные [Lancet 2: 1235-1240, 1962] о том, что у женщин с первичным операбельным раком молочной железы имеет место снижение относительно нормы содержание в моче IIдезокси-17-кетостероидов) (происходящих в основном из ДГЭА-С и ДГЭА), и это дает основание полагать, что низкий уровень секреции ДГЭА и ДГЭА-С может предшествовать развитию рака молочной железы. Основные подходы к лечению уже развившегося рака молочной железы связаны с ингибированием действия и/или образования эстрогена. Роль эстрогенов в стимуляции роста эстроген-зависимого рака молочной железы была установлена в работах ряда исследователей [Lippman. Semin. Oncol. 10 (Suppl. 4): 11-19, 1083; .Sledge и МсGnire, Cancer Res. 38: 61-75, 1984; Witliff, Cancer 53: 630-643, 1984; Poulin и Labrie, Cancer Res. 46: 4933-4937, 1986]. Введение ДГЭА (450мг/кг веса тела в неделю, 3 раза в неделю) приводило к выраженному замедлению проявления опухолей молочной железы у мышей линии СЗН, которые имели заложенную в них при создании линии генетическую предрасположенность к развитию рака молочной железы [Schwartz, Cancer Res. 39: 1129-1132, 1979]. Кроме того, было показано, что у мужчин, имеющих в сыворотке крови сниженный уровень ДГЭА, увеличивается риск развития рака мочевого пузыря [Gordon et al., Cancer Res. 51: 1366-1396, 1991). Одновременно находящаяся на рассмотрении заявка на патент США №07/785890, поданная 4 ноября 1991г., относится к способу лечения рака молочной железы и рака эндометрия у чувствительных теплокровных животных, который включает в качестве составной части комбинированной терапии ингибирование секреции гормонов яичников хирургическим путем (овариэктомию) или химическими методами (использование агонистов ЛГРФ [рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона], т.е. (Д-Трп 6, дез - Гли - NH10 2 ] ЛГРГ-этиламида или антагониста). В настоящее время обсуждается возможность использования антиэстрогенов, андрогенов, прогестинов. ингибиторов образования половых стеоридов (особенно образования половых стероидов, катализируемое 17b-гидроксистероид-дегидрогеназой или ароматазой), ингибиторов секреции пролактина, а также секреции ростового гормона и секреции ΑКТΓ. Частично этот способ нашел отражение в международной публикации под номером WО 90/10462. Одновременно находящиеся на рассмотрении заявки на Патент США 07/724532 и 07/900817, поданные 28 июня 1991г. и 24 июня 1992г., соответственно, относятся к способу использования низкой дозы андрогенных соединений для профилактики и лечения рака молочной железы, рака эндометрия, остеопороза и эндрметриоза. Частично данные заявки 1992г. опубликованы в WО 93/00070. В недавних исследованиях in vitro получены данные по антипролиферативной активности андрогенов относительно роста эстроген-зависимой клеточной линии карциномы молочной железы человека ZR-75-I [Poulin et al., "Androgens inhibit basal and esterogen-induced cell proliferation in the ZR-75-I human breast cancer cell line", Breast Cancel Res. Treatm. 12: 213-225, 1989]. Как упоминалось выше, Рoulin с сотр. [Breast Cancer Res. Treatm 12: 213-225, 1989] обнаружили, что рост клеток карциномы молочной железы человека ZS-75-I ингибируется андрогенами, при этом ингибиторный эффект андрогенов является дополняющим к действию антиэстрогена. Ингибирующее воздействие андрогенов in vivo на рост клеток ZR-75-I карциномы молочной железы человека наблюдалось на мышах, лишенных волосянного покрова (мыши линии nude) [Aau vois и Labric, Cancer Res. 51: 3131-3135, 1991]. Было высказано предложение о возможности получения благоприятного эффекта при использовании ДГЭА в таких случаях, как: ожирение, диабет, атеросклероз, химически индуцированный рак молочной железы, кожи и толстой кишки (профилактика), аутоиммунные заболевания, утомление, снижение мышечной массы, болезни соединительной ткани, старение и достижение долголетия [Orentreich et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 59; 551-555, 1984; Regelson, Ann. N.Y. Acad. Sci. 521: 260-273, 1988; Gordon et al., Ad v. Enzume Regul. 26: 355-383, 1987; Schwartz, Adv. Canser Res. 51: 391-423, 1988; Barrett. Connor et al., New Engl. J. Med. 315; 1519-1524, 1986]. Schwartz [in Kent, Geriatrics 37: 157-160, 1982] показали, что у старых крыс линии Спрэг-Доли (SpragneDawley) при введении ДГЭА наблюдается снижение веса тела с 600 до 550г без воздействия на прием пищи. Schwartz [Cancer 39: 1129-1132, 1979] отметил также, что мыши линии СЗН, получавшие ДГЭА (450мг/кг, 3 раза в неделю), отличались большим снижением веса тела и большей продолжительностью жизни, чем в контрольной группе, тело их содержало меньшую жировую прослойку и в целом эти животные были активнее. Снижение веса тела достигалось без потери аппетита или каких-либо пищевых ограничений. Кроме того, была показана способность ДГЭА предотвращать в период полового созревания ожирение тех животных, которых выращивались в условиях, способствующи х этому [in Kent, Geriatrics 157160, 1982]. Было показано, что введенный в пищу ДГЭА функционирует как мощный антигипергликемический и антидиабетический агент у мышей с наследственными синдромом ожирение и непереносимости глюкозы [Coleman et al., 33: 26-32, 1984]. ДГЭА снижает частоту развития атеросклероза у кроликов, получающи х с пи щей холестерин [Gordon et al., J. Clin. Invest. 82: 712-720, 1988; Arad et al., Arteriosclerosis 9: 159-166, 1989]. Более того, имеются сообщения о том, что высокие концентрации ДГЭА-С в сыворотке крови мужчин способствуют снижению летальности от сердечно-сосудистых заболеваний [Barrit - Connor et al., N. Engl. J. Med. 315: 1519-1524, 1986]. Была продемонстрирована обратная корреляция между уровнем циркулирующих в крови ДГЭА и ДГЭА-С и смертностью от сердечнососудистых заболеваний [Barrit - Connor et al., N. Engl. J. Med. 315: 1519-1524, 1986], при этом упомянутый уровень уменьшается параллельно со снижением иммунокомпетентности организма [Thoman и Weigle, Ad v. Immunol. 46: 221-222, 1989]. Исследование на человеке привело к установлению обратной корреляции между содержанием ДГЭА-С в сыворотке плода и уровнем липопротеинов низкой плотности (ЛНП) [Parker et al., Science 208: 512, 1980). " При наличии плацебо-контролируемой группы было исследовано воздействие ежедневного перорального приема 1,6г ДГЭА в течение 28 дней мужчинами, не имевшими нарушений в состоянии здоровья. В группе, принимавшей ДГЭА, в 2,5-3,5 раза поднялся уровень сывороточного ДГЭА, тогда как содержание общего холестерина и холестерина, входящего в состав сывороточного ЛНП, снизилось соответственно на 7,1 и 7,5% [Nestler et al., J. Clin. Endocrinpl. Metab. 66: 57-61, 1988]. У 4 из 5 мужчин, принимавших ДГЭА, было отмечено снижение содержания жировой клетчатки на 31% относительно ее исходного значения, при этом общий вес тела не претерпел изменений, что свидетельствует о возможном вовлечении процесса соответствующего увеличения мышечной массы. [Drucker с соавт. (J. Clin. Endocrinol. Metab. 35, 48, 1972), Buster с соавт. (Am. J. Obstet. Gynecol. 166, 1163, 1992) и Welle с соавт. (J. Clin. Endocrinol. Metab. 71, 1259, 1990] также использовали ДГЭА для перорального ввода людям. Состояние ожирения, как было показано, также улучшается у Avy мутантов мышей [Yen et al. 12: 409413, 1977] и у крыс линии Цукер (Zucker) [Cleary и Zisk, Fed. Proc. 42: 536, 1983]. Мыши линии СЗН, принимавшие ДГЭА, имеют вид более молодых животных, чем в контроле [Schwartz, Cancer Res. 39: 11291132, 1979]. Концентрации ДГЭА в мозге были в 6,5 раз выше соответствующих концентраций в плазме крови [Lacroix et al., J. Steroid Biorchem. 28: 317-325, 1987]. ДГЭА и ДГЭА-С улучшают память у стареющи х мышей [Flood and Roberts, Brain Res. 448: 178-181, 1988]. Сыворотные концентрации ДГЭА-С у пациентов с болезнью Альцгеймера, были, как показали исследования, на 48% ниже, чем в контроле соответствующего возраста [Sunderland et al., Lanret ii: 570, 1989]. Как отмечалось выше, вводимый в течение длительного времени с пищей ДГЭА увеличивал у ряда линий исследованных животных продолжительность жизни за счет задержки развития некоторых заболеваний. В Патенте США №4496556 описывается использование ДГЭА и его производных для лечения сухости кожи при местном применении. Показано лишь местное воздействие на потовые железы при отсутствии системного эффекта. В Патенте США №4542129 описывается композиция для местного применения, используемая с целью лечения сухости кожи посредством комбинированного введения пациентам ДГЭА и/или его производных, кератолитического агента, а также нетоксичного приемлемого для кожи фармацевтического носителя. В Патенте Великобритании №1246639 описывается получение эфиров дегидроэпиандростерона для использования в качестве агентов в случае пост- и предклимактерических состояний, тахикардии и головных болей. Одна из проблем, возникающая при использовании на людях ДГЭА, заключается в том, что требуется введение высоких доз в связи с разрушением большей части соединения в печени, до поступления его в кровяное русло, при пероральном введении. Известно, что эффективность доставки некоторых лекарственных препаратов может быть улучшена за счет использования фармакологически неактивных производных, которые in vivo посредством энзиматических или спонтанных реакций превращаются в активные лекарственные средства [см. общие положения по этому аспекту у H. Bundgaard, Design and application of programs.In A textbook of Drug Design and Development. Edited by P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard. Harwood Academic Published GmfH, Chur, Swit-zerland, 1991, pp.113-191]. Так, например, [Druzgava et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 38, 149151, 1991], описывает пролекарственные формы кортикостероидов. Вodor et al., в Заявке на Патент США №4213978 и в публикации немецкой патентной заявки № DΕ 2948733 раскрывают использование в качестве лекарственных средств для наружного применения тиазолидиновых производных прогестерона. Имеется сообщение о чрез кожной абсорбции пролекарственных производных эстрогенов и прогестинов [Friend DR in Critical Reviews in Therapentic Drug Carrier Systems, vol 7 (2), pp.149-186, 1990]. Данные о чрезкожном механизме всасывания лекарственных средств могут быть также найдены в другом источнике [in Skin Permeability (H. Schaefer, A. Zesch and G. Stuttgen, eds), Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1982, pp.896]. В настоящее время в качестве стандартного подхода при лечении женщин как в период менопаузы, так и в предклимактерический период применяется введение низких доз эстрогена для снижения вазомоторных симптомов, атрофии мочеполовых органов, остеопороза и других симптомов и признаков, связанных с менопаузой [в качестве обзора см. Edman, C.D., Estrogen Replarement Therapy. In: The menopause, Springer-Verlad, New York, (edited by H.J. Buchsbaum pp.77-84, 1983]. В других разделах этой книги приводится подробная информация о симптомах и состояниях в период менопаузы и их лечении. Очевидно, что такой подход, который ограничен только лишь применением заместительной терапии эстрогеном, независимо от связи ее с прогестином, не приводит к достижению равновесия между эстрогенами и андрогенами, имеющего место в естественном состоянии при трансформации в различных тканях ДГЭА в его активные метаболиты. Некоторые эфиры ДГЭА по положению 3 уже описаны в литературе [Riva et al., J. Org. Chem. 54: 31614, 1989; Parish and Chistakorn, Synth. Common. 15 393-9, 1985; Rom Patent No RO 66924В; Jarosz and Zamojski, Tetrahedron 38: 1453-6, 1982; Heublin et al., Z. Chem. 22: 178, 1982; German Patent Applicationn No DE 2534911; Khaidem et al., Indian J. Chem Sect. B., 27В: 850-1, 1988: Pettit et al., J. Org. Chem. 52: 3573-8, 1987; Hanson and Reese, J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1: 647-649, 1985; Заявка на Европейский Патент №84105741; Heublein et al., Acta Polum., 35; 673-7, 1984; Seevers et al., J. Med. Chem., 25: 1500-3, 1982; Yamashita and Kurosava, Agric. Biol. Chem., 39: 2243-4, 1975; Заявка на Японский патент JP 50005372; Pohlmann et al., Mol. Crust. Lignid Crust. 13:243-54, 1971]. В J. Pharm. Sci. 73: 1643-5, 1984 описаны алкансульфонаты ДГЭА в качестве ингибиторов активности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. В заявке на Британский Патент № GB 1246639 и Заявке на Патент Южной Африки № ZA 6806112 описаны эфиры ДГЭА, используемые для лечения соответственно пост- и предклимактерической тахикардии и головных болей, а также других жалоб, имеющих климактерическое происхождение. [Leszcynski et al., in Biochem. Biphys. Acta, 1014: 90-7, 1989; idem 1083: 18-28, 1991] описывают этерификацию ДГЭА под действием плазмы крови и в клеточной линии MGF-7 [Katz et al., in J. Steroid Biochem., 26: 697-92, 1987]. Этилкарбонат ДГЭА описан [Weisz and Agors in Aroh, Pharm. (Weinheim, Ger), 319:952-3, 1986]. Описаны также некоторые галогенеодержащие эфиры ДГЭА [Challis and Heap in J. Chromatogr. 50, 228238, 1970; Pinelly and Nair in J. Chromatogr. 43: 223-228, 1969]. Хотя предполагается, что ДГЭА участвует в различных биологических процессах, как описано выше, его фармацевтическое применение в качестве лекарственного или профилактического агента было относительно ограниченным. Его роль в профилактике, снижения или даже обращения вспять течения ряда болезней не была полностью понятна. В настоящем изобретении раскрывается множество новых способов фармацевтического использования ДГЭА и ДГЭА-С (или соединений, превращающи хся in vi vo в один из них). Изобретение относится также к улучшенным способам введения упомянутых а гентов, при использовании которых можно преодолеть те недостатки, которые связаны, например, с пероральным введением. Один объект настоящего изобретения относится к простым и эффективным способам системной доставки предшественников половых стероидов, таких, как дегидроэпиандростерон, сульфат дегидроэпиандростерона и аналогов, которые превращаются in vivo либо в ДГЭА, либо в ДГЭА-С. Другой объект настоящего изобретения относится к новым способам профилактики и/или лечения менопаузы, атрофии влагалища, гипогонадизма, сниженного либидо, остеопороза, истончения кожи и насыщенности ее клетками (атрофии кожи), недержания мочи, рака яичника и рака матки. Другой объект изобретения относится к наборам и фармацевтическим композициям для использования их в соответствии с настоящим изобретением. Следующий объект настоящего изобретения относится к новому способу контрацепции. Следующий объект изобретения относится к новым предшественникам полових стероидов и к содержащим их фармацевтическим композициям. Один из аспектов изобретения касается способа лечения менопаузы, который включает введение пациенту при необходимости такого лечения эффективного количества, по меньшей мере, одного предшественника половых гормонов, отобранного из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростерон-сульфата и соединений, превращающихся in vi vo в любой из них, в комбинации с эффективным количеством эстрогена, прогестина или обоих эти х агентов. Другой аспект настоящего изобретения касается к фармацевтической композиции для лечения менопаузы и других показаний, обсуждавшихся здесь, которая включает, по меньшей мере, один предшественник половых стероидов, отобранный из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростерон-сульфата и соединений, превращающихся in vivo в какой-либо из них, и, кроме того, эстроен или прогестин или оба агента. Одним предпочтительным является сочетание предшественника и эстрогена. Другим является сочетание предшественника и прогестина. При некоторых предпочтительных осуществлениях используются предшественник прогестин и эстроген в сочетании. Однако, для пациентов мужского пола включение эстрогена оказывает неблагоприятное воздействие. Другой аспект настоящего изобретения относится к набору для лечения менопаузы, содержащему первый контейнер, который включает, по меньшей мере, один предшественник половых стероидов, отобранный из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, сульфата дегидроэпиандростерона и соединений, превращающихся in vivo в какой-либо из них, и, по крайней мере, один дополнительный контейнер, содержащий либо прогестин, либо эстроген, либо оба этих агента. Один из предпочтительных наборов включает три контейнера, содержащих, соответственно, предшественник, эстроген и прогестин в отдельных контейнерах. Однако, два или более активных ингредиента могут быть, при желании, включены в один контейнер. Фармацевтический носитель или разбавитель может содержаться в одном или более контейнерах, которые, кроме того, могут включать консерванты и многие другие, известные в технике добавки. Другой аспект настоящего изобретения относится к методу лечения атрофии влагалища, гипогонадизма, сниженного либидо, утонченного кожного покрова и сниженной насыщенности его клетками, который включает введение пациенту при необходимости такого лечения эффективного количества предшественника полового стероида, отобранного из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, сульфата дегидроэпиандростерона и соединений, превращающихся in vivo в какой-либо из них. Другой аспект настоящего изобретения относится к способу профилактики или лечения остеопороза, который включает введение пациенту при необходимости такого лечения терапевтически эффективного количества, при наличии фармацевтического разбавителя или носителя или без него, предшественника полового стероида, отобранного из группы, состоящей из ДГЭА, ДГЭА-С и соединений, превращающихся in vi vo в какой-либо из них. Другой аспект настоящего изобретения относится к способу профилактики или лечения недержания мочи, который включает введение пациенту при необходимости такой профилактики или такого лечения, при наличии фармацевтического разбавителя или носителя или без него, терапевтически эффективного количества предшественника полового стероида, отобранного из группы, состоящей из ДГЭА, ДГЭА-С или соединений, превращающихся in vi vo в какой-либо из них. Другой аспект настоящего изобретения относится к способу контрацепции, включающему введение женщине-пациентке при необходимости контрацепции, при наличии фармацевтического разбавителя или носителя или без него, эффективного количества предшественника полового стероида, отобранного из группы, состоящей из ДГЭА, ДГЭА-С и соединений, превращающихся in vi vo в какой-либо из них. При предпочтительных осуществлениях в качестве составной части комбинированного метода контрацепции вместе с предшественником вводится, кроме того, эстроген и/или прогестин. Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции на основе предшественника полового стероида, отобранного из группы, состоящей из ДГЭА, ДГЭА-С и соединений, превращающихся in vivo в один из них, которая содержит также дополнительный агент, отобранный из группы, состоящей из, эстрогена и прогестина. При некоторых осуществлениях могут включаться оба агента, как эстроген, так и прогестин. При некоторых осуществлениях, предпочтительно, в фармацевтическую композицию добавляют фармацевтический разбавитель или носитель. В соответствии с изобретением возможно также создать набор, который содержит, по меньшей мере, два отдельных контейнера, один из которых включает предшественник полового стероида, а другой - либо эстроген, либо прогестин, либо оба этих агента. При некоторых осуществлениях могут быть три отдельных контейнера, где один контейнер содержит, по крайней мере, предшественник полового стероида, другой контейнер содержит, по крайней мере, эстроген, и следующий контейнер содержит, по крайней мере, прогестин. Все обсужденные здесь показания, имеющие отношение к предшественникам половых стероидов (ДГЭА, ДГЭА-С и соединениям, превращающимся in vivo в какой-либо из них), могут, при некоторых осуществлениях, реагировать на введение эстрогена и/или прогестина в сочетании с предшественником (за исключением случаев лечения мужчин, когда введение эстрогена нежелательно). Таким образом, наборы и фармацевтические композиции могли бы относиться к сочетаниям вышеупомянутых агентов приемлемым для конкретных показаний, при которых они будут использоваться, и при выбранной комбинированной терапии. Другое осуществление изобретения относится к способу профилактики рака яичника, который включает введение женщине-пациентке при необходимости такой профилактики, при наличии дополнительного фармацевтического разбавителя или носителя или без него, терапевтически эффективного количества предшественника полового стероида, отобранного из группы, состоящей из ДГЭА, ДГЭА-С и соединения, которое in vivo превращается в какой-либо из них. При другом осуществлении настоящее изобретение относится к способу профилактики рака матки, который включает введение женщине-пациентке при необходимости такой профилактики, при наличии дополнительного фармацевтического разбавителя или носителя или без него, терапевтически эффективного количества предшественника полового стероида, отобранного из группы, состоящей из ДГЭА, ДГЭА-С и соединения, которое in vivo превращается в какой-либо из них. Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения сниженных или несбалансированных концентраций половых стероидов, который включает нанесение эффективного количества фармацевтической композиции для чрезкожной или чрезслизистой доставки на наружную поверхность кожи или слизистой пациента, при необходимости такого лечения, при этом указанная фармацевтическая композиция содержит носитель, растворяющий, по меньшей мере, один предшественник полового стероида, отобранный из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, сульфата дегидроэпиандростерона и соединений, которые превращаются in vivo в какой-либо из них, при этом содержание упомянутого предшественника составляет, по меньшей мере, 7% по весу от общего веса фармацевтической композиции, и указанный носитель совместим с кожей или слизистой и позволяет проникнуть указанному предшественнику через кожу или слизистую, указанный носитель обладает вязкостью, достаточной для удержания указанного предшественника на ограниченном участке кожи или слизистой без испарения, в течение времени, достаточного для заметного проникновения указанного предшественника через указанный ограниченный участок кожи или слизистой. Этот способ применим при лечении и/или профилактике обсуждавшихся выше состояний, симптомов менопаузы и других состояний, которые связаны со снижением уровня ДГЭА или даже заменой ДГЭА, включая, но не ограничиваясь ими, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, рак молочной железы, рак эндометрия, снижение мышечной массы, диабет, утомление, болезни соединительной ткани и потерю памяти. Другой аспект настоящего изобретения относился к фармацевтической композиции для чрезкожной или чрезслизистой доставки упомянутой фармацевтической композиции, которая включает носитель, содержащий растворенный в нем, по меньшей мере, один предшественник полового стероида, отобранный из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, сульфата дегидроэпиандростерона и соединений, превращающихся in vivo в один из них, при этом указанный предшественник содержится в композиции в концентрации, по меньшей мере, 7% по весу от всей фармацевтической композиции, и указанный носитель совместимым с кожей или слизистой и позволяет указанному предшественнику проникнуть через кожу или слизистую и обладает достаточной вязкостью для удержания указанного предшественника на ограниченном участке кожи или слизистой без испарения в течение времени достаточного для проникновения указанного предшественника через указанный ограниченный участок указанной кожи или слизистой. Другой аспект изобретения относится к новым соединениям и содержащим их фармацевтическим композициям, представленной ниже формулы с представленными далее определениями заместителей: где X выбран из группы, состоящей из Н, RCO2CHRa-и Rb SO2-. R выбран из группы, содержащей водород, прямой или разветвленный алкил, прямой или разветвленный алкенил, прямой или разветвленный алкинил, арил, фурил, прямой или разветвленный алкокси, прямой или разветвленный алкенилокси, прямой или разветвленный алкинилокси, арилокси, фурилокси и их галоген-содержащие аналоги. Rа представялет собой водород или (C1-C6) алкил; и Rb выбран из группы, содержащей гидроксил (или его соли), метил, фенил и п-толуил; где Y представляет собой двухвалентный замещенный или незамещенный радикал формулы: (Ζ обозначает атом кислорода или серы), и где Y и атом углерода, к которому он присоединен, образуют вместе замкнутые насыщенное 5-членное кольцо. где Rc выбран, из группы, содержащей С3-C20 прямой или разветвленный алкил, С3-C20 прямой или разветвленный алкенил, С3-C20 прямой или разветвленный алкинил, арил и их галогеновые аналоги. Rd выбран из группы, содержащей водород, прямой или разветвленный алкил, прямой или разветвленный алкенил, прямой или разветвленный алкинил, арил, фурил, прямой или разветвленный алкокси, прямой или разветвленный алкенилокси, прямой или разветвленный алкинилокси, арилокси, фурилокси и их галогеновые аналоги, где R обозначает водород или (C1-C6) алкил. где R3 представляет собой гидрокси или сульфат. где Rе выбран из группы, содержащей водород, бензил, арил, прямой или разветвленный алкил, прямой или разветвленный алкенил и прямой или разветвленный алкинил, где Z обозначает кислород или серу. При одном осуществлении способ касается компенсации выраженного в процессе старения снижения секреции предшественников половых гормонов - ДГЭА и ДГЭА-С - надпочечниками за счет введения ДГЭА, ДГЭА-С или аналогов, превращающихся in vivo в один из эти х предшественников, в количествах, достаточных для компенсирования последствий снижения надпочечниками стареющего организма секреции ДГЭА и ДГЭА-С, без проявления нежелательных побочных эффектов. Предполагается, что способы, приведенные по изобретению, подходят как для профилактического, так и для терапевтического использования. Обсуждаемые здесь концентрации в сыворотке крови, наборы и композиции равным образом полезны в отношении любого объекта. В другом аспекте изобретение относится к устройству для чрезкожного нанесения препаратов, которое включает: (а) поверхность, приспособленную для контакта с кожей человека; (б) приспособления, позволяющие удерживать эту поверхность на ограниченном участке кожи, на который накладывается устройство; (в) накопительный элемент, соединенный с помощью жидкости с указанной поверхностью, при этом указанный элемент содержит фармацевтическую композицию, включающую носитель и активный ингредиент, выбранный из группы, содержащей дегидроэпиандростерон, сульфат дегидроэпиандростерона и аналоги, которые превращаются in vivo в какой-либо из них; и (г) приспособления для подачи упомянутой фармацевтической композиции от указанного накопительного элемента через указанную поверхность для контакта с указанным ограниченным участком кожи. Необходимо учесть, что для всех показаний, по которым здесь рекомендовано применение ДГЭА по настоящему изобретению, может использоваться любой предшественник полового стероида, выбранный из группы, содержащей ДГЭА, ДГЭА-С и соединения, превращающиеся in vivo в какой-либо из них (т.е. пролекарственных форм ДГЭА или ДГЭА-С). Все они приведут в результате к повышению уровня ДГЭА в сыворотке крови. В связи с тем, что ДГЭА-С является естественным предшественником ДГЭА, ДГЭА-С (так же, как и пролекарственные формы к ДГЭА или ДГЭА-С) может использоваться по различным обсуждавшимся здесь показаниям вместо ДГЭА. Результатом введения таких пролекарств или ДГЭА-С будет н ужное повышение уровня ДГЭА. На Фигурах 1-3 показано увеличение плотности костной ткани у крыс после 9 месяцев лечения ДГЭА (ЕМ-760)ю На Фигуре 1 показана общая плотность костной ткани интактных крыс и крыс, перенесших овариэктомию, на фоне 9-месячного приема ДГЭА и в сравнении с контрольной группой крыс, не принимавших этот препарат. На Фигуре 2 представлены результаты таких же сравнительных исследований относительно костной ткани поясничного отдела позвоночника, а Фигура 3 иллюстрирует такого же рода сравнительные данные по плотностикостной ткани бедренной кости. В каждом случае, за исключением интактной контрольной группы, измерения проводят спустя девять месяцев после овариэктомии и/или чрезкожного введения ДГЭА. Приведенные рисунки иллюстрируют ценность настоящего изобретения при лечении или профилактике остеопороза. Фигуры 4 и 5 иллюстрируют эффективность ДГЭА как контрацептивного агента или при терапии или профилактики рака яичника или рака матки. На Фигуре 4 представлено снижение веса яичников крыс, полученное в результате шестимесячного лечения ДГЭА, вводимым чрезкожно дважды в день в дозе 30мг в 0,5мл 50% этанола-50% пропиленгликоля на участок кожи на спинной поверхности, с покрытием площади около двух квадратных сантиметров. На Фигуре 5 показаны данные гистологического исследования яичников интактных контрольных крыс (Фиг.5а) и интрактных крыс, обработанных ДГЭА в дозе 30мг дважды в день, накладываемым в виде раствора в 50% этаноле-50% пропиленгликоле на участок кожи на спинной поверхности площадью в 2см (Фиг.5b). Фигура 5b иллюстрирует выраженное снижение количества третичных и вторичных фолликулов (F) при отсутствии желтого тела яичника (СL); а также интерстициальные клетки (IС). Увеличение ´250. При увеличении ´500 заметна атрофия инcерстициальной ткани железы у леченных крыс (Фиг.5c) в сравнении с интактными (Фиг.5d). На Фигуре 6 представлены данные по исследованию воздействия ДГЭА, применяемого в течение одного, трех или шести месяцев в дозе 30мг дважды в день в растворе 50% этанола-50% пропиленглипропиленгликоля на участке кожи на спинной поверхности площадью 2см для лечения крыс, перенесших овариэктомию. Атрофия эпителия влагалища показана на срезах, взятых соотве тственно через 1 месяц (Фиг.6а), через 3 месяца (Фиг.6b) и через 6 месяцев (Фиг.6c) после кастрации. Восстановление эпителия в случае атрофии влагалища после лечения с применением ДГЭА иллюстрируют Фигурs 6d , 6e, и 6f, на которых представлен эпителий влагалища соответственно через 1, 3 и 6 месяцев после начала лечения ДГЭА. Увеличение ´200. Таким образом, гистологические исследования демонстрируют процесс пролиферации и мурификации эпителия влагалища, а также излечивание атрофии влагалища у крыс в результате применения ДГЭА. На Фигуре 7 приведены результаты гистологического исследования кожи самцов крыс через 3 и 6 месяцев лечения их посредством наружного нанесения ДГЭА на участок кожи на спинной поверхности площадью 2´2см. Отмечается от слабой до умеренной степени выраженности гипертрофия и гиперплазия сальных желез на спинной (b) и (с); а также на брюшной поверхности (е) и на коже (f) интактных крыс, обработанных в течение 3 месяцев (b) и (е) и 6 месяцев (с) и (f) в сравнении с интактными контрольными животными (а) и (d). Отмечается расширение протоков (D). Фигурa 8 иллюстрирует результаты гистологического исследования кожи самцов крыс после 3-х и 6-ти месяцев лечения их с помощью наружного нанесения ДГЭА на участок кожи на спинной стороне площадью 2´2см. Отмечается от слабой до умеренной степени гипертрофия и гиперплазия сальных желез на спинной (b) и (с), а также на брюшной поверхности (е) и коже (f) кастрированных крыс, получавши х лечение в течение 3 месяцев (b) и (е) и 6 месяцев (с) и (f). На рисунках (а) и (d) представлены данные по каcтрированным контрольным животным. Отмечается расширение протоков (D) и увеличение числа ацинусов в расчете на волосяной фолликул. Увеличение ´100. Фигурa 9. Влияние применяемого ДГЭА на состояние дермы спинной поверхности (площадь наружного нанесения ДГЭА) у самцов кастрированных крыс через 3 (с) и 6 месяцев (d) и (f). В качестве контроля использовали кастрированных необработанных крыс (а), (b) и (е). Показано увеличение толщины дермы и насыщенности ее клетками у обработанных крыс (с), (d) и (f). а, b, с, d: увеличение ´100; е, f: увеличение ´500. Вышеприведенные Фигуры 7-9 показывают, что наружное применение ДГЭА на коже спинной поверхности ведет к увеличению толщины дермы и насыщенности ее клетками, т.е. вызывает эффект, способствующий профилактике или лечению атрофии кожи (состояния, обозначаемого как inter alia в связи с потерей коллагена соединительной ткани). Влияние ДГЭА отмечается также визуально по размерам сальных желез, которые, как считается, стимулируют андрогенные соединения, продуцируемые с помощью ДГЭА как предшественника. Как видно на Фигурах 7 и 8, наружное применение ДГЭА (30мг в 50% этаноле/50% пропиленгликоле) в течение 3 или 6 месяцев на участке кожи на спинной поверхности размером 2´2см ведет к гипетрофии и гиперплазии, от слабой до умеренной степени выраженности, сальных желез кожных участков как на спинной, так и на брюшной поверхности, что указывает на системное действие такого вида обработки кожи. Указанный эффект отмечается на интактных и кастрированных животных, причем у вторых выраженная в результате кастрации атрофия полностью подавляется обработкой ДГЭА. Продемонстрированное после кастрации снижение размера сальных желез сравнимо с атрофией, развивающейся в процессе старения. Как демонстрирует Фиг.9, действие ДГЭА сопровождается выраженным увеличением толщины дермы и насыщенности ее клетками, причем как у интактных, так и у кастрированных животных. Поскольку коллаген является важным компонентом дермы, представленные данные показывают, что коррекция атрофии кожи может быть достигнута, по крайней мере частично, за счет увеличения образования коллагеновой ткани. Что касается эффективности ДГЭА как контрацептива, показано, что наружное применение ДГЭА (30мг) в 50% этаноле-50% пропиленгликоле дважды в день на участке кожи спинной поверхности площадью 2см 2 приводит к гистопатологическим изменениям, которые указывают на ингибирование овуляции. Наиболее существенные изменения наблюдаются в случае атрофии яичников (Фиг.4), при этом гистопатологические изменения указывают на отсутствие овариальных циклов (Фиг.5). Отмечается выраженное снижение количества вторичных и третичных фолликулов на фоне отсутствия желтого тела яичника, что свидетельствует, в свою очередь, об отсутствии овуляции. Такие гистопатологические признаки отсутствия овуляции в яичниках сопровождаются подавлением проявления циклических гистопатологических нарушений, наблюдаемых у крыс в норме в течение эстрального цикла. Приведенные гистопатологические изменения указывают на то, что применение ДГЭА сопровождается также контрацептивным действием этого агента. Ниже приводится не ограничивающее рамки настоящего изобретения описание, иллюстрирующее предпочтительные осуществления изобретения. По методу Беланжера с соавт. [Belanger et al., in Steroid Formation, Degradation and Action in Peripheral, Normal and Neoplastie Tissnes (H Bradlow, L Castagneta, s d'Agnino, l Gogliotti, eds) Ann. N.Y. Acad. Sci 586: 93-100, 1990; Haning et al., J.Clin. Endocrinol. Metab. 72: 1088, 1991. См. также Labrie et al., Endocrinology 123, 1412-1417, 1988] отбираются пациенты, посредством измерения уровня ДГЭА и его метаболитов в сыворотке крови, которым может быть с пользой проведена описанная здесь терапия. Может быть, кроме того, определен уровень IGF-I в сыворотке крови [Furlanetto et al., J. Clin. In vest 648, 1977]. Как только будет установлена недостаточность ДГЭА, в соответствии с настоящим изобретением таким пациентам вводится ДГЭА или его аналоги предпочтительно в дозировке, достаточной для создания и поддержания уровня сывороточной концентрации ДГЭА между 4 и 10 микрограммами на литр, а предпочтительно в диапазоне от 4 до 7 микрограмм на литр. Достижение более высоких концентраций желательно для случаев определенных обсуждаемых ниже показаний. В некоторых предпочтительных вариантах концентрация в сыворотке составляет от 5 до 7 или от 6 до 7 микрограмм на литр. Однако, для целей контрацепции или профилактики рака яичников или рака матки предпочтительно достижение более высоких концентраций до 13 микрограмм на литр (т.е. в диапазоне от 7 до 13). Для создания таких повышенных концентраций в сыворотке крови приведенные здесь дозировки могут быть соответствующим образом увеличены, примерно на 30% с возможными индивидуальными вариациями в зависимости от реакции того или иного пациента, определяемой лечащим врачом. Показано, что в случае предпочтительного введения ДГЭА чрезкожным или чрезслизистым способом ДГЭА эффективно всасывается в кровь с повышением при этом его содержания в сыворотке крови. Например, при нанесении крема Глаксал (Glaxal) содержащего в качестве носителя Глаксаловую основу [доступного через Глаксал Канада Лимитед (Glaxal Canada Limited)] и 10 % ДГЭА по весу от всей композиции, дважды в день на участок живота размером 100 квадратных сантиметров в количестве, соответствующем 100 миллиграммам активного ингредиента (т.е. ДГЭА) типичной реакцией пациента является повышение концентрации ДГЭА в сыворотке крови примерно на 0,7 микрограмм на литр в расчете на 50кг веса тела. Распределение вводимой дозы может быть снижено или повышено известными методами посредством изменения места нанесения лосьона или мази, посредством изменения размера участка поверхности, который подвергается обработке, посредством изменения концентрации активного ингредиента или за счет изменения носителя. Так, например, увеличение размера обрабатываемой поверхности чаще всего поднимает уровень доставки введенной дозы при неизменной концентрации активного ингредиента. Аналогично, уровень доставки дозы повышается также в случае увеличения концентрации активного ингредиента в вводимой основе и снижается при уменьшении концентрации активного ингредиента. Доза, достигающая кровяного русла, также варьирует известным образом в зависимости от расположения участка тела, на который в кожу вносится чрезкожная проникающая система. Известным образом можно также изменить уровень всасывания за счет вариации в природе носителя. Предпочтительно, перед началом лечения определить концентрацию ДГЭА в сыворотке крови и затем подобрать дозировку, дающую быстрый подъем сывороточной концентрации ДГЭА до нужного диапазона от 4 до 10 микрограмм на литр или от 7 до 13 микрограмм на литр - для случаев, обсуждавшихся выше показаний, которые требуют достижения более высоких сывороточных концентраций. Затем состояние пациента отслеживают как симптоматически, так и по определению концентрации ДГЭА для того, чтобы убедиться, что достигн уты как нужная концентрация ДГЭА в сыворотке крови, так и ослабление симптомов заболевания. После этого концентрация ДГЭА в кровотоке поддерживается на постоянном уровне. Так, например, для типичного пациента в постклимактерическом периоде эта дозировка эквивалента нанесению 400мг активного предшественника, входящего в состав 10-процентной композиции Глаксал, на участок живота площадью в 400 квадратных сантиметров 2 раза в день ежедневно в расчете на 50кг веса тела. Если выбран пероральный способ применения, вводят 800мг дважды в день в расчете на 50кг веса тела. В соответствии с настоящим изобретением, ДГЭА, ДГЭА-С и/или соединения, превращающиеся in vivo в один из них, используются для лечения и/или для профилактики симптомов менопаузы, атрофии влагалища, атрофии кожи, гипогонадизма, сниженного либидо, остеопороза, недержания мочи, рака яичников или рака матки. Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, другие состояния, связанные со снижением секреции ДГЭА надпочечниками при старении и которые реагируют на терапию ДГЭА, могут быть эффективно скорректированы посредством чрезкожно вводимого ДГЭА, ДГЭА-С (или аналогов). При этом состояния, которые потенциально могут поддаваться описанному здесь лечению, диагностируются известными методами. Например, наличие рака молочной железы диагностируется по самоосмотру молочной железы, клиническому осмотру врачом и/или с помощью маммографии. Рак эндометрия, с другой стороны, обычно диагностируется с помощью мазка по Папаниколау и/или на основе биопсии эндометрия. Оба вида рака могут быть диагностированы и оценены с привлечением стандартных, хорошо известных любому специалисту, обладающему средними знаниями в данной области, физических методов, т.е. посредством сканирования костей, рентгенографического исследования грудной клетки, скелетного обследования, ультразвуковой эхографии печени и сканирования печени (при необходимости), компьютерного томографического сканирования, ЯМР-томографии и объективного, физикального обследования. Первыми симптомами менопаузы обычно являются "приливы" жара. Дальнейшая характеристика менопаузы проводится с привлечением известной техники исследований. [См., например, The Menopause (Herbert J., Rucshbaurn, ed), Springer Verlad, New York (1983), pp.222]. Атрофия влагалища зачастую указывает на наличие диспареунии и инфекции влагалища. При этом как атрофия влагалища, так и гипогонадизм и сниженное либидо могут быть удовлетворительно охарактеризованы хорошо известными методами. Применительно к вышеупомянутым заболеваниям см., например, [Korenman, Stanley G., "Sexual Dysfunctions" in Williams Textbook of Endocrinology (Jean D. Wilson and Daniel W. Foster, Egs.), WB Saunders Co, Philadelphia pp.1033-1048, 1992]. Плотность костной ткани, с другой стороны, может быть определена с помощью стандартных методов, хорошо известных любому специалисту, обладающему средними знаниями в данной области, а именно: с помощью QDR (количественной рентгенографии), двойной фотонной абсорбциометрии и компьютерной томографии. Важными параметрами, позволяющими оценивать состояние костеобразования и величину резорбции являются такие, в частности, как уровни кальция и фосфата в плазме крови и мочи, концентрации в плазме крови щелочной фосфатазы, кальцитонина и паратгормона, а также содержание в моче гидроксипролина и коэффициент отношения кальций/креатинин. Процесс старения, особенно у лиц старше 50 лет, часто сопровождается потерей коллагена или соединительных тканей в коже. Это выражается в появлении морщин на коже и/или в снижении ее эластичности. Остеопороз или другие состояния, связанные с недостаточностью костеобразования, а также другие заболевания, коррекция которых включает активацию андрогенного рецептора, могут быть объектами в курсе лечения или профилактики в соответствии с приведенными в настоящем изобретении способами. Так, настоящее изобретение может оказать помощь в профилактике рака молочной железы, яичников или эндометрия. Любому специалисту со средним уровнем знаний в данной области известен нормальный диапазон вариаций веса тела, а уровень холестерина и липопротеинов определяют с помощью хорошо известной стандартной методики [в качестве ссылок см. Nestler et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 66: 57-61, 1988]. Состояние кожи можно оценить при визуальном осмотре ее, при пальпации, а также, с большей степенью точности, посредством пункционной биопсии и стандартного гистологического исследования. Достигнутый уровень техники в области контрацепции включал в качестве основного механизма традиционное введение эстрогена, повышение уровня которого приводило к снижению секреции ЛГРФ гипоталамусом, что, в свою очередь, отражалось на снижении секреции ЛГ гипофизом. Такое снижение секреции ЛГ сказывалось на снижении функции яичников и, в частности, на овуляции. Добавлением прогестина достигали контроля роста эндометрия и такой трансформации выделений влагалища и цервикальных выделений, что они становятся неблагоприятной средой для сперматозоидов и вследствие этого - для оплодотворения. В настоящем изобретении ДГЭА добавляется вместо эстрогена (хотя в некоторых, обсуждаемых ниже вариантах эстроген также может быть внесен). В соответствии с настоящим изобретением, ДГЭА выполняет функцию эстрогена по контрацепции и, кроме того, одновременно способствует созданию благоприятного повышенного уровня андрогенов, которые также вносят свой вклад в повышение эффективности контрацепции, поскольку андрогены ингибируют секрецию ЛГРФ и ЛГ. Такие андрогены способны обеспечить большую стимуляцию костеобразования и устойчивость к процессу разрежения костей, особенно у женщин в предклимактерическом состоянии (а также у женщин в постклиматерическом периоде, когда отпадает необходимость в контрацепции). Эстрогены, продуцируемые за счет введения ДГЭА, также вносят вклад в снижение разрежения кости. Для всех обсуждавшихся здесь видов использования применение ДГЭА вместо полового стероида (в данном случае эстрогена) дает возможность избежать наружного введения высоких доз эстрогенов, что в свою очередь позволяет избежать избыточного поступления эстрогенов во все ткани, многие из которых не нуждаются в эстрогенах. Иная ситуация складывается при замещении полового стероида ДГЭА: эсрогены продуцируются в результате естественных процессов в тех тканях, которые нуждаются в эстрогенах и андрогенах и которые осуществляют нормальный процесс превращения ДГЭА в эстрогены и андрогены. При этом в каждой специфической ткани соотношение эстрогена и андрогена также сохраняется в целом на уровне, характерном для естественного состояния. Как и для других случаев использования ДГЭА, в данной ситуации ДГЭА может быть заменен ДГЭА-С или пролекарственными формами ДГА или ДГЭА-С или они могут вводиться совместно с ДГЭА. Поскольку описанная здесь техника контрацепции приводит к снижению функции яичников, продуцирование эстрогена и прогестерона в яичниках снижается. Так, предпочтительно введение, в качестве составляющей контрацептивного метода, прогестина (т.е. ацетата медроксипрогестерона, ацетата менестрола, норетинодрела, L-норгестрела) для предотвращения гипертрофии эндометрия. При этом предпочтительно использование андрогенных прогестинов. Прогестин может вводиться либо отдельно, либо в составе фармацевтической композиции, которая включает ДГЭА. В некоторых вариантах может практиковаться прерывистое введение каждый месяц в течение 12-14 дней или 12-14 дней каждые несколько месяцев (т.е. каждые 2-4 месяца) или постоянное введение. Прогестин может использоваться в дозировках, принятых в технике, однако, по некоторым, обсуждаемым ниже причинам предпочтительно введение его в диапазоне несколько меньших дозировок. Эстроген также может быть введен в комплекс контрацевтивной терапии в связи со снижением образования эстрогена яичниками. Однако, во многих тканях ДГЭА может сам превращаться в эстроген, поэтому при практическом применении настоящего изобретения количество добавляемого эстрогена можно свести к минимуму. В случае добавления эстрогена в комплекс контрацептивного метода предпочтительной дозировкой является то его количество, которое эффективно для достижения концентрации эстрадиола в диапазоне от 100 до 200 нанограмм на литр или соответствующего количества другого эквивалента, В предпочтительном варианте соотношение добавленного эстрадиола к ДГЭА (ВЕС/ВЕС) варьирует от 1000 до 25000, более предпочтительно - от 2000 до 15000 и наиболее предпочтительно - от 3000 до 12000. Как и в случае внесения прогестина, добавленный эстроген может быть введен либо сам по себе, отдельно, либо как составная часть фармацевтической композиции, которая включает ДГЭА (или, там, где они применимы, ДГЭА-С или пролекарства). При некоторых осуществлениях вводятся прогестин и эстроген, вместе или раздельно, как часть комбинированной терапии. Независимо от способа лечения, комбинированная терапия одновременно приводит к повышению в крови уровня каждого из активных агентов. Необходимо просто, чтобы активные агенты вводились достаточно близко друг к другу по времени, чтобы их повышенные уровни в крови совпадали и действовали одновременно. Было показано, что использование комбинированных контрацептивов, содержащих эстроген и прогестины, не снижает риска развития рака молочной железы [Romiew et al., 1990, Cancer 66: 2253-63]. Эти данные совпадают с известным митогенным эффектом эстрогена и прогестерона на пролиферацию эпителиальных клеток молочной железы, что объясняет пик клеточной пролиферации в середине фазы созревания желтого тела яичника [Masters et al., J. Natl. Cancer Inst., 1977, 58: 1263-65; Andersen et al., 1982, Br. J. Cancer 46: 376-82]. И действительно, уровень прилиферации клеток молочной железы у женщин, использующи х контрацептивы, в доклимактерический период не отличается от такого у женщин, которые не принимают лечения и имеют нормальный цикл [Potter et al., 1988, Br. J. Cancer 58: 163-170; Going et al., 1988, Am. J. Pathol. 130: 193-204]. Заявители недавно обнаружили, что ДГЭА предпочтительно трансформируется скорее в андрогены, чем в эстрогены. Так, в соответствии с настоящим изобретением, этот прогормон используется как контрацептив вместо используемых в настоящее время таблеток с целью сохранения пролиферации клеток молочной железы. Андрогены оказывают ингибирующее действие на пролиферацию клеток молочной железы посредством двух механизмов, а именно: путем прямого ингибирующего действия на клетки молочной железы и через ингибирующее воздействие на секрецию гонадотропина на уровне гипоталамуса-гипофиза, что приводит к снижению активности яичников (то есть к уменьшению секреции эстрогена и, следовательно, снижению роста клеток молочной железы, индуцированного эстрогенов). Кроме благоприятного эффекта на клетки молочной железы, ДГЭА индуцирует снижение секреции гонадотропина, что, в свою очередь, снижает активность яичников (Фиг.4 и 5), что, таким образом, помогает предотвратить рак яичников, так же, как и рак матки. В этой связи, введение ДГЭА уменьшает снижение секреции гонадотропина, которое предшествует менопаузе. В соответствии с настоящим изобретением, ДГЭА может использоваться профилактически, предотвращая развитие рака яичников и рака матки у пациентов с высокой степенью риска появления этих видов рака даже в том случае, когда контрацепция не является первичной целью ввода этого соединения. Известные к настоящему времени пероральные контрацептивы вносят значительные дополнительные количества половых стероидов-эстрогенов и прогестинов. Однако, этот подход базируется на тканеспецифическом образовании и действии доминирующих андрогенов, синтезируемых из ДГЭА. Фактически, когда периферические ткани подвергаются воздействию стероидного предшественника ДГЭА, эти ткани продуцируют в сайте действия предпочтительно андрогены и некоторые эстрогены, при этом баланс между двумя видами половых стероидов наиболее соответствует их физиологическому состоянию. ДГЭА также блокирует секрецию гонадотропина и таким образом защищает яичник от гиперстимуляции высокими уровнями гонадотропина, что предшествует менопаузе и сопровождает ее. Большей частью ингибирование секреции гонадотропина осуществляется натуральными андрогенами, полученными из ДГЭА, что снижает до минимума потребность в эстрогенах и прогестинах. Это важно, поскольку многие прогестины, включая норэтинодрон и норэтинодрел обладают сильной эстрогенной активностью [Poulin et al., Breast Cancer Res. Treat. 13; 256-276, 1989]. Заявители показали, что стероидный предшественник ДГЭА превращается в андрогены (и эстрогены) в остеобластях (костеобразующи х клетках). Это открытие показывает, что, в соответствии с настоящим изобретением, ДГЭА может теперь использоваться вместо андрогена и эстрогена в лечении и профилактике остеопорозов. Андрогены, продуцируемые в кости (при превращении введенного ДГЭА), стимулируют образование кости и снижают разрежение кости, тогда как эстрогены, продуцируемые из введенного ДГЭА, также снижают уровень разрежения кости. Таким образом, есть возможность избежать серьезных побочных эффектов традиционной андрогенной терапии. Так например, андрогены, вводимые по применявшемуся ранее методу, имели доступ ко многим тканям, которые либо не продуцируют, либо не требуют андрогенов, что вызывало побочные эффекты и нарушения физиологического баланса половых стероидов в этих тканях. При их замещении ДГЭА (или пролекарствами, или ДГЭА-С, если необходимо), в соответствии с настоящим изобретением, ДГЭА трансформируется в андрогены только путем естественных механизмов в тех тканях, которые в обычном состоянии производят эту трансформацию в соответствии со своими потребностями. Соотношение андрогенов и эстрогенов, получаемых из ДГЭА, практически соответствует нормальному их соотношению, в отличие от аномального, повышенного содержания одного из видов половых стероидов при использовании только одного этого типа. В предпочтительных осуществлениях ДГЭА вводится для профилактики или лечения остеопороза в дозировке, достаточной для поддержания нормальной концентрации в сыворотке крови у молодых взрослых людей, примерно в дозе 4-10 микрограмм на литр, или, в некоторых вариантах, 4-7 микрограмм на литр, то есть между 5 и 7 или между 6 и 7 микрограммами на литр. Эти уровни являются также желательными для других показателей, обсуждавшихся здесь, отвечающих за введение ДГЭА, за исключением контрацепции и профилактики рака яичников и матки, для которых в некоторых вариантах предпочтительная дозировка повышается до 13 микрограмм на литр, что уже обсуждалось в связи с этими показателями, для того, чтобы сильнее ингибировать секрецию ЛГ передней долей гипофиза. В одном из предпочтительных осуществлений лечения менопаузы в изобретении изыскивается возможность одновременного поддержания уровней эстрогена в крови и полового стероидного предшественника (то есть ДГЭА или ДГЭА-С) на уровне нормальных показаний, свойственных периоду перед менопаузой. Организм превращает ДГЭА-С в ДГЭА в большинстве периферических тканей. Не вдаваясь глубоко в теорию, нужно отметить, что за поддержание соответствующи х уровней предшественника ответственны натуральные ферменты, такие, как 17b-гидроксистероиддегидрогеназа, 3bгидроксистероидгидрогеназа, ароматаза и 5а-редуктаза, которые регулируют продуцирование андрогенов и эстрогенов и поддержание их в таком состоянии, которое в наибольшей степени отражает их относительные уровни, превалирующие до наступления менопаузы. Исходя их этого, можно предположить, что не только для эстрогенов, но также для андрогенов и предшественников будет достигн уто состояние, гораздо ближе к естественному балансу. В действительности, все ткани, продуцирующие половые стероиды, обладают энзиматическим механизмом, необходимым для синтеза андрогенов и/или эстрогенов в соответствии с потребностью и контролирующими возможностями [Labrie, Mol. CelI. Endocrinol. 78, C113C118, 1991]. При введении в соответствии с настоящим изобретением эстрогена и предшественника (то есть, ДГЭА) вместе, они могут вводиться одновременно или по отдельности. А именно, второй активный ингредиент (предшественник) может добавляться к проводимой эстрогеном терапии с целью достижения эффекта комбинированной терапии настоящего изобретения. Необходимо только, чтобы и эстроген, и предшественник вводились таким образом и в той дозировке, чтобы этого было достаточно для создания и поддержания каждого из соединений в сыворотке крови на необходимом уровне. В соответствии с методом комбинированной терапии настоящего изобретения, концентрация предшественника поддерживается в желательном диапазоне в то же самое время, что и концентрация эстрогена, которая также поддерживается в рамках желательных параметров. При использовании эстрадиола, концентрация эстрадиола в сыворотке крови поддерживается, в типичном случае, между 50 и 300 нанограммами на литр, предпочтительно между 100 и 200 нанограммами на литр, и еще более предпочтительно на уровне между 150 и 175 нанограммами на литр. При использовании другого эстрогена, концентрация его в сыворотке крови может варьировать в известных пределах в связи с различием эстроенной активности в сравнении с эстрадиолом, а также с целью достижения нормальных уровенй эстрогена, свойственных периоду перед менопаузой. Например, требуются меньшие концентрации при использовании местранола. Достижение адекватного уровня эстрогена может быть оценено по исчезновению симптомов менопаузы. Концентрация в сыворотке крови по исчезновению симптомов менопаузы. Концентрация в сыворотке крови второго соединения комбинированной терапии (то есть ДГЭА) поддерживается, в типичном случае, между 4 и 10 микрограммами на литр или, в некоторых вариантах, между 5 и 7 микрограммами на литр, или между 6 и 7 микрограммами на литр. Эстроген представляет собой преимущественно эстрадиол, однако, это может быть натрий-эстронсульфат или другое соединение, которое действует как агонист эстрогенoвого рецептора. При раздельном введении могут быть использованы коммерчески доступные дополнители эстрогена, то есть ПРЕМАРИН, доступный от Эйерст (Ayrest) (Сент-Лорен, Квебек, Канада). Одним из предпочтительных предшественников является ДГЭА, хотя обсуждаемый ниже ДГЭА-С и аналоги также эффективны по причинам, приведенным ниже. Если используется ДГЭА, например, то ДГЭА фармацевтически приемлемой чистоты доступен от СИГМА (SIGMA) (Сент-Луис, Миссури, США). В случае типичных пациентов подходящая дозировка эстрогена, необходимая для достижения нужной концентрации в сыворотке крови, составляет от 0,3 дo 2,5 миллиграмм ПРЕМАРИНa в день на 50кг веса тела при пероральном введении. В некоторых вариантах настоящего изобретения эстроген может представлять собой 17b-эстрадиол, вводимый чрезкожно с помощью пластыря, доступного от СИБА (СІБА) известный как ЭСТКАДЕРМ (ESTR ADERM), в дозе от 0,05 до 0,2 миллиграмма в день на 50кг веса тела. В случае типичных пациентов подходящая дозировка предшественника полового стероида ДГЭА, необходимая для достижения нужной концентрации предшественника в сыворотке крови, составляет от 0,25 до 2,5 грамма в день на 50кг веса тела при пероральном введении. Дозировка други х предшественников полового стероида, необходимая для введения, зависит от их уровня и скорости превращения in vivo в ДГЭА. Предшественник может быть также введен чрезкожно, как это описано более детально ниже, в количестве, достаточном для достижения нужной концентрации в сыворотке крови. Такая корреляция также обсуждается ниже более детально. При другом осуществлении проводят лечение менопаузы с помощью предшественника, указанного выше, в комбинации с периодическим введением прогестина, такого, например, как медрокси-прогестеронацетат (то есть Провера (Рrоvera), который предпочтительно вводится прерывисто, то есть в дозировке 210мг в день в течение 12 дней подряд, с чередованием указанного 12-дневного периода с промежуткам времени без приема препарата от 20 дней до 5 месяцев. Комбинированная терапия, использующая предшественник, эстроген и прогестин также может быть применена, при этом предпочтительно, чтобы дозировки каждого из компонентов соответствовали обсуждаемым здесь значениям. Используемый в настоящем изобретении предшественник полового стероида может быть введен при наличии или без дополнительного разбавителя или носителя путем перорального введения, однако, в случае чрезкожного или чрезслизистого способа введения, требуется дополнительное внесение носителя или разбавителя. В фармацевтической композиции для перорального введения ДГЭА или другой предшественник присутствуют предпочтительно в концентрации от 5 до 98% по весу от общего веса композиции, более предпочтительно - от 50 до 98 процентов, и наиболее предпочтительно - в диапазоне от 80 до 98 процентов. Если в качестве эстрогена применяется эстрадиол, его концентрация составляет предпочтительно от 0,04 до 0,4 процента по весу. Активным ингредиентом может быть единственный предшественник, такой, например; как ДГЭА или, в альтернативном варианте, может использоваться множество предшественников и/или их аналогов (то есть это может быть комбинация ДГЭА и ДГЭА-С, или комбинация двух или более соединений, превращающихся in vi vo в ДГЭА или ДГЭА-С, или комбинация ДГЭА и одного или более аналогов, превращающихся in vivo в ДГЭА и т.д.). При использовании комбинированной терапии общая дозировка суммы всех предшественников должна соответствовать диапазону дозировок ДГЭА в случае его отдельного использования с учетом соответствующих поправок на отличие молекулярного веса аналогов ДГЭА, таких, как эфиры ДГЭА, и с учетом скорости и уровня их превращения в ДГЭА. Таким образом, если используется эфир ДГЭА вместо ДГЭА, его дозировка должна быть повышена умножением на коэффициент, равный отношению молекулярного веса эфира ДГЭА к молекулярному весу ДГЭА. Уровень ДГЭА в крови представляет собой окончательный критерий адекватности дозировки, который принимает во внимание индивидуальные вариации в уровне его поглощения и метаболизма. Предпочтительно, чтобы лечащий врач, особенно в начале лечения, мог отследить индивидуальную реакцию пациента на введение предшественника и сывороточные уровни как эстрогена, так и ДГЭА (в сравнении с предпочтительными концентрациями в сыворотке, обсуждавшимся выше), отследил общую реакцию пациента на лечение, внеся в результате соответствующие поправок и, если необходимо, в том случае, когда у данного пациента или пациентов наблюдаются атипичный метаболизм или атипичная реакция на лечение. Один из подходов заключается в том, что в начале лечения используется только ДГЭА или его аналог(и), и только в том случае, если уровень эстрогена в крови остается низким, практикуется добавление эстрогена. При этом терапия многих пациентов может включать только лишь предшественники настоящего изобретения без дополнительного введения эстрогена. Лечение в соответствии с настоящим изобретением может длиться неопределенно долго. За исключением указанных выше показаний, требующих введения высоких доз, ожидается, что лечение с помощью ДГЭА будет просто поддерживать уровень ДГЭА в пределах того диапазона, который имеет место в естественном состоянии у женщины перед менопаузой (концентрация в сыворотке крови от 4 до 10 микрограмм на литр) или в естественном состоянии у молодых взрослых мужчин (уровень концентрации в сыворотке крови от 4 до 10 микрограмм на литр). В соответствии с этим, нежелательные побочные эффекты от длительной терапии с помощью ДГЭА ожидаются либо минимальными, либо прогнозируется их отсутствие. Устранение побочных эффектов от длительного приема эстрогена можно достичь способом, уже известным в технике, например, путем прерывистого (или, в некоторых вариантах, постоянного) введения прогестина (то есть медроксипрогестеронацетата) в дневной дозе от 2 до 10мг· Для облегчения проведения комбинированной терапии, которая представляет собой один из аспектов настоящего изобретения, необходимой, для обсуждаемых здесь показаний, в настоящем изобретении совмещены фармацевтические композиции, которые включают эстроген и второе активное соединение (предшественник) в одну композицию для одновременного их введения. Эта композиция подходит для введения всеми традиционными способами, включая, но не ограничиваясь ими, пероральное введение, подкожную инъекцию или внутримышечную инъекцию. В других вариантах предоставляется набор, при этом указанный набор включает эстроген и второе соединение (предшественник(и)) в отдельных контейнерах. В случае других способов введения, второе соединение, так же, как и эстроген, может вводиться, в соответствии с настоящим изобретением, чрезкожно, как это более детально описано ниже. Таким образом, набор может включать подходящие формы для чрезкожного введения, то есть мази, лосьоны, кремы, пластыри пролонгированного действия и т.п. Та же самая стратегия применима и к случаю введения прогестина. Как отмечалось выше, в комбинированной терапии применительно к пациентам-мужчинам использование эстрогенов нежелательно. Заявители показали, что введение ДГЭА полезно в случае лечения и/или профилактики атрофии влагалища, остеопороза, атрофии кожи, рака матки, рака влагалища, недержания мочи, гипогонадизма и сниженного либидо, кроме того, оно приводит к достижению общего баланса циркулирующи х половых стероидов, включая эстрогены и андрогены. Мы считаем, что на предшествующем уровни те хники не предполагалась связь этих состояний с ответом на лечение ДГЭА. Мы считаем, что ДГЭ А-С или соединения, превращающиеся in vivo в один из них, могут быть полезными для лечения любого из этих заболеваний. Существующие методы системного введения ДГЭА включали пероральное введение и инъекцию. Поскольку лечение с применением ДГЭА часто является пролонгированным в течение неопределенного по длительности периода, повторяющаяся доставка его с помощью инъекций очень неудобна. А пероральное введение, как было показано, относительно неэффективно, поскольку введенный перорально ДГЭА поступает вначале в печень, откуда большая его часть не поступает далее в общую циркуляцию в связи с локальной деградацией. Мы недавно обнаружили, что ДГЭА очень эффективно поглощается системно, как у мужчин, так и у женщин, после нанесения на кожу или слизистую (то есть на слизистую щеки, влагалища или заднего прохода). Мы обнаружили, что терапевтически эффективные дозы ДГЭА могут быть введены чрезкожным или чрезслизистым способом, что позволяет избежать первоначального попадания стероида в печень, как это происходит в случае перорального введения, и, далее, избежать того дискомфорта и неудобства, которые возникают при введении ДГЭА посредством инъекции. Соответственно с этим, настоящее изобретение относится к системам доставки для введения ДГЭА, ДГЭА-С и аналогичных соединений, превращающихся in vivo в один из них, через кожу или слизистую. Эти системы, как мы полагаем, более эффективны, чем пероральное введение, в связи с тем, что удается избежать прохождения через печень. И, кроме того, эти системы значительно менее болезненны и более удобны, чем инъекции. В случае, если ДГЭА, ДГЭ А-С или аналогичные соединения, превращающиеся в ДГЭА или ДГЭА-С in vi vo, формулируются для чрезкожного введения, может быть использована любая из множества известных систем проникновения через кожу. Например, ДГЭА может входить в состав мази, лосьона, геля или крема для втирания в кожу пациента. Активный ингредиент входит предпочтительно в количестве от 7% до 20% по весу от всего веса фармацевтической композиции, а более предпочтительно - в количестве от 8 до 12%. Альтернативно, активный ингредиент может быть нанесен на чрезкожный пластырь, который имеет одну из структур, известных в технике, например, таких структур, которые представлены дальше в Европейском Патенте №0279982. При изготовлении в виде мази, лосьона, геля, крема и им подобных форм, активное соединение смешивается с подходящим носителем, который совместим с кожей или слизистой человека и который повышает чрезкожное проникновение соединения при нанесении его на кожу или слизистую. Подходящими носителями являются такие носители, которые уже известны в технике и включают, не ограничиваясь ими, Клюцел HF (KluceI HF) и Глаксаловую основу (Gla xal base). Некоторые из них коммерчески доступны, так, например, Глаксаловая основа доступна от Глаксал Канада Лимитед Компани (Glaxal Cnada Limited Company). Другие подходящие для этих целей носители можно найти в публикации Коллера и Бури (Koller and Buri, S.T.P. Pfarma 3(2), 115-124, 1987). При предпочтительном осуществлении используется один носитель, в котором активный(ые) ингредиент(ы) при температуре окружающей среды в той концентрации, при которой активный ингредиент используется. Носитель должен обладать подходящей вязкостью для поддержания предшественника на ограниченном участке кожи или слизистой, на который композиция наносится, при этом не должно наблюдаться отекания или испарения в течение того времени, которое необходимо для достаточного проникновения предшественника через ограниченную площадь кожи или слизистой и дальнейшего поступления его в кровяное русло, где этот предшественник вызовет нужное повышение концентрации ДГЭА в сыворотке крови, которое можно измерить. В типичном случае носитель представляет собой смесь нескольких компонентов, то есть фармацевтически приемлемых растворителей и загустителя. Смесь органического и неорганического растворителей (например, воды и спирта, такого как этанол) может улучши ть гидрофильную и липофильную растворимость. Желательно, чтобы носитель был таким, чтобы, при приготовлении лекарственного средства по прописи 10% ДГЭА и 90% растворителя (по весу) и при нанесении его дважды в день в количестве, соответствующем 100мг ДГЭА, на область живота, можно было повысить сывороточную концентрацию ДГЭА у типичного пациента как минимум на 0,35 микрограмм на литр в расчете на 50кг веса тела. Как упоминалось выше, Глаксаловая основа при использовании ее в качестве носителя в этих условиях обеспечивает повышение сывороточной концентрации ДГЭА примерно до 0,7мг на литр в расчете на 50кг веса тела. Носитель может также включать различные добавки, широко используемые при приготовлении мазей и лосьонов и хорошо известные в косметической и медицинской технике. Могут вноситься, например, отдушки, антиоксиданты, душистые вещества, желирующие агенты, загустители, такие как карбоксиметилцеллюлоза, поверхностно активные вещества, стабилизаторы, смягчающие вещества, красители и другие средства. При использовании для лечения системных болезней, место нанесения на кожу должно меняться для того, чтобы избежать избытка локальной концентрации стероидов и возможной чрезмерной стимуляции кожи и потовых желез андрогенными метаболитами ДГЭА. В некоторых случаях предшественник может быть введен пероральным способом и может быть оформлен в лекарственный препарат совместно с традиционными фармацевтическими наполнителями, то есть, например, с высушенной лактозой и стеаратом магния, в таблетках или капсулах для перорального введения в концентрациях, обеспечивающих легкое дозирование в диапазоне от 0,25 до 2,5 грамм в день в расчете на 50кг веса тела. Активное вещество может быть введено в таблетки или сердцевины драже, будучи смешанным с твердым и порошкообразными веществами-носителями, такими, как цитрат натрия, карбонат кальция или дикальций-фосфат и носителями, такими, как поливинилпорролидон, желатин или производные целлюлозы, возможно, также при добавлении смягчающих ве ществ, таких, как стеарат магния, лаурилсульфат натрия, "Карбованс" или полиэтиленгликоль. Разумеется, при приготовлении форм для перорального введения могут быть также добавлены вещества, улучшающие вкус. В качестве еще одних форм могут использоваться закупоренные капсулы, то есть капсулы из твердого желатина, так же, как и закрытые капсулы из мягкого желатина, включающие размягчитель или пластификатор, то есть глицериню Закупоренные капсулы содержат активное вещество преимущественно в гранулированной форме, то есть в смеси с наполнителями, такими, как лактоза, сахароза, маннит, крахмалы, в частности, картофельный крахмал или амилопектин, производные целлюлозы или высоко диспергированные кремневые кислоты. В мягких желатиновых капсулах активное вещество предпочтительно растворяется или суспендируется в подходящих жидкостях, таких, как растительные масла или жидкие полиэтиленгликоли. Концентрация активного ингредиента в мази, креме, геле или лосьоне в типичном случае составляет от 7 до 20%, предпочтительно - от 8 до 12% и наиболее предпочтительно - 10% (по весу от общего веса лосьона, крема, геля или мази). Внутри предпочтительного диапазона достижение максимальных концентраций возможно при использовании подходящих дозировок, наносимых в виде лосьона, мази, геля или крема на меньший участок поверхности кожи, что позволяет добиться нужного эффекта при более низких концентрациях и оставляет больше степеней свободы в выборе частей тела, на которые могут быть нанесены мазь или лосьон. Например, в те хнике хорошо известно, что соединение, которое способно к чрезкожному проникновению, обычно более эффективно проникает в одних точках тела, нежели в други х. Например, проникновение высоко эффективно на предплечье и значительно менее эффективно на ладонях. Лосьон, мазь, гель или крем следует тща тельно втереть в кожу, так, чтобы не было видно избытка этих средств, а кожу на этом участке не следует мыть до тех пор, пока не произойдет чрезкожное проникновение большей части средства, предпочтительно не менее 15 минут и более предпочтительно в течение по крайней мере 30 минут. В соответствии с известной техникой, для доставки предшественника может быть использован чрезкожный пластырь. В типичном случае он накладывается на значительно более длительный период времени, то есть на срок от одного до четырех дней, а контакт активного ингредиента осуществляется с меньшим участком поверхности тела, что позволяет осуществлять постепенную и постоянную доставку активного ингредиента. Множество чрезкожных систем доставки лекарственных средств, которые разработаны к настоящему времени и используются на практике, подходят для доставки активного ингредиента настоящего изобретения. Уровень высвобождения обычно контролируется с помощью диффузии матрикса или прохождением активного ингредиента через контролирующую мембрану. Ме ханические аспекты чрезкожных приспособлений хорошо известны на практике и описаны, например, в Патентах США под номерами 5162037; 5154922; 5135480; 4666441; 4624665; 3742951; 3797444; 4568343; 5064654; 5071644; 5071657; раскрытие которых включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. Дополнительные данные представлены в Европейском Патенте 0279982 и в Заявке на Британский Патент 2185187. Используемое приспособление может относиться к одному из общих типов, известных в те хнике, которые включают гибкий матрикс и устройство чрезкожной доставки типа резервуара. Устройство может включать матриксы, содержащие лекарство, которые включают волокна, способные абсорбировать активный ингредиент и/или носитель. В устройстве резервуарного типа, резервуар может быть ограничен полимерной мембраной, непроницаемой для носителя и активного ингредиента. В чрезкожном приспособлении устройство само поддерживает активный ингредиент в контакте с необходимой ограниченной поверхностью кожи. В таком устройстве вязкость носителя для активного ингредиента имеет меньшее значение, чем в случае крема или геля. Система растворителей для чрезкожного приспособления может включать, например, олеиновую кислоту, лактат спирта с линейной цепью и дииропиленгликоль, а также другие системы растворителей известные в технике. Активный ингредиент может быть растворен или суспендирован в носителе. Для прикрепления к коже чрезкожный пластырь может быть помещен на хирургический лейкопластырь, имеющий в середине перфорацию. Лейкопластырь предпочтительно покрывается специальной прокладкой для предотвращения использования активного ингредиента раньше времени. В типичном случае материал, подходящий для прокладки, включает полиэтилен и бумагу, покрытую полиэтиленом или, предпочтительно, силоксаном для более легкого удаления. При нанесении на устройство прокладка просто снимается и лейкопластырь прикрепляется к коже пациента. В Патенте США №5135480, раскрытие которого включено в настоящее описание в качестве ссылки, Бэннон с соавторами (Bonnon et al.) представляет альтернативное устройство, обладающее иными средствами, без использования лейкопластыря, для сохранения устройства перед нанесением на кожу. За исключением применения высоких доз для указанных выше показаний (то есть контрацепции), целевая сывороточная концентрация ДГЭА сравнима примерно во всех случаях, независимо от того, используется ли предшественник полового стероида как часть комбинированной терапии для лечения менопаузы или он используется (сам по себе или в комбинации с эстрогеном и/или прогестином) для лечения недостатков кожи, атрофии влагалища, недержания мочи, рака матки, рака яичников, остеопороза, гипогонадизма или сниженного либидо в соответствии с настоящим изобретением или для лечения широкого спектра состояний, связанных со сниженной секрецией надпочечниками ДГЭА. Ранее указывалось, что дозировка ДГЭА, ДГЭА-С или любого обсуждавшегося здесь аналога должны соотноситься с целевой сывороточной концентрацией ДГЭА, поскольку все они превращаются in vivo либо прямо, либо косвенно в ДГЭА. Система чрезкожной или чрезслизистой доставки настоящего изобретения может также использоваться как новая и улучшенная система доставки для профилактики и/или лечения остеопороза и други х заболеваний, которые реагируют на лечение с применением ДГЭА. Необходимые для этого целевые сывороточные концентрации соответствуют примерно тем же концентрациям, которые указывались выше. ДГЭА, используемый для чрезкожного или чрезслизистого нанесения может быть представлен в форме свободного спирта или одного или более его производных, то есть в форме валерата, бензоата, ацетата, энантата и производных жирного эфира. Доставка ДГЭА или его аналогов через кожу представляет собой приемлемый, удобный и неинвазивный способ введения такого соединения. Она также позволяет избежать раздражения желудочно-кишечного тракта, деградации соединения и других токсикологических проблем, возникающих в том случае, если соединение прежде, чем достичь общего кровяного русла, проходит вначале через печень. Один их методов профилактики или ингибирования роста клеток карциномы молочной железы и эндометрия включает активацию рецептора андрогена эффективным соединением, имеющим родство к рецепторному сайту, так, чтобы оно могло связываться с андрогенным рецептором при низких концентрациях без значительного активирования других классов стероидных рецепторов, что могло бы привести к потенциальным побочным эффектам. Поскольку ДГЭА представляет собой естественный источник андрогенов [Labrie, Mol. Cell. Endocrinol 78: C113-C118, 1991], а секреция этого соединения серьезно снижается в процессе старения, его замещение должно иметь минимальное нежелательное побочное действие. Таким образом, чрезкожная или чрезслизистая доставка ДГЭА в соотве тствии с настоящим изобретением относится к новому способу профилактики и лечения заболеваний, реагирующих на активацию андрогенного рецептора, то есть разрежения кости, ожирения, рака молочной железы, рака эндометрия, рака яичника, недержания мочи, гипогонадизма, потери либидо, потери мышечной массы, потери энергии и других процессов старения. Настоящее изобретение также полезно для лечения многих заболеваний, для которых имеет значение активация эстрогенного рецептора, особенно таких, как остеопороз и атрофия влагалища. Настоящее изобретение относится также к усовершенствованию уже существующего в те хнике метода доставки препаратов для лечения заболеваний (то есть чрезкожного) как одного из возможных способов для лечения с применением ДГЭА. Примеры некоторых предпочтительных производных Производные ДГЭА или ДГЭА-С, которые, как ожидается, будут превращаться in vivo в ДГЭА или ДГЭА-С, в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены на основе следующи х подходов: - Этерификация 3b-функциональной группы в эфир, который может быть расщеплен эстеразой (расщепление не дает токсических веществ) и трансформация 17-кето-группы в оксазолидин или тиазолидины, которые нестабильны в организме и регенерируют в натуральный предшественник. - Образование в позиции 3b-ацилоксиалкилового эфира, который может быть расщеплен эстеразой до нестабильного полуацеталя. Распад этого полуацeталя ведет к регенерации натурального предшественника. - Без модификации 3b-функциональной группы трансформация 17-кето-группы в оксазолидин или тиазолидины, которые нестабильны в организме и регенерируют ДГЭА или ДГЭА-С. Ожидается, что раскрытые ниже соединения превращаются in vivo в дегидроэпиандростерон (ДГЭА) или дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С). где R3 представляет собой гидрокси или сульфат. где Re выбран из группы, содержащей водород, бензил, арил, прямой или разветвленный алкил, прямой или разветвленный алкенил или прямой или разветвленный алкинил. где Ζ представляет собой кислород или серу. Некоторые производные ДГЭА, будучи более липофильными, чем сам ДГЭА, могут откладываться в кожном жире и осуществлять необходимое высвобождение ДГЭА постепенно, с течением времени. В некоторых предпочтительных соединениях настоящего изобретения функциональная группа в положении 3 представляет собой эфир серной кислоты (или его соли), муравьиной кислоты, уксусной кислоты, бензойной кислоты, масляной кислоты, декановой кислоты, энантовой кислоты, фуранкарбоновой кислоты, гептановой кислоты, изокапроновой кислоты, ундекановой кислоты, ундециленовой кислоты, пальмитиновой кислоты, фенилпропионовой кислоты, триметилуксусной кислоты, пропионовой кислоты, валериановой кислоты, угольной кислоты (предпочтительно этилкарбоната или бензилкарбоната). В некоторых предпочтительных соединениях настоящего изобретения ДГЭА (или ДГЭА-С) модифицирован с помощью 17-заместителя следующей формулы: где R''' выбран из группы, содержащей водород, бензил, прямой или разветвленный алкил или прямой или разветвленный алкенил. Некоторые предпочтительные 3b-эфирные производные ДГЭА приведены ниже: Соединения дегидроэпиандростерон-3b-формиат дегидроэпиандростерон-3b-ацетат дегидроэпиандростерон-3b-пропионат дегидроэпиандростерон-3b-бутират дегидроэпиандростерон-3b-валерат дегидроэпиандростерон-3b-триметилацетат дегидроэпиандростерон-3b-бензоат дегидроэпиандростерон-3b-фуроат дегидроэпиандростерон-3b-ципионат дегидроэпиандростерон-3b-лактат дегидроэпиандростерон-3b-деканоат дегидроэпиандростерон-3b-ундеканоат дегидроэпиандростерон-3b-пальмитат дегидроэпиандростерон-3b-этилкарбонат дегидроэпиандростервн-3b-бензилкарбонат дегидроэпиандростерон-3b-изокапроат дегидроэпиандростерон-3b-ундециленат дегидроэпиандростерон-3b-энантат дегидроэпиандростерон-3b-фенилпропионат 3b-гидроксиметокси-5-андростен-17-он-ацетат 3b-гидроксиметокси-6-андростен-17-он-деканоат X НСО СН3СО СН3СН2СО СН3(СН2)2СО СН3(СH2)3СO (СН3)3ССО С6Н5СО С4Н3ОСО С5H9(СH2)2СO CH3CHOHCO СH3(СН2)8СО СН3(СН2)10СО СН3(СН2)14СО C9H5OCO C6H5CH2OCO (СН3)2(СН2)3СО Н2C=СН(СН2)8СО CН3(СН2)5СО С6Н5(СН2)2СО CH3CO2CH2 СН3(СH2)8СО2СН2 Некоторые другие предпочтительные производные ДГЭА перечислены ниже: Соединения 3b-гидрокси-5-андростен-17-спиро(1',3'-тиазолидин-4'-этилкарбоксилат) 3b-гидрокси-6-андростен-17-спиро(1',3'-тиазолидин-4'-бензилкарбоксилат) 3b-гидрокси-5-андростен-17-спиро(1',3'-тиазолидин-4'-гексилкарбоксилат) 3b-гидрокси-5-андростен-17-спиро(1',3'-оксазолидин-4'-этилкарбоксилат) 3b-гидрокси-5-андростен-17-спиро(1',3'-оксазолидин-4'-бензилкарбоксилат) 3b-гидрокси-5-андростен-17-спиро(1',3'-оксазолидин-4'-гексилкарбоксилат) R''' С2H5 С6Н5СН2 С6Н13 С2H5 С6Н5СН2 С6Н13 Ζ S S S 0 0 0 Соответствующие 17-замещеиные аналоги ДГЭА-С также могут использоваться. Примеры синтеза Пример 1 3b-формилокси-5-андростен-17-он В соответствии с процедурой, описанной Ринголдом (H.J. Ringold, et al., J. Am. Chem. Soc., 78, 816, 1956], дегидроэпиандростерон (2,88г, 10ммоль) растворенного в 85% муравиной кислоте (100мл), нагревают до 60°С в течение 1 часа. После охлаждения смесь вливают в ледяную воду и через 16 часов образовавшиеся кристаллы фильтруют и высушивают в вакууме. Пример 2 3b-ацетокси-5-андростен-17-он Дегидроэпиандростерон (2,88г, 10ммоль) растворяют в смеси (100мл) уксусного ангидрида и пиридина (1:1 объем/объем) и оставляют при комнатной температуре на 16 часов. Затем смесь осторожно выливают в ледяную воду и через 16 часов образовавшиеся кристаллы фильтруют и высушивают в вакууме. Пример 3 Дегидроэпиандростерон-3b-ундеканоат Раствор ундеканоилхлорида (10,2г, 50ммоль) в CH2CI2 (50мл) добавляют к смеси 5-андростен-3b-ол17-она (11,53г, 40ммоль), Et3N (14мл, 100ммоль) и диметиламинопиридина (0,6г, 5ммоль) в CH2CI2 (150мл) при 5°С. После этого смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Слой CH2CI2 последовательно промывают водой, 2Ν HCΙ (дважды), 5% K2СО3 (дважды), солевым раствором и высушивают. Удаление растворителя дает грубый продукт, из которого после повторной кристаллизации в смеси н-гекеан:бензол получают чистый продукт (13,66г; 75%), Τ пл. 84-85°С; 1 H-ЯМР (CDCI3); d 0,83-0,86 (м, 6Н,С18-СН3 и СH3); 1,03 (с, 3Н, C19-CH3); 4,58-4,61 (м, 1Н, С3-Н); 5,37 ( д, 1H, винил, J=4,89Гц). 13 С-ЯМР (CDCI3) d: 220,90; 179,25; 139,99; 121,78; 73,38; 51,69; 50,14; 47,49; 38,12; 36,94; 36,72; 35,81; 34,68; 31,87; 31,47; 31,42; 30,76; 29,53; 29,44; 29,27; 29,23; 29,09; 27,73; 25,03; 22,66; 21,86; 20,31; 19,33, 14,09; 13,53. Пример 4 3b-ацилокси-5-андростен-17-он Упомянутые выше эфиры в позиции 3b дегидроэпиандростерона получают следующим образом: Дегидроэпиандростерон (10ммоль) растворяют в пиридине (50мл) и добавляют к раствору ацилхлорида (приготовленного из соответствующей кислоты и оксалилхлорида) в том же самом растворителе (50мл). После этого добавляют диметиламинопиридин (10%) и оставляют смесь стоять при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем смесь осторожно вливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фаз у промывают разбавленной НСІ, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают и выпаривают досуха с получением эфира. Пример 5 3b-бензилоксикарбонилокси-5-андростен-17-он При перемешивании к раствору дегидроэпиандростерона (2,88г, 10ммоль) в метиленхлориде (100мл) добавляют по каплям бензиловый эфир хлормуравьиной кислоты в течение 30 минут, используя известную процедуру [F. Reber and Т. Reichstein, Helv. Chim. Acta, 28, 1164, 1945]. После перемешивания в течение 3 часов смесь промывают водой и выпаривают досуха. Затем остаток растворяют в ацетоне и осаждают в ледяной воде. Через 16 часов кристаллы фильтруют и высушивают в вакууме. Пример 6 3b-этоксиоксикарбонилокси-5-андростен-17-он Выполняют ту же самую процедуру, которая была описана в Примере 5, за исключением того, что вместо бензилового эфира хлормуравьиной кислоты используют этиловый эфир хлормуравьиной кислоты. Пример 7 3b-гидрокси-5-андростен-17-спиро-2'-(1’,3’-тиазолидин-4'-этилкарбоксилат) В соответствии с процедурой, описанной Дьерасси [С. Dierassi, N. Crossley and M.A. Kielszewski, J. Org. Chem., 27, 1112, 1962], дегидроэпиандростерон (2,88г, 10ммоль) растворяют в безводном этаноле, добавляют ацетат натрия, затем этиловый эфир гидрохлорида L-цистеина (18г, 100ммоль) и нагревают смесь в течение ночи в атмосфере аргона. После этого реакционную смесь выпаривают под вакуумом. Для осаждения избытка этилового эфира гидрохлорида L-цистеина добавляют метиленхлорид. Затем раствор фильтруют, а фильтрат дважды промывают водой, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают под вакуумом. Остаток растирают с этанолом с получением кристаллов. Пример 8 3b-гидрокси-5-андростен-17-спиро-2’-(1’,3’-тиазолидин-4’-бензилкарбоксилат) Выполняют ту же самую процедуру, которая описана в Примере 7, за исключением того, что вместо этилового эфира гидрохлорида L-цистеина используют бензиловый эфир гидрохлорида L-цистеина. Пример 9 3b-гидрокси-5-андростен-17-спиро-2'-(1’,3’-тиазолидин-4'-алкилкарбоксилат) Выполняют ту же самую процедуру, которая описана в Примере 7, за исключением того, что вместо этилового эфира гидрохлорида L-цистеина используют различные алкильные эфиры гидрохлорида Lцистеина (в том числе, гексиловый эфир гидрохлорида L-цистеина). Пример 10 3b-гидрокси-5-андростен-17-спиро-2'-(1’,3’-оксазолидин-4'-этилкарбоксилат) Выполняют ту же самую процедуру, которая описана в Примере 7, за исключением того, что получают оксазолидиновое производное, используя этиловый эфир гидрохлорида серина вместо этилового эфира гидрохлорида L-цистеина. Пример 11 3b-гидрокси-5-андростен-17-спиро-2'-(1’,3’-оксазолидин-4'-бензилкарбоксилат) Выполняют ту же самую процедуру, которая описана в Примере 10, за исключением того, что вместо этилового эфира гидрохлорида серина используют бензиловый эфир гидрохлорида серина. Пример 12 3b-гидрокси-5-андростен-17-спиро-2'-(1’,3’-оксазолидин-4'-алкилкарбоксилат) Выполняют ту же самую процедуру, которая описана в Примере 10, за исключением того, что вместо этилового эфира гидрохлорида серина используют различные алкильные эфиры гидрохлорида серина (в том числе, гексиловый эфир гидрохлорида серина). Пример 13 Ацетат 3b-гидроксиметокси-5-андростен-17-она К раствору дегидроэпиандростерона (2,88г, 10ммоль) в ТГФ (100мл) добавляют гидрид натрия (11ммоль, 60% в масле) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Когда весь гидрид натрия прореагирует, добавляют хлорметилацетат (полученный из ацетилхлорида и формальдегида (или его производного) с использованием в качестве катализатора ZnCI2) и нагревают смесь в течение нескольких часов. После охлаждения смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Затем органическую фазу промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают досуха, получая искомое соединение. Примеры фармацевтических композиций В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к применению композиций, содержащих ДГЭА (или его аналогов), которое включает нанесение на кожу или другие эпителиальные ткани в течение времени, необходимого для проникновения, достаточного для системного или местного действия количества соединения, как это нужно в том или ином случае. Композиция может наноситься в виде геля, крема, мази, лосьона и им подобных форм, а также может быть включена в системы доставки активных соединений, как это описано в Патентах США №№ 3742951; 3797494 или 4568343. Для облегчения всасывания стероидов могут быть использованы приемы, описанные в Патентах США №№ 5064654; 5071644 или 5071657. Все фармацевтические композиции настоящего изобретения могут содержать соответствующие, известные в те хнике консерванты. Приведенные ниже неорганичивающие примеры описывают получение соответственно типового крема, лосьона, геля и мази. С целью адаптации к специфическим потребностям при лечении того или иного дерматологического случая, каждый, имеющий средний уровень знаний в данной области, может выбрать иные носители в дополнение к тем, которые указаны в настоящих примерах. Пример 14 Типовой лосьон содержит (вес/вес): 10% ДГЭА, 15% пропиленгликоля, 70% этанола и 5% воды. Пример 15 Типовой гель содержит (вес/вес): 10% ДГЭА, 5% пропиленгликоля, 0,2% Карбомера 940 (Carbomer 940) (доступный как Carbomer 940 R от B.F. Сооdrich), 40% воды, 0,2% триэтиноламина, 2% ППГ-12-Буте х-16) доступный как жидкость Укон R 50 [UconR fluid 50] от Юнион Карбид [Union Carbide], 1% гидроксипропила и 41,6% этанола (95% этанола-5% вода). Пример 16 Типовая мазь содержит (вес/вес); 10% ДГЭА, 13% пропиленгликоля, 74% вазелина, 2,9% глицерилмоностеарата и 0,1% полипарааминобензойной кислоты. Пример 17 Типовой крем содержит (вес/вес): 10% ДГЭА, 0,2% полипарааминобензойной кислоты, 5 % ланолинового масла, 7,5% кунжутного масла, 5% цетилового спирта, 2% глицершймоностеарата, 1% триэтаноламина, 5% пропиленгликоля, 0,1% Карбомера 940R [Carbomer 940R] и 64,2% воды. Для каждого из случаев, описанных в Примерах 14-17, в композицию может быть добавлен прогестин и/или эстроген. Так, например, от 0,005 до 0,02% 17b-эстрадиола и/или от 0,2 до 2,0% медроксипрогестерон-ацетата может быть добавлено при соответствующем снижении количества воды или этанола или вазелина. Проницаемость ДГЭА также может быть также улучшена с помощью различных процедур с целью снижения применяемой дозы. Соответствующие способы и композиции, позволяющие улучшить проницаемость активного соединения можно найти, например, в Патентах США №№ 5051260; 4006218; 3551554; 3472931; 4568343; 3989816 и 4405616. Несмотря на то, что настоящее изобретение описано применительно к определенным вариантам его использования, для специалистов в данной области очевидны возможности различных других вариаций, модификации и иных способов его применения. В этой связи, предпочтительно, чтобы только предлагаемая формула изобретения накладывала ограничения на настоящее изобретение, но вовсе не приведенные в нем специфические раскрытия.