Заміщені гліцинаміди з антитромботичною дією та інгібуючою дією на фактор ха

1. Сполуки загальної формули (І) 2 (19) 1 3 С1-С3алкілкарбонілом, та/або в якому атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфонової групи, 2 3 K і K незалежно один від одного означають -СН28a 8b 8c , -CHR -, -CR R - або -С(O)-групу, де 8a 8b 8c R , R , R незалежно один від одного означають С1-С5алкіл, який може бути заміщений 1-3 атомами фтору, гідроксі-С1-С5алкіл, С1-С5алкілоксі-С1С5алкіл, аміно-С1-С5алкіл, С1-С5алкіламіно-С1С5алкіл, ді-(С1-С5алкіл)аміно-С1-С5алкіл, С4 С7циклоалкіленіміно-С1-С5алкіл, карбоксі-С0С5алкіл, С1-С5алкілоксикарбоніл-С0-С5алкіл, амінокарбоніл-С0-С5алкіл, С1-С5алкіламінокарбоніл-С0С5алкіл, ді-(С1-С5алкіл)амінокарбоніл-С0-С5алкіл або С4-С7циклоалкіленімінокарбоніл-С0-С5алкіл, або 8b 8c два залишки R , R разом з кільцевим атомом вуглецю можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6- або 7членний насичений карбоцикл або циклопентенове, циклогексенове, оксетанове, азетидинове, тієтанове, тетрагідрофуранове, піролідинове, тетрагідротіофенове, тетрагідропіранове, піперидинове, пентаметиленсульфідне, гексаметиленімінове, гексагідропіридазинове, тетрагідро-2(1Н)піримідинонове або [1,3]оксазинан-2-онове кільце, метиленові групи якого можуть бути заміщені 1-2 С1-С3алкільними або СF3-групами та/або метиленові групи якого, якщо вони не приєднані до гетероатома, можуть бути заміщені 1-2 атомами фтору, та/або в якому -СН2-група біля із атомом азоту може бути замінена на -СО-групу, та/або кожна з іміногруп якого може бути заміщена С1-С3алкілом або С1-С3алкілкарбонілом, та/або в якому атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфонової групи, за умови, що введений до 8b 8c складу R або R гетероатом не може бути відділений від замісника Х у формулі (І) тільки одним атомом вуглецю й що загалом у формулі (II) можуть бути присутні максимум чотири залишки, ви7a 7b 7c 8a 8b 8c брані з R , R , R , R , R і R , Х означає атом кисню або сірки, сульфенову гру1 1 пу, сульфонову групу або NR -групу, у якій R являє собою атом водню, гідроксигрупу, С1С3алкілоксигрупу, аміногрупу, С 1С3алкіламіногрупу, ді-(С1-С3алкіл)аміногрупу, С1С5алкіл, С2-С5алкеніл-СН2-групу, С2-С5алкініл-СН2групу, С3-С6циклоалкіл, С4-С6циклоалкеніл, оксетан-3-іл, тетрагідрофуран-3-іл, бензил, С1С5алкілкарбоніл, трифторметилкарбоніл, С 3С6циклоалкілкарбоніл, С1-С5алкілсульфоніл, С3С6циклоалкілсульфоніл, амінокарбоніл, С1С5алкіламінокарбоніл, ді-(С1С5алкіл)амінокарбоніл, С1-С5алкілоксикарбоніл або С4-С7циклоалкіленімінокарбоніл, при цьому присутні у вищевказаних групах метиленові й метильні групи додатково можуть бути заміщені С1С3алкілом, карбоксигрупою або С 1С5алкоксикарбонілом або можуть бути заміщені гідроксигрупою, С1-С5алкілоксигрупою, аміногрупою, С1-С5алкіламіногрупою, С 1С5діалкіламіногрупою або С 4С7циклоалкіленіміногрупою, якщо такі метиленові або метильні групи не приєднані безпосередньо до гетероатома із групи, яка включає О, N і S, та/або один-три атоми водню можуть бути замінені 94910 4 на атоми фтору, якщо такі метиленові або метильні групи не приєднані безпосередньо до гетероатома із групи, яка включає О, N і S, 1 10 А означає N або CR , 2 11 А означає N або CR і 3 12 А означає N або CR , де 10 11 12 R , R і R незалежно один від одного означають атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, С1С5алкіл, СF3-групу, С2-C5алкеніл, С2-С5алкініл, ціаногрупу, карбоксигрупу, С1-С5алкілоксикарбоніл, гідроксигрупу, С1-С3алкілоксигрупу, СF3О-групу, СHF2O-групу, СН2FО-групу, аміногрупу, С 1С5алкіламіногрупу, ді-(С1-С5алкіл)аміногрупу або С4-С7циклоалкіленіміногрупу, або D являє собою одну із чотирьох груп (II-1), (II-2), (ІІ3) і (II-4) 1 A С1-С3 алкіл N 2 A 3 A , (II-1) 1 A С1-С3 алкіл N 2 A 3 A C1-C3алкіл K2 K1 + N O K3 K4 Аніон C1-C3алкіл , (II-2) 1 A 2 A 3 A K2 K1 , (II-3) 1 A + N C1-C3алкіл K3 K4 2 A 3 A , (II-4) 2 3 4 де залишки А , А , А , K , K , K , K мають вказані вище значення, а Аніон у групі формули (II-4) означає фторид, хлорид, бромід, йодид, сульфат, гідросульфат, фосфат, гідрофосфат, бензоат, саліцилат, сукцинат, цитрат або тартрат, 3 R означає атом водню або С1-С3алкіл, 4 5 R і R незалежно один від одного означають атом водню, лінійну або розгалужену С1-С6алкільну, С2С6алкенільну або С2-С6алкінільну групу, при цьому атоми водню метиленових та/або метильних фрагментів лінійної або розгалуженої С1-С6алкільної, С2-С6алкенільної або С2-С6алкінільної групи необов'язково можуть бути повністю або частково замінені на атоми фтору та/або один або два атоми водню лінійної або розгалуженої С1С6алкільної, С2-С6алкенільної або С2-С6алкінільної групи в її метиленових та/або метильних фрагментах необов'язково можуть бути незалежно один від одного замінені на С3-С7циклоалкіл, нітрил, гідроксигрупу, С1-С5алкілоксигрупу, атоми водню якої необов'язково можуть бути повністю або частково замінені атомами фтору, алілоксигрупу, пропаргілоксигрупу, фенілметилоксигрупу, фенетилоксигрупу, С1-С5алкілкарбонілоксигрупу, С 1С5алкілоксикарбонілоксигрупу, карбоксі-С1С5алкілоксигрупу, С1-С5алкілоксикарбоніл-С1С5алкілоксигрупу, С1-С5алкілоксі-С2С5алкілоксигрупу, меркаптогрупу, С 1С5алкілсульфаніл, С1-С5алкілсульфініл, С 1С5алкілсульфоніл, карбоксигрупу, С 1С5алкілоксикарбоніл, амінокарбоніл, С1С5алкіламінокарбоніл, ді-(С11 2 3 1 5 С5алкіл)амінокарбоніл, С 1С5алкіламінокарбонілоксигрупу, ді-(С1С5алкіл)амінокарбонілоксигрупу, С 4С7циклоалкіленімінокарбоніл, аміносульфоніл, С1С5алкіламіносульфоніл, ді-(С1С5алкіл)аміносульфоніл, С 4С7циклоалкіленіміносульфоніл, ді-(С1С5алкіл)фосфорил, аміногрупу, С 1С5алкіламіногрупу, ді-(С1-С5алкіл)аміногрупу, С1С5алкілкарбоніламіногрупу, трифторацетиламіногрупу, С1-С5алкілоксі-С1-С5алкілкарбоніламіногрупу, фенілкарбоніламіногрупу, С 1С5алкіламінокарбоніламіногрупу, ді-(С1С5алкіл)амінокарбоніламіногрупу, С 1С5алкілоксикарбоніламіногрупу, фенілметилоксикарбоніламіногрупу, С1-С5алкілоксі-С2-С5алкілоксіС1-С2алкілкарбоніламіногрупу, С 1С5алкілсульфоніламіногрупу, N-(С1С5алкілсульфоніл)-С1-С5алкіламіногрупу, С 3С6циклоалкілкарбоніламіногрупу, 4морфолінокарбоніламіногрупу, морфолініл, тіоморфолініл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідрофураніл або тетрагідропіраніл, де кожний з вищевказаних карбо- і гетероциклів може бути заміщений у кільці 1-4 С1-С3алкільними або С1-С3алкілкарбонільними групами або 1 або 2 оксогрупами та/або вищевказані фенільні й гетероарильні залишки можуть бути замінені на 1 або 2 замісники, вибрані з атомів фтору, хлору й брому, метилу, метоксигрупи, аміногрупи й трифторметилу, або два суміжні атоми вуглецю фенільного кільця можуть бути заміщені -СН2-О-СН2-групою та/або вищевказані алкільні групи можуть бути заміщені ціано-С1-С5алкілоксикарбонілом або карбоксигрупою, а вищевказані карбокс- або сульфонаміди необов'язково додатково можуть бути заміщені біля атома азоту С1-С5алкілом, 2 та/або атоми водню, з'єднані з sp гiбpидизoвaними атомами вуглецю лінійної або розгалуженої С2-С6алкенільної групи, необов'язково можуть бути повністю або частково замінені на атоми фтору, або означають карбоксигрупу, амінокарбоніл, С1-С5алкіламінокарбоніл, С 3С6циклоалкіламінокарбоніл, ді-(С1С5алкіл)амінокарбоніл, С1-С5алкілоксикарбоніл, С4-С7циклоалкіленімінокарбоніл або фенільну, моно- або біциклічну гетероарильну, феніл-С1С5алкільну або моно- або біциклічну гетероарилС1-С5алкільну групу, при цьому вказана група в фенільній або гетероарильній частині необов'язково може бути одно-тризаміщена ідентичними або різними замісниками, вибраними із групи, яка включає атоми фтору, хлору, брому й йоду, С1С5алкіл, трифторметил, бензил, аміногрупу, нітрогрупу, С1-С5алкіламіногрупу, ді-(С1С5алкіл)аміногрупу, гідроксигрупу, С 1С5алкілоксигрупу, моно-, ди- і трифторметоксигрупу, карбоксигрупу й С1-С5алкілоксикарбоніл, або два суміжні атоми вуглецю фенільного кільця можуть бути заміщені -СН2-О-СН2-групою, або означають С3-С7циклоалкільну, морфолінільну, тіоморфолінільну, піролідинільну, піперидинільну, піперазинільну, тетрагідрофуранільну або тетрагідропіранільну групу, яка необов'язково може бути заміщена одним або двома залишками, 94910 6 незалежно один від одного вибраними з С1С3алкілу, ацетилу, С1-С5алкілоксикарбонілу й гідроксикарбонілу, або 4 5 R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-С7циклоалкільну або С5С7циклоалкенільну групу, при цьому одна з метиленових груп С4-С7циклоалкільної групи може бути замінена на атом кисню або сірки, -NH-групу, N(С1-С5алкіл), -N(C1-С4алкілкарбоніл), -N(С1С4алкілоксикарбоніл), карбоніл, сульфініл або сульфоніл та/або дві безпосередньо суміжні одна з одною метиленові групи С4-С7циклоалкільної групи спільно можуть бути замінені на -C(O)NH-групу, С(O)N(С1-С5алкіл), -S(O)2NH-групу або -S(O)2N(С1С5алкіл), та/або 1-3 атоми вуглецю С3С7циклоалкільної групи необов'язково можуть бути незалежно один від одного заміщені відповідно одним або двома атомами фтору або однією або двома С1-С5алкільними групами або гідроксигрупою, С1-С5алкілоксигрупою, формілоксигрупою, С1С5алкілкарбонілоксигрупою, С 1С5алкілсульфанілом, С1-С5алкілсульфонілом, аміносульфонілом, С1-С5алкіламіносульфонілом, ді(С1-С5алкіл)аміносульфонілом, С 4С7циклоалкіленіміносульфонілом, аміногрупою, С1-С5алкіламіногрупою, ді-(С1С5алкіл)аміногрупою, С 1С5алкілкарбоніламіногрупою, С 1С5алкілсульфоніламіногрупою, N-(С1С5алкілсульфоніл)-С1-С5алкіламіногрупою, С3С6циклоалкілкарбоніламіногрупою, нітрилом, карбоксі-С1-С5алкілом, С1-С5алкілоксикарбоніл-С1С5алкілом, карбоксигрупою, С 1С5алкілоксикарбонілом, амінокарбонілом, С 1С5алкіламінокарбонілом, ді-(С1С5алкіл)амінокарбонілом або С 4С7циклоалкіленімінокарбонілом, та/або 1 або 2 атоми вуглецю С5-С7циклоалкенільної групи необов'язково можуть бути незалежно один від одного заміщені відповідно С1-С5алкілом, нітрилом, карбоксі-С1-С5алкілом, С1-С5алкілоксикарбоніл-С1С5алкілом, карбоксигрупою, С 1С5алкілоксикарбонілом, амінокарбонілом, С 1С5алкіламінокарбонілом, ді-(С1С5алкіл)амінокарбонілом, С 3С6циклоалкіленімінокарбонілом, аміносульфонілом, С1-С5алкіламіносульфонілом, ді-(С1С5алкіл)аміносульфонілом, С 3С6циклоалкіленіміносульфонілом або 1 або 2 атомами фтору, та/або 1 або 2 атоми вуглецю С4С7циклоалкенільної групи, які з'єднані з іншим атомом вуглецю неподвійним зв'язком, необов'язково можуть бути незалежно один від одного заміщені гідроксигрупою, С1-С5алкілоксигрупою, С1С5алкілкарбонілоксигрупою, С 1С5алкілсульфанілом, С1-С5алкілсульфонілом, аміногрупою, С1-С5алкіламіногрупою, ді-(С1С5алкіл)аміногрупою, С 1С5алкілкарбоніламіногрупою, С 1С5алкілсульфоніламіногрупою, N-(C1С5алкілсульфоніл)-С1-С5алкіламіногрупою або С3С6циклоалкілкарбоніламіногрупою, за умови, що 4 5 подібна, утворена спільно залишками R і R С3С7циклоалкільна або С5-С7циклоалкенільна група, у якій два гетероатоми в циклі із групи, яка вклю 7 чає атом кисню й атом азоту, відділені один від одного точно однією необов'язково заміщеною СН2-групою та/або одна або обидві метиленові групи циклу, які безпосередньо з'єднані з атомом 4 5 вуглецю, до якого приєднані залишки R і R , замінені на гетероатом із групи, яка включає атом кисню, атом азоту й атом сірки, та/або приєднаний до циклічної групи замісник, який відрізняється тим, що гетероатом із групи, яка включає атом кисню, атом азоту, атом сірки й атом фтору, безпосередньо приєднаний до циклічної групи, відділений від іншого гетероатома із групи, яка включає атом кисню, атом азоту й атом сірки, за винятком сульфонової групи, точно однією необов'язково заміщеною метиленовою групою та/або два атоми в кільці утворюють -O-O- або -S-O-зв'язок, виключена з обсягу винаходу, і М являє собою тіофенове кільце формули (III) 2 S R6 5 R2 , (III) яке через положення 2 приєднане до карбонільної групи у формулі (І) і в положенні 5 заміщене зали2 шком R і необов'язково додатково заміщене за6 лишком R і в якому 2 R означає атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, метоксигрупу, С1-С2алкіл, форміл, NH2COгрупy або етиніл, а 6 R означає атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, С1-С2алкіл або аміногрупу, при цьому під згаданим вище у визначеннях замісників виразом "гетероарильна група" або "гетероарил" мається на увазі, якщо не вказане інше, моноциклічна 5- або 6-членна гетероарильна група, яка, якщо вона є 6-членною, містить один, два або три атоми азоту, а якщо є 5-членною, або містить необов'язково заміщену С1-С3алкілом іміногрупу, атом кисню або сірки, або містить необов'язково заміщену С1-С3алкілом іміногрупу або атом кисню або сірки й додатково один або два атоми азоту, або містить необов'язково заміщену С1-С3алкілом іміногрупу й три атоми азоту й з якою, крім того, через два суміжні атоми вуглецю може бути сконденсоване необов'язково заміщене атомом фтору, хлору або брому, С1-С3алкілом, гідроксигрупою, С1-С3алкілоксигрупою, аміногрупою, С 1С3алкіламіногрупою, ді-(С1-С3алкіл)аміногрупою або С3-С6циклоалкіленіміногрупою фенільне кільце і яка далі приєднана через атом азоту або через атом вуглецю гетероциклічної частини або сконденсованого фенільного кільця, під згаданим вище у визначеннях замісників виразом "атом галогену" мається на увазі, якщо не вказане інше, атом із групи, яка включає фтор, хлор, бром і йод, згадані вище у визначеннях замісників алкільні, алкенільні, алкінільні й алкілоксигрупи, які містять більше двох атомів вуглецю, можуть, якщо не вказане інше, мати прямий або розгалужений ланцюг, а алкільні групи у вказаних вище діалкілованих залишках, наприклад діалкіламіногрупах, можуть бути ідентичними або різними й атоми водню згаданих вище у визначенні замісників метильних або етильних груп можуть бути, якщо не вказане інше, повністю або частково замінені на атоми фтору, їх 94910 8 таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі. 2. Сполуки загальної формули (І) за п. 1, у яких D означає заміщену біциклічну систему формули (II) K2 K1 X K3 K4 1 A 2 A 3 A , (II) де 1 4 K і K незалежно один від одного означають -СН27a 7b 7c , -CHR -, -CR R - або -С(O)-групу, де 7a 7b 7c R , R , R незалежно один від одного означають атом фтору, гідроксигрупу, С1-С5алкілоксигрупу, С1-С5алкіл, який може бути заміщений 1-3 атомами фтору, гідроксі-С1-С5алкіл, С1-С5алкілоксі-С1С5алкіл, феніл, який може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними з нітрогрупи, аміногрупи, гідроксигрупи, метоксигрупи, ціаногрупи, С1С5алкілу й атомів фтору, хлору й брому, або 5- або 6-членну гетероарильну групу, при цьому обидва 7b 7c залишки R , R не можуть бути одночасно приєднані через гетероатом до кільцевого атома вугле7b 7c цю, за винятком випадку, коли -C(R R )- відповідає -СF2-групі, або 7b 7c два залишки R , R разом з кільцевим атомом вуглецю можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6- або 7членний насичений карбоцикл або циклопентенове, циклогексенове, оксетанове, тетрагідрофуранове або тетрагідропіранове кільце, метиленові групи якого можуть бути заміщені 1 або 2 С1С3алкільними групами або СF3-групами та/або метиленові групи якого, якщо вони не приєднані до гетероатома, можуть бути заміщені 1 або 2 ато2 3 мами фтору, K і K незалежно один від одного 8a 8b 8c означають -СН2-, -CHR -, -CR R - або -С(O)групу, де 8a 8b 8c R , R , R незалежно один від одного означають С1-С5алкіл, який може бути заміщений 1-3 атомами фтору, гідроксі-С1-С5алкіл або С1-С5алкілоксіС1-С5алкіл, або 8b 8c два залишки R , R разом з кільцевим атомом вуглецю можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6- або 7членний карбоцикл або циклопентенове, циклогексенове, оксетанове, тетрагідрофуранове або тетрагідропіранове кільце, метиленові групи якого можуть бути заміщені 1 або 2 С1-С3алкільними групами або СF3-групами та/або метиленові групи якого, якщо вони не приєднані до гетероатома, можуть бути заміщені 1 або 2 атомами фтору, за 8b 8c умови, що введений до складу R або R гетероатом не може бути відділений від замісника Х у формулі (І) тільки одним атомом вуглецю й що загалом у формулі (II) можуть бути присутні мак7a 7b 7c 8a симум чотири залишки, вибрані з R , R , R , R , 8b 8c R iR , X означає атом кисню або сірки, сульфенову гру1 пу, сульфонову групу або NR -групy, у якій 1 R являє собою атом водню, С1-С5алкіл, С2C5алкеніл-СН2-групу, С2-C5алкініл-СН2-групу, С3С6циклоалкіл, С4-С6циклоалкеніл, оксетан-3-іл, тетрагідрофуран-3-іл, бензил, С1-С5алкілкарбоніл, трифторметилкарбоніл, С3-С6циклоалкілкарбоніл, С1-С5алкілсульфоніл, С3-С6циклоалкілсульфоніл, амінокарбоніл, С1-С5алкіламінокарбоніл, ді-(С1 9 94910 10 С5алкіл)амінокарбоніл, С1-С5алкілоксикарбоніл або С4-С7циклоалкіленімінокарбоніл, при цьому присутні у вищевказаних групах метиленові й метильні групи додатково можуть бути заміщені С1-С3алкілом, карбоксигрупою або С1С5алкоксикарбонілом або можуть бути заміщені гідроксигрупою, С1-С5алкілоксигрупою, аміногрупою, С1-С5алкіламіногрупою, С 1С5діалкіламіногрупою або С 4С7циклоалкіленіміногрупою, якщо такі метиленові або метильні групи не приєднані безпосередньо до гетероатома із групи, яка включає О, N і S, та/або один-три атоми водню можуть бути замінені на атоми фтору, якщо такі метиленові або метильні групи не приєднані безпосередньо до гетероатома із групи, яка включає О, N і S, і 1 2 3 А , А і А мають вказані для кожного з них у п. 1 значення, або D являє собою одну із чотирьох груп (II-1а), (ІІ-2а), (ІІ-3) або (II-4) С5діалкіламіногрупою або С 4С7циклоалкіленіміногрупою, якщо такі метиленові або метильні групи не приєднані безпосередньо до гетероатома із групи, яка включає О, N і S, та/або один-три атоми водню можуть бути замінені на атоми фтору, якщо такі метиленові або метильні групи не приєднані безпосередньо до атома азоту, 1 10 А означає N або CR , 2 11 А означає N або CR , а 3 12 А означає N або CR , де 10 11 12 R , R і R незалежно один від одного означають атом водню, фтору, хлору або брому, С1-С5алкіл, СF3-групу, ціаногрупу, карбоксигрупу, С 1С5алкілоксикарбоніл, гідроксигрупу, С 1С3алкілоксигрупу, СF3О-групу, СНF2О-групу або СН2FО-групу, або D являє собою одну із чотирьох груп (II-1а), (II-2а), (ІІ-3) або (II-4) С1-С3 алкіл N С1-С3 алкіл N , (II-1a) С1-С3 алкіл N , (II-1a) С1-С3 алкіл N , (II-2a) K2 C1-C3алкіл A + N O K3 K4 Аніон C1-C3алкіл 2 C1-C3алкіл A K2 , (II-3) K1 + 2 A 3 A , (II-4) 1 2 3 1 2 3 4 де залишки А , А , А , K , K , K , K мають вказані вище значення, а Аніон у групі формули (II-4) означає фторид, хлорид, бромід, йодид, сульфат, гідросульфат, фосфат, гідрофосфат, бензоат, саліцилат, сукцинат, цитрат або тартрат, 3 R означає атом водню, й 4 5 R , R і М мають вказані для кожного з них у п. 1 значення, їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі. 3. Сполуки загальної формули (І) за п. 1 або 2, у яких D означає заміщену біциклічну систему формули (II) X K3 K4 1 A 2 A 3 A , (II) де 1 2 3 4 K , K , K і K мають вказані для них у п. 1 або 2 значення, а 1 Х означає NR -гpyпy, у якій 1 R являє собою атом водню, С1-С5алкіл, С2С5алкеніл-СН2-групу, С2-С5алкініл-СН2-групу, С3С6циклоалкіл або С4-С6циклоалкеніл, при цьому присутні у вищевказаних групах метиленові й метильні групи додатково можуть бути заміщені С1-С3алкілом, карбоксигрупою або С1С5алкоксикарбонілом або можуть бути заміщені гідроксигрупою, С1-С5алкілоксигрупою, аміногрупою, С1-С5алкіламіногрупою, С 1 A K2 K1 + 1 A 1 N O K3 K4 3 A N C1-C3алкіл K3 K4 K2 K1 , (II-2a) 1 K1 Аніон C1-C3алкіл 2 A 3 A K2 K1 , (II-3) 1 A + N C1-C3алкіл K3 K4 2 A 3 A , (II-4) 1 2 3 1 2 3 4 де залишки А , А , А , K , K , K , K мають вказані вище значення, а Аніон у групі формули (II-4) може бути вибраний із групи, яка включає фторид, хлорид, бромід, йодид, сульфат, фосфат, бензоат, саліцилат, сукцинат, цитрат і тартрат, і 3 4 5 R , R , R і М мають вказані для кожного з них у п. 1 або 2 значення, при цьому 6 R являє собою атом водню, їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі. 4. Сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-3, у яких 3 D, R і М мають вказані для кожного з них в одному з пп. 1-3 значення, а 4 R означає лінійну або розгалужену С3С6алкенільну або С3-С6алкінільну групу, лінійну або розгалужену С1-С6алкільну групу, атоми водню якої необов'язково можуть бути повністю або частково замінені на атоми фтору й у якій один або два атоми водню необов'язково можуть бути незалежно один від одного замінені на С3-С7циклоалкіл, гідроксигрупу, С1-С5алкілоксигрупу, фенілметилоксигрупу, фенетилоксигрупу, карбоксі-С1С5алкілоксигрупу, С1-С5алкілоксикарбоніл-С1С5алкілоксигрупу, С1-С5алкілоксі-С2С5алкілоксигрупу, С1-С5алкілсульфаніл, С 1С5алкілсульфініл, С1-С5алкілсульфоніл, карбоксигрупу, С1-С5алкілоксикарбоніл, амінокарбоніл, С1С5алкіламінокарбоніл, 11 ді-(С1-С5алкіл)амінокарбоніл, С 1С5алкіламінокарбонілоксигрупу, ді-(С1С5алкіл)амінокарбонілоксигрупу, С 4С7циклоалкіленімінокарбоніл, аміногрупу, С 1С5алкіламіногрупу, ді-(С1-С5алкіл)аміногрупу, С1С5алкілкарбоніламіногрупу,трифторацетиламіногр упу, С1-С5алкілоксі-С1-С5алкілкарбоніламіногрупу, фенілкарбоніламіногрупу, С 1С5алкіламінокарбоніламіногрупу, ді-(С1С5алкіл)амінокарбоніламіногрупу, С 1С5алкілоксикарбоніламіногрупу, фенілметилоксикарбоніламіногрупу, С1-С5алкілоксі-С2-С5алкілоксіС1-С2алкілкарбоніламіногрупу, С 1С5алкілсульфоніламіногрупу, С 3С6циклоалкілкарбоніламіногрупу або 4морфолінокарбоніламіногрупу, де кожний з вищевказаних карбо- і гетероциклів може бути заміщений у кільці 1-4 С1-С3алкільними або С1-С3алкілкарбонільними групами або 1 або 2 оксогрупами та/або вищевказані фенільні й гетероарильні залишки можуть бути замінені на 1 або 2 замісники, вибрані із фтору, хлору, брому, метилу, метоксигрупи й трифторметилу, або два суміжні атоми вуглецю фенільного кільця можуть бути заміщені -СН2-О-СН2-групою та/або вищевказані алкільні групи можуть бути заміщені ціано-С1С5алкілоксикарбонілом або карбоксигрупою, а вищевказані карбокс- або сульфонаміди необов'язково додатково можуть бути заміщені біля атома азоту С1-С5алкілом, або означає фенільну, феніл-С1-С2алкільну, гетероарил-С1-С2алкільну або С-зв'язану гетероарильну групу, де гетероарильна група вибрана із групи, яка включає імідазоліл, фураніл, тіофеніл, тіазоліл, піразоліл, тетразоліл, бензимідазоліл, індоліл, піримідиніл, піразиніл, оксазоліл, 1,2,4-триазоліл і піридиніл, і де вказана група в фенільній або гетероарильній частині необов'язково може бути одноабо двозаміщена однаковими або різними замісниками, вибраними з атомів хлору й фтору, С1С3алкілу, бензилу, гідроксигрупи, аміногрупи, СF3групи, СН3О-групи й СНF2О-групи, і 5 R означає атом водню, лінійну або розгалужену С1-C4алкільну групу, атоми водню якої необов'язково можуть бути повністю або частково замінені на атоми фтору, або означає пропаргіл або С1С3алкілоксі-С1-С3алкіл, або 4 5 R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С5-С6циклоалкенільну або С3-С7циклоалкільну групу, при цьому одна з метиленових груп С4-С7циклоалкільної групи може бути замінена на атом кисню або сірки, -NH-групу, N(С1-С5алкіл), -N(C1-С4алкілкарбоніл), карбоніл, сульфініл або сульфоніл або дві безпосередньо суміжні одна з одною метиленові групи С4С7циклоалкільної групи спільно можуть бути замінені на -C(O)NH-групу, -С(O)N(С1-С5алкіл), S(O)2NH-групу або -S(O)2N-(С1-С5алкіл) та/або 1 або 2 атоми вуглецю С3-С7циклоалкільної групи необов'язково можуть бути незалежно один від одного заміщені відповідно одним або двома атомами фтору або однією або двома С1С5алкільними групами або гідроксигрупою, С1С5алкілоксигрупою, формілоксигрупою, аміногрупою, С1-С5алкіламіногрупою, ді-(С1 94910 12 С5алкіл)аміногрупою, С 1С5алкілкарбоніламіногрупою, С 3С6циклоалкілкарбоніламіногрупою, нітрилом, карбоксигрупою, С1-С5алкілоксикарбонілом, амінокарбонілом, С1-С5алкіламінокарбонілом, ді-(С1С5алкіл)амінокарбонілом або С 4С7циклоалкіленімінокарбонілом, за умови, що подібна, утворена спільно залишка4 5 ми R і R С3-С7циклоалкільна група, у якій два гетероатоми в циклі із групи, яка включає атом кисню й атом азоту, відділені один від одного точно однією необов'язково заміщеною -СН2-групою та/або одна або обидві метиленові групи циклу, які безпосередньо з'єднані з атомом вуглецю, до яко4 5 го приєднані залишки R і R , замінені на гетероатом із групи, яка включає атом кисню, атом азоту й атом сірки, та/або приєднаний до циклічної групи замісник, який відрізняється тим, що гетероатом із групи, яка включає атом кисню, атом азоту, атом сірки й атом фтору, безпосередньо приєднаний до циклічної групи, відділений від іншого гетероатома із групи, яка включає атом кисню, атом азоту й атом сірки, точно однією необов'язково заміщеною метиленовою групою та/або два атоми в кільці утворюють -O-O- або -S-O-зв'язок, виключена з обсягу винаходу, їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі. 5. Сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, у яких D означає заміщену біциклічну систему формули (II) 1 A K2 K1 X K3 K4 2 A 3 A , (II) де 1 4 K і K незалежно один від одного означають -СН27a 7b 7c , -CHR - або -CR R -групу, де 7a 7b 7c R , R , R незалежно один від одного означають С1-С2алкіл або феніл, який може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з нітрогрупи, аміногрупи, гідроксигрупи, метоксигрупи, ціаногрупи, С1С5алкілу, атома фтору, атома хлору й атома брому, 2 3 K і K кожний означає -СН2-групу, 1 Х означає NR -групу, у якій 1 R являє собою атом водню, С1-С5алкіл, С2C4алкеніл-СН2-групу, С2-С4алкініл-СН2-групу або С3-С6циклоалкіл, при цьому присутні у вищевказаних С2-С5алкільних групах метиленові й метильні групи можуть бути заміщені одним-трьома атомами фтору, якщо такі метиленові або метильні групи не приєднані безпосередньо до атома азоту, 1 10 А означає N або CR , 2 11 А означає N або CR , а 3 12 А означає N або CR , де 10 11 12 R , R і R незалежно один від одного означають атом водню, фтору або хлору, С1-С3алкіл, СF3групу, гідроксигрупу або СН3О-групу, або D означає одну із груп (ІІ-3) або (II-4) C1-C3алкіл K2 K1 1 A + N O K3 K4 2 A 3 A , (II-3) 13 Аніон C1-C3алкіл K2 K1 94910 + N C1-C3алкіл K3 K4 4 1 A 3 14 2 A A , (II-4) 1 2 3 1 2 3 4 де залишки А , А , А , К , K , K , K мають вказані вище значення, а Аніон у групі формули (ІІ-4) може бути вибраний із групи, яка включає фторид, хлорид, бромід, йодид, сульфат, фосфат, бензоат, саліцилат, сукцинат, цитрат і тартрат, 3 R означає атом водню, 4 R означає лінійну або розгалужену С3С6алкенільну або С3-С6алкінільну групу, лінійну або розгалужену С1-С4алкільну групу, атоми водню якої необов'язково частково можуть бути замінені на один-чотири атоми фтору й у якій один або два атоми водню необов'язково можуть бути незалежно один від одного замінені на С3-С7циклоалкіл, гідроксигрупу, С1-С5алкілоксигрупу, фенілметилоксигрупу, С1-С5алкілсульфаніл, С 1С5алкілсульфініл, С1-С5алкілсульфоніл, карбоксигрупу, С1-С5алкілоксикарбоніл, амінокарбоніл, С1С5алкіламінокарбоніл, ді-(С1С5алкіл)амінокарбоніл, С 4С7циклоалкіленімінокарбоніл, аміногрупу, С 1С5алкіламіногрупу, ді-(С1-С5алкіл)аміногрупу, С1С5алкілкарбоніламіногрупу, карбоксі-С1С5алкілкарбоніламіногрупу або С 1С5алкілоксикарбоніл-С1С5алкілкарбоніламіногрупу, де вищевказані фенільні залишки можуть бути замінені на 1 або 2 замісники, вибрані із фтору, хлору, брому, метилу, метоксигрупи й трифторметилу, або вищевказані карбоксаміди необов'язково додатково можуть бути заміщені біля атома азоту С1-С5алкілом, або означає фенільну, феніл-С1С2алкільну, гетероарил-С1-С2алкільну або Сзв'язану гетероарильну групу, при цьому гетероарильна група вибрана із групи, яка включає імідазоліл, фураніл, тіофеніл, тіазоліл, піразоліл, тетразоліл, бензимідазоліл, індоліл, піримідиніл, піразиніл, оксазоліл і піридиніл, і вказана група необов'язково може бути одно- або двозаміщена в фенільній або гетероарильній частині однаковими або різними замісниками, вибраними з атомів хлору й фтору, С1-С3алкілу, СF3-групи, НО-групи, СН3О-групи й СНF2О-групи, 5 R означає атом водню, лінійну або розгалужену С1-С4алкільну групу, пропаргіл або С1-С3алкілоксіС1-С3алкіл, або 4 5 R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С5-С6циклоалкенільну або С3-С7циклоалкільну групу, при цьому одна з метиленових груп С4С7циклоалкільної групи може бути замінена на атом кисню або сірки або сульфоніл або 1 або 2 атоми вуглецю С3-С7циклоалкільної групи необов'язково можуть бути незалежно один від одного заміщені відповідно одним або двома атомами фтору або однією або двома С1-С5алкільними групами або гідроксигрупою, С1-С5алкілоксигрупою, формілоксигрупою, нітрилом, карбоксигрупою, С1С5алкілоксикарбонілом, амінокарбонілом, С 1С5алкіламінокарбонілом, ді-(С1С5алкіл)амінокарбонілом або С 4С7циклоалкіленімінокарбонілом, за умови, що по 5 дібна, утворена спільно залишками R і R С3С7циклоалкільна група, у якій одна з метиленових груп циклу, яка безпосередньо з'єднана з атомом 4 5 вуглецю, до якого приєднані залишки R і R , замінена на атом кисню або сірки, виключена з обсягу винаходу, і М являє собою тіофенове кільце формули (III) 2 S 5 R2 R6 , (IIІ) яке через положення 2 приєднане до карбонільної групи у формулі (І) і в положенні 5 заміщене зали2 2 шком R і в якому R означає атом хлору або бро6 му або етиніл, а R означає атом водню, при цьому згадані вище у визначеннях замісників алкільні, алкенільні, алкінільні й алкілоксигрупи, які містять більше двох атомів вуглецю, можуть, якщо не вказане інше, мати прямий або розгалужений ланцюг, а алкільні групи у вказаних вище діалкілованих залишках, наприклад, діалкіламіногрупах, можуть бути ідентичними або різними, їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі. 6. Сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-5, у яких D означає заміщену біциклічну систему формули (II) K2 K1 X K3 K4 1 A 2 A 3 A , (II) 1 4 де K і K незалежно один від одного означають 7a 7b 7c СН2-, -CHR або -CR R -групу, де 7a 7b 7c R , R , R незалежно один від одного означають С1-С2алкіл, 2 3 K і K кожний означає -СН2-групу, 1 Х означає NR -групу, у якій 1 R являє собою атом водню або С1-С5алкільну або С3-С6циклоалкільну групу, при цьому присутні у вищевказаних групах метиленові й метильні групи один-три атоми водню можуть бути замінені на атоми фтору, якщо такі метиленові або метильні групи не приєднані безпосередньо до атома азоту, 1 10 А означає CR , 2 11 А означає CR , a 3 12 А означає CR , де 10 11 12 R , R і R незалежно один від одного означають атом водню, фтору або хлору, С1-С3алкіл, СF3групу, НО-групу або СН3О-групу, або D означає групу (II-4) Аніон C1-C3алкіл K2 K1 1 A + N C1-C3алкіл K3 K4 2 A 3 A , (II-4) 1 2 3 1 2 3 4 де залишки А , А , А , K , K , K , K мають вказані вище значення, а аніон може бути вибраний із групи, яка включає фторид, хлорид, бромід, йодид, сульфат, фосфат, бензоат, саліцилат, сукцинат, цитрат і тартрат, їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі. 7. Сполуки загальної формули (І) за будь-яким з 4 5 пп. 1-6, у яких ні R , ні R не можуть означати атом 15 94910 16 4 5 водню, їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі. 8. Сполуки загальної формули (І) за будь-яким з 4 5 пп. 1-6, у яких R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С 5С6циклоалкенільну або С3-С7циклоалкільну групу, при цьому одна з метиленових груп С4С7циклоалкільної групи може бути замінена на атом кисню або сірки, за умови, що подібна, утво рена спільно залишками R і R С3С7циклоалкільна група, у якій одна з метиленових груп циклу, яка безпосередньо з'єднана з атомом 4 5 вуглецю, до якого приєднані залишки R і R , замінена на атом кисню або сірки, виключена з обсягу винаходу, їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі. 9. Сполуки за будь-яким з пп. 1-8 у вигляді їх фізіологічно сумісних солей. Даний винахід стосується нових заміщених гліцинамідів, які мають цінні властивості, загальної формули (I) або 5- або 6-членний гетероарил, який може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними з нітрогрупи, аміногрупи, гідроксигрупи, метоксигрупи, ціаногрупи, C1-C5алкілу й атомів фтору, хлору й брому, 7b 7c при цьому обидва залишки R , R не можуть бути одночасно приєднані через гетероатом до кільцевого атома вуглецю, за винятком випадку, 7b 7c коли -C(R R )- відповідає CF2-групі, або 7b 7c два залишки R , R разом з кільцевим атомом вуглецю можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членний насичений карбоцикл або циклопентенове, циклогексенове, оксетанове, азетидинове, тієтанове, тетрагідрофуранове, піролідинове, тетрагідротіофенове, тетрагідропіранове, піперидинове, пентаметиленсульфідне, гексаметиленімінове, 1,3-діоксоланове, 1,4-діоксанове, гексагідропіридазинове, піперазинове, тіоморфолінове, морфолінове, 2-імідазолідинонове, 2оксазолідинонове, тетрагідро-2(1H)піримідинонове або [1,3]оксазинан-2-онове кільце, метиленові групи якого можуть бути заміщені 1-2 C1-C3алкільними або CF3-групами та/або метиленові групи якого, якщо вони не приєднані до гетероатома, можуть бути заміщені 1-2 атомами фтору та/або в якому CH2-група рядом із N-атомом може бути замінена на -CO-групу та/або кожна з іміногруп який може бути заміщена C1-C3алкілом або C1C3алкілкарбонілом та/або в якому атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфонової групи, 2 3 K і K незалежно один від одного означають 8a 8b 8c CH2-, -CHR -, -CR R - або -C(O)-групу, де 8a 8b 8c R , R , R незалежно один від одного означають C1-C5алкіл, який може бути заміщений 1-3 атомами фтору, гідрокси-C1-C5алкіл, C1 C5алкілокси-C1-C5алкіл, аміно-C1-C5алкіл, C1 C5алкіламіно-C1-C5алкіл, ди-(C1-C5алкіл)аміно-C1C5алкіл, C4-C7циклоалкіленіміно-C1-C5алкіл, карбокси-C0-C5алкіл, C1-C5алкілоксикарбоніл-C0-C5алкіл, амінокарбоніл-C0-C5алкіл, C1C5алкіламінокарбоніл-C0-C5алкіл, ди-(C1C5алкіл)амінокарбоніл-C0-C5алкіл або C 4C7циклоалкіленімінокарбоніл-C0-C5алкіл або 8b 8c два залишки R , R разом з кільцевим атомом вуглецю можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членний насичений карбоцикл або циклопентенове, циклогексенове, оксетанове, азетидинове, тієтанове, тетрагідрофуранове, піролідинове, тетрагідротіофенове, тетрагідропіранове, піперидинове, пентаметиленсульфідне, гексаметиленімінове, гексагідропіридазинове, тетрагідро-2(1H) O D H N N 3 4 R R M 5 R (I), (I) O їх таутомерів, їх енантіомерів, їх діастереомерів, їх сумішей і їх солей, насамперед їх фізіологічно сумісних солей з неорганічними або органічними кислотами або основами. Сполуки наведеної вище загальної формули (I), а також їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі, насамперед їх фізіологічно сумісні солі з неорганічними або органічними кислотами або основами, і їх стереоізомери мають цінні фармакологічні властивості, насамперед антитромботичну дію й інгібуючу дію на фактор Xa. Об’єктами даного винаходу є відповідно до цього нові сполуки наведеної вище загальної формули (I), їх одержання, лікарські засоби, які містять ці фармакологічно активні сполуки, їх одержання й застосування. В 1-му варіанті здійснення даного винаходу в ньому пропонуються сполуки загальної формули (I), у яких D означає заміщену біциклічну систему формули (II) 1 2 K K X 3 K K4 1 A 2 A (II), (lI) 3 A де 1 4 K і K незалежно один від одного означають 7a 7b 7c CH2-, -CHR -, -CR R - або -C(O)-групу, де 7a 7b 7c R , R , R незалежно один від одного означають атом фтору, гідроксигрупу, C 1C5алкілоксигрупу, тетрагідрофураніл, оксетаніл, аміногрупу, C1-C5алкіламіногрупу, ди-(C1C5алкіл)аміногрупу, C3-C5циклоалкіленіміногрупу, C1-C5алкілкарбоніламіногрупу, C1-C5алкіл, який може бути заміщений 1-3 атомами фтору, гідрокси-C1-C5алкіл, C1-C5алкілокси-C1-C5алкіл, аміно-C1C5алкіл, C1-C5алкіламіно-C1-C5алкіл, ди-(C1C5алкіл)аміно-C1-C5алкіл, C4-C7циклоалкіленіміноC1-C5алкіл, карбокси-C0-C5алкіл, C1 C5алкілоксикарбоніл-C0-C5алкіл, амінокарбоніл-C0C5алкіл, C1-C5алкіламінокарбоніл-C0-C5алкіл, ди(C1-C5алкіл)амінокарбоніл-C0-C5алкіл, C4C7циклоалкіленімінокарбоніл-C0-C5алкіл, феніл 17 94910 піримідинонове або [1,3]оксазинан-2-онове кільце, метиленові групи якого можуть бути заміщені 1-2 C1-C3алкільними або CF3-групами та/або метиленові групи якого, якщо вони не приєднані до гетероатома, можуть бути заміщені 1-2 атомами фтору та/або в якому CH2-група рядом із атомом азоту може бути замінена на -CO-групу та/або кожна з іміногруп який може бути заміщена C1-C3алкілом або C1-C3алкілкарбонілом та/або в якому атом сірки може бути окислений до сульфоксиду або сульфонової групи, 8b 8c за умови, що введений до складу R або R гетероатом не може бути відділений від замісника X у формулі (I) тільки одним атомом вуглецю й що загалом у формулі (II) можуть бути присутні мак7a 7b 7c симум чотири залишки, вибраних з R , R , R , 8a 8b 8c R ,R іR , X означає атом кисню або сірки, сульфенову 1 групу, сульфонову групу або NR -групу, у якій 1 R представляє собою атом водню, гідроксигрупу, C1-C3алкілоксигрупу, аміногрупу, C 1C3алкіламіногрупу, ди-(C1-C3алкіл)аміногрупу, C1C5алкіл, C2-C5алкеніл-CH2- групу, C2-C5алкінілCH2-групу, C3-C6циклоалкіл, C4-C6циклоалкеніл, оксетан-3-іл, тетрагідрофуран-3-іл, бензил, C1C5алкілкарбоніл, трифторметилкарбоніл, C 3C6циклоалкілкарбоніл, C1-C5алкілсульфоніл, C3C6циклоалкілсульфоніл, амінокарбоніл, C1C5алкіламінокарбоніл, ди-(C1C5алкіл)амінокарбоніл, C1-C5алкілоксикарбоніл або C4-C7циклоалкіленімінокарбоніл, при цьому присутні у вищевказаних групах метиленові й метильні групи додатково можуть бути заміщені C1-C3алкілом, карбоксигрупою або C1C5алкоксикарбонілом або можуть бути заміщені гідроксигрупою, C1-C5алкілоксигрупою, аміногрупою, C1-C5алкіламіногрупою, C 1C5діалкіламіногрупою або C 4C7циклоалкіленіміногрупою, якщо такі метиленові або метильні групи не приєднані безпосередньо до гетероатома із групи, яка включає O, N і S, та/або один-три атоми водню можуть бути замінені на атоми фтору, якщо такі метиленові або метильні групи не приєднані безпосередньо до гетероатома із групи, яка включає O, N і S, 1 10 A означає N або CR , 2 11 A означає N або CR і 3 12 A означає N або CR , де 10 11 12 R , R і R незалежно один від одного означають атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, C1-C5алкіл, CF3-групу, C2-C5алкеніл, C2-C5алкініл, ціаногрупу, карбоксигрупу, C 1C5алкілоксикарбоніл, гідроксигрупу, C 1C3алкілоксигрупу, CF3O-групу, CHF2O-групу, CH2FO-групу, аміногрупу, C1-C5алкіламіногрупу, ди-(C1-C5алкіл)аміногрупу або C 4C7циклоалкіленіміногрупу, або D представляє собою одну із чотирьох груп (II1), (II-2), (II-3) і (II-4) 1 A 2 A (Il-1) (II-1), C1-C3алкіл N 3 A 18 1 A 2 A C1-C3алкіл N (II-2), (Il-2) 3 A C1-C3алкіл 1 K K + N O K3 4 K 2 1 A 2 A (II-3), (Il-3) 3 A 1 1 A 2 K K C1-C3алкіл A (II-4),(Il-4) N+ Аніон 3 3 C1-C3алкіл K K4 A 1 2 3 1 2 3 4 де залишки A , A , A , K , K , K , K мають вказані вище значення, а Аніон у групі формули (II-4) означає фторид, хлорид, бромід, йодид, сульфат, гідросульфат, фосфат, гідрофосфат, бензоат, саліцилат, сукцинат, цитрат або тартрат, 3 R означає атом водню або C1-C3алкіл, 4 5 R і R незалежно один від одного означають атом водню, лінійну або розгалужену C1C6алкільну, C2-C6алкенільну або C2-C6алкінільну групу, при цьому атоми водню метиленових та/або метильних фрагментів лінійної або розгалуженої C1-C6алкільної, C2-C6алкенільної або C 2C6алкінільної групи необов'язково можуть бути повністю або частково замінені на атоми фтору та/або один або два атоми водню лінійної або розгалуженої C1-C6алкільної, C2-C6алкенільної або C2C6алкінільної групи в її метиленових та/або метильних фрагментах необов'язково можуть бути незалежно один від одного замінені на C3C7циклоалкіл, нітрил, гідроксигрупу, C 1C5алкілоксигрупу, атоми водню якої необов'язково можуть бути повністю або частково замінені атомами фтору, алілоксигрупу, пропаргілоксигрупу, фенілметилоксигрупу, фенетилоксигрупу, C 1C5алкілкарбонілоксигрупу, C 1C5алкілоксикарбонілоксигрупу, карбокси-C1C5алкілоксигрупу, C1-C5алкілоксикарбоніл-C1C5алкілоксигрупу, C1-C5алкілокси-C2C5алкілоксигрупу, меркаптогрупу, C 1C5алкілсульфаніл, C1-C5алкілсульфініл, C 1C5алкілсульфоніл, карбоксигрупу, C1 C5алкілоксикарбоніл, амінокарбоніл, C 1C5алкіламінокарбоніл, ди-(C1C5алкіл)амінокарбоніл, C 1C5алкіламінокарбонілоксигрупу, ди-(C1C5алкіл)амінокарбонілоксигрупу, C 4C7циклоалкіленімінокарбоніл, аміносульфоніл, C1C5алкіламіносульфоніл, ди-(C1C5алкіл)аміносульфоніл, C 4C7циклоалкіленіміносульфоніл, ди-(C1C5алкіл)фосфорил, аміногрупу, C 1C5алкіламіногрупу, ди-(C1-C5алкіл)аміногрупу, C1C5алкілкарбоніламіногрупу, трифторацетиламіногрупу, C1-C5алкілокси-C1C5алкілкарбоніламіногрупу, фенілкарбоніламіногрупу, C1-C5алкіламінокарбоніламіногрупу, ди-(C1C5алкіл)амінокарбоніламіногрупу, C 1C5алкілоксикарбоніламіногрупу, фенілметилоксикарбоніламіногрупу, C1-C5алкілокси-C2C5алкілокси-C1-C2алкілкарбоніламіногрупу, C 12 19 C5алкілсульфоніламіногрупу, N-(C1C5алкілсульфоніл)-C1-C5алкіламіногрупу, C 3C6циклоалкілкарбоніламіногрупу, 4морфолінокарбоніламіногрупу, морфолініл, тіоморфолініл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідрофураніл або тетрагідропіраніл, де кожний з вищевказаних карбо- і гетероциклів може бути заміщений у кільці 1-4 C1C3алкільними або C1-C3алкілкарбонільними групами або 1 або 2 оксогрупами та/або вищевказані фенільні й гетероарильні залишки можуть бути замінені на 1 або 2 замісники, вибраних з атомів фтору, хлору й брому, метилу, метоксигрупи, аміногрупи й трифторметилу, або два суміжні атоми вуглецю фенільного кільця можуть бути заміщені CH2-O-CH2-групою та/або вищевказані алкільні групи можуть бути заміщені ціано-C1C5алкілоксикарбонілом або карбоксигрупою, а вищевказані карбокс- або сульфонаміди необов'язково додатково можуть бути заміщені біля атома азоту C1-C5алкілом, 2 та/або атоми водню, з'єднані з sp гібридизованими атомами вуглецю лінійної або розгалуженої C2-C6алкенільної групи, необов'язково можуть бути повністю або частково замінені на атоми фтору, або означають карбоксигрупу, амінокарбоніл, C1-C5алкіламінокарбоніл, C 3C6циклоалкіламінокарбоніл, ди-(C1C5алкіл)амінокарбоніл, C1-C5алкілоксикарбоніл, C4-C7циклоалкіленімінокарбоніл або фенільну, моно- або біциклічну гетероарильну, феніл-C1-C5алкільну або моно- або біциклічну гетероарил-C1-C5алкільну групу, при цьому вказана група в фенільній або гетероарильній частині необов'язково може бути одно-тризаміщена ідентичними або різними замісниками, вибраними із групи, яка включає атоми фтору, хлору, брому й йоду, C1-C5алкіл, трифторметил, бензил, аміногрупу, нітрогрупу, C1-C5алкіламіногрупу, ди-(C1C5алкіл)аміногрупу, гідроксигрупу, C 1C5алкілоксигрупу, моно-, ди- і трифторметоксигрупу, карбоксигрупу й C1-C5алкілоксикарбоніл, або два суміжні атоми вуглецю фенільного кільця можуть бути заміщені CH2-O-CH2-групою, або означають C3-C7циклоалкільну, морфолінільну, тіоморфолінільну, піролідинільну, піперидинільну, піперазинільну, тетрагідрофуранільну або тетрагідропіранільну групу, яка необов'язково може бути заміщена одним або двома залишками, незалежно один від одного вибраними з C1C3алкілу, ацетилу, C1-C5алкілоксикарбонілу й гідроксикарбонілу, або 4 5 R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють C3-C7циклоалкільну або C5C7циклоалкенільну групу, при цьому одна з метиленових груп C4C7циклоалкільної групи може бути замінена на атом кисню або сірки, -NH-групу, -N(C1-C5алкіл), -N(C1-C4алкілкарбоніл), -N(C1C4алкілоксикарбоніл), карбоніл, сульфініл або сульфоніл та/або дві безпосередньо суміжні одна з одною метиленові групи C4-C7циклоалкільної групи спільно можуть бути замінені на -C(O)NH-групу, -C(O)N(C1-C5алкіл), -S(O)2NH-групу або 94910 20 -S(O)2N(C1-C5алкіл) та/або 1-3 атоми вуглецю C3C7циклоалкільної групи необов'язково можуть бути незалежно один від одного заміщені відповідно одним або двома атомами фтору або однією або двома C1-C5алкільними групами або гідроксигрупою, C1-C5алкілоксигрупою, формілоксигрупою, C1C5алкілкарбонілоксигрупою, C 1C5алкілсульфанілом, C1-C5алкілсульфонілом, аміносульфонілом, C1-C5алкіламіносульфонілом, ди(C1-C5алкіл)аміносульфонілом, C 4C7циклоалкіленіміносульфонілом, аміногрупою, C1-C5алкіламіногрупою, ди-(C1C5алкіл)аміногрупою, C 1C5алкілкарбоніламіногрупою, C 1C5алкілсульфоніламіногрупою, N-(C1C5алкілсульфоніл)-C1-C5алкіламіногрупою, C3C6циклоалкілкарбоніламіногрупою, нітрилом, карбокси-C1-C5алкілом, C1-C5алкілоксикарбоніл-C1C5алкілом, карбоксигрупою, C 1C5алкілоксикарбонілом, амінокарбонілом, C 1C5алкіламінокарбонілом, ди-(C1C5алкіл)амінокарбонілом або C 4C7циклоалкіленімінокарбонілом та/або 1 або 2 атоми вуглецю C5-C7циклоалкенільної групи необов'язково можуть бути незалежно один від одного заміщені відповідно C1-C5алкілом, нітрилом, карбокси-C1-C5алкілом, C1-C5алкілоксикарбонілC1-C5алкілом, карбоксигрупою, C 1C5алкілоксикарбонілом, амінокарбонілом, C 1C5алкіламінокарбонілом, ди-(C1C5алкіл)амінокарбонілом, C 3C6циклоалкіленімінокарбонілом, аміносульфонілом, C1-C5алкіламіносульфонілом, ди-(C1C5алкіл)аміносульфонілом, C 3C6циклоалкіленіміносульфонілом або 1 або 2 атомами фтору та/або 1 або 2 атоми вуглецю C4C7циклоалкенільної групи, які з'єднані з іншим атомом вуглецю не подвійним зв'язком, необов'язково можуть бути незалежно один від одного заміщені гідроксигрупою, C1-C5алкілоксигрупою, C1C5алкілкарбонілоксигрупою, C 1C5алкілсульфанілом, C1-C5алкілсульфонілом, аміногрупою, C1-C5алкіламіногрупою, ди-(C1C5алкіл)аміногрупою, C 1C5алкілкарбоніламіногрупою, C 1C5алкілсульфоніламіногрупою, N-(C1C5алкілсульфоніл)-C1-C5алкіламіногрупою або C3C6циклоалкілкарбоніламіногрупою, за умови, що подібна, утворена спільно зали4 5 шками R і R C3-C7циклоалкільна або C5C7циклоалкенільна група, у якій два гетероатоми в циклі із групи, яка включає атом кисню й атом азоту, відділені один від одного точно однією, необов’язково заміщеною -CH2-групою та/або одна або обидві метиленові групи циклу, які безпосередньо з'єднані з атомом вуглецю, до якого приєдна4 5 ні залишки R і R , замінені на гетероатом із групи, яка включає атом кисню, атом азоту й атом сірки, та/або приєднаний до циклічної групи замісник, який відрізняється тим, що гетероатом із групи, яка включає атом кисню, атом азоту, атом сірки й атом фтору, безпосередньо приєднаний до циклічної групи, відділений від іншого гетероатома із групи, яка включає атом кисню, атом азоту й атом сірки, за винятком сульфонової групи, точно однією, не 21 обов’язково заміщеною метиленовою групою та/або два атоми в кільці утворюють -O-O- або -SO-зв'язок, виключена з обсягу винаходу, і M представляє собою тіофенове кільце формули (III) S 5 2 2 R (III), (llI) 6 R яке через положення 2 приєднане до карбонільної групи у формулі (I) і в положенні 5 заміщене 2 залишком R і необов'язково додатково заміщене 6 залишком R і в якому 2 R означає атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, метоксигрупу, C1-C2алкіл, форміл, NH2CO-групу або етиніл, а 6 R означає атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, C1-C2алкіл або аміногрупу, при цьому під згаданим вище у визначеннях замісників виразом "гетероарильна група" або "гетероарил" мається на увазі, якщо не вказане інше, моноциклічна 5- або 6-членна гетероарильна група, яка, якщо вона є 6-членною, містить один, два або три атоми азоту, а якщо є 5-членною, або містить необов'язково заміщену C1-C3алкілом іміногрупу, атом кисню або сірки, або містить необов'язково заміщену C1-C3алкілом іміногрупу або атом кисню або сірки й додатково один або два атоми кисню, або містить необов'язково заміщену C1C3алкілом іміногрупу й три атоми азоту й з якою, крім того, через два суміжні атоми вуглецю може бути сконденсоване необов'язково заміщене атомом фтору, хлору або брому, C1-C3алкілом, гідроксигрупою, C1-C3алкілоксигрупою, аміногрупою, C1C3алкіламіногрупою, ди-(C1-C3алкіл)аміногрупою або C3-C6циклоалкіленіміногрупою фенільне кільце і яка далі приєднана через атом азоту або через атом вуглецю гетероциклічної частини або сконденсованого фенільного кільця, під згаданим вище у визначеннях замісників виразом "атом галогену" мається на увазі, якщо не вказане інше, атом із групи, яка включає фтор, хлор, бром і йод, згадані вище у визначеннях замісників алкільні, алкенільні, алкінільні й алкілоксигрупи, які містять більше двох атомів вуглецю, можуть, якщо не вказане інше, мати прямий або розгалужений ланцюг, а алкільні групи у вказаних вище діалкілованих залишках, наприклад, діалкіламіногрупах, можуть бути ідентичні або різними й атоми водню згаданих вище у визначенні замісників метильних або етильних груп можуть бути, якщо не вказане інше, повністю або частково замінені на атоми фтору, їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі. Як приклад моноциклічних гетероарильних груп можна назвати піридил, N-оксипіридил, піразоліл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, [1,2,3]триазиніл, [1,3,5]триазиніл, [1,2,4]триазиніл, піроліл, імідазоліл, [1,2,4]триазоліл, [1,2,3]триазоліл, тетразоліл, фураніл, ізоксазоліл, оксазоліл, [1,2,3]оксадіазоліл, [1,2,4]оксадіазоліл, фуразаніл, тіофеніл, тіазоліл, ізотіазоліл, [1,2,3]тіадіазоліл, [1,2,4]тіадіазоліл або [1,2,5]тіадіазоліл. 94910 22 Як приклад біциклічних гетероарильних груп можна назвати бензимідазоліл, бензофураніл, бензо[c]фураніл, бензотіофеніл, бензо[c]тіофеніл, бензотіазоліл, бензо[c] ізотіазоліл, бензо[d]ізотіазоліл, бензооксазоліл, бензо[c]ізоксазоліл, бензо[d] ізоксазоліл, бензо[1,2,5]оксадіазоліл, бензо[1,2,5]тіадіазоліл, бензо[1,2,3]тіадіазоліл, бензо[d][1,2,3]триазиніл, бензо[1,2,4]триазиніл, бензотриазоліл, цінолініл, хінолініл, N-оксихінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, N-оксихіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, індоліл, ізоіндоліл або 1-окса-2,3-діазаінденіл. Як приклад згаданих вище у визначенні замісників C1-C6алкільних груп можна назвати метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, н-бутил, втор-бутил, третбутил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, неопентил, 3метил-2-бутил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 3метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3пентил, 2-метил-3-пентил, 2,2-диметил-3-бутил або 2,3-диметил-2-бутил. Як приклад згаданих вище у визначенні замісників C1-C5алкілоксигруп можна назвати метилокси-, етилокси-, 1-пропілокси-, 2-пропілокси-, нбутилокси-, втор-бутилокси-, трет-бутилокси-, 1пентилокси, 2-пентилокси-, 3-пентилокси-або неопентилоксигрупу. Як приклад згаданих вище у визначенні замісників C2-C5алкенільних груп можна назвати етеніл, 1-пропен-1-іл, 2-пропен-1-іл, 1-бутен-1-іл, 2-бутен1-іл, 3-бутен-1-іл, 1-пентен-1-іл, 2-пентен-1-іл, 3пентен-1-іл, 4-пентен-1-іл, 1-гексен-1-іл, 2-гексен1-іл, 3-гексен-1-іл, 4-гексен-1-іл, 5-гексен-1-іл, бут1-ен-2-іл, бут-2-ен-2-іл, бут-1-ен-3-іл, 2-метилпроп2-ен-1-іл, пент-1-ен-2-іл, пент-2-ен-2-іл, пент-3-ен2-іл, пент-4-ен-2-іл, пент-1-ен-3-іл, пент-2-ен-3-іл, 2-метилбут-1-ен-1-іл, 2-метилбут-2-ен-1-іл, 2метилбут-3-ен-1-іл або 2-етилпроп-2-ен-1-іл. Як приклад згаданих вище у визначенні замісників C2-C5алкінільних груп можна назвати етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутин-1-іл, 1-бутин-3-іл, 2бутин-1-іл, 3-бутин-1-іл, 1-пентин-1-іл, 1-пентин-3іл, 1-пентин-4-іл, 2-пентин-1-іл, 2-пентин-3-іл, 3пентин-1-іл, 4-пентин-1-іл, 2-метил-1-бутин-4-іл, 3метил-1-бутин-1-іл або 3-метил-1-бутин-3-іл. В 2-му варіант здійснення даного винаходу в ньому пропонуються сполуки загальної формули (I), у яких D означає заміщену біциклічну систему формули (II) 1 2 K K X 3 K K4 1 A 2 A (II), (lI) 3 A де 1 4 K і K незалежно один від одного означають 7a 7b 7c CH2-, -CHR -, -CR R - або -C(O)-групу, де 7a 7b 7c R , R , R незалежно один від одного означають атом фтору, гідроксигрупу, C 1C5алкілоксигрупу, C1-C5алкіл, який може бути заміщений 1-3 атомами фтору, гідрокси-C1-C5алкіл, C1-C5алкілокси-C1-C5алкіл, феніл, який може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними з нітрогрупи, аміногрупи, гідроксигрупи, метоксигрупи, ціаногрупи, C1-C5алкілу й атомів фтору, хлору й брому, 23 або 5- або 6-членну гетероарильну групу, 7b 7c при цьому обидва залишки R , R не можуть бути одночасно приєднані через гетероатом до кільцевого атома вуглецю, за винятком випадку, 7b 7c коли -C(R R )- відповідає -CF2-групі, або 7b 7c два залишки R , R разом з кільцевим атомом вуглецю можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членний насичений карбоцикл або циклопентенове, циклогексенове, оксетанове, тетрагідрофуранове або тетрагідропіранове кільце, метиленові групи якого можуть бути заміщені 1 або 2 C1C3алкільними групами або CF3-групами та/або метиленові групи якого, якщо вони не приєднані до гетероатома, можуть бути заміщені 1 або 2 атомами фтору, 2 3 K і K незалежно один від одного означають 8a 8b 8c CH2-, -CHR -, -CR R - або -C(O)-групу, де 8a 8b 8c R , R , R незалежно один від одного означають C1-C5алкіл, який може бути заміщений 1-3 атомами фтору, гідрокси-C1-C5алкіл або C1C5алкілокси-C1-C5алкіл або 8b 8c два залишки R , R разом з кільцевим атомом вуглецю можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членний карбоцикл або циклопентенове, циклогексенове, оксетанове, тетрагідрофуранове або тетрагідропіранове кільце, метиленові групи якого можуть бути заміщені 1 або 2 C1-C3алкільними групами або CF3-групами та/або метиленові групи якого, якщо вони не приєднані до гетероатома, можуть бути заміщені 1 або 2 атомами фтору, 8b 8c за умови, що введений до складу R або R гетероатом не може бути відділений від замісника X у формулі (I) тільки одним атомом вуглецю й що загалом у формулі (II) можуть бути присутні мак7a 7b 7c симум чотири залишки, вибраних з R , R , R , 8a 8b 8c R ,R іR , X означає атом кисню або сірки, сульфенову 1 групу, сульфонову групу або NR -групу, у якій 1 R представляє собою атом водню, C1-C5алкіл, C2-C5алкеніл-CH2- групу, C2-C5алкініл-CH2-групу, C3-C6циклоалкіл, C4-C6циклоалкеніл, оксетан-3-іл, тетрагідрофуран-3-іл, бензил, C1-C5алкілкарбоніл, трифторметилкарбоніл, C3-C6циклоалкілкарбоніл, C1-C5алкілсульфоніл, C3-C6циклоалкілсульфоніл, амінокарбоніл, C1-C5алкіламінокарбоніл, ди-(C1C5алкіл)амінокарбоніл, C1-C5алкілоксикарбоніл або C4-C7циклоалкіленімінокарбоніл, при цьому присутні у вищевказаних групах метиленові й метильні групи додатково можуть бути заміщені C1-C3алкілом, карбоксигрупою або C1C5алкоксикарбонілом або можуть бути заміщені гідроксигрупою, C1-C5алкілоксигрупою, аміногрупою, C1-C5алкіламіногрупою, C 1C5діалкіламіногрупою або C 4C7циклоалкіленіміногрупою, якщо такі метиленові або метильні групи не приєднані безпосередньо до гетероатома із групи, яка включає O, N і S, та/або один-три атоми водню можуть бути замінені на атоми фтору, якщо такі метиленові або метильні групи не приєднані безпосередньо до гетероатома із групи, яка включає O, N і S, і 1 2 3 A , A і A мають вказані для кожного з них при описі 1-го варіанта значення, або D представляє собою одну із чотирьох груп (II1a), (II-2a), (II-3) або (II-4) 94910 24 C1-C3алкіл N (II-1a), (Il-1a) C1-C3алкіл N (II-2a), (Il-2a) 1 C1-C3алкіл 2 K K N+ 3 O K K 4 1 A 2 A Аніон C1-C3алкіл (Il-3) A 1 C1-C3алкіл (II-3), 3 2 K K N+ 3 1 A 2 A (II-4),(Il-4) 3 K K A 1 2 3 1 2 3 4 де залишки A , A , A , K , K , K , K мають вказані вище значення, а Аніон у групі формули (II-4) означає фторид, хлорид, бромід, йодид, сульфат, гідросульфат, фосфат, гідрофосфат, бензоат, саліцилат, сукцинат, цитрат або тартрат, 3 R означає атом водню й 4 5 R , R і M мають вказані для кожного з них при описі 1-го варіанта значення, їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі. В 3-му варіанті здійснення даного винаходу в ньому пропонуються сполуки загальної формули (I), у яких D означає заміщену біциклічну систему формули (II) 1 2 K K X 3 K K4 4 1 A 2 A (II), (lI) 3 A де 1 2 3 4 K , K , K і K мають вказані для кожного з них при описі 1-го або 2-го варіанта значення, а 1 X означає NR -групу, у якій 1 R представляє собою атом водню, C1-C5алкіл, C2-C5алкеніл-CH2- групу, C2-C5алкініл-CH2-групу, C3-C6циклоалкіл або C4-C6циклоалкеніл, при цьому присутні у вищевказаних групах метиленові й метильні групи додатково можуть бути заміщені C1-C3алкілом, карбоксигрупою або C1C5алкоксикарбонілом або можуть бути заміщені гідроксигрупою, C1-C5алкілоксигрупою, аміногрупою, C1-C5алкіламіногрупою, C 1C5діалкіламіногрупою або C 4C7циклоалкіленіміногрупою, якщо такі метиленові або метильні групи не приєднані безпосередньо до гетероатома із групи, яка включає O, N і S, та/або один-три атоми водню можуть бути замінені на атоми фтору, якщо такі метиленові або метильні групи не приєднані безпосередньо до атома азоту, 1 10 A означає N або CR , 2 11 A означає N або CR , а 3 12 A означає N або CR , де 10 11 12 R , R і R незалежно один від одного означають атом водню, фтору, хлору або брому, C1C5алкіл, CF3-групу, ціаногрупу, карбоксигрупу, C1 25 94910 C5алкілоксикарбоніл, гідроксигрупу, C 1C3алкілоксигрупу, CF3O-групу, CHF2O-групу або CH2FO-групу, або D представляє собою одну із чотирьох груп (II1a), (II-2a), (II-3) або (II-4) C1-C3алкіл N (II-1a), (lI-1a) C1-C3алкіл N (II-2a), (lI-2a) 1 C1-C3алкіл 2 K K N+ O 3 K K 4 1 A 2 A Аніон C1-C3алкіл (lI-3) A 1 C1-C3алкіл (II-3), 3 2 K K N+ 3 1 A 3 2 A (II-4),(lI-4) K K A 1 2 3 1 2 3 4 де залишки A , A , A , K , K , K , K мають вказані вище значення, а Аніон у групі формули (II-4) може бути вибраний із групи, яка включає фторид, хлорид, бромід, йодид, сульфат, фосфат, бензоат, саліцилат, сукцинат, цитрат і тартрат, і 3 4 5 R , R , R і M мають вказані для кожного з них при описі 1-го або 2-го варіанта значення, при 6 цьому R представляє собою атом водню, їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші іїх солі. В 4-му варіанті здійснення даного винаходу в ньому пропонуються сполуки загальної формули (I), у яких 3 D, R і M мають вказані для кожного з них при описі 1-го, 2-го або 3-го варіанта значення, а 4 R означає лінійну або розгалужену C3C6алкенільну або C3-C6алкінільну групу, лінійну або розгалужену C1-C6алкільну групу, атоми водню якої необов'язково можуть бути повністю або частково замінені на атоми фтору й у якій один або два атоми водню необов'язково можуть бути незалежно один від одного замінені на C3-C7циклоалкіл, гідроксигрупу, C1-C5алкілоксигрупу, фенілметилоксигрупу, фенетилоксигрупу, карбоксиC1-C5алкілоксигрупу, C1-C5алкілоксикарбоніл-C1C5алкілоксигрупу, C1-C5алкілокси-C2C5алкілоксигрупу, C1-C5алкілсульфаніл, C 1C5алкілсульфініл, C1-C5алкілсульфоніл, карбоксигрупу, C1-C5алкілоксикарбоніл, амінокарбоніл, C1C5алкіламінокарбоніл, ди-(C1C5алкіл)амінокарбоніл, C 1C5алкіламінокарбонілоксигрупу, ди(C1-C5алкіл)амінокарбонілоксигрупу, C 4C7циклоалкіленімінокарбоніл, аміногрупу, C 1C5алкіламіногрупу, ди-(C1-C5алкіл)аміногрупу, C1C5алкілкарбоніламіногрупу, трифторацетиламіногрупу, C1-C5алкілокси-C1C5алкілкарбоніламіногрупу, фенілкарбоніламіногрупу, C1-C5алкіламінокарбоніламіногрупу, ди-(C1C5алкіл)амінокарбоніламіногрупу, C 1C5алкілоксикарбоніламіногрупу, фенілметилоксикарбоніламіногрупу, C1-C5алкілокси-C24 26 C5алкілокси-C1-C2алкілкарбоніламіногрупу, C 1C5алкілсульфоніламіногрупу, C 3C6циклоалкілкарбоніламіногрупу або 4морфолінокарбоніламіногрупу, де кожний з вищевказаних карбо- і гетероциклів може бути заміщений у кільці 1-4 C1C3алкільними або C1-C3алкілкарбонільними групами або 1 або 2 оксогрупами та/або вищевказані фенільні й гетероарильні залишки можуть бути замінені на 1 або 2 замісники, вибраних із фтору, хлору, брому, метилу, метоксигрупи й трифторметилу, або два суміжні атоми вуглецю фенільного кільця можуть бути заміщені -CH2-O-CH2-групою та/або вищевказані алкільні групи можуть бути заміщені ціано-C1-C5алкілоксикарбонілом або карбоксигрупою, а вищевказані карбокс- або сульфонаміди необов'язково додатково можуть бути заміщені біля атома азоту C1-C5алкілом, або означає фенільну, феніл-C1-C2алкільну, гетероарил-C1-C2алкільну або C-зв'язану гетероарильну групу, де гетероарильна група вибрана із групи, яка включає імідазоліл, фураніл, тіофеніл, тіазоліл, піразоліл, тетразоліл, бензимідазоліл, індоліл, піримідиніл, піразиніл, оксазоліл, 1,2,4триазоліл і піридиніл, і де вказана група в фенільній або гетероарильній частині необов'язково може бути одно- або двозаміщена однаковими або різними замісниками, вибраними з атомів хлору й фтору, C1-C3алкілу, бензилу, гідроксигрупи, аміногрупи, CF3-групи, CH3O-групи й CHF2O-групи, і 5 R означає атом водню, лінійну або розгалужену C1-C4алкільну групу, атоми водню якої необов'язково можуть бути повністю або частково замінені на атоми фтору, або означає пропаргіл або C1-C3алкілокси-C1-C3алкіл або 4 5 R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють C5C6циклоалкенільну або C3-C7циклоалкільну групу, при цьому одна з метиленових груп C4C7циклоалкільної групи може бути замінена на атом кисню або сірки, -NH-групу, -N(C1-C5алкіл), N(C1-C4алкілкарбоніл), карбоніл, сульфініл або сульфоніл або дві безпосередньо суміжні одна з одною метиленові групи C4-C7циклоалкільної групи спільно можуть бути замінені на -C(O)NH-групу, C(O)N(C1-C5алкіл), -S(O)2NH-групу або -S(O)2N(C1C5алкіл) та/або 1 або 2 атоми вуглецю C3C7циклоалкільної групи необов'язково можуть бути незалежно один від одного заміщені відповідно одним або двома атомами фтору або однією або двома C1-C5алкільними групами або гідроксигрупою, C1-C5алкілоксигрупою, формілоксигрупою, аміногрупою, C1-C5алкіламіногрупою, ди-(C1C5алкіл)аміногрупою, C 1C5алкілкарбоніламіногрупою, C 3C6циклоалкілкарбоніламіногрупою, нітрилом, карбоксигрупою, C1-C5алкілоксикарбонілом, амінокарбонілом, C1-C5алкіламінокарбонілом, ди-(C1C5алкіл)амінокарбонілом або C 4C7циклоалкіленімінокарбонілом, за умови, що подібна, утворена спільно зали4 5 шками R і R C3-C7циклоалкільна група, у якій два гетероатоми в циклі із групи, яка включає атом кисню й атом азоту, відділені один від одного точно однією, необов’язково заміщеною -CH2-групою 27 94910 та/або одна або обидві метиленові групи циклу, які безпосередньо з'єднані з атомом вуглецю, до яко4 5 го приєднані залишки R і R , замінені на гетероатом із групи, яка включає атом кисню, атом азоту й атом сірки, та/або приєднаний до циклічної групи замісник, який відрізняється тим, що гетероатом із групи, яка включає атом кисню, атом азоту, атом сірки й атом фтору, безпосередньо приєднаний до циклічної групи, відділений від іншого гетероатома із групи, яка включає атом кисню, атом азоту й атом сірки, точно однією, необов’язково заміщеною метиленовою групою та/або два атоми в кільці утворюють -O-O- або -S-O-зв'язок, виключена з обсягу винаходу, їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі. В 5-му варіанті здійснення даного винаходу в ньому пропонуються сполуки загальної формули (I), у яких D означає заміщену біциклічну систему формули (II) 1 2 K K X 3 K K4 1 A 2 A (II), (lI) 3 A де 1 4 K і K незалежно один від одного означають 7a 7b 7c CH2-, -CHR - або -CR R -групу, де 7a 7b 7c R , R , R незалежно один від одного означають C1-C2алкіл або феніл, який може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з нітрогрупи, аміногрупи, гідроксигрупи, метоксигрупи, ціаногрупи, C1-C5алкілу, атома фтору, атома хлору й атома брому, 2 3 K і K кожний означає -CH2-групу, 1 X означає NR -групу, у якій 1 R представляє собою атом водню, C1-C5алкіл, C2-C4алкеніл-CH2- групу, C2-C4алкініл-CH2-групу або C3-C6циклоалкіл, при цьому присутні у вищевказаних C2-C5алкільних групах метиленові й метильні групи можуть бути заміщені одним-трьома атомами фтору, якщо такі метиленові або метильні групи не приєднані безпосередньо до атома азоту, 1 10 A означає N або CR , 2 11 A означає N або CR , а 3 12 A означає N або CR , де 10 11 12 R , R і R незалежно один від одного означають атом водню, фтору або хлору, C1-C3алкіл, CF3-групу, гідроксигрупу або CH3O-групу, або D означає одну із груп (II-3) або (II-4) 1 1 2 A 2 K K A C1-C3алкіл (II-3), (Il-3) N+ 3 O K3 4 A K 1 Аніон C1-C3алкіл C1-C3алкіл 2 K K N+ 3 1 A 2 A (II-4),(Il-4) 3 K K4 A 1 2 3 1 2 3 4 де залишки A , A , A , K , K , K , K мають вказані вище значення, а Аніон у групі формули (II-4) може бути вибраний із групи, яка включає фторид, хлорид, бромід, йодид, сульфат, фосфат, бензоат, 28 саліцилат, сукцинат, цитрат і тартрат, 3 R означає атом водню, 4 R означає лінійну або розгалужену C3C6алкенільну або C3-C6алкінільну групу, лінійну або розгалужену C1-C4алкільну групу, атоми водню якої необов'язково частково можуть бути замінені на один-чотири атоми фтору й у якій один або два атоми водню необов'язково можуть бути незалежно один від одного замінені на C3-C7циклоалкіл, гідроксигрупу, C1-C5алкілоксигрупу, фенілметилоксигрупу, C1-C5алкілсульфаніл, C 1C5алкілсульфініл, C1-C5алкілсульфоніл, карбоксигрупу, C1-C5алкілоксикарбоніл, амінокарбоніл, C1C5алкіламінокарбоніл, ди-(C1C5алкіл)амінокарбоніл, C 4C7циклоалкіленімінокарбоніл, аміногрупу, C 1C5алкіламіногрупу, ди-(C1-C5алкіл)аміногрупу, C1C5алкілкарбоніламіногрупу, карбокси-C1C5алкілкарбоніламіногрупу або C 1C5алкілоксикарбоніл-C1C5алкілкарбоніламіногрупу, де вищевказані фенільні залишки можуть бути замінені на 1 або 2 замісники, вибраних із фтору, хлору, брому, метилу, метоксигрупи й трифторметилу, або вищевказані карбоксаміди необов'язково додатково можуть бути заміщені біля атома азоту C1-C5алкілом, або означає фенільну, феніл-C1-C2алкільну, гетероарил-C1-C2алкільну або C-зв'язану гетероарильну групу, при цьому гетероарильна група вибрана із групи, яка включає імідазоліл, фураніл, тіофеніл, тіазоліл, піразоліл, тетразоліл, бензимідазоліл, індоліл, піримідиніл, піразиніл, оксазоліл і піридиніл, і вказана група необов'язково може бути одно- або двозаміщена в фенільній або гетероарильній частині однаковими або різними замісниками, вибраними з атомів хлору й фтору, C1C3алкілу, CF3-групи, HO- групи, CH3O-групи й CHF2O-групи, 5 R означає атом водню, лінійну або розгалужену C1-C4алкільну групу, пропаргіл або C1C3алкілокси-C1-C3алкіл або 4 5 R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють C5C6циклоалкенільну або C3-C7циклоалкільну групу, при цьому одна з метиленових груп C4C7циклоалкільної групи може бути замінена на атом кисню або сірки або сульфоніл або 1 або 2 атоми вуглецю C3-C7циклоалкільної групи необов'язково можуть бути незалежно один від одного заміщені відповідно одним або двома атомами фтору або однією або двома C1-C5алкільними групами або гідроксигрупою, C1-C5алкілоксигрупою, формілоксигрупою, нітрилом, карбоксигрупою, C1C5алкілоксикарбонілом, амінокарбонілом, C 1C5алкіламінокарбонілом, ди-(C1C5алкіл)амінокарбонілом або C 4C7циклоалкіленімінокарбонілом, за умови, що подібна, утворена спільно зали4 5 шками R і R C3-C7циклоалкільна група, у якій одна з метиленових груп циклу, яка безпосередньо з'єднана з атомом вуглецю, до якого приєднані 4 5 залишки R і R , замінена на атом кисню або сірки, виключена з обсягу винаходу, і M представляє собою тіофенове кільце фор 29 мули (III) S 2 94910 2 R 5 (III), (Ill) 6 R яке через положення 2 приєднане до карбонільної групи у формулі (I) і в положенні 5 заміщене 2 залишком R і в якому 2 R означає атом хлору або брому або етиніл, а 6 R означає атом водню, при цьому згадані вище у визначеннях замісників алкільні, алкенільні, алкінільні й алкілоксигрупи, які містять більше двох атомів вуглецю, можуть, якщо не вказане інше, мати прямий або розгалужений ланцюг, а алкільні групи у вказаних вище діалкілованих залишках, наприклад, діалкіламіногрупах, можуть бути ідентичними або різними, їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі. В 6-му варіанті здійснення даного винаходу в ньому пропонуються сполуки загальної формули (I) відповідно до варіанта 1, 2, 3, 4 або 5, у яких D означає заміщену біциклічну систему формули (II) 1 K K X 3 K K4 2 30 (I) відповідно до варіанта 1, 2, 3, 4, 5 або 6, у яких 4 5 ні R , ні R не можуть означати атом водню, їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі. В 8-му варіанті здійснення даного винаходу в ньому пропонуються сполуки загальної формули (I) відповідно до варіанта 1, 2, 3, 4, 5 або 6, у яких 4 5 R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють C5C6циклоалкенільну або C3-C7циклоалкільну групу, при цьому одна з метиленових груп C4-C7циклоалкільної групи може бути замінена на атом кисню або сірки, за умови, що 4 5 подібна, утворена спільно залишками R і R C3C7циклоалкільна група, у якій одна з метиленових груп циклу, яка безпосередньо з'єднана з атомом 4 5 вуглецю, до якого приєднані залишки R і R , замінена на атом кисню або сірки, виключена з обсягу винаходу, їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі. Як найбільш кращі приклади циклічних груп, 4 5 які можуть бути утворені залишками R , R і атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можна назвати наступні циклічні системи: S , , , , O , . 1 A 2 A (II), (lI) 3 A де 1 4 K і K незалежно один від одного означають 7a 7b 7c CH2-, -CHR - або -CR R -групу, де 7a 7b 7c R , R , R незалежно один від одного означають C1-C2алкіл, 2 3 K і K кожний означає -CH2-групу, 1 X означає NR -групу, у якій 1 R представляє собою атом водню або C1C5алкільну або C3-C6циклоалкільну групу, при цьому присутні у вищевказаних групах метиленові й метильні групи один-три атоми водню можуть бути замінені на атоми фтору, якщо такі метиленові або метильні групи не приєднані безпосередньо до атома азоту, 1 10 A означає CR , 2 11 A означає CR , а 3 12 A означає CR , де 10 11 12 R , R і R незалежно один від одного означають атом водню, фтору або хлору, C1-C3алкіл, CF3-групу, HO-групу або CH3O-групу, або D означає групу (II-4) 1 1 2 A 2 K K C1-C3алкіл A (II-4),(Il-4) N+ Аніон 3 3 C1-C3алкіл 4 K K A 1 2 3 1 2 3 4 де залишки A , A , A , K , K , K , K мають вказані вище значення, а Аніон може бути вибраний із групи, яка включає фторид, хлорид, бромід, йодид, сульфат, фосфат, бензоат, саліцилат, сукцинат, цитрат і тартрат, їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі. В 7-му варіанті здійснення даного винаходу в ньому пропонуються сполуки загальної формули Як приклад кращих сполук загальної формули (I), включаючи їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі, слід назвати наступні: амід 3-[(5-бромтіофен-2-іл)карбоніламіно]-N(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7іл)тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти, амід 3-[(5-хлортіофен-2-іл)карбоніламіно]-N-(3метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7іл)тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти, N-[1-(3-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-ілкарбамоїл)-1-метилетил]амід 5хлортіофен-2-карбонової кислоти, амід 5-етиніл- N-[1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7ілкарбамоїл)етил]тіофен-2-карбонової кислоти, N-[1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-ілкарбамоїл]етил}амід 5хлортіофен-2-карбонової кислоти, N-[1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-ілкарбамоїл]етил}амід 5бромтіофен-2-карбонової кислоти, N-[2-метокси-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-ілкарбамоїл)етил]амід 5хлортіофен-2-карбонової кислоти, амід 1-[(5-бромтіофен-2-іл)карбоніламіно]-N(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7іл)циклопентан-1-карбонової кислоти, амід 1-[(5-хлортіофен-2-іл)карбоніламіно]-N-(3метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7іл)циклопентан-1-карбонової кислоти, амід 3-[(5-хлортіофен-2-іл)карбоніламіно]-N-(3метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7іл)тетрагідротіофен-3-карбонової кислоти, амід 1-[(5-хлортіофен-2-іл)карбоніламіно]-N-(3метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7іл)циклобутан-1-карбонової кислоти, амід 1-[(5-бромтіофен-2-іл)карбоніламіно]-N 31 (3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7іл)циклопент-3-ен-1-карбонової кислоти, амід 1-[(5-хлортіофен-2-іл)карбоніламіно]-N-(3метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7іл)циклогексан-1-карбонові кислоти, N-[2-бензилокси-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро1H-бензо[d]азепін-7-ілкарбамоїл)етил]амід (R)-5хлортіофен-2-карбонової кислоти, N-[2-бензилокси-1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7ілкарбамоїл)етил]амід 5-хлортіофен-2-карбонової кислоти, N-[2-гідрокси-1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7ілкарбамоїл)етил]амід (R)-5-хлортіофен-2карбонової кислоти, N-[3-гідрокси-1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7ілкарбамоїл)пропіл]амід 5-бромтіофен-2карбонової кислоти, N-[1-метил-3-диметиламінокарбоніл-1-(3метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7ілкарбамоїл)пропіл]амід 5-хлортіофен-2карбонової кислоти, N-[2-(4-гідроксифеніл)-1-метил-1-(3-метил2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7ілкарбамоїл)етил]амід 5-хлортіофен-2-карбонової кислоти, N-[1-метил-1-(3,5-диметил-2,3,4,5-тетрагідро1H-бензо[d]азепін-7-ілкарбамоїл)етил]амід 5хлортіофен-2-карбонової кислоти, N-{1-метил-1-[3-метил-5-(4-амінофеніл)2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7ілкарбамоїл]етил}амід 5-хлортіофен-2-карбонової кислоти, N-[2-етокси-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-ілкарбамоїл)етил]амід 5хлортіофен-2-карбонової кислоти, N-[3-метокси-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-ілкарбамоїл)пропіл]амід 5хлортіофен-2-карбонової кислоти, N-[2-ізопропілокси-1-(3-метил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7ілкарбамоїл)етил]амід 5-хлортіофен-2-карбонової кислоти, N-[3-бензилокси-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро1H-бензо[d]азепін-7-ілкарбамоїл)пропіл]амід (R)-5хлортіофен-2-карбонової кислоти, амід 1-[(5-хлортіофен-2-іл)карбоніламіно]-3,4диметоксиN-(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-іл)циклопентан-1-карбонової кислоти, N-[C-(1-метилпіразол-3-іл)-C-(3-метил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7ілкарбамоїл)метил]амід 5-хлортіофен-2карбонової кислоти, N-[2-феніл-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-ілкарбамоїл)етил]амід (R)-5хлортіофен-2-карбонової кислоти, N-[2-(фуран-2-іл)-1-(3-метил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7ілкарбамоїл)етил]амід (R)-5-хлортіофен-2карбонової кислоти, N-[2-(4-метоксифеніл)-1-(3-метил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7 94910 32 ілкарбамоїл)етил]амід 5-хлортіофен-2-карбонової кислоти, N-[2-(4-гідрокси-3-нітрофеніл)-1-(3-метил2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7ілкарбамоїл)етил]амід 5-хлортіофен-2-карбонової кислоти, N-[2-(4-гідроксифеніл)-1-(3-метил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7ілкарбамоїл)етил]амід (R)-5-хлортіофен-2карбонової кислоти, N-[2-циклогексил-1-(3-метил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7ілкарбамоїл)етил]амід (R)-5-хлортіофен-2карбонової кислоти, N-[3-амінокарбоніл-1-(3-метил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7ілкарбамоїл)пропіл]амід (R)-5-хлортіофен-2карбонової кислоти, N-[2-ацетиламіно-1-(3-метил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7ілкарбамоїл)етил]амід (R)-5-хлортіофен-2карбонової кислоти, N-[2-бензоїламіно-1-(3-метил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7ілкарбамоїл)етил]амід (R)-5-бромтіофен-2карбонової кислоти, N-[2-(2-гідроксикарбонілетил)карбоніламіно-1(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7ілкарбамоїл)етил]амід (R)-5-хлортіофен-2карбонової кислоти, N-[2-(2-гідроксикарбонілетил)карбоніламіно-1(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7ілкарбамоїл)етил]амід (R)-5-хлортіофен-2карбонової кислоти, N-[2-(4-метоксикарбонілбутил)карбоніламіно1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7ілкарбамоїл)етил]амід (R)-5-хлортіофен-2карбонової кислоти, йодид N-[1-метил-1-(3,3-диметил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепіній-7ілкарбамоїл]етил}аміду 5-хлортіофен-2-карбонової кислоти, амід 3-[(5-хлортіофен-2-іл)карбоніламіно]-N(3,5-диметил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін7-іл)тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти. Об'єктом винаходу є також фізіологічно сумісні солі сполук, представлених у наведених вище варіантах здійснення винаходу й прикладах. Ще одним об'єктом винаходу є лікарські засоби, що містять одну із представлених у наведених вище варіантах здійснення винаходу й прикладах сполук або її фізіологічно сумісну сіль і необов'язково один або декілька інертних носіїв та/або розріджувачів. Об'єктом винаходу є, крім того, застосування однієї із представлених у наведених вище варіантах здійснення винаходу й прикладах сполук або її фізіологічно сумісної солі для приготування лікарського засобу, який має інгібуючу дію на фактор Xa та/або інгібуючу дію на споріднені серинпротеази. Наступним об'єктом винаходу є спосіб приготування лікарського засобу, який відрізняється тим, що одну із представлених у наведених вище варіантах здійснення винаходу й прикладах сполук або її фізіологічно сумісну сіль не хімічним шляхом 33 94910 об’єднують із одним або декількома інертними носіями та/або розріджувачами. Відповідно до винаходу сполуки загальної формули (I) одержують відомими способами, наприклад, такими способами. (а) Сполуку загальної формули (Ia) 1 1 2 K A 2 K A R3 4 5 R R O X 3 (Ia), 3 S 2 N (la) K K4 A R N H O 6 R 1 3 1 4 1 6 у якій A -A , K -K , X і R -R мають вказані в 34 описі 1-го варіанта здійснення винаходу значення й присутні в якій аміногрупи, гідроксигрупи, карбоксигрупи або тіольні групи при необхідності можна захищати звичайними захисними групами, такими, наприклад, як описані в T.W. Greene, P.G.M. Wuts в "Protective Groups in Organic Synthesis", які після завершення хімічних перетворень можна знову відщеплювати відомими з літератури методами, одержують описаними в прикладах здійснення винаходу способами або можна одержувати, наприклад, відповідно до однієї з наведених нижче реакційних схем 1 і 2. Схема 1 1 2 K K A 1 A X 3 K K4 A R 2 3 NHR R Q + 3 4 5 O S N H O (IV) R (V) R 2 6 I) амідування 1 1 2 K K A 2 A R3 4 R 3 N A X 3 K K4 R 5 O S N H O R R II) 2 Сполука формули (I) за необхідності відщеплення захисної групи 6 (Ia) Схема 2 1 K K X 3 K K4 2 1 A 2 A 3 R NHR A 3 4 R Q + 5 NHPG O (IV) (PG = H або захисна група для аміногрупи) (VI) I) ацилювання III) за необхідності відщеплення амінозахисної групи 1 1 2 K K X 3 K K4 A 2 3 R R4 N A 3 A R 5 NH2 O (VII) O I) ацилювання взаємодією із 1 2 K K X 3 K K4 S Q R R 2 (VIII) 6 1 A 2 A 3 A 3 R R4 N R 5 N H O (Ia) O S R 6 На наведених вище схемах Q означає гідроксигрупу, C1-C4алкілоксигрупу, атом галогену, алкі R 2 II) Сполука формули (I) за необхідності відщеплення захисної групи локсикарбонілоксигрупу або ацилоксигрупу, а PG представляє собою атом водню або відому з літе 35 94910 ратури захисну групу для функціональної аміногрупи, таку, наприклад, як трет-бутоксикарбонільну, бензилоксикарбонільну або трифторацетильну групу. Представлені на схемах 1 і 2 реакційні стадії I)-III) можна проводити відповідно до описаних в прикладах методів або відповідно до відомих з літератури умовах, наприклад, наступним шляхом. Стадія I): Ацилювання аміну (IV) або (VII) взаємодією із при необхідності активованою карбоновою кислотою (V), відповідно (VI) або (VIII) Подібне ацилювання доцільно проводити взаємодією з відповідним галогенідом або ангідридом у розчиннику, такому як метиленхлорид, хлороформ, чотирихлористий вуглець, діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан, бензол, толуол, ацетонітрил, диметилформамід, розчин їдкого натрію або сульфолан, необов'язково в присутності неорганічної або органічної основи, при температурі в межах від -20 до 200°C, переважно, однак, від -10 до 160°C. Однак вказане ацилювання можна проводити й взаємодією з вільною кислотою, необов'язково в присутності активатора кислоти або зневоднювального засобу, наприклад, у присутності ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти, тіонілхлориду, триметилхлорсилану, хлористого водню, сірчаної кислоти, метансульфонової кислоти, паратолуолсульфонової кислоти, трихлориду фосфору, пентаоксиду фосфору, 2-етокси-1етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну (ЕЕДХ), N,N'дициклогексилкарбодііміду, N,N'дициклогексилкарбодііміду/камфорсульфонової кислоти, N,N'-дициклогексилкарбодііміду/Nгідроксисукциніміду, 1-гідроксибензотриазолу, N,N'-карбонілдіімідазолу, тетрафторборату O(бензотриазол-1-іл)N,N,N',N'тетраметилуронію/N-метилморфоліну, тетрафторборату O-(бензотриазол-1-іл)N,N,N',N'тетраметилуронію/N-етилдіізопропіламіну, гексафторфосфату O-пентафторфеніл-N,N,N',N'тетраметилуронію/триетиламіну, N,N'тіонілдіімідазолу або трифенілфосфіну/чотирихлористого вуглецю, при температурі в межах від -20 до 200°C, переважно, однак, від -10 до 160°C. Ацилювання можна також проводити взаємодією з ефіром карбонової кислоти (V) або (VI) і з аміном (IV) шляхом активування триметилалюмінієм. Однак ацилювання сполуки загальної формули (IV) можна також проводити взаємодією з реакційноздатним похідним карбонової кислоти загальної формули (IX) O R R 4 O 5 (IX), S N R 6 2 (lX) R 6 2 у якій R -R і R мають вказані в описі 1-го варіанта здійснення винаходу значення. У цьому випадку ацилювання доцільно проводити в розчиннику, такому, наприклад, як толуол, тетрагід4 36 рофуран або диметилформамід, з додаванням кислоти, такої як оцтова кислота або камфорсульфонова кислота, або при необхідності в присутності кислоти Л’юіса, такої як хлорид цинку або хлорид міді (II), і при необхідності при додаванні амінових основ, таких, наприклад, як діізопропілетиламін, триетиламін або N-метилморфолін, при температурі в межах від -10 до 100°C, наприклад, із застосуванням мікрохвильової печі або методу, описаного в P. Wipf і ін., Helvetica Chimica Acta, 69, 1986, с. 1153. Сполуки загальної формули (IX) можна одержувати зі сполук загальної формули (V), переважно проведенням реакції в розчиннику або суміші розчинників, таких як дихлорметан, трихлорметан, чотирихлористий вуглець, бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, гексаметилдисилоксан, діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан, ацетонітрил, піридин, необов'язково в присутності N,N'дициклогексилкарбодііміду, N,N'дициклогексилкарбодііміду/N-гідроксисукциніміду, 1-гідроксибензотриазолу, N,N'-карбонілдіімідазолу, тетрафторборату O-(бензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'тетраметилуронію/N-метилморфоліну, тетрафторборату O-бензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'тетраметилуронію/N-етилдіізопропіламіну, або в оцтовому ангідриді при температурі в межах від 20 до 200°C, переважно, однак, при температурі в межах від -10 до 100°C. Інші методи амідного сполучення описані, наприклад, в P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan в "Comprehensive Functional Group Interconversions", вид-во Pergamon, 1995, т. 5, стор. 257 і далі, або ж в Houben-Weyl Erganzungsband 22, з Thieme Verlag, 2003, і літературі, яка цитується у цих публікаціях. Стадія II), відповідно III): Відщеплення захисної групи Захисну групу, яка використовувалася на час здійснення реакції, надалі при необхідності відщеплюють, наприклад, гідролітичним шляхом у водному розчиннику, наприклад, у воді, ізопропанолі/воді, тетрагідрофурані/воді або діоксані/воді, у присутності кислоти, такої як трифтороцтова кислота, соляна кислота або сірчана кислота, або в присутності основи лужного металу, такої як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, або шляхом відщеплення простого ефіру, наприклад, в присутності йодтриметилсилану, при температурі в межах від 0 до 100°C, переважно при температурі в межах від 10 до 50°C. Однак бензильну, метоксибензильну або бензилоксикарбонільну групу відщеплюють, наприклад, шляхом гідрогенолізу, зокрема з використанням водню в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, у придатному для цієї мети розчиннику, такому як метанол, етанол, етилацетат, диметилформамід, диметилформамід/ацетон або льодяна оцтова кислота, необов'язково з додаванням кислоти, такої як соляна кислота, при температурі в межах від 0 до 50°C, переважно, однак, при кімнатної температурі, і при тиску водню в інтервалі від 1 до 7 бар, але переважно в інтервалі від 1 до 5 бар. Захисну групу можна також відщеплювати ме 37 94910 тодами, описаними в T.W. Greene, P.G.M. Wuts в "Protective Groups in Organic Synthesis". (б) Структурні фрагменти загальної формули 1 1 2 K A 2 K A (IV), (lV) X 3 3 3 NHR K K4 A 1 2 3 1 2 3 4 3 у які A , A , A , K , K , K , K , X і R мають вказані в описі 1-го варіанта здійснення винаходу значення й присутні в яких аміногрупи, гідроксигрупи, карбоксигрупи або тіольні групи при необхідності можна захищати звичайними захисними групами, такими, наприклад, як описані в T.W. Greene, P.G.M. Wuts в "Protective Groups in Organic Synthesis", які в ході виконання послідовності реакцій із синтезу сполук формули (I) можна знову відщеплювати відомими з літератури методами, відомі з літератури або ж можуть бути синтезовані методами, описаними в прикладах здійснення винаходу, або, наприклад, відомими з літератури методами або за аналогією з відомими з літератури методами, такими, наприклад, як описані в DE 4429079, US 4490369, DE 3515864, US 5175157, DE 1921861, WO 85/00808, відповідно в G. Bobowski і ін., J. Heterocyclic Chem., 16, 1979, с. 1525, або в P.D. Johnson і ін., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, с. 4197. Фрагменти із внутрішнім містком в азепіновій частині, як у формулі II-1 або II-2, можна одержувати, наприклад, аналогічно до методу, описаного в J.W. Coe і ін., J. Med. Chem., 48, 2005, с. 3474, або в J.W. Coe і ін., заявка US 2005/0020616. Сполуки формули II-3, відповідно II4 у тому випадку, коли вони являють собою бензазепінові сполуки, можна одержувати із прийнятних бензазепінових попередників, наприклад, окисленням за допомогою мета-хлорпербензойної кислоти, відповідно алкілуванням алкілгалогенідом, як це описано нижче в експериментальній частині. Так, наприклад, сполуку загальної формули 3 1 2 3 1 (IV), у якій R означає атом водню, а A , A , A , K , 2 3 4 K , K , K і X мають вказані в описі 1-го варіанта здійснення винаходу значення, можна одержувати відновленням нітрогрупи в сполуці загальної формули (III) 1 K K 2 1 A 3 A K K4 3 A присутності каталізатора, такого як нікель Ренея, паладій на вугіллі, оксид платини, платина на мінеральних волокнах або родій, або комплексними гідридами, такими як алюмогідрид літію, борогідрид натрію, ціанборогідрид натрію, діізобутилалюмогідрид, переважно в розчиннику або суміші розчинників, таких як вода, метанол, етанол, ізопропанол, пентан, гексан, циклогексан, гептан, бензол, толуол, ксилол, етилацетат, метилпропіонат, гліколь, диметиловий ефір гліколю, диметиловий ефір діетиленгліколю, діоксан, тетрагідрофуран, N-метилпіролідинон або ж Nетилдіізопропіламін, N-C1-C5алкілморфолін, N-C1C5алкілпіперидин, N-C1-C5алкілпіролідин, триетиламін, піридин, наприклад, при температурі в межах від -30 до 250°C, переважно, однак, від 0 до 150°C. (в) Структурні фрагменти загальної формули 4 5 R R O S 2 Q (V), R N (V) H O 6 R 4 5 6 2 у які R , R , R і R мають вказані в описі 1-го варіанта здійснення винаходу значення, а Q означає гідроксигрупу, C1-C4алкілоксигрупу, атом галогену, алкілоксикарбонілоксигрупу або ацилоксигрупу й присутні в яких аміногрупи, гідроксигрупи, карбоксигрупи або тіольні групи при необхідності можна захищати звичайними захисними групами, такими, наприклад, як описані в T.W. Greene, P.G.M. Wuts в "Protective Groups in Organic Synthesis", які в ході виконання послідовності реакцій із синтезу сполук формули (I) можна знову відщеплювати відомими з літератури методами, відомі з літератури або ж можуть бути синтезовані методами, описаними в прикладах здійснення винаходу, або відомими з літератури методами або за аналогією з відомими з літератури методами, такими, наприклад, як описані в WO 04/46138. Схема 3 O Q S R 2 X 38 N R 2 + 6 2 3 1 2 3 5 NH2 I) ацилювання II) за необхідності перетворення Q-I в Q O 1 R 4 у якій A , A , A , K , K , K , K і X мають вказані в описі 1-го варіанта здійснення винаходу значення, описаним нижче методом. Подібне відновлення нітрогрупи доцільно проводити в розчиннику або суміші розчинників, таких як вода, водний розчин хлориду амонію, соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, мурашина кислота, оцтова кислота, оцтовий ангідрид, наприклад, взаємодією з неблагородними металами, такими як залізо, цинк, олово, або із сірковмісними сполуками, такими як сульфід амонію, сульфід натрію або дитіоніт натрію, або каталітичним гідруванням воднем, наприклад, під тиском від 0,5 до 100 бар, переважно, однак, від 1 до 50 бар, гідразином як відновником, переважно в R O (VI-1) (Ill) O 4 Q-I (VIII) (III), + R Q O 4 5 R O N H S R R 2 6 (V) Так, наприклад, вказані структурні фрагменти можна також одержувати відповідно до наведеної вище на схемі 3 взаємодії сполуки (VIII) з аміном (VI-1), де Q означає гідроксигрупу, C 1C4алкілоксигрупу, атом галогену, алкілоксикарбонілоксигрупу або ацилоксигрупу, а Q-I означає гідрокси- або C1-C4алкілоксигрупу, яку після стадії ацилювання можна при необхідності шляхом омилення й активування за описаною вище методикою переводити в групу Q. Ацилювання можна 39 проводити відповідно до вже розглянутих вище умов ацилювання. Амінокислотні похідні (VI-1) відомі з літератури або ж можуть бути отримані з наявних у продажі амінокислотних похідних за аналогією з відомими з літератури методами, описаними, зокрема, у прикладах. При проведенні описаних вище реакцій присутні за певних умов реакційноздатні групи, такі як гідрокси- , карбокси- , аміно- , алкіламіно- або іміногрупи, можна захищати на час здійснення реакції звичайними захисними групами, які можна знову відщеплювати після завершення реакції. Як приклад захисної групи для гідроксигрупи можна назвати метоксигрупу, бензилоксигрупу, триметилсилільну групу, ацетильну групу, бензоїльну групу, трет-бутильну групу, тритильну групу, бензильну групу або тетрагідропіранільну групу. Як приклад захисної групи для карбоксильної групи можна назвати триметилсилільну, метильну, етильну, трет-бутильну, бензильну або тетрагідропіранільну групу. Як приклад захисної групи для аміно- , алкіламіно- або іміногрупи можна назвати ацетильну, трифторацетильну, бензоїльну, етоксикарбонільну, трет-бутоксикарбонільну, бензилоксикарбонільну, бензильну, метоксибензильну або 2,4диметоксибензильну групу, а для аміногрупи – додатково фталільну групу. Як приклад захисної групи для етинільної групи можна назвати триметилсилільну, дифенілметилсилільну, трет-бутилдиметилсилільну або 1гідрокси-1-метилетильну групу. Інші можливі захисні групи й методи їх відщеплення описані в T.W. Greene, P.G.M. Wuts в "Protective Groups in Organic Synthesis", вид-во Wiley, 1991 і 1999. Захисну групу, яка використовувалася на час здійснення реакції, надалі при необхідності можна відщеплювати, наприклад, гідролітичним шляхом у водному розчиннику, наприклад, у воді, ізопропанолі/воді, тетрагідрофурані/воді або діоксані/воді, у присутності кислоти, такої як трифтороцтова кислота, соляна кислота або сірчана кислота, або в присутності основи лужного металу, такої як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, або шляхом відщеплення простого ефіру, наприклад, у присутності йодтриметилсилану, при температурі в межах від 0 до 100°C, переважно при температурі в межах від 10 до 50°C. Однак бензильну, метоксибензильну або бензилоксикарбонільну групу відщеплюють, наприклад, шляхом гідрогенолізу, зокрема з використанням водню в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, у придатному для цієї мети розчиннику, такому як метанол, етанол, етилацетат, диметилформамід, диметилформамід/ацетон або льодяна оцтова кислота, необов'язково з додаванням кислоти, такої як соляна кислота, при температурі в межах від 0 до 50°C, переважно, однак, при кімнатної температурі, і при тиску водню в інтервалівід 1 до 7 бар, переважно, однак, від 1 до 5 бар. Метоксибензильну групу можна відщеплювати також у присутності окисника, такого як амонійнітрат церію (IV), у розчиннику, такому як метиленх 94910 40 лорид, ацетонітрил або ацетонітрил/вода, при температурі в межах від 0 до 50°C, переважно, однак, при кімнатній температурі. Метоксигрупу доцільно відщеплювати у присутності триброміду бору в розчиннику, такому як метиленхлорид, при температурі в межах від -35 до -25°C. 2,4-диметоксибензильну групу переважно відщеплювати, однак, у трифтороцтовій кислоті в присутності анізолу. трет-Бутильну або трет-бутилоксикарбонільну групу переважно відщеплювати обробкою кислотою, такою як трифтороцтова кислота або соляна кислота, необов'язково з використанням розчинника, такого як метиленхлорид, діоксан або діетиловий ефір. Фталільну групу переважно відщеплювати у присутності гідразину або первинного аміну, такого як метиламін, етиламін або н-бутиламін, у розчиннику, такому як метанол, етанол, ізопропанол, толуол/вода або діоксан, при температурі в межах від 20 до 50°C. Алілоксикарбонільну групу відщеплюють обробкою каталітичною кількістю тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0), переважно в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, і переважно в присутності надлишку основи, такого як морфолін або 1,3-димедон, при температурі в межах від 0 до 100°C, переважно при кімнатній температурі, і в атмосфері інертного газу або обробкою каталітичною кількістю хлориду трис(трифенілфосфін)родію (I) у розчиннику, такому як водний етанол, і необов'язково в присутності основи, такого як 1,4-диазабіцикло[2.2. 2]октан, при температурі в межах від 20 до 70°C. Крім цього отримані сполуки загальної формули (I) можна розділяти на їх енантіомери та/або діастереомери. Так, наприклад, отримані сполуки загальної формули (I), які утворюються у вигляді рацематів, можна розділяти за відомими методами (див. N.L. Allinger і E.L. Eliel, "Topics in Stereochemistry", вид-во Wiley Interscience, 1971, т. 6) на їх оптичні антиподи, а сполуки загальної формули (I) із принаймні 2 асиметричними атомами вуглецю можна на основі відмінностей фізикохімічних властивостей таких сполук розділяти за відомими методами, наприклад, хроматографією та/або фракційною кристалізацією, на їх діастереомери, які при їхньому утворенні в рацемічній формі надалі можна розділяти, як вказано вище, на енантіомери. Розділення на енантіомери переважно здійснювати шляхом колонкового розділення на хіральних фазах або шляхом перекристалізації з оптично активного розчинника або взаємодією з оптично активною речовиною, яка з рацемічною сполукою утворює солі або похідні, такі як складні ефіри або аміди, насамперед взаємодією з кислотами і їх активованими похідними або спиртами, і розділенням отриманої в результаті суміші діастереомерних солей або похідних, наприклад, на основі відмінностей у їх розчинності, при цьому із чистих діастереомерних солей або похідних можна вивільняти вільні антиподи впливом придатного для 41 цієї мети засобу. Як приклад найбільш часто використовуваних у вищевказаних цілях оптично активних кислот можна назвати D- і L-форми винної кислоти або дибензоїлвинної кислоти, ди-отолілвинної кислоти, яблучної кислоти, мигдалевої кислоти, камфорсульфонової кислоти, глутамінової кислоти, аспарагінової кислоти або хінної кислоти. Як приклад оптично активного спирту можна назвати (+)- або (–)-ментол, а як приклад оптично активного ацильного залишку в амідах можна назвати (+)- або (-)- ментилоксикарбонільний залишок. Отримані сполуки формули (I) можна, крім того, переводити в їх солі, насамперед для фармацевтичного застосування - у їх фізіологічно сумісні солі, з неорганічними або органічними кислотами. Як приклад придатних для цієї мети кислот можна назвати соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, метансульфонову кислоту, фосфорну кислоту, фумарову кислоту, янтарну кислоту, молочну кислоту, лимонну кислоту, винну кислоту або малеїнову кислоту. Крім того, отримані таким шляхом нові сполуки формули (I), якщо вони містять карбоксигрупу, надалі при необхідності можна переводити в їх солі з неорганічними або органічними основами, насамперед для фармацевтичного застосування у їх фізіологічно сумісні солі. Як приклад придатних для цієї мети основ можна назвати гідроксид натрію, гідроксид калію, циклогексиламін, етанолумін, діетанолумін і триетанолумін. Сполуки загальної формули (I), а також їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери і їх фізіологічно сумісні солі мають, як уже вказувалося на початку опису, цінні фармакологічні властивості, насамперед антитромботичну дію, яка засновано переважно на впливі на тромбін або фактор Xa дії, наприклад, на інгібуючій дії на тромбін або фактор Xa, на подовженні частково активованого тромбопластинового часу й на інгібуючій дії на споріднені серинпротеази, такі, наприклад, як урокіназа, фактор VIIa, фактор IX, фактор XI і фактор XII. Інгібуючу дію представлених нижче в розділі "Експериментальна частина" сполук на фактор Xa досліджували за описаною нижче методикою. Методика Дослідження кінетики ферментів проводять із використанням хромогенного субстрату. Кількість паранітроаніліну (пНА), що вивільняється з безбарвного хромогенного субстрату під дією людського фактора Xa. визначають фотометрично при 405 нм. Ця кількість пропорційна до активності використовуваного ферменту. Інгібування ферментативної активності тестованою речовиною (у порівнянні з розчинником як контролем) визначають при різних концентраціях тестованої речовини й на основі отриманих даних розраховують значення IC50, що відповідає тій концентрації тестованої речовини, при якій вона інгібує активність фактора Xa на 50%. Матеріали трис-(Гідроксиметил)амінометановий буфер (100 ммолів) і хлорид натрію (150 ммолів), pН 8,0, плюс фракція V людського альбуміну в концентрації 1 мг/мл, без протеаз. 94910 42 Фактор Xa (фірма Calbiochem): питома активність 217 МО/мг, кінцева концентрація 7 МО/мл у кожній реакційній суміші. Субстрат S 2765 (фірма Chromogenix): кінцева концентрація 0,3 мМ/л (1 KM) у кожній реакційній суміші. Тестована речовина: кінцева концентрація 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003, 0,001 мкмоля/л. Проведення експериментів 10 мкл вихідного розчину тестованої речовини в 23,5-кратній концентрації, відповідно розчинник (контроль), 175 мкл трис/ЧСА-буфера й 25 мкл робочого розчину фактора Xa у концентрації 65,8 од. /л інкубують протягом 10 хв при 37°C. Після додавання 25 мкл робочого розчину субстрату S 2765 (2,82 ммоля/л) зразок протягом 600 с аналізують при 37°C у фотометрі (SpectraMax 250) при 405 нм. Аналіз і обробка результатів 1. Визначають максимальне збільшення (ΔОГ/хв) за 21 експериментальною точкою. 2. Визначають інгібування в % у порівнянні з розчинником, який використовую як контроль. 3. Будують криву доза-ефект (графік залежності інгібування в % від концентрації тестованої речовини). 4. Визначають концентрацію IC50 шляхом інтерполяції значення за віссю X (відповідає концентрації тестованої речовини) кривої доза-ефект при значенні за віссю Y, що відповідає інгібуванню активності фактора Xa на 50%. Значення IC50 у всіх сполук, які тестували в цьому досліді, становили менше 100 мкмолів/л. Запропоновані у винаході сполуки мають у цілому хорошу переносимість. Завдяки своїм фармакологічним властивостям запропоновані у винаході нові сполуки і їх фізіологічно сумісні солі придатні для профілактики й лікування тромботичних захворювань вен і артерій, наприклад, для профілактики й лікування тромбозів глибоких вен нижніх кінцівок, для запобігання реоклюзії судин після накладення анастомозу або ангіопластики (черезшкірної катетерної коронаропластики (ЧШ(К)А)), а також оклюзії при захворюваннях периферичних артерій, для профілактики й лікування емболії легеневої артерії, розповсюдженого внутрішньосудинного згортання крові й важкого сепсису, для запобігання й профілактики тромбозів глибоких вен у пацієнтів із загостренням хронічного обструктивного захворювання легенів, для лікування виразкового коліту, для профілактики й лікування коронарних тромбозів, для профілактики апоплексичного удару й для запобігання оклюзії шунтів. Запропоновані у винаході сполуки придатні також для антитромботичної підтримуючої терапії при тромболітичній терапії, наприклад, альтеплазою, ретеплазою, тенектеплазою, стафілокіназою або стрептокіназою, для запобігання тривалого рестенозу після ЧШ(К)А, для профілактики й лікування випадків ішемії в пацієнтів з усіма формами коронарної хвороби серця, для запобігання метастазування й росту пухлин і поширення запальних процесів, наприклад, при лікуванні пневмосклеро 43 зу, для профілактики й лікування ревматоїдного артриту, для попередження або запобігання фібринзалежного спайкоутворення та/або утворення рубцевої тканини, а також для стимуляції процесів загоєння ран. Завдяки своїм фармакологічним властивостям запропоновані у винаході нові сполуки і їх фізіологічно сумісні солі придатні, крім того, для лікування хвороби Альцгеймера й хвороби Паркінсона. Логічне обґрунтування цьому випливає, наприклад, з наступних фактів, які дозволяють зробити висновок про те, що інгібітори тромбіну, відповідно інгібітори фактора Xa завдяки своїй здатності пригнічувати утворення тромбіну, відповідно його активність можуть являти собою цінні лікарські речовини, придатні для терапії хвороби Альцгеймера й хвороби Паркінсона. Результати клінічних і експериментальних досліджень дають всі основи припускати, що нейротоксичні механізми, наприклад, обумовлене активацією протеаз каскаду згортання крові запалення, беруть участь у загибелі нейронів внаслідок травми головного мозку. Дані різних досліджень вказують на участь тромбіну в нейродегенеративних процесах, наприклад, внаслідок апоплексичного удару, повторного накладення анастомозу або травматичних ушкоджень головного мозку. Підвищену активність тромбіну можна було виявити, наприклад, навіть після закінчення декількох днів після ушкодження периферичних нервів. Крім цього було встановлено, що тромбін викликає ретракцію нейритів (аксонів), а також проліферацію нейрогліальних клітин і апоптоз у первинних культурах нейронів і нейробластів (оглядову інформацію див. Neurobiol. Aging 25(6), 2004, стор. 783-793). Крім того, результати різних досліджень in vitro на головному мозку пацієнтів, що страждають від хвороби Альцгеймера, свідчать про те, що тромбін відіграє певну роль у патогенезі цієї хвороби (Neurosci. Lett. 146, 1992, сс. 152-154). У нейритних бляшках у головному мозку пацієнтів, що страждають від хвороби Альцгеймера, вдалося виявити накопичення імунореактивного тромбіну. У дослідженнях in vitro було встановлено, що тромбін відіграє також певну роль у регуляції й стимуляції продукування білка-попередника амілоїду (APP-білка, від англ. "amyloid precursor protein"), а також у розщепленні APP-білка на фрагменти, які можна було виявити в амілоїдних бляшках у головному мозку пацієнтів, що страждають від хвороби Альцгеймера. Крім цього було встановлено, що індукована тромбіном активація мікроглії in vivo веде до дегенерації нігральних допамінергічних нейронів. Ці факти дозволяють зробити висновок про те, що активація мікроглії, викликана ендогенною(-ими) речовиною(-ами), наприклад, тромбіном, бере участь у невропатологічному процесі загибелі допамінергічних нейронів, що зустрічається в пацієнтів, що страждають від хвороби Паркінсона (J. Neurosci., 23, 2003, сс. 5877-5886). Для досягнення відповідної дії запропоновані у винаході сполуки доцільно застосовувати від 1 до 4 разів на добу у дозі, що при внутрішньовенному введенні становить від 0,01 до 3 мг/кг, переважно від 0,03 до 1,0 мг/кг, а при пероральному введенні становить від 0,03 до 30 мг/кг, переважно від 0,1 94910 44 до 10 мг/кг. Із цією метою запропоновані у винаході сполуки формули (I), необов'язково в сполученні з іншими діючими речовинами, переробляють разом з одним або декількома звичайними інертними носіями та/або розріджувачами, наприклад, з кукурудзяним крохмалем, лактозою, тростинним цукром, мікрокристалічною целюлозою, стеаратом магнію, полівінілпіролідоном, лимонною кислотою, винною кислотою, водою, водою/етанолом, водою/гліцерином, водою/сорбітом, водою/поліетиленгліколем, пропіленгліколем, цетилстеариловим спиртом, карбоксиметилцелюлозою або жировмісними речовинами, такими як отверділий жир, або їх прийнятними сумішами, у звичайні галенові препарати, такі як таблетки, драже, капсули, порошки, суспензії або супозиторії. Запропоновані у винаході нові сполуки і їх фізіологічно сумісні солі можуть використовуватися в терапевтичних цілях у сполученні з ацетилсаліциловою кислотою, з інгібіторами агрегації тромбоцитів, такими як антагоністи фібриногенового рецептора (наприклад, абциксимаб, ептифібатид, тирофібан, роксифібан), з фізіологічними активаторами й інгібіторами системи згортання крові і їх рекомбінантними аналогами (наприклад, протеїном C, TFPI, антитромбіном), з інгібіторами АДФіндукованої агрегації (наприклад, клопідогрелем, тиклопідином), з антагоністами P2T-рецептора (наприклад, кангрелором) або з комбінованими агоністами тромбоксанового рецептора/інгібіторами синтетази (наприклад, тербогрелем). Експериментальна частина Нижче винахід більш докладно розглянутий на прикладах, які, однак, не обмежують його обсяг. Для отриманих у розглянуті нижче прикладах сполук звичайно наведені дані про їх температуру 1 плавлення та/або ІЧ-спектр, УФ-спектр, H-ЯМРспектр та/або мас-спектр. Якщо не вказане інше, для визначення значень Rf використовували готові пластини для тонкошарової хроматографії (ТШХ) типу "Силікагель 60 F254" (фірма E. Merck, Дармштадт, артикул № 1.05714) без насичення в камері. Значення Rf, які визначали з використанням матеріалу, позначеного як "алокс", одержували із застосуванням готових пластин для ТШХ типу "Оксид алюмінію 60 F254" (фірма E. Merck, Дармштадт, артикул № 1.05713) без насичення в камері. Значення Rf, які визначали з використанням матеріалу, позначеного як "RP-8" (обернена фаза), одержували із застосуванням готових пластин для ТШХ типу "RP-8 F254s" (фірма E. Merck, Дармштадт, артикул № 1.15684) без насичення в камері. Вказані в прикладах для систем розчинників (елюентів) співвідношення між їх компонентами стосуються одиниць об'єму відповідного розчинника. Як силікагель для хроматографічного очищення використовували силікагель, який випускає фірмою TM Millipore (MATREX , 35-70 мкм) і RP-матеріал фірми Varian (Microsorb, 60-8 мкм; C18 Dynamax). За відсутності більш докладних даних про конфігурації тієї чи іншої сполуки залишається відкритим питання про те, чи йде мова про чисті енантіомери або суміші енантіомерів/діастереомерів. 45 94910 В наступній експериментальній частини опису використовуються наступні скорочення: Вос ДІПЕА ДМФА насич. год ГАТУ NaГМДС конц. хв N-MM Rf Rt ТБТУ TEA ТФОК ТГФ трет-бутоксикарбоніл N-етилдіізопропіламін Ν,Ν-диметилформамід насичений година(-и) гексафторфосфат О-(7азабензотриазол1-iл)-N,N,N',N'тетраметилуронію гексаметилдисилазид натрію концентрований хвилина(-и) N-метилморфолін коефіцієнт утримання час утримання тетрафторборат О-(бензотриазол-1-іл)N,N,N',N'-тетраметилуронію триетиламін трифтороцтова кислота тетрагідрофуран Під терміном "тіофен-2-іл" або "тіен-2-іл" мається на увазі наступний залишок, який розташований у квадраті: S 2 %A 95 95 2 2 95 %Б 5 5 98 98 5 Швидкість потоку в мл/хв 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 Як нерухому фазу використовували колонку XTerra MS C18, 3,5 мкм, 4,650 мм. Виявлення детектором на діодній матриці проводили в діапазоні довжин хвиль від 210 до 500 нм. Метод 2 Спектрометр Waters Alliance 2695, детектор PDA 2996, ZQ 2002. Як рухому фазу використовували наступну: A: вода з 0,10% ТФОК Б: ацетонітрил з 0,10% ТФОК Час у хв 0,00 0,10 3,10 4,50 5,00 2 95 98 5 1,00 1,00 Як нерухому фаза використовували колонку Waters X-Terra MS C18, 2,5 мкм, 4,630 мм. Метод 3 Спектрометр Waters Alliance 2695, детектор PDA 2996. Як рухому фазу використовували наступну: A: вода з 0,13% ТФОК Б: ацетонітрил з 0,10% ТФОК Час у хв 0,00 0,75 5,25 5,75 6,05 6,55 % A % Б Швидкість потоку в мл/хв 95 5 1,00 95 5 1,00 2 98 1,00 2 98 1,00 95 5 1,00 95 5 1,00 Як нерухому фазу використовували колонку Varian Microsorb 100 C18; 3,5 мкм; 4,650 мм. Метод 3а Спектрометр Waters Alliance 2695, детектор PDA 2996. Як рухому фазу використовували наступну: A: вода з 0,1% ТФОК Б: ацетонітрил з 0,1% ТФОК . Дані РХВР-МС одержували з використанням наступних умов і устаткування. Метод 1 Мас-спектрометр Waters ZQ2000, автоматичний пристрій для введення проб Gilson 215, РХВРхроматограф HP1100, детектор на діодній матриці. Як рухому фазу використовували наступну: A: вода з 0,10% ТФОК Б: ацетонітрил з 0,10% ТФОК Час у хв 0,00 0,40 4,00 4,35 4,50 46 %A 95 95 2 %Б 5 5 98 Швидкість потоку в мл/хв 1,00 1,00 1,00 Час у хв 0,00 0,1 3,1 4,5 5,0 % A % Б Швидкість потоку в мл/хв 95 5 1,00 95 5 1,00 2 98 1,00 2 98 1,00 95 5 1,00 Як нерухому фазу використовували колонку Varian Microsorb 100 C18; 2,5 мкм; 4,630 мм. Метод 4 Agilent 1100. Як рухому фазу використовували наступну: A: вода з 0,10% мурашиної кислоти Б: ацетонітрил з 0,10% мурашиної кислоти Час у хв 0,00 4,50 5,00 5,50 % A % Б Швидкість потоку в мл/хв 95 5 1,60 10 90 1,60 10 90 1,60 90 10 1,60 Як нерухому фазу використовували колонку Zorbax StableBond C18; 3,5 мкм; 4,675 мм. Метод 5 Спектрометр Waters Alliance 2695, детектор PDA 2996. Як рухому фазу використовували наступну: A: вода з 0,1% ТФОК Б: ацетонітрил з 0,1% ТФОК Час у хв 0,00 0,20 1,35 % A % Б Швидкість потоку в мл/хв 95 5 5,00 95 5 5,00 2 98 5,00 47 1,55 1,65 1,85 2 95 95 94910 98 5 5 5,00 5,00 5,00 Як нерухому фазу використовували колонку Interchim HS Strategy 5 C18-2; 5 мкм; 4,650 мм. Метод 6 Спектрометр Waters Alliance 26905, детектор PDA 996. Як рухому фазу використовували наступну: A: вода з 0,1% ТФОК Б: ацетонітрил з 0,1% ТФОК Час у хв 0,00 0,10 2,10 3,00 3,25 % A % Б Швидкість потоку в мл/хв 95 5 2,00 95 5 2,00 2 98 2,00 2 98 2,00 95 5 2,00 Як нерухому фазу використовували колонку MerckChromolith SpeedRod RP-18e; 4,650 мм. Приклад 1 Амід 3-[(5-бромтіофен-2-іл)карбоніламіно]-N(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7іл)тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти O N N N O S Br O (а) 7-нітро-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін 8,4 г (29,0 ммолів) 3-трифторацетил-7-нітро2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепіну в атмосфері азоту суспендують в 80 мл метанолу, змішують із 5 мл розчину NaOH (50%-ного) і протягом 2 год перемішують при 70°C. Потім метанол відганяють на ротаційному випарнику, залишок змішують із водою й екстрагують трет-бутилетиловим ефіром. Органічну фазу промивають розчином NaOH (50%-ним) і насич. розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію й досуха концентрують у вакуумі. Вихід: 5,1 г (91%). Значення Rf: 0,28 (оксид алюмінію; дихлорметан/етанол у співвідношенні 95:5). C10H12N2O2 (192,22). + Мас-спектр: (M+H) = 193. (б) 3-метил-7-нітро-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін 5,0 г (26,0 ммолів) 7-нітро-2,3,4,5-тетрагідро1H-бензо[d]азепіну при перемішуванні й при кімнатній температурі змішують в 9,8 мл (260,1 моля) мурашиної кислоти з 15,5 мл (208,1 ммоля) розчину формаліну у воді (37%-ного) і залишають перемішуватися на ніч при 70°C. Потім реакційну суміш при охолодженні на льодяній бані підлуговують розчином NaOH (50%-ним) і екстрагують третбутилметиловим ефіром. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію й досуха концентрують у вакуумі. Вихід: 4,8 г (90%). Значення Rf: 0,65 (оксид алюмінію; дихлорме 48 тан/етанол у співвідношенні 95:5). C11H14N2O2 (206,24). + Мас-спектр: (M+H) = 207. (в) 3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-іламін 4,8 г (23,2 ммоля) 3-метил-7-нітро-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепіну розчиняють в 45 мл метанолу й змішують із 400 мг 10%-ного Pd/C. Після цього протягом 5 год гідрують в апараті Пара при кімнатній температурі й при тиску водню 3 бари. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують у вакуумі. Вихід: 3,9 г (96%). Значення Rf: 0,36 (оксид алюмінію; дихлорметан/етанол у співвідношенні 98:2). C11H16N2 (176,26). + Мас-спектр: (M+H) = 177. (г) Гідрохлорид 3-амінотетрагідрофуран-3карбонової кислоти 3,5 г (15,1 ммоля) 3-третбутоксикарбоніламінотетрагідрофуран-3карбонової кислоти розчиняють в 150 мл 1молярної соляної кислоти й протягом 1 год перемішують при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш ліофілізують. Вихід: 2,5 г (100%). C5H9NO3•HCl (167,59). + Мас-спектр: (M+H) = 132. (д) 3-[(5-бромтіофен-2іл)карбоніламіно]тетрагідрофуран-3-карбонова кислота 3,1 г (14,9 ммоля) 5-бромтіофен-2-карбонової кислоти при перемішуванні й при кімнатній температурі змішують в 50 мл дихлорметану з 5,4 мл (74,6 ммоля) тіонілхлориду й перемішують протягом 3,5 год при нагріванні зі зворотним холодильником. Після цього реакційну суміш концентрують досуха. 2,5 г (14,9 ммоля) гідрохлориду 3амінотетрагідрофуран-3-карбонової кислоти розчиняють в 2,0 мл (14,9 ммоля) ТЕА й 150 мл ацетонітрилу, при перемішуванні змішують із 5,9 мл (22,4 ммоля) N,O-біс(триметилсиліл)трифторацетаміду й протягом 4 год перемішують при нагріванні зі зворотним холодильником. Далі реакційну суміш змішують із 4,1 мл (29,8 ммоля) ТЕА й розчином отриманого хлорангідриду кислоти в 50 мл ацетонітрилу, протягом 15 хв перемішують при нагріванні зі зворотним холодильником і потім повільно охолоджують до кімнатної температури. Після цього досуха концентрують у вакуумі, залишок змішують із водою й 2молярним розчином карбонату натрію й промивають діетиловим ефіром. Водну фазу підкисляють 20 мл конц. соляної кислоти до pН 1, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією й сушать у вакуумній сушильній шафі при 50°C. Вихід: 3,6 г (75%). C10H10BrNO4S (320,16). Мас-спектр: (M-H) = 318/320 (ізотопи брому). (е) Амід 3-[(5-бромтіофен-2-іл)карбоніламіно]N-(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7іл)тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти 700,0 мг (2,19 ммоля) 3-[(5-бромтіофен-2іл)карбоніламіно]тетрагідрофуран-3-карбонової 49 94910 кислоти при перемішуванні й при кімнатній температурі змішують в 10 мл ДМФА із 890,0 мг (2,34 ммоля) ГАТУ й 601,0 мкл (5,47 ммоля) N-MM і перемішують протягом 10 хв. Після цього додають 385,0 мг (2,19 ммоля) 3-метил-2,3,4,5-тетрагідро1H-бензо[d]азепін-7-іламіну й суміш залишають перемішуватися на ніч при 65°C. Далі реакційну суміш змішують із водою й насич. розчином гідрокарбонату натрію, осад відфільтровують і очищають хроматографією на оксиді алюмінію (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні від 100:0 до 98:2). Вихід: 850,0 мг (81%). Значення Rf: 0,62 (оксид алюмінію; дихлорметан/етанол у співвідношенні 95:5). C21H24BrN3O3S (478,40). + Мас-спектр: (M+H) = 478/480 (ізотопи брому). Приклад 2 Амід 3-[(5-хлортіофен-2-іл)карбоніламіно]-N(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7іл)тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти O O N N N O S Cl (а) Бензиловий ефір 3-[(5-хлортіофен-2іл)карбоніламіно]тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти 1,59 г (9,8 ммоля) 5-хлортіофен-2-карбонової кислоти розчиняють в 30 мл ДМФА і при кімнатній температурі протягом 20 год перемішують із 3,61 г (10,7 ммоля) бензилового ефіру 3амінотетрагідрофуран-3-карбонової кислоти, 3,46 г (10,8 ммоля) ТБТУ й 4,3 мл (39 ммолів) N-MM. Після цього концентрують і очищають хроматографією на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні від 100:0 до 94:6). Вихід: кількісний. Значення Rf: 0,59 (силікагель; дихлорметан/етанол у співвідношенні 9:1). C17H16ClNO4S (365,83). + Мас-спектр: (M+H) = 366/368 (ізотопи хлору). (б) 3-[(5-хлортіофен-2іл)карбоніламіно]тетрагідрофуран-3-карбонова кислота 3,6 г (9,8 ммоля) бензилового ефіру 3-[(5хлортіофен-2-іл)карбоніламіно]тетрагідрофуран-3карбонової кислоти розчиняють в 60 мл етанолу, змішують із 39,1 мл (39,1 ммоля) 1-молярного водного розчину їдкого натрію й протягом 6 год перемішують при кімнатній температурі. Після концентрування у вакуумі залишок при охолодженні на льодяній бані змішують із 1-молярною водною соляною кислотою, осад відокремлюють вакуумфільтрацією й сушать у вакуумній сушильній шафі при 60°C. Вихід: 2,5 г (91%). Значення Rf: 0,13 (силікагель; дихлорметан/етанол у співвідношенні 9:1). C10H10ClNO4S (275,71). Мас-спектр: (M-H) = 274/276 (ізотопи хлору). (в) Амід 3-[(5-хлортіофен-2-іл)карбоніламіно]N-(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7 50 іл)тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2(а) з 3-[(5-хлортіофен-2іл)карбоніламіно]тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти й 3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-іламіну з використанням ТБТУ й ТЕА в ТГФ при кімнатній температурі з наступним очищенням хроматографією на оксиді алюмінію (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні від 100:0 до 97:3). Вихід: 67%. Значення Rf: 0,63 (оксид алюмінію; дихлорметан/етанол у співвідношенні 95:5). C21H24ClN3O3S (433,95). + Мас-спектр: (M+H) = 434/436 (ізотопи хлору). Приклад 3 N-[1-(3-циклопропіл-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-ілкарбамоїл)-1-метилетил]амід 5хлортіофен-2-карбонової кислоти O N S N Cl N O (а) 2-(5-хлортіофен-2-іл)-4,4-диметил-4Hоксазол-5-он 1,0 г (4,0 ммоля) 2-[(5-хлортіофен-2іл)карбоніламіно]-2-метилпропіонової кислоти в 30 мл оцтового ангідриду протягом 1 год перемішують при 85°C. Після цього реакційну суміш концентрують досуха. Вихід: 927,3 мг (100%). C9H8ClNO2S (229,68). + Мас-спектр: (M+H) = 230. (б) N-[1-(3-циклопропіл-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-ілкарбамоїл)-1-метилетил]амід 5хлортіофен-2-карбонової кислоти 200,0 мкл (10,0 мкмолів) 0,05-молярного розчину 2-(5-хлортіофен-2-іл)-4,4-диметил-4Hоксазол-5-ону в суміші толуол/оцтова кислота в співвідношенні 9:1 змішують із 200,0 мкл (10,0 мкмолів) 0,05-молярного розчину 3-циклопропіл2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7-іламіну в ДМФА і 1,7 мкл (10,0 мкмолів) ДІПЕА, після чого нагрівають до 80°C, залишають на ніч при цій температурі й потім залишають стояти протягом 2 днів при кімнатній температурі. Далі реакційний розчин фільтрують через основний оксид алюмінію й фільтрат концентрують у вакуумі. Вихід: кількісний. Значення Rt: 3,31 хв (РХВР-МС, метод 1). C22H26ClN3O2S (431,99). + Мас-спектр: (M+H) = 432/434 (ізотопи хлору). Приклад 4 N-{1-метил-1-[3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7ілкарбамоїл]етил}амід 5-хлортіофен-2-карбонової кислоти O N O N F F N S Cl O F (а) 2-[(5-хлортіофен-2-іл)карбоніламіно]-2 51 94910 метилпропіонова кислота 4,5 г (27,7 ммоля) 5-хлортіофен-2-карбонової кислоти при перемішуванні й при кімнатній температурі змішують в 250 мл дихлорметану з 8,0 мл (110,7 ммоля) тіонілхлориду й протягом 3 год перемішують при нагріванні зі зворотним холодильником. Після цього реакційну суміш концентрують досуха. 2,9 г (27,7 ммоля) 2-аміноізомасляної кислоти при перемішуванні змішують в 300 мл ацетонітрилу з 8,0 мл (30,4 ммоля) N,O-біс(триметилсиліл)трифторацетаміду й протягом 3,5 год перемішують при нагріванні зі зворотним холодильником. Далі реакційну суміш змішують із 8,5 мл (60,9 ммоля) ТЕА й розчином отриманого хлорангідриду кислоти в 75 мл ацетонітрилу, після чого перемішують протягом 15 хв при нагріванні зі зворотним холодильником і потім повільно охолоджують до кімнатної температури. Далі реакційну суміш досуха концентрують у вакуумі, залишок змішують із водою й 2-молярним розчином карбонату натрію й промивають діетиловим ефіром. Водну фазу підкисляють за допомогою 20 мл конц. соляної кислоти до pН 1, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією й сушать у вакуумній сушильній шафі при 50°C. Вихід: 5,9 г (86%). C9H10ClNO3S (247,70). + Мас-спектр: (M+H) = 248/250 (ізотопи хлору). (б) N-{1-метил-1-[3-(2,2,2-трифторацетил)2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7ілкарбамоїл]етил}амід 5-хлортіофен-2-карбонової кислоти Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2(в) з 2-[(5-хлортіофен-2іл)карбоніламіно]-2-метилпропіонової кислоти й 3(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-іл)аміну з використанням ТБТУ й N-MM у ДМФА при кімнатній температурі з наступною фільтрацією через оксид алюмінію. Вихід: (95%). Значення Rf: 0,65 (силікагель; дихлорметан/етанол у співвідношенні 9:1). C21H21ClF3N3O3S (487,92). Мас-спектр: (M-H) = 486/488 (ізотопи хлору). Приклад 5 N-[1-метил-1-(2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-ілкарбамоїл)етил]амід 5хлортіофен-2-карбонової кислоти O N N N S Cl O 500,0 мг (1,03 ммоля) N-{1-метил-1-[3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-ілкарбамоїл]етил}аміду 5хлортіофен-2-карбонової кислоти при перемішуванні й при кімнатній температурі змішують в 15 мл метанолу й 10 мл води з 637,0 мг (4,61 ммоля) карбонату калію й протягом 3 год перемішують при нагріванні зі зворотним холодильником. Далі реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок змішують із водою, осад відфільтровують і сушать у вакуумній сушильній шафі при 50°C. 52 Вихід: 340,0 мг (85%). Значення Rf: 0,20 (силікагель; дихлорметан/метанол/конц. розчин аміаку в співвідношенні 80:20:2). C19H22ClN3O2S (391,92). Мас-спектр: (M+H) = 390/392 (ізотопи хлору). Приклад 6 N-[1-(3-ацетил-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-ілкарбамоїл)-1-метилетил]амід 5хлортіофен-2-карбонової кислоти O N O N S N Cl O 100,0 мг (0,26 ммоля) N-[1-метил-1-(2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7ілкарбамоїл)етил]аміду 5-хлортіофен-2-карбонової кислоти при перемішуванні й при кімнатній температурі змішують в 5 мл ТГФ із 43,0 мкл (0,31 ммоля) ТЕА й 27,0 мкл (0,29 ммоля) оцтового ангідриду й протягом 2 год перемішують при кімнатній температурі. Далі реакційну суміш змішують із водою, осад відфільтровують і сушать у вакуумній сушильній шафі при 50°C. Вихід: 80,0 мг (72%). Значення Rf: 0,90 (силікагель; дихлорметан/метанол/конц. розчин аміаку в співвідношенні 80:20:2). C21H24ClN3O3S (433,95). + Мас-спектр: (M+H) = 434/436 (ізотопи хлору). Приклад 7 N-[1-(3-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-ілкарбамоїл)-1-метилетил]амід 5хлортіофен-2-карбонової кислоти O N N N S Cl O 100,0 мг (0,26 ммоля) N-[1-метил-1-(2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7ілкарбамоїл)етил]аміду 5-хлортіофен-2-карбонової кислоти в 5 мл ацетону при перемішуванні й при кімнатній температурі змішують із 74,0 мг (0,54 ммоля) карбонату калію й 21,0 мкл (0,26 ммоля) йодетану й протягом 3 год перемішують при нагріванні зі зворотним холодильником. Далі реакційну суміш при кімнатній температурі змішують із водою, осад відфільтровують і сушать у вакуумній сушильній шафі при 50°C. Вихід: 60,0 мг (56%). Значення Rf: 0,30 (силікагель; дихлорметан/метанол/конц. розчин аміаку в співвідношенні 80:20:2). C21H26ClN3O2S (419,97). + Мас-спектр: (M+H) = 420/422 (ізотопи хлору). Приклад 8 Амід 5-етиніл- N-[1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7ілкарбамоїл)етил]тіофен-2-карбонової кислоти 53 N N 94910 N O S O (а) Етиловий ефір 5триметилсилілетинілтіофен-2-карбонової кислоти Розчин 32,5 г (138,0 ммолів) етилового ефіру 5-бромтіофен-2-карбонової кислоти в 320 мл ацетонітрилу й 640 мл ТГФ при перемішуванні змішують в атмосфері аргону з 1,3 г (7,0 ммолів) йодиду міді(I) і 39,0 г (276,0 ммолів) триметилсилілацетилену, перемішують протягом 5 хв і потім додають 5,6 г (7,0 ммолів) 1,1-біс(дифенілфосфіно)фероцендихлорпаладій(II))PdCl2 у комплексі з CH2Cl2 у співвідношенні 1:1 і 57,4 мл (414,0 ммолів) ТЕА. Далі реакційну суміш залишають перемішуватися на ніч при кімнатній температурі, після чого концентрують у вакуумі, залишок змішують із етилацетатом і промивають розчином аміаку (5%-ним) і водою. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію й досуха концентрують у вакуумі. Залишок змішують із діетиловим ефіром, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією й сушать. Вихід: кількісний. Значення Rf: 0,71 (силікагель; петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 8:2). C12H16O2SSi (252,41). + Мас-спектр: (M+H) = 253. (б) 5-етинілтіофен-2-карбонова кислота Розчин 36,2 г (114,0 ммолів) етилового ефіру 5-триметилсиланілетинілтіофен-2-карбонової кислоти в 185 мл етанолу змішують із 730,0 мл (1,46 моля) 2-молярного водного розчину їдкого натрію й залишають перемішуватися на ніч при 50°C. Далі реакційну суміш досуха концентрують у вакуумі, залишок змішують із водою й промивають дихлорметаном. Водну фазу при охолодженні на льодяній бані підкисляють 6-молярною водною соляною кислотою, осад відфільтровують і сушать у вакуумній сушильній шафі при 50°C. Вихід: 8,9 г (41%). Значення Rf: 0,64 (RP-8; метанол/розчин NaCl (5%-ний) у співвідношенні 6:4). C7H4O2S (152,17). Мас-спектр: (M-H) = 151. (в) Метиловий ефір 2-[(5-етинілтіофен-2іл)карбоніламіно]-2-метилпропіонової кислоти Розчин 6,0 г (39,4 ммоля) 5-етинілтіофен-2карбонової кислоти в 180 мл ТГФ при перемішуванні змішують із 20,6 мл (118,3 ммоля) ДІПЕА й 13,9 г (43,3 ммоля) ТБТУ й перемішують протягом 10 хв. Потім додають 6,1 г (39,4 ммоля) гідрохлориду метилового ефіру 2-аміноізомасляної кислоти й залишають перемішуватися на ніч при кімнатній температурі. Далі реакційну суміш досуха концентрують у вакуумі, залишок змішують із етилацетатом і промивають водою й розчином гідрокарбонату натрію (5%-ним). Органічну фазу сушать над сульфатом натрію й концентрують у вакуумі. Вихід: 9,3 г (94%). Значення Rf: 0,71 (силікагель; дихлорметан/етанол у співвідношенні 9:1). 54 C12H13NO3S (251,30). + Мас-спектр: (M+H) = 252. (г) 2-[(5-етинілтіофен-2-іл)карбоніламіно]-2метилпропіонова кислота 9,3 г (37,1 ммоля) метилового ефіру 2-[(5етинілтіофен-2-іл)карбоніламіно]-2метилпропіонової кислоти розчиняють в 550 мл води й 370 мл ТГФ, змішують із 74,2 мл (74,2 ммоля) 1-молярного водного розчину гідроксиду літію й протягом 2 год перемішують при кімнатній температурі. Після цього ТГФ відганяють у вакуумі й екстрагують дихлорметаном. Водну фазу підкисляють 3-молярною водною соляною кислотою, осад відфільтровують і сушать у вакуумній сушильній шафі при 50°C. Вихід: 8,4 г (95%). Значення Rf: 0,20 (силікагель; дихлорметан/етанол у співвідношенні 9:1). C11H11NO3S (237,28). + Мас-спектр: (M+H) = 238. (д) 2-(5-етинілтіофен-2-іл)-4,4,-диметил-4Hоксазол-5-он Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 3(а) з 2-[(5-етинілтіофен-2іл)карбоніламіно]-2-метилпропіонової кислоти в оцтовому ангідриді при 65°C з наступним очищенням хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 2:1). Вихід: 3,1 г (84%). Значення Rf: 0,67 (силікагель; петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 7:3). C11H9NO2S (219,26). + Мас-спектр: (M+H) = 220. (е) Амід 5-етиніл- N-[1-метил-1-(3-метил2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7ілкарбамоїл)етил]тіофен-2-карбонової кислоти Розчин 150,0 мг (0,7 ммоля) 2-(5-етинілтіофен2-іл)-4,4,-диметил-4H-оксазол-5-ону в 7,5 мл толуолу й 850,0 мкл оцтової кислоти при перемішуванні змішують із розчином 134,2 мг (0,8 ммоля) 3метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7іламіну в 8,5 мл ДМФА і залишають перемішуватися на ніч при 65°C. Далі реакційну суміш досуха концентрують у вакуумі, залишок розчиняють у дихлорметані й етанолі й фільтрують через оксид алюмінію. Фільтрат змішують із водою, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією й сушать у вакуумній сушильній шафі при 55°C. Вихід: 260,0 мг (96%). Значення Rf: 0,43 (RP-8; метанол/розчин NaCl (5%-ний) у співвідношенні 6:4). C22H25N3O2S (395,52). + Мас-спектр: (M+H) = 396. Приклад 9 N-[1-метил-1-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-ілкарбамоїл)-1-метилетил]амід 5хлортіофен-2-карбонової кислоти й N-[1-метил-1(2-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7ілкарбамоїл)-1-метилетил]амід 5-хлортіофен-2карбонової кислоти 55 94910 N N N O O S Cl O + O N N N O S Cl O (а) 3-трифторацетил-7-нітро-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін 12,5 г (51,39 ммоля) 3-трифторацетил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепіну в 30 мл оцтового ангідриду розчиняють в 18,9 мл (352,0 ммоля) сірчаної кислоти (конц.) і при температурі в межах від 5 до 0°C повільно змішують із 3,6 мл (51,39 ммоля) азотної кислоти (65%), після чого перемішують протягом 1 год при 0°C. Далі реакційну суміш зливають у воду, екстрагують етилацетатом, органічну фазу сушать над сульфатом натрію й концентрують досуха. Залишок перекристалізовують з етанолу. Вихід: 10,4 г (70%). Значення Rf: 0,78 (силікагель; дихлорметан/етанол у співвідношенні 95:5). C12H11F3N2O3 (288,22). + Мас-спектр: (M+H) = 289. (б) трет-Бутиловий ефір 7-нітро-2,3,4,5тетрагідробензо[d]азепін-3-карбонової кислоти 5,0 г (17,34 ммоля) 3-трифторацетил-7-нітро2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепіну в 50 мл ТГФ змішують із 10,4 мл (20,81 ммоля) 2-молярного розчину и їдкого натрію й протягом 30 хв перемішують при кімнатній температурі. Далі реакційний розчин змішують із 1,88 г (17,69 ммоля) карбонату натрію й 5,0 мл води, після чого при охолодженні на льодяній бані дозують розчин 3,98 г (18,21 ммоля) ди-трет-бутилдикарбонату в 15 мл ТГФ і перемішують протягом 1 год при кімнатній температурі. Потім відфільтровують речовину, яка не розчинилася, фільтрат змішують із етилацетатом і промивають насич. розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію й фільтрат досуха концентрують у вакуумі. Вихід: кількісний. Значення Rf: 0,81 (силікагель; дихлорметан/етанол у співвідношенні 95:5). C15H20N2O4 (292,33). + Мас-спектр: (M-ізобутен+H) = 237. (в) 8-нітро-1,3,4,5-тетрагідробензо[d]азепін-2он і 7-нітро-1,3,4,5-тетрагідробензо[d]азепін-2-он 5,1 г (17,3 ммоля) трет-бутилового ефіру 7 56 нітро-2,3,4,5-тетрагідробензо[d]азепін-3карбонової кислоти в 50 мл етилацетату й 70 мл води при інтенсивному перемішуванні змішують із 8,9 г (41,63 ммоля) метаперйодату натрію й 0,54 г (2,60 ммоля) хлориду рутенію• H2O і протягом 3,5 год перемішують при кімнатній температурі. Потім відфільтровують речовину, яка не розчинилася, фільтрат змішують із етилацетатом і промивають розчином дисульфіту натрію (10%-ним) і насич. розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію й фільтрат досуха концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють в 60 мл дихлорметану, додають 6,0 мл ТФОК і залишають перемішуватися на ніч. Далі реакційний розчин досуха концентрують у вакуумі, залишок змішують із дихлорметаном, промивають водою й насич. розчином гідрокарбонату натрію, сушать над сульфатом натрію й досуха концентрують у вакуумі. Вихід: 2,3 г (65%). Значення Rf: 0,52 (силікагель; дихлорметан/етанол у співвідношенні 9:1). C10H10N2O3 (206,20). + Мас-спектр: (M+H) = 207. (г) 8-аміно-1,3,4,5-тетрагідробензо[d]азепін-2он і 7-аміно-1,3,4,5-тетрагідробензо[d]азепін-2-он 2,3 г (11,2 ммоля) 8-нітро-1,3,4,5тетрагідробензо[d]азепін-2-ону/7-нітро-1,3,4,5тетрагідробензо[d]азепін-2-ону розчиняють в 40 мл метанолу й змішують із 300 мг 10%-ного Pd/C. Після цього протягом 17 год гідрують в апараті Пара при кімнатній температурі й при тиску водню 3 бари. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують у вакуумі. Вихід: 1,51 г (77%). Значення Rf: 0,10 (силікагель; дихлорметан/етанол у співвідношенні 95:5). C10H12N2O (176,22). + Мас-спектр: (M+H) = 177. (д) N-[1-метил-1-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-ілкарбамоїл)-1-метилетил]амід 5хлортіофен-2-карбонової кислоти й N-[1-метил-1(2-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7ілкарбамоїл)-1-метилетил]амід 5-хлортіофен-2карбонової кислоти Вказані сполуки одержують аналогічно до прикладу 1 з 2-[(5-хлортіофен-2-іл)карбоніламіно-2метилпропіонової кислоти з використанням ГАТУ, N-MM і 8-аміно-1,3,4,5-тетрагідробензо[d]азепін-2ону/7-аміно-1,3,4,5-тетрагідробензо[d]азепін-2-ону в ДМФА із наступним очищенням хроматографією на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні від 100:0 до 92:8). Вихід: кількісний. Значення Rf: 0,40 (силікагель; дихлорметан/етанол у співвідношенні 9:1). C19H20ClN3O3S (405,90). + Мас-спектр: (M+H) = 406/408 (ізотопи хлору). Аналогічно до прикладу 1 можна одержати наступні сполуки: 57 94910 58 59 94910 60