Застосування палоносетрону для лікування післяопераційної нудоти і блювання

1. Спосіб лікування або попередження післяопераційної нудоти і блювання (ПНБ) з відстроченим початком, що виникає більше ніж через 24 години після події, що викликала блювання у людини, який включає введення дози лікарського 2 (19) 1 3 96254 4 годин після події, що викликала блювання в люди ни. Даний винахід розкриває способи лікування післяопераційної нудоти і блювання, так само як і блювання загалом, антагоністами рецептору 5HT3. Зокрема, винахід розкриває способи ослаблення палоносетроном післяопераційної нудоти і блювання, а також інших видів блювання. Післяопераційна нудота і блювання (ПНБ) є одним з найбільш частих наслідків багатьох процедур анестезії і хірургічних процедур. ПНБ може викликати серйозні побічні ефекти, такі як зневоднення, порушення електролітного балансу, утворення грижі шлунка, розходження країв рани, розрив стравоходу і стомлення м'язів. Крім медичних ускладнень, ПНБ може викликати у хворих тривогу відносно подальших операцій. Через уповільнене видужання і пізню виписку, а також через розширення об'єму медичної допомоги ПНБ істотно збільшує витрати і так вже обтяженої системи охорони здоров'я. Як правило, ПНБ виникає протягом 24 годин після операції. ПНБ є, принаймні, у 25-40% хірургічних хворих. ПНБ корелює з віком, ожирінням, типом і тривалістю операції, тривалістю загальної анестезії, кількістю маніпуляцій на внутрішніх органах, раннім скасуванням постільного режиму, застосуванням опіатних анальгетиків після операції і болем. Частота ПНБ складає в середньому 2030% при різних типах операцій (Watcha, M.F. and White, P.F. (1992) "Post-Operative nausea and vomiting: its etiology, treatment and prevention." Anesthesiology, 77:162-184), проте, п'ять загальних типів хірургічних процедур (на вусі, носі, горлі; очні; гінекологічні; шлунково-кишкові і серцевосудинні) відповідальні приблизно за 69% всіх випадків ПНБ. Жоден препарат або клас препаратів не є повністю ефективним в боротьбі з ПНБ. Передбачається, що там, де операції пов'язані з високим ризиком блювання, профілактичне протиблювотне лікування може бути більш рентабельним в порівнянні з лікуванням симптомів, що зміцнилися (Watcha M.F. and Smith I. (1994) "Cost-effectiveness analysis of anti-emetic therapy for ambulatory surgery." J Clin Anesth, 6: 370-7). Число операцій, що проводяться за рік в країнах Заходу і Японії, складає близько 65 мільйонів. Багато які анестезиста і анестезіологи в цей час з профілактичною метою використовують протиблювотні засоби, такі як низькі дози метоклопраміду (10 мг), перед, під час або відразу після операції, але багато хто взагалі не використовує протиблювотні засоби з профілактичною метою внаслідок поганої ефективності сучасних засобів в поєднанні з болісними побічними ефектами, такими як дистонічні реакції і сонливість. Таким чином, присутня потреба в більш безпечному і ефективному проти блювотному засобі при ПНБ. Вважають, що ПНБ опосередкована серотоніновими (5-гідрокситриптаміновими, 5HT) рецепторами в шлунково-кишковому тракті, ядрі одиночного шляху і хеморецепторній тригерній зоні area postrema. Сприяючі фактори включають вивільнення серотоніну з ентерохромафінних клітин в тонкій кишці, яке приводить до стимуляції аферентних волокон блукаючого нерва, які, в свою чергу, спричиняють вивільнення серотоніну в area postrema, а також пряму стимуляцію хеморецепторної тригерної зони опіатами і анестезуючими засобами. Хоча вестибулярна стимуляція не опосередковується 5-HT3 рецепторами, якщо вона посилюється ефектами залишкових анестезуючих препаратів, вона також вносить свій внесок в ПНБ. Існує дев'ять груп речовин, які використовуються клінічно для лікування блювання, включаючи антихолінергічні засоби (наприклад скополамін), антигістамінні засоби (наприклад гідроксизин, прометазин), фенотіазини, бутирофенони (наприклад дроперидол), канабіноїди, бензаміди, глюкокортикоїди і бензодіазепіни (Merck Manual (1992) Merck Research) Laboratories). В останні роки був розроблений додатковий клас препаратів, що відносяться до антагоністів рецептору 5-HT3 (5-гідрокситриптаміну), які лікують блювання за допомогою протидії функціям мозку, пов'язаним з 5-HT3 рецепторами. Див. "Drugs Acting on 5-Hydroxytryptamine Receptors" (Sep. 23, 1989) The Lancet і процитовані там посилання. Конкурентні антагоністи 5-HT3 рецептору використовуються клінічно як протиблювотні засоби. Ці засоби включають ондансетрон (Zofran, Glaxo Welcome), гранісетрон (Kytril, SmithKline Beecham) і тропісетрон (Navoban, з Sandoz), і доласетрон (Anzemet, Aventis). В цей час конкурентні антагоністи 5-HT3 в комбінації з кортикостероїдом дексаметазоном являють собою кращу профілактику і лікування гострої нудоти і/або блювання. Патент США № 4695578, виданий Glaxo, розкриває композиції 1,2,3,9-тетрагідро-3-імідазол-1ілметил-4Н-карбазол-4-онів (ондансетрон, Zofran), потужних селективних антагоністів 5-НТ рецепторів, застосовних для лікування мігрені і психотичних розладів, таких як шизофренія, в той час як патенти США № 4753789, 4929632, 5240954, 5578628, 5578632, 5922749, 5955488 і 6063802, також видані Glaxo, заявляють про права на застосування цих сполук для полегшення нудоти і блювання. Zofran був схвалений FDA (Управлінням СІЛА по контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів) при ПНБ, однак в післяопераційних клінічних випробуваннях відмічалися негативні побічні ефекти. Частіше за все виникають запаморочення, головний біль, сонливість, седативний ефект і запір. Інші несприятливі ефек 5 ти являють собою діарею, сухість у роті і шкірний висип. Крім того, час напівжиття ондансетрону в сироватці складає близько 5,5 годин (Physicians desk reference (2002)), тому при лікуванні ПНБ часто потрібне багаторазове введення. Більш того дозування може коливатися в широких межах в залежності від участі лікаря. Крім того, запропоновано вводити Zofran у вигляді трьох доз по 8 мг або у вигляді повільної внутрішньовенної ін'єкції (Dupeyron, et аі. (1993) "The effect of oral ondansetron in the prevention of postoperative nausea and vomiting after major gynaecological surgery performed under general anesthesia" Anaesthesia v48, p214-18 (1993); Sung et al. "A double blind, placebo controlled pilot study examining the effectiveness of intravenous ondansetron in the prevention of postoperative nausea and emesis" J. Clin Anesth v5, p22-29 (1993); McKenzie et al. "A randomized, double blind pilot study examining the use of intravenous ondansetron in the prevention of postoperative nausea and vomiting in female inpatients" J. Clin. Anesth, V5, p30-36 (1993)). Кітрил (гранісетрону гідрохлорид), селективний блокатор 5-HT3 рецептору, в цей час використовується як для запобігання, так і для лікування ПНБ. Патенти США №5952340, 4886808, 4937247, 5034398 і 6294548, видані SmithKLine Beecham, зареєстровані 23 травня 1996 p., розкривають спосіб лікування ПНБ за допомогою введення гранісетрону хірургічним хворим. У патентах стверджується, що гранісетрон можна вводити внутрішньовенно перед операцією, під час операції, або після операції. Якщо кітрил використовується для профілактики, він вводиться безпосередньо перед операцією або протягом операції, щоб перешкоджати виникненню ПНБ. У випадку лікування кітрил вводиться хворому, який відчуває ПНБ після завершення операції. Однак кітрил може викликати головний біль, запір, слабість, сонливість або діарею. Виявлено, що час напівжиття кітрилу в плазмі також складає менше доби і коливається в межах від 1,77 до 17,73 годин. Доласетрон використовується, щоб запобігти нудоті і блюванню, викликаним протипухлинною хіміотерапією, анестезією або операцією. Застосування цієї сполуки детально описані в патентах США № 4906755 і 5011846, що відносяться до групи ефірів гексагідро-8-гідрокси-2,6-метано-2Нхінолізин-3(3Н)-онів, придатних для лікування розладів, що включають блювання, викликане лікарськими засобами, стимуляцію моторики шлунка. Крім того, час напівжиття доласетрону в сироватці складає лише приблизно 7,5 годин (Physicians Desk Reference (2002)), тому лікування ПНБ може вимагати багаторазового введення. Це особливо невигідно, оскільки може затримати виписку хворих і, таким чином, збільшити витрати хворого і страхові витрати. Патенти США № 5627190, 5430040, 5280029, 5137893, видані G. D. Searle & Co., описують імідазопіридини, що містять мезо-азациклічні бічні ланцюги, які діють як антагоністи серотонінового 5HT3 рецептору і можуть бути придатними для лікування блювання. Виявлені додаткові антагоністи рецептору се 96254 6 ротоніну. Наприклад, Ponchant et al. (1991) 125 "Synthesis of 5- I-Iodo-Zacopride, A New Probe for 5-HT3 Receptor Sites, " J. Lab. Cpds. and Radiopharm., Vol. XXIX, No. 10, pp. 1147-1155, розкриває заміщені 3-хінуклідинілбензаміди, придатні для зв'язування з 5-HT3 рецептором серотоніну. Патенти США № 4707484, 5189041, 5202333, 5491148 і 5492914, видані Syntex, розкривають клас бенз[де]ізохінолін-1-онів, які діють як антагоністи рецептору 5-HT3. Різновиди, розкриті в '333 патенті, включають палоносетрон. Згідно з цим патентом, даний клас сполук придатний для лікування блювання, включаючи блювання, викликане хірургічною анестезією, шлунково-кишковими розладами, тривогою, депресивними станами і болем. Крім того, '333 патент розкриває загальний діапазон доз для введення, які можуть коливатися від 0,1 нг/кг до 1 мг/кг маси тіла на добу, переважно від 10 до 100000 нг/кг/доб. Проте, не приведено ніяких прикладів, що дають можливість вводити ці різновиди при ПНБ. Патенти Syntex не розкривають ніяких специфічних даних для визначення відповідного терапевтичного режиму, таких як активність сполук, час напівжиття сполук в сироватці, дані про залежність реакції від дози або тривалість ефекту. Введення конкурентних антагоністів 5-HT3 рецептору в клінічну практику зробило переворот в лікуванні блювання, тому що ці засоби більш ефективні і мають менше побічних ефектів, ніж протиблювотні засоби інших груп (Markham, А. & Sorkin, Е. М. (1993) Drags, 45: 931-952). Американське товариство анестезіологів говорить про антагоністів 5-HT3 як про стандартне лікування і гфофілактичну терапію ПНБ, що використовується у 74-78% хворих. Кожний з доступних в цей час антагоністів 5-HT3 страждає від одного і більшої кількості наступних недоліків, які обмежують його терапевтичну користь: активність, тривалість ефекту, діапазон терапевтичної ефективності, легкість дозування, побічні ефекти і достовірність режиму дозування. Sabra, К. (1996) id. Хоча побічні ефекти звичайно легкі або помірні і скороминущі, вони включають головний біль, нудоту або запаморочення, біль в животі (в тому числі судомоподібний), запір, седативну дію і втому, підвищення рівня печінкових трансаміназ і/або білірубіну і електрокардіографічні зміни. (Gregory, RE and Ettinger, "DS (1998) 5HT3 receptor antagonists for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. A comparison of their pharmacology and clinical efficacy" Drugs, 55(2):173-189). Крім того, ефективність даних препаратів обмежена. Зокрема, 38-50% хворих після лікування самим популярним антагоністом 5-HT3, зофраном, потрібна додаткова терапія (Phillip Scuderi et al. (2002) "SingleDose Oral Ondansetron Prevents Nausea and Vomiting After Inpatient Surgery" Applied Research, 1(1)). Частково це зумовлено коротким часом напівжиття і відносно низькою активністю препарату. Час напівжиття зофрану в сироватці складає приблизно 5-6 годин, і звичайно необхідно ввести 3-4 дози, щоб ефективно подолати ПНБ. Крім того, вартість конкурентних антагоністів 5-HT3 рецептору в цей час вельми висока. Отже, 7 вони не призначаються в тих межах, в яких вони необхідні, і вартість даних засобів лягає тягарем на систему охорони здоров'я. Однією з найбільших труднощів в дозуванні препарату служить підбір дози, яка добре переноситься і відповідно ефективна. Знаходження оптимальної дози ускладнюється такими факторами, як час напівжиття в сироватці, відношення дозування/ефективності, і, у випадку ПНБ, змінними, які властиві різним операційним процедурам, різним використаним анестезуючим засобам і необхідним післяопераційним обробкам. Ця трудність стає особливо гострою при розробці препаратів, що містять єдину стандартну дозу протиблювотного засобу, яка ефективна у всіх діапазонах маси тіла, тому що форми з єдиною стандартною дозою звичайно призначаються для того, щоб позбавити медсестер і лікарів від титрування дози в клініці. Задачею даного винаходу служить надання способів придушення ПНБ із застосуванням антагоністів рецептору 5-НТ3, які мають поліпшену активність. Задачею даного винаходу служить надання способів придушення ПНБ із застосуванням антагоністів рецептору 5-HT3, які можуть вводитися в дозах, які супроводжуються меншою частотою небажаних побічних ефектів. Подальшою задачею даного винаходу служить надання способів придушення ПНБ із застосуванням антагоністів рецептору 5-HT3, які можуть вводитися менше число разів, щоб зменшити частоту виникнення небажаних побічних ефектів. Подальшою задачею даного винаходу служить надання способів придушення ПНБ із застосуванням антагоністів рецептору 5-HT3, які вимагають менших об'ємів невідкладного лікування, потенційно зменшуючи частоту побічних ефектів. Інша задача даного винаходу полягає в тому, щоб надати визначені дози палоносетрону, які можна вводити хворому майже з будь-якою масою тіла, щоб зменшити ПНБ. Ще одна задача даного винаходу полягає в тому, щоб надати 5-HT3 антагоністи, які володіють збільшеним часом напівжиття в плазмі і продовженою активністю in vivo. Інша задача винаходу полягає в тому, щоб забезпечити більшу гнучкість при введенні засобів, що придушують блювання перед операцією шляхом збільшення розміру вікна для попереднього лікування. Ще одна задача винаходу полягає в тому, щоб забезпечити засіб, який придушує ПНБ, який можна вводити орально. Додатковою задачею даного винаходу служить засіб, що придушує ПНБ, який можна вводити внутрішньовенно. Ще одна задача винаходу полягає в тому, щоб надати засіб, що придушує ПНБ, який можна вводити перед операцією або після операції. Ще одна задача винаходу полягає в тому, щоб зменшити вартість лікування ПНБ. Ще одна додаткова задача винаходу належить до застосування палоносетрону в загальному запобіганні або лікуванні блювання незалежно від причини. 96254 8 Несподівано було виявлено, що проти ПНБ ефективна незвичайно мала доза палоносетрону, і що така мала доза ефективна фактично весь час, протягом якого у хворого, що зазнає хірургічної процедури, звичайно підвищений ризик розвитку ПНБ (звичайно протягом приблизно 0-36 годин після операції). Тому винахід включає в одному варіанті здійснення спосіб лікування або запобігання ПНБ у людини, що включає введення від приблизно 0,025 до приблизно 0,25 мг палоносетрону або фармацевтично прийнятної його солі по суті під час операції. Спосіб ефективний проти ПНБ, викликаної цілим рядом хірургічних процедур і анестезуючих сполук, що більш детально обговорюється нижче. Інший варіант здійснення походить з несподівано тривалої тривалості дії палоносетрону, і здатності сполуки запобігати ПНБ з відстроченим початком (тобто ПНБ, що з'явилася пізніше, ніж через приблизно 4, 6, 8, 12 або 18 годин після операції). Таким чином, в іншому варіанті здійснення винахід включає спосіб лікування або запобігання ПНБ з відстроченим початком, що включає введення ефективної для лікування кількості палоносетрону або фармацевтично прийнятної його солі по суті під час операції. Інший варіант здійснення походить з несподівано швидкого початку дії палоносетрону після введення, і його застосування як препарату для невідкладного лікування, коли ПНБ відчувавється несподівано. Таким чином, ще в одному варіанті здійснення винахід включає спосіб позбавлення хворого від ПНБ, що включає введення ефективної для лікування кількості палоносетрону або фармацевтично прийнятної його солі незабаром після початку згаданої ПНБ. Спосіб буде звичайно виконуватися пізніше, ніж через приблизно 1, 2, 3, 4, 5 або 6 годин після операції, але протягом приблизно 36 годин після операції. Несподівана активність і подовжений час напівжиття в плазмі палоносетрону також задовольняють множині незадоволених клінічних потреб, включаючи підвищену ефективність, знижену вартість, ослаблені побічні ефекти і збільшену тривалість дії. Таким чином, ще в одному варіанті здійснення винахід включає спосіб лікування або запобігання блюванню (незалежно від причини), що включає введення єдиної ефективної для лікування дози палоносетрону або його фармацевтично прийнятної солі протягом семиденного періоду, що починається по суті з події, яка викликала блювання. Блювання може бути викликане будьяким числом медичних процедур, включаючи хіміотерапію, променеву терапію і хірургічні операції. Несподівано було виявлено, що палоносетрон також виявляє плато ефективності, яке разом з його безпечним профілем дозволяє ефективно вводити єдину дозу у всьому діапазоні маси тіла. Таким чином, в іншому варіанті здійснення винахід включає спосіб лікування або запобігання блюванню (незалежно від його причини), що включає введення певної дози палоносетрону або фармацевтично прийнятної його солі множині хворих, чия маса коливається від приблизно 50 до приблизно 80 кг, де згадана певна доза у згаданої множини 9 хворих є однаковою. Визначення "Флакон" означає невелику скляну місткість, закупорену найбільш відповідною пробкою і ущільнювачем; можуть використовуватися і інші придатні початкові ємкості, наприклад, заздалегідь заповнені шприци, але не обмежуючись ними. Флакон також означає закупорену місткість з лікарським препаратом, яка використовується тільки один раз, і включає крихкі і скляні флакони, що не б'ються, крихкі пластмасові флакони, мініатюрні посудини з пробкою, що загвинчується, і будь-який інший тип контейнера з розміром, здатним втримувати тільки одну одиницю дози палоносетрону (в типовому випадку приблизно 5 мл). Всюди в даній специфікації слово "включати" або такі варіанти, як "включає" або "що включає", будуть розумітися як такі, що мають на увазі включення встановленого елемента, цілого числа або кроку, або групи елементів, цілих чисел або кроків, але не виключення будь-якого іншого елемента, цілого числа або кроку, або групи елементів, цілих чисел або кроків. "ПНБ" включає будь-які епізоди блювання протягом чотириденного періоду після операції. "Операція" являє собою будь-яку медичну процедуру, протягом якої виконується хірургічне втручання або хворому вводяться засоби для загальної анестезії. "Блювання" для цілей даної заявки буде мати значення, яке ширше, ніж звичайне словникове визначення, і включає не тільки блювання, але і нудоту, і позив на блювання. «Палоносетрон» означає (3аS)-2,3,3а,4,5,6Гексагідро-2-[(S)-1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3ил]2,3,3а,4,5,6-гексагідро-1-оксо1Нбенз[де]ізохінолін, і в одному варіанті здійснення присутній у вигляді моногідрохлориду. Моногідрохлорид палоносетрону може бути представлений наступною хімічною структурою: "Фармацевтично прийнятний" означає такий, який придатний для приготування фармацевтичної композиції, яка загалом безпечна, не токсична і не є небажаною ні в біологічному, ні в інших відношеннях, а також включає те, що прийнятно для застосування у ветеринарії, так само як для фармацевтичного застосування у людей. "Фармацевтично прийнятні солі" означають солі, які фармацевтично прийнятні, як визначено вище, і які володіють бажаною фармакологічною активністю. Такі солі включають солі приєднання кислот, утворені з неорганічними кислотами, таки 96254 10 ми як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і т.п.; або з органічними кислотами, такі як оцтова кислота, пропіонова кислота, гексанова кислота, гептанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, виннокам'яна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, о-(4гідроксибешоїл)бензойна кислота, корична кислота, манделова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2,-етандисульфонова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, n-хлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, nтолуолсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, 4-метилбіцикло[2.2.2]окт-2-ен-1карбонова кислота, глюкогептонова кислота, 4,4'метиленбіс(3-гідрокси-2-ен-1-карбонова кислота), 3-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, третинна бутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота і т.п. Крім того, фармацевтично прийнятні солі можуть утворюватися, коли присутній кислий протон, здатний до реакції з неорганічними або органічними основами. Прийнятні неорганічні основи включають гідроксид натрію, карбонат натрію, гідроксид калію, гідроксид алюмінію і гідроксид кальцію. Прийнятні органічні основи включають етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, трометамін, Nметилглюкамін і т.п. Способи введення Один варіант здійснення даного винаходу оснований на відкритті, що палоносетрон є несподівано більш потужним, ніж інші антагоністи 5-HT3, по своїй здатності лікувати блювання, викликане операцією. Це блювання може бути викликане або хірургічною процедурою, або відбуватися через введення анестезуючої сполуки під час такої оперативної процедури. Таким чином, в одному варіанті здійснення винахід включає спосіб лікування або запобігання ПНБ у людини, що включає введення від приблизно 0,025 до приблизно 0,25 мг ефективних для лікування кількості палоносетрону або його фармацевтично прийнятної солі по суті під час операції. В одному варіанті здійснення препарат вводиться по суті під час операції (тобто у вікні за 1; 1,5; 2 або 4 години перед операцією; через 1; 1,5; 2 або 4 години після операції; або під час операції). Введення протягом операції може статися, наприклад, внутрішньовенно після накладення швів на шкіру, але перед тим, як хворий покине операційну. В іншому варіанті здійснення ця доза вводиться після операції, у відновному періоді, наприклад в межах приблизно 48,24,12, 8 або 6 годин після операції. Спосіб може бути здійснений єдиним введенням препарата і може не супроводжуватися подальшими введеннями палоносетрону, похідних палоносетрону або інших препаратів для невідкладного лікування протягом періоду, в якому ПНБ, викликана операцією, представляє ризик. 11 Інший варіант здійснення оснований на несподівано великій тривалості дії палоносетрону, і здатності даної сполуки запобігати ПНБ з відстроченим початком (тобто ПНБ, що з'явилася пізніше, ніж після приблизно 4, 6, 8, 12 або 18 годин після операції, але типово протягом приблизно 36 годин після операції). Таким чином, в іншому варіанті здійснення винахід включає спосіб лікування або запобігання післяопераційній нудоті і блюванню (ПНБ) з відстроченим початком, що включає введення ефективної для лікування кількості палоносетрону або його фармацевтично прийнятної солі по суті під час операції. Інший варіант здійснення оснований на несподівано швидкому ефекті палоносетрону і його застосуванні як препарату для невідкладного лікування, коли ПНБ відчувається несподівано. Таким чином, ще в одному варіанті здійснення винахід включає спосіб позбавлення хворого від початку ПНБ, що включає введення ефективної для лікування кількості палоносетрону або його фармацевтично прийнятної солі незабаром після появи згаданої ПНБ (тобто протягом приблизно однієї години, ЗО хвилин або 15 хвилин від початку ПНБ) після операції. Основуючись на несподіваній активності і подовженому часі напівжиття палоносетрону в плазмі, винахід також включає способи, які загалом застосовні до будь-якої події, що викликає блювання, включаючи операції, хіміотерапію і променеву терапію. Таким чином, ще в одному варіанті здійснення винахід включає спосіб лікування або запобігання блюванню, що включає введення єдиної ефективної для лікування дози палоносетрону або його фармацевтично прийнятної солі протягом семиденного періоду, що починається по суті з події, що викликала блювання. Основуючись на несподіваному плато ефективності і профілі безпеки палоносетрону, були розроблені способи, в яких вводиться єдина доза у всьому діапазоні маси тіла. Таким чином, ще в одному варіанті здійснення винахід включає спосіб лікування або запобігання блюванню (незалежно від його причини), що включає введення певної дози палоносетрону або його фармацевтично прийнятної солі множині хворих, чия маса коливається від приблизно 50 до приблизно 80 кг, де згадана певна доза серед згаданої множини хворих однакова. Множина означає більше ніж один. Буде зрозуміло, однак, що лікар в період зайнятості може лікувати більше за 5 або навіть 10 хворих, і що число хворих (і дози палоносетрону, що вводяться) буде мінятися від лікаря до лікаря. Згаданий проміжок часу для винаходу не важливий, але може складати один день, сім днів або навіть 30 днів, протягом яких згаданий лікар може лікувати більше за 5,10 або навіть 20 хворих єдиною дозою палоносетрону. Дозування Винахідники визначили, що одна доза палоносетрону, що коливається в більшості випадків від приблизно 0,1 до приблизно 100 мікрограмів/кілограм маси тіла, ефективна у вищезазначених способах, і, що конкретна доза буде мінятися в залежності від причини блювання. При ПНБ дози, що коливаються від приблизно 0,2 до приблизно 96254 12 30 мкг/кг, від приблизно 0,3 до приблизно 10 мкг/кг або від приблизно 0,3 до приблизно 1,0 мкг/кг, є загалом відповідними, як конкретні дози приблизно 0,3; 0,65 і 1,0 мкг/кг. Було виявлено, що особливо ефективна доза при ПНБ, незалежно від маси тіла хворого, коливається загалом від приблизно 0,001 до приблизно 1,0 мг, від приблизно 0,01 до приблизно 0,1 мг або від приблизно 0,025 до приблизно 0,075 мг палоносетрону. Конкретні дози, з якими винахід може застосовуватися на практиці проти ПНБ, включають приблизно 0,025; 0,050; 0,075; 0,1; 0,2 і 0,25 мг палоносетрону. Було виявлено, що відповідні дози при блюванні, викликаному хіміотерапією або променевою терапією, лежать в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 1000 мкг/кг, від приблизно 1 до приблизно 100 мкг/кг і від приблизно 3 до приблизно 10 мкг/кг, основаних на масі тіла реципієнта. Було виявлено, що особливо ефективна доза, незалежно від маси тіла хворого, знаходиться в діапазоні від приблизно 0,1 мг до приблизно 1,0 мг палоносетрону. Конкретні дози, з якими винахід може бути застосований на практиці проти блювання, викликаного хіміотерапією або променевою терапією, становлять приблизно 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг і 1,0 мг палоносетрону. Несподівано було виявлено, що клінічна відповідь по суті утворює плато при приблизно 1 мікрограмі на кілограм маси тіла. Тому, коли дози, що використовуються, наближаються до цієї кількості, можна чекати ефективності в широкому діапазоні маси тіла хворих. Ці дози можуть вводитися внутрішньовенно або орально, і якщо вводяться орально, можуть вводитися у вигляді рідини, твердої речовини або м'яких гелевих капсул. Іншою специфічною перевагою, пов'язаною з більш низьким дозуванням палоносетрону, є можливість вводити препарат однократно внутрішньовенно струминно за короткий, дискретний період часу. Цей період часу, загалом, тягнеться від приблизно 10 до приблизно 60 секунд або від приблизно 10 до приблизно 40 секунд, або приблизно 1030 секунд. Способи згідно з даним винаходом можуть бути здійснені на ссавцях, відмінних від людей, використовуючи по суті те ж саме дозування, якщо основуватися на масі тварини. Лікарські засоби, шо спільно вводяться, і процедури, шо використовуються Винахідники показали, що палоносетрон ефективний проти ПНБ, викликаної цілим рядом хірургічних процедур. Крім того, вони показали, що палоносетрон ефективний проти ПНБ, викликаної рядом анестезуючих сполук. Операції, при яких виникає ПНБ, можуть включати будь-яку операцію, включаючи операції з високою імовірністю виникнення ПНБ. Вони можуть включати, без обмеження перерахованих, хірургічні процедури, включаючи гінекологічні процедури, включаючи абдомінальну або вагінальну гістеректомію; абдомінальні і шлунково-кишкові процедури і маніпуляції на кишечнику. Процедури можуть також включати лапароскопічні хірургічні процедури, процедури на носі, вусі і горлі і очні процедури. Головним фактором в розвитку ПНБ є трива 13 лість операції. Більш ймовірно, що до ПНБ приведуть розширені хірургічні процедури, ніж більш короткі операції. Сполуки з повільним виникненням дії треба давати перед операцією, щоб гарантувати, що вони будуть ефективними в межах розумного часу після операції. З іншого боку, сполуки з швидким виникненням дії звичайно показують коротку тривалість дії, і тому їх не можна вводити хворому перед тривалою процедурою. Оскільки палоносетрон демонструє швидке виникнення дії, його можна вводити після хірургічних процедур будь-якої тривалості. У той же час, через подовжений час напівжиття палоносетрону в організмі і його обмежені побічні ефекти палоносетрон можна також вводити перед операцією, включаючи операції, які вимагають багато часу. Зокрема, одна перевага палоносетрону полягає в тому, що його можна вводити перед діагностичними операціями, які можуть привести до тривалих процедур, які неможливо передбачити точно. Таким чином, в одному варіанті здійснення, палоносетрон або його фармацевтично прийнятна сіль або проліки вводиться перед діагностичною операцією. В підваріанті здійснення препарат вводиться приблизно за 1; 1,5 або 2 години до операції. В іншому варіанті здійснення препарат вводиться менш ніж за одну годину до операції, наприклад за 10, 20, 30 або 45 хвилин до операції. Деякі анестезуючі засоби пов'язані з більш високою частотою ПНБ, ніж інші. Деякі типи премедикації, використання опіоїдних анальгетиків, закису азоту, деяких інгаляційних засобів і велика глибина анестезії все це може вплинути на частоту ПНБ. Для задач даного винаходу може використовуватися будь-який тип анестезуючих засобів. Вони включають, але не обмежуються тіопенталом, закисом азоту, ізофлураном, енфлураном, фентанілом, суфентанілом, морфіном, меперидином, гідроморфоном або антагоністами наркотичних анальгетиків, векуронієм, сукцинілхоліном або тубокурарином окремо або в будь-якій комбінації. Анестезуючі засоби також включають наркотики з списку II, такі як опіум, морфін, метадон і кодеїн, 1дифенілпропанкарбонову кислоту, 2-метил-Зморфоліно-1,4-ціано-2-диметиламіно-4,4дифенілбутан, альфапродин HCl (Nisentel), анілеридин, бензитрамід, кодеїн, дигідрокодеїн, дифеноксилат, етилморфін, гідрохлорид еторфіну, фентаніл, гранульований опіум, гідрокодон, гідроморфон (Dilaudid), ізометадон, левоальфацетилметадол (LAMM), левометорфан, леворфанол (Levo-Dromoran), меперидин (Demeral, Pethadol), метазоцин, метадон (Dolophine), проміжну сполуку метадону, метапон, проміжну сполуку морамід, морфін, рідкий опіум, екстракти опіуму, настойку опіуму, оксикодон, оксиморфон (Numorphan), пантопон (гідрохлорид, алкалоїди опіуму), петидин, проміжну сполуку петидину А, 4ціано-1-метил-4-фенілпіперидин, проміжну сполуку петидину В етил-4-фенілпіперидин-4-карбоксилат, проміжну сполуку петидину C 1-метил-4фенілпіперидин-4-карбонову кислоту, феназоцин, пімінодин, макову соломку, порошок опіуму, рацеметорфан, рацеморфан, опіум-сирець, реміфентаніл, екстракти опіуму-сирця, тебаїн. Крім того, 96254 14 комбінації, такі як таблетки оксикодону і ацетамінофену, оксикодон HCl, таблетки терефталату оксикодону і аспірину, оксикодон з ацетамінофеном, таблетки оксикодону і аспірину, таблетки перкодан-демі, таблетки перкодан, капсули тилокс. Галюциногенні речовини, такі як 1-дронабінол (деякі інші назви дронабінолу: [6aR-транс]-6,6а,7,8 або (-) дельта-9-[транс]-тетрагідроканабінол, 2набілон (інша назва для Nabilone): [+]-транс-3-(1,1 -деиметилгептил)-6,6а,7,8,10,1 Оа-гексагідро-1 гідрокси-6,6-диметил-9Н-дибензо[Ь,сі]піран-9-он. Опіати, такі як алфентаніл, маса декстропропоксифену (недозована форма), карфентаніл, суфентаніл. Стимулятори, такі як адерол, листя коки, кокаїн, декстроамфетамін, Ecgonine, метамфетамін, метилфенідат, фенметразин. Заспокійливі засоби, такі як амобарбітал (Amytal), амобарбітал + секобарбітал (Tuinal), глютетимід (Doredin), пентобарбітал (Nembutal), секобарбітал (Seconal), 1Будь-який препарат, схвалений Управлінням по контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів Сполучених Штатів для продажу тільки у вигляді супозиторіїв, включаючи амобарбітал, пентобарбітал або секобарбітал, повинні бути в Списку 11, 2-безпосередніх попередників. Матеріал, сполука, суміш або препарат, які містять велику кількість наступного: безпосередніх попередників амфетаміну і метамфетаміну; феніл-2-пропанону, Р2Р, бензилметилкетону, метилбензилкетону, безпосередніх попередників фенциклідину, 1феніциклогексиламіну, 1піперидинциклогексанкарбонітрил рсс. Додаткове введення препаратів з списку III, таких як Аспірин з Кодеїном, кодимал PH, емпірин з Кодеїном, Фіоріцет з Кодеїном, Фіорінал з Кодеїном, таблеток Гікодан, налін, Nucofed, Nucofed Expectorant Сироп з Кодеїном, Phenaphen з Кодеїном, талвін; всіх форм пентазоцину, включаючи його солі, Тайленол з Кодеїном № 1, 2, 3 і 4, рідину Vanex-HD, Вапсар, кодамін, Сироп Codiclear DH, Сироп Кодімал PH, таблетки Co-Gesic, Detussin, різноманітні, Duocet, рідина Entuss D, рідина Hitussin Ed Tuss HC, гікодан, Hycomine, сироп Hycomine для дітей, Hycotuss Expectorant, складний сироп гідрокодону, Hydropane, гідрофен, таблетки Hy-Phen, Lorcet, Lortab, Rolatuss з гідрокодоном, S. Т. Forte. S. Т. Forte рідина 2, Triaminic Expectorant DH, Tussaminic DH Forte, сироп Tussanil DH, Tussionex, Vanex-HD, парагорик, бензфетамін, хлорфентермін, хлортермін, фендиметразин, включаючи, але необов'язково обмежуючись Adipost, Adipex-P, Anorex, Bontril PDM, Melfiat, Melfiat-105 Unicells, Metra, Obalan, Obezine, Parzine; Phendiet, Phendiet 105, Plegine, Prelu-2, PT 105, Rexigen Forte, Wehless, Wehless-105 Timecells. Крім того, Метамфетамін HCl5 Кон'югований Естроген, Метилтестостерон, будь-який матеріал, сполука, суміш або препарат, що містять амобарбітал, секобарбітал, пентобарбітал або будь-яку з їх солей і один або більше активних лікарських інгредієнтів, які не є контрольованими речовинами. Будь-яка форма супозиторію, яка містить амобарбітал, секобарбітал або пентобарбітал, схвалених для використання тільки в формі супозиторію. Будь-яка речовина, яка містить будь-яку кількість похідного 15 хлоргексадолу, глютетиміду, лізергінової кислоти, аміду лізергінової кислоти, метилприлону, сульфондієтилметану, сульфонетилметану, сульфонметану. Тилетамін і золазепам або будь-яка з їх солей. Інші назви для тилетаміну: 2-(етиламіно)-2(2-тієніл)-циклогенсанон. Інші назви для золазепаму: 4-(2-фторфеніл)-6,8-дигідро-1,3,8триметилпіразоло-(3,4-е)(1,4)діазепін-7(1Н)-он, флупіразпон, бутабарбітал бутизол, Хлоралгідрат, мефобарбітал, метарбітал, метиприлон, Фенобарбітал, Сульфометан, Сульфондіетилметан, Сульфонетилметан і талбутал. Також було виявлено, що час, протягом якого хворий зазнає анестезії, корелює з імовірністю, що хворий відчуватиме ПНБ. Таким чином, в різних варіантах здійснення анестезія застосовується до хворого протягом 1-12 годин, 1-8 годин, 1-6 годин або 1-4 годин. В іншому варіанті здійснення палоносетрон вводиться в присутності або за відсутності стероїду, такого як дексаметазон. Фармацевтичні композиції Хоча попереднє обговорення було зосереджене на внутрішньовенному і оральному введенні палоносетрону або його фармацевтично прийнятних солей або проліків, способи згідно з даним винаходом можуть бути виконані за допомогою введення активного матеріалу будь-яким придатним шляхом, наприклад, орально, парентерально, внутрішньовенно, внутрішньошкірно, внутрішньом'язово, черезшкірно, інтраназально, підшкірно або місцево, за допомогою супозиторію в рідкій або твердій формі. Особливо несподівана перевага більш низького дозування, що вимагається для палоносетрону, походить з факту, що стабільність палоносетрону в розчині збільшується у міру того, як його концентрація зменшується. Активність палоносетрону, таким чином, дозволяє готувати з палоносетрону стійкі композиції, що містять широкий діапазон концентрацій. В одному варіанті здійснення композиція являє собою рідкий препарат, в якому палоносетрон присутній в концентрації від приблизно 0,01 до приблизно 5 мг/мл, від приблизно 0,02 до приблизно 1,0 мг/мл або від приблизно 0,03 до приблизно 0,2 мг/мл. В одному окремому варіанті здійснення палоносетрон присутній в рідкій композиції в концентрації приблизно 0,05 мг/мл. рН розчинів палоносетрону для орального введення відповідно знаходиться в діапазоні від приблизно 4 до приблизно 6, і може відповідно становити приблизно 5. В одному окремому варіанті здійснення палоносетрон постачається у флаконі з однією стандартною дозою, такому як для внутрішньовенного введення, що містить від приблизно 0,1 до приблизно 10,0 мл або приблизно 0,5; 1,0 або 1,5 мл розчини. В одному варіанті здійснення флакон містить приблизно 0,025; 0,05; 0,075 або 0,1 мг 96254 16 палоносетрону при концентрації приблизно 0,05 мг/мл. Збільшена стабільність дозволяє палоносетрону зберігатися більш тривалий час, що перевищує приблизно 1 місяць, 3 місяці, 6 місяців, 1 рік, 18 місяців або 2 роки, але переважно, що не виходить за межі 36 місяців. Ця збільшена стабільність спостерігається при різноманітних умовах зберігання, в тому числі при кімнатній температурі. Сполука може вводитисяяк компонент еліксиру, суспензії, сиропу, вафлі, жувальної гумки або подібного. Сироп може містити, в доповнення до активних сполук, сахарозу як підсолоджувач і певні консерванти, барвники і пігменти, і ароматизатори. Тверді композиції для орального введення будуть, як правило, включати інертний розчинник або їстівний носій. Вони можуть бути взяті в желатинові капсули або спресовані в таблетки. Для мети орального терапевтичного введення активна сполука може бути включена з наповнювачами і використовуватися в формі таблеток або капсул. Як частина композиції можуть бути включені фармацевтично сумісні зв'язуючі і/або допоміжні матеріали. Розчини або суспензії, що використовуються для парентерального, внутрішньошкірного, підшкірного або місцевого застосування, можуть включати наступні компоненти: стерильний розчинник, такий як вода для ін'єкцій, сольовий розчин, нелетке масло, поліетиленгліколі, гліцерин, пропіленгліколь або інші синтетичні розчинники; антибактерійні речовини, такі як бензиловий спирт або метилпарабени/антиоксиданти, такій як аскорбінова кислота або бісульфіт натрію; хелатоутворювачі, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота; буфери, такі як ацетати, цитрати або фосфати, і речовини для регулювання осмотичного тиску, такі як хлорид натрію або декстроза. При внутрішньовенному введенні переважними носіями є фізіологічний розчин або фосфатно-сольовий буферний розчин (PBS). Приклади Приклад 1. запобігання пнб з використанням однієї внутрішньовенної дози палоносетрону Дослідження проводилося, щоб перевірити ефективність і безпеку п'яти доз палоносетрону, що вводиться внутрішньовенно для профілактики післяопераційного блювання і нудоти. У дане дослідження була включена загалом 381 жінка 24-80 років, яким планувалося зробити абдомінальну або вагінальну гістеректомію, і в яких фізикальний статус згідно з Американським товариством анестезіологів складав І або II. Всі хворі отримали збалансовану загальну анестезію, що включає N2O плюс опіат. Препарат, що досліджується, палоносетрон, вводився протягом 30 секунд через периферичний венозний катетер під час накладення швів на шкіру в кінці хірургічної процедури. 17 96254 18 Таблиця 1 24 години після відновлення - внутрішньовенно (хворі, що піддаються оцінці) Плацебо (n=62) % з ПВ* а Значення р % з ПК** а Значення р Час до неефективності, год (медіана)*** а Значення р , § % без ЕБ а Значення р 0,1 мкг/кг (n=47) 19% 19% 34% b Н/А 34% b Н/А 3,3 6,0 47% Н/А 55% b 0,3 мкг/кг 1,0 мкг/кг (n=67) (n=62) 34% 0,051 33% 0,075 44% 0,004 44% 0,004 3,0 мкг/кг (n=67) 30 мкг/кг (n=67) 30% 0,174 30% 0,174 45% 0,002 45% 0,002 9,6 19,5 7,3 15,0 0,005 60% 0,137 24 3,0 мкг/кг (n=67) 4,9 >24 30 мкг/кг (n=67) >24 >24 4,3 8,5 9,9 21,3 8,0 23,2 3,3 6,0 9,6 19,5 7,3 15,0 Зменшення НУДОТИ Хворі, що піддаються оцінці, які отримали 1 мкг/кг, 3 мкг/кг і 30 мкг/кг палоносетрону, повідомили про статистично значуще меншу нудоту за 24-годинний період після відновлення, ніж ті, хто отримав плацебо. Майже половина хворих (32/67, 47,8%), які отримали 30 мкг/кг, не повідомляли про нудоту, і ніхто з хворих не повідомив про виражену нудоту. Для порівняння, 11,7% хворих, лікованих плацебо (7/60), повідомили про виражену нудоту, і тільки 23,3% (14/60) не повідомили про нудоту (значення р для 30 мкг/кг проти плацебо = 0,001). Тільки по 2 хворих з груп 1 мкг/кг (2/61, 3,3%) і 3 мкг/кг (2/66, 3,0%) повідомили про виражену нудоту, тоді як 36,1% (22/61) і 34,8% (23/66), відповідно, не повідомили про нудоту (значення р для 1 мкг/кг проти плацебо = 0,009; значення р для 3 мкг/кг проти плацебо = 0,049). Таблиця 4 Нудота протягом 24 годин після відновлення – внутрішньовенне Плацебо (n=62) Відсутність нудоти Виражена нудота Середній бал Значення р проти плацебо 23,3% 11,7% 1,22 Приклад 2. оральне введення палоносетрону для лікування ПНБ Дослідження було виконано, щоб перевірити ефективність, безпеку і фармакокінетику п'яти доз палоносетрону, що вводиться орально, для ігоофілактики післяопераційного блювання і нудоти. До участі в дослідженні був допущено 351 хворий, 308 жінок і 43 чоловіки 19-75 років, яким планувалися лапароскопічні хірургічні процедури, і які мали фізикальний статус згідно з Американським товариством анестезіологів складав І і II. Всі хворі отримали збалансовану загальну анестезію, що включала N2O плюс опіат. Дози палоносетрону були обчислені на основі маси тіла хворого при скринінговому відвідуванні, округленої до найближчого кілограма. Кожна доза була розбавлена до загального об'єму 25 мл шляхом додання стерильної води в дозувальну чашку. Дозувальну чашку ополіскували 25 мл стерильної води, і хворий випивав і ці 25 мл. Препарат, що вивчається, вводили за 2 години до запланованої індукції анестезії при операціях, що вимагають назогастральної аспірації, і за 1 годину до запланованої індукції анестезії при всіх 1,0 мкг/кг (n=62) 36,1% 3,3% 0,82 0,009 3,0 мкг/кг (n=67) 34,8% 3,0% 0,92 0,049 30 мкг/кг (n=67) 47,8 0,0% 0,66 0,001 інших лапароскопічних хірургічних процедурах. Орально введений палоносетрон досягав плато по відношенню до клінічної відповіді при дозі 1 мкг/кг. У цій дозі він був загалом більш ефективний, ніж плацебо, і так же ефективний, як більш високі дози палоносетрону. Результати через 24 години Статистично значущі відмінності між палоносетроном і плацебо спостерігалися при трьох рівнях дози палоносетрону (1, 10 і 30 мкг/кг) і майже значущі відмінності для хворих, лікованих 3,0 мкг/кг (р = 0,059), відносно змінної первинної ефективності, пропорція хворих з повною вщповіддю, тобто, пропорція хворих, які закінчили 24годинний період спостереження після відновлення, не відчувши епізоду блювання і не отримавши невідкладного протиблювотного лікування. При рівнях дози 1, 10 і 30 мкг/кг відповідно 58%, 59% і 53% хворих, лікованих палоносетроном (р