Композиція швидкого початку дії для запобігання симптомам нудоти та блювання, спосіб її одержання та лікарський засіб

1. Композиція швидкого початку дії, яка вкрита ентеросолюбільною оболонкою і містить активні інгредієнти, що по суті складаються з піридоксину гідрохлориду та доксиламіну сукцинату, та дезінтегруючу речовину, та задовольняє таким профілям розчинення під час вимірювання у 1000 мл фосфатного буфера при рН 6,8 при температурі 37°С, у пристрої для розчинення типу 2 на 100 обертах на хвилину: (а) щонайменше 40% піридоксину гідрохлориду і доксиламіну сукцинату від загальної кількості кожного з них розчиняються через 30 хвилин від початку вимірювання; (б) щонайменше 70% піридоксину гідрохлориду і доксиламіну сукцинату від загальної кількості кожного з них розчиняються через 60 хвилин від початку вимірювання; (в) щонайменше 80% піридоксину гідрохлориду і доксиламіну сукцинату від загальної кількості кожного з них розчиняються через 90 хвилин від початку вимірювання; (г) щонайменше 90% піридоксину гідрохлориду і доксиламіну сукцинату від загальної кількості кожного з них розчиняються через 120 хвилин від початку вимірювання. 2. Композиція швидкого початку дії за п.1, що містить піридоксин гідрохлориду та доксиламіну сукцинат та має ентеросолюбільну оболонку, яка відрізняється тим, що задовольняє таким профілям розчинення під час вимірювання у 1000 мл фосфатного буфера при рН 6,8 при температурі 37°С, у пристрої для розчинення типу 2 на 100 обертах на хвилину: 2 (19) 1 3 74807 4 10. Композиція швидкого початку дії за пп. 1 або 2, 13. Композиція швидкого початку дії за п. 12, яка яка відрізняється тим, що ядро містить: відрізняється тим, що ентеросолюбільна оболон(а) піридоксину гідрохлориду, масова частка якого ка містить згладжуючий шар, нанесений на ядро, складає приблизно 4%-10%; власне ентеросолюбільну оболонку, яка вкриває (б) доксиламін сукцинату, масова частка якого згладжуючий шар, і зовнішню оболонку, яка надає складає приблизно 4%-10%; композиції естетичного вигляду, яка вкриває влас(в) мікрокристалічну целюлозу, масова частка якої не ентеросолюбільну оболонку. складає приблизно 40%-80%; 14. Застосування композиції швидкого початку дії (г) магній трисилікат, масова частка якого складає за п. 1 або 2 для запобігання симптомам нудоти та приблизно 10%-30%; блювання у ссавців. (ѓ) силіций діоксид, масова частка якого складає 15. Застосування композиції швидкого початку дії приблизно 0,5%-5%; за п. 1 або 2 для запобігання симптомам нудоти та (д) натрій кроскармелозу, масова частка якої склаблювання під час вагітності у жінок. дає приблизно 0,5%-5%, та 16. Лікарський засіб для пригнічення симптомів, (е) стеарат магнію, масова частка якого складає пов'язаних з нудотою та блюванням, який по суті приблизно 0,5%-5%. складається з композиції за п. 4. 11. Композиція швидкого початку дії за п. 10, яка 17. Спосіб одержання композиції швидкого початку відрізняється тим, що ядро містить: дії за п. 4, який полягає у змішуванні доксиламіну (а) піридоксину гідрохлориду, масова частка якого сукцинату з поліпшувачем плинності з утворенням складає приблизно 7%; попередньої суміші, перемішуванні попередньо (б) доксиламін сукцинату, масова частка якого утвореної суміші з піридоксин гідрохлоридом з складає приблизно 7%; утворенням суміші активних інгредієнтів, змішу(в) мікрокристалічну целюлозу, масова частка якої ванні суміші активних інгредієнтів із зазначеними складає приблизно 62%; неактивними ексципієнтами, що залишились, зок(г) магній трисилікат, масова частка якого складає рема наповнювачем або в'яжучою речовиною, приблизно 18%; дезінтегруючою речовиною, змащувальною речо(ѓ) силіций діоксид, масова частка якого складає виною, поліпшувачем плинності та стабілізуючою приблизно 0,7%; речовиною з утворенням кінцевої суміші, та фор(д) натрій кроскармелозу, масова частка якої скламуванні таблеток і вкриванні зазначеної кінцевої дає приблизно 2,5%, та суміші оболонкою. 18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що під (е) стеарат магнію, масова частка якого складає приблизно 2,8%. час формування таблеток та вкривання кінцевої 12. Композиція швидкого початку дії за п. 4, яка суміші оболонкою суміш пресують, надаючи їй відрізняється тим, що щонайменше одна ентероформи таблетки, наносять згладжуючий шар, посолюбільна оболонка має водну основу. тім послідовно наносять ентеросолюбільну та зовнішню оболонки. Винахід стосується композиції швидкого початку дії, переважно у вигляді таблетки з ентеросолюбильною оболонкою як лікарський засіб, що містить синергічну пару активних інгредієнтів, а саме, доксиламін сукцинат і піридоксин гідрохлорид, далі "ДС-П". "ДС-П" застосовують для подолання чи попередження нудоти, блювання, зокрема під час вагітності, далі "НБВ". Отже, винахід стосується усіх відомих та майбутніх терапевтичних призначень "ДС-П". Фармацевтичні композиції "ДС-П" відомі. Композиція, що зараз надходить у продаж у Канаді під назвою Didectirt (Диклектин, виробник - Duchesnay lnc.), містить такі активні інгредієнти як піридоксин гідрохлорид і доксиламін сукцинат. Вона також містить такі наповнювачі: лактозу, мікрокристалічну целюлозу, магній трисилікат, силіцій діоксид та магній стеарат. Диклектин є найбільш дослідженим препаратом щодо безпечності його застосування під час вагітності. Завдяки його безпечному профілю, для подолання чи попередження "НБВ" перевагу віддають саме цьому препарату. Відома композиція вкрита цукровою оболонкою і має недоліки, один з яких - це уповільнений початок дії. Після ковтання цієї композиції два активних інгредієнти (доксиламін сукцинат і піридоксин гідрохлорид) майже повністю розчиняються у тонкій кишці, де відбувається їх поглинання, більше ніж через 4 години. Таку затримку дії композиції пацієнти вважають занадто довгою, особливо жінки, які страждають від "НБВ" і потребують швидкого звільнення від симптомів. Інший недолік цієї сполуки стосується дотримання пацієнтами режиму лікування. Жінки, які страждають на "НБВ", часто скаржаться на надчутливість нюху, тобто, це означає, що різні запахи та смакові подразники можуть спричинити нудоту або блювання. Запах або смак цукру на оболонці такої композиції так само, як і застосування органічних розчинників й фталатів у виробництві ентеросолюбильної оболонки, непокоїть вагітних жінок такою мірою, що вони не можуть ковтати такі таблетки. Розмір відомої таблетки також завдає клопоту. Менший розмір таблетки міг би задовольнити пацієнтів, оскільки страждаючі на "НБВ" жінки часто мають проблеми з ковтанням. Крім того, таблетки меншого розміру, на відміну від великих, мають більш безпечний вигляд, і у пацієнтів складається враження, що вони приймають меншу кількість 5 74807 6 ліків. Це в свою чергу значно сприятиме дотриУ широкому розумінні, винахід стосується комманню пацієнтами режиму лікування. позиції, яка містить піридоксин гідрохлорид і докЩе один недолік полягає в тому, що відома силамін сукцинат. композиція містить лактозу, а це небажано для Композиція згідно з винаходом може бути запацієнтів, які страждають на її непереносність. стосована для лікування людей і тварин, коли такі Отже, бажано забезпечити страждаючих на симптоми як нудота або блювання потребують нудоту та блювання пацієнтів, поліпшеною компомедичного втручання. Оскільки композиція згідно з зицією із швидким початком дії, яка б не мала невинаходом має медичне призначення, вона та її доліків відомих композицій. компоненти повинні бути фармацевтично прийняПроте, оскільки "ДС-П" є таблеткою з ентеротними. Композиція, якій надано перевагу, має висолюбильною оболонкою для перорального застогляд і такої лікарської форми перорального призсування, нова пероральна композиція повинна начення як таблетка, пігулка, інкапсульовані проходити крізь шлунок непошкодженою і швидко гранули або розчин. Більш переважною композививільняти обидва активні інгредієнти, як тільки цією є таблетка. Бажано, щоб таблетка згідно з лікарська форма досягне свого місця призначення, винаходом мала здатність проходити крізь шлунок зокрема, тонкої кишки. непошкодженою. Для перевірки цієї властивості, Головною проблемою, яку вирішено цим винатаблетку згідно з винаходом, випробовували на ходом, було одержати лікарську форму, здатну резистентність дезінтеграції у модельованій шлунподолати недоліки попередньо відомих композиковій рідині "МШР" протягом щонайменш однієї цій, яка б одночасно вивільняла синергічну пару години. Згідно з винаходом, композиція задовольактивних інгредієнтів для прискорення початку дії. нятиме наступним профілям розчинення під час Також було важливо одержати композицію, яка вимірювання у 1000мл фосфатного буфера з pH характеризується подібними кривими розчинення 6,8 та при температурі 37°С, у пристрої для розчиобох активних інгредієнтів, щоб уникнути розчинення типу 2 на 100 обертах за хвилину переважнення одного інгредієнту на шкоду іншому. Це буно методом високоефективної рідинної хроматогло важливо з огляду на синергічний терапевтичрафії: ний ефект пари активних інгредієнтів. (а) щонайменше 40% піридоксин гідрохлориду Взагалі, відповідно до винаходу створено нову і доксиламін сукцинату від загальної кількості кожводну композицію, вкриту ентеросолюбильною ного з них розчиняються через 30 хвилин вимірюоболонкою, яка містить ДС-П, тобто композицію, вання; профіль розчинення, якої є ознакою швидкого по(б) щонайменше 70% піридоксин гідрохлориду чатку дії. і доксиламін сукцинату від загальної кількості кожМета винаходу також полягає у тому, щоб ного з них розчиняються через 60 хвилин вимірюодержати фармацевтичну композицію, яка б мала вання; специфічні in-vitrо профілі розчинення, які б свід(в) щонайменше 80% піридоксин гідрохлориду чили про швидкий початок дії активних інгредієні доксиламін сукцинату від загальної кількості кожтів. Така фармацевтична композиція придатна для ного з них розчиняються через 90 хвилин після нескладного репродуктивного виробництва. вимірювання; Обсяг застосування буде далі зрозумілим з (г) щонайменше 90% піридоксин гідрохлориду і наведеного далі докладного опису. Однак, слід доксиламін сукцинату від загальної кількості кожзазначити, що докладний опис, подаючи переважного з них розчиняються через 120 хвилин після ні приклади здійснення винаходу, є лише ілюстравимірювання. цією, оскільки будь-які зміни та модифікації в обВ цьому описі, будь-яке посилання на профіль сязі цього винаходу для фахівців будуть розчинності слід розуміти як результати перевірки очевидними. на розчинення, під час якої кількість вивільненого На Фігурі 1 зображено два приклади профілів піридоксин гідрозлориду та доксиламін сукцинату розчинення композиції швидкого початку дії згідно вимірюють у 1000мл фосфатного буфера з pH 6,8 з винаходом, у порівнянні з профілем розчинення та при температурі 37°С у пристрої (застосовному відомої композиції. Перший профіль розчинення згідно з Фармакопеєю США) для розчинення типу (приклад 1) відповідає композиції швидкого почат2 на 100 обертах за хвилину переважно методом ку дії, з якої протягом 45 хвилин вивільняється високоефективної рідинної хроматографії. майже 100% обох активних інгредієнтів. Другий В описі винаходу та формулі, "ентеросолюбипрофіль (приклад 2) відповідає композиції швидкольна оболонка" означає оболонку, утворену одним го початку дії, з якої протягом 120 хвилин вивільабо більше шарами, стійкими до дезінтеграції у няється приблизно 95% обох активних інгредієнтів. шлунковій рідині людини, але такими, що розпаОстанній і порівняльний профіль розчинення (відаються у кишкових рідинах людини швидше, ніж у дома композиція) відповідає сучасній композиції, з шлунковій рідині. У широкому смислі, "ентеросоякої протягом 240 хвилин вивільняються приблизлюбильна оболонка" може оточувати згладжуючий но 100% піридоксин гідрохлориду та 90% доксишар, який утворюють на пресованому ядрі таблетламін сукцинату. ки перед нанесенням власне ентеросолюбильної На Фігурі 2 зображено технологічну схему виоболонки, а також будь-якої зовнішньої оболонки, готовлення композиції згідно з винаходом, якій яка б надавала таблетці естетичного вигляду, яку надається перевага. утворюють на власне ентеросолюбильній оболонlнші цілі та супутні ознаки винаходу стануть ці. Композиція згідно з більш переважним приклазрозумілими з докладного опису переважного придом здійснення винаходу має ядро, вкрите водною кладу здійснення винаходу. ентеросолюбильною оболонкою. Ядро складаєть 7 74807 8 ся з таких активних інгредієнтів як піридоксин гідбути гуміарабік, альбумін, полівініловий спирт, рохлорид та доксиламін сукцинат, та таких неакальгінова кислота, дикальцій фосфат, карбокситивних ексципіентів як наповнювачі чи в'яжучі реметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, колоїдчовини, дезінтегруючі речовини, змащувачі, ний силіцій діоксид, циклодекстрини, гліцерилмополіпшувач плинності та стабілізуючі речовини. ностеарат, гідроксипропілметицелюлоза, магній Прикладами наповнювачів чи в'яжучих речотрисилікат, магній алюмосилікат, пропіленгліколь, вин можуть бути гуміарабік, альгінова кислота, пропіленглікольальгінат, натрій альгінат, карнаубкальцій фосфат (двохосновний), карбоксиметилський віск, ксантанова камедь, крохмаль, стеарацелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, гідрокти, стеаринова кислота, стеариновий моногліцесиетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідрокрид та стеариловий спирт. Найбільш переважно сипропілметилцелюлоза, декстрин, декстрати, стабілізуючою речовиною є магній трисилікат. цукроза, тилоза, пептизований крохмаль, кальцій У переважному варіанті, ядро нової композиції сульфат, амілоза, гліцин, бентоніт, мальтоза, соршвидкого початку дії буде містити приблизно від біт, етилцелюлоза, динатрій гідроген фосфат, ди4% до 10%, бажано приблизно 7% масової частки натрій фосфат, динатрій піросульфіт, полівінілопіридоксин гідрохлориду, приблизно від 4% до вий спирт, желатин, глюкоза, гуарова камедь, 10%, бажано приблизно 7% масової частки доксирідка глюкоза, стискувальний цукор, магній алюламін сукцинату, приблизно від 40% до 80%, бамосилікат, мальтодекстрин, поліетилен оксид, пожано приблизно 62% масової частки мікрокристаліметакрилати, повидон, натрій альгінат, мікрокрилічної целюлози, приблизно від 10% до 30%, сталічна целюлоза трагаканту, крохмаль та зеїн. бажано приблизно 18% масової частки магній триНайбільш переважно наповнювачем або в'яжучою силікату, приблизно від 0,5% до 5%, бажано прибречовиною є мікрокристалічна целюлоза. лизно 1% масової частки силіцій діоксиду, приблиПрикладами дезінтегруючих речовин можуть зно від 0,5% до 5%, бажано приблизно 3% масової бути альгінова кислота, карбоксиметилцелюлоза, частки натрій кроскармелози та приблизно від натрій гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілце0,5% до 5%, бажано приблизно 3% масової частки люлоза (низькозаміщена), мікрокристалічна целюмагній стеарату. лоза, порошкова целюлоза, колоїдний силіцій діоПриклад 1 ксид, натрій кроскармелоза, кросповідон, Наступний приклад стосується композиції метилцелюлоза, калій полакрилін, повидон, натрій швидкого початку дії з ядром масою 145мг. альгінат, натрій гліколат крохмалю, крохмаль, динатрій дисульфіт, динатрій едатаміл, динатрій Таблиця 1 едетат, динатрій етилендіамінтетраацетат, поперечно зшиті полівінілпіролідини, пептизований Склад ядра крохмаль, карбоксиметиловий крохмаль, натрій карбоксиметиловий крохмаль, мікрокристалічна Масова Маса целюлоза. Найбільш переважно дезінтегруючою Інгредієнти частка (мг/таб.) речовиною є натрій кроскармелоза. (%/таб.) Прикладами змащувальних речовин можуть Доксиламін сукцинат 10,0 6,9 бути кальцій стеарат, олія канола, гліцерил пальГііридоксин гідрохлорид 10,0 6,9 мітостеарат, гідрогенізована рослинна олія (тип 1), Магній трисилікат 26,4 18,2 магній оксид, магній стеарат, мінеральна олія, поМікрокристалічна целюлоза 90,0 62,1 локсамер, поліетиленгліколь, натрій лаурилсульРН 102 фат, натрій стеарат-фумарат, стеаринова кислота, Натрій кроскармелоза Тип А 3,6 2,5 тальк, цинк стеарат, гліцерил бехапат, магній лауМагній стеарат 4,0 2,8 рилсульфат, борна кислота, натрій бензоат, натрій Силіцій діоксид NF^ 1,0 0,7 ацетат, натрій бензоат/натрій ацетат (у поєднанні), Разом 145,0 100 DL-лейцин. Найбільш переважно змащувальна речовина складається з магній стеарату. Прикладами поліпшувачів плинності можуть бути колоїдний силіцій діоксид, магній алюмосилікат, гуарова камедь. Найбільш переважно поліпшувачем плинності є силіцій діоксид. Прикладами стабілізуючих речовин можуть Ядро може бути потім вкрите водною ентеросолюбильною оболонкою, що дає композиції можливість проходити крізь шлунок відносно непошкодженою і швидко розчинятись у кишках. Оболонка може мати такий склад: 9 74807 10 Таблиця 2 Склад оболонки Маса (мг/габ.) Інгредієнти Масова частка (%) 4,82 3,33 4,82 3,33 39,58 2,85 1,20 0,12 27,29 1,97 0,83 0,08 16,04 30,17 1,61 1,11 1,61 1,11 Згладжуючий шар Прозорий Opadry YS-1-7472 Очищена вода (згідно з Фармакопеєю США) Разом: Ентеросолюбильна оболонка Розчин EastacryІ 30D для виготовлення ентеросолюбильної оболонки * Тальк (згідно з Фармакопеєю США), розмір частинок не більше 0,074мм Поліетиленгліколь 400 (згідно з Фармакопеєю США) Протиспінювач 1520 Очищена вода (згідно з Фармакопеєю США) Разом: Зовнішня оболонка Білий Орасігу У3-1-7003 Очищена вода (згідно з Фармакопеєю США) Разом: * Розчин Eastacry 30D для виготовлення ентеросолюбильної оболонки містить 30% твердої речовини, тому фактично частка ентеросолюбильної оболонки складає до 11,07%. Загальна маса покритої оболонкою таблетки складає 167,47мг. Згладжуючий шар призначено для утворення гладкої поверхні для ентеросолюбильного покриття, щоб запобігти утворенню бугрів, ямок та щілин, в які потраплятиме неоднакова кількість розчину ентеросолюбильної оболонки. Дані щодо розчинення Композиція швидкого початку дії за попереднім прикладом при вимірюванні у 1000мл фосфатного буфера з pH 6,8 та при температурі 37°С, у пристрої для розчинення типу 2 на 100 обертах за хвилину, характеризувалась профілями розчинення in vitrо, що наведені у Таблиці 3. Числові значення подано у відсотках розчиненого активного інгредієнта відносно початкової кількості. Таблиця 3 Профілі розчинення Піридоксин гідрохлорид 5 хвилин 10 хвилин 15 хвилин 30 хвилин 45 хвилин Доксиламін сукцинат 5 хвилин 10 хвилин 15 хвилин 30 хвилин 45 хвилин Спроба 1 Спроба 2 Спроба 3 Спроба 4 Спроба 5 Спроба 6 20 91 96 95 97 2 90 96 98 96 0 90 94 96 97 77 91 94 95 94 79 94 95 98 99 79 95 96 96 98 Спроба 1 Спроба 2 Спроба 3 Спроба 4 Спроба 5 Спроба 6 17 90 98 97 98 2 87 97 98 96 0 89 96 96 98 70 89 92 94 92 75 97 98 99 100 76 96 97 97 99 Надто низькі показники розчинення одержані через 5 хвилин у спробах 1-3 можна пояснити тим, що протягом 5 хвилин дезінтеграція композиції ядра не відбулась. Приклад способу виготовлення Композицію згідно з винаходом одержували з інгредієнтів, зазначених у Таблиці 1. Доксиламін сукцинат та силіцій діоксид попередньо змішують у V-подібному попередньому змішувачі об'ємом Середнє значення 43 92 95 96 97 Середнє значення 40 91 96 97 97 5,6м3 (2куб.фут.). Одержану суміш подрібнюють у млині Модель 196S (виробник - Quadro Co.), обладнаному ситом з розміром отворів 0,42мм. (40меш). Піридоксин гідрохлорид також подрібнюють у млині Модель 196S (виробник - Quadro Co.), обладнаному ситом з розміром отворів 0,42мм. (40меш). Подрібнений піридоксин гідрохлорид змішують із сумішшю доксиламіну/силіцій діоксид. 11 74807 12 Мікрокристалічну целюлозу подрібнюють чеяка б надавала таблетці естетичного вигляду. рез сито з розміром отворів 0,42мм (40меш) та Весь виробничий процес відображено на Фігурі 2. розділяють на дві, приблизно однакові, частини. Всі операції нанесення інгредієнтів, зазначеОдну частину змішують у бункері GaІІay об'ємом них в Таблиці 2, для утворення згладжуючого ша650л з попередньо отриманою сумішшю обох акру, ентеросолюбильної оболонки та зовнішньої тивних інгредієнтів, після чого додають другу часоболонки ефективно виконували у пристрої Vector тину. Потім, завантажений матеріал перемішують, Hi (товарний знак) для нанесення покриття, облапісля чого додають магній трисилікат і натрій кросднаному перистальтичним насосом. кармелозу. Новоутворену суміш ретельно переміПриклад 2 шують. Процес підготовки складу ядра завершуНаступний приклад стосується композиції ють додаванням магній стеарату і наступним швидкого початку дії з ядром масою 146мг. Компоперемішуванням. зицію виготовляли так само, як описано у прикладі Остаточну суміш пресують у таблетки та пос1. Цей приклад свідчить про швидкий початок дії лідовно наносять згладжуючий шар, ентеросолюкомпозиції згідно з винаходом, яка містить інші бильну оболонку, застосовуючи наявний у продаексципієнти. жу водний розчин для неї, та зовнішню оболонку, Таблиця 4 Склад ядра інгредієнти Доксиламін сукцинат Піридоксин гідрохпорид Магній трисилікат Мікрокристалічна целюлоза РН102 Калій фосфат (двохосновний) Магній стеарат Колоїдний силіцій діоксид Разом: Маса (мг/таб.) 10,5 10,5 30,0 65,0 25,0 4,0 1.0 146,0 Масова частка (%/таб.) 7,2 7,2 20,6 44,5 17,1 2,7 0,7 100 Склад оболонки може бути таким: Таблиця 5 Склад оболонки Інгредієнти Білий Opadry YS-1-7003 Емульгований дротиспінювач AF Sureteric YAE-6-18107 Очищена вода Прозорий Opadry YS-1-7472 Маса/таб. (мг) 4,38 0,07 16,06 Загальна маса вкритої оболонкою таблетки 167,24мг. Композиція швидкого початку дії у цьому прикладі, досліджена у 1000мл фосфатного буфера з pH 6,8 та при температурі 37°С у пристрої для розчинення типу 2 на 100 обертах за хвилину, характеризувалась профілями розчинення in vitrо, які наведено у Таблиці 6. Числові значення подано у відсотках розчиненого активного інгредієнта відносно початкової кількості. 0,73 Таблиця 6 Профілі розчинення Піридоксин гідрохлорид 1 15 хвилин 30 хвилин 45 хвилин 60 хвилин 75 хвилин 90 хвилин 105 хвилин 120 хвилин Доксиламін сукцинат 15 хвилин 30 хвилин Спроба 1 Спроба 2 Спроба 3 Спроба 4 Спроба 5 2 17 31 51 69 79 84 88 91 3 13 28 45 64 76 84 89 93 4 25 60 78 88 94 97 98 98 5 31 63 80 89 94 97 99 98 6 17 36 55 67 77 83 87 89 Спроба 1 Спроба 2 Спроба 3 Спроба 4 Спроба 5 16 31 14 27 22 64 31 63 47 38 Середнє значення 7 8 22 21 43 43 60 61 72 75 81 83 87 89 90 92 92 93 Середнє значенСпроба 6 ня 61 32 40 41 Спроба 6 13 1 45 хвилин 60 хвилин 75 хвилин 90 хвилин 105 хвилин 120 хвилин 74807 2 47 71 76 85 92 93 3 44 61 71 80 86 88 4 75 90 96 101 103 101 Згідно з цими результатами, нова композиція має швидкий початок дії, як це можна бачити з профілю розчинення. Профіль середнього розчинення піридоксин гідрохлориду є вищим за 90% протягом 120 хвилин з початку вимірювання. Доксиламін сукцинат має такий самий профіль середнього розчинення, що є вищим за 90% протягом 14 Продовження таблиці 6 5 79 85 89 88 95 96 6 58 68 81 83 93 96 7 61 74 82 81 92 95 8 61 75 82 86 93 95 120 хвилин з початку вимірювання. Приклад 3 (Порівняльний приклад із застосуванням відомої композиції) Цей приклад ілюструє відому композицією Диклектину, одна таблетка якої має масу 146,2мг. Цей приклад демонструє суттєво повільний початок розчинення порівняно з винаходом. Таблиця 7 Склад ядра lнгредієнти Піридоксин гідрохлорид Доксиламін сукцинат Лактоза NF Мікрокристалічна целюлоза NF Магній трисилікат Силіцій діоксид Магній стеарат Разом: Маса мг/таб. 11,0 10,2 25,0 65,0 30,0 1,0 4,0 146,0 Склад оболонки такий: Таблиця 8 Склад оболонки Масова частка %/таб. 7,5 7,0 17,1 44,4 20,6 0,7 2,7 100 Білий згладжуючий сироп Цукровий сироп №111 Білий Opalux AS-7000-B Парафіновий розчи №723 Відома композиція у цьому прикладі, досліджена у 1000 мл фосфатного буфера з pH 6,8 та при температурі 37°С у пристрої для розчинення типу 2 на 100 обертах за хвилину, характеризувалась профілями розчинення in vitrо, які наведено у Таблиці 9. Числові значення подано у відсотках розчиненого активного інгредієнта відносно початкової кількості. lнгредієнти Розчин для покриття №714 Порошок для покриття №714 С.А.Р. розчин 10% С.А.Р. розчин 5% Розчин желатину №105 Опудрювальний засіб №755 Таблиця 9 Профілі розчинення Піридоксин гідрохлорид 1 15 хвилин 30 хвилин 45 хвилин 60 хвилин 90 хвилин 120 хвилин 150 хвилин 180 хвилин 240 хвилин Спроба 1 Спроба 2 Спроба 3 Спроба 4 Спроба 5 Спроба 6 2 9 22 37 50 69 83 94 99 93 3 11 23 34 44 63 76 86 94 93 4 18 32 45 56 73 84 91 98 100 5 11 25 39 49 69 82 91 96 100 6 16 28 42 51 67 80 86 93 99 7 12 23 34 44 63 76 86 92 101 Середнє значення 8 13 25 38 49 67 80 89 95 98 15 1 2 Доксиламін сукциСпроба 1 нат 15 хвилин 12 30 хвилин 17 45 хвилин 24 60 хвилин 34 90 хвилин 52 120 хвилин 69 150 хвилин 80 180 хвилин 82 240 хвилин 95 74807 16 Продовження таблиці 9 3 4 5 6 7 Спроба 2 Спроба 3 Спроба 4 Спроба 5 Спроба 6 15 21 32 41 55 65 74 78 89 17 31 45 56 69 75 80 86 89 8 18 25 36 55 68 78 82 82 18 27 38 46 62 71 79 80 80 16 30 38 49 66 75 82 84 87 Згідно з цими результатами, відома композиція має більш повільний початок дії на відміну від нової композиції. Дійсно, через 90 хвилин у середньому розчиняються лише 60% доксиламіну та 67% піридоксин гідрохлориду. Повільніше розчинення in-vivо свідчить про затримку початку дії. 8 Середнє значення 14 24 34 44 60 71 79 82 87 Нові композиції, як показано у Прикладах 1 і 2, виявляють значно швидший початок розчинення, що, відповідно, означає швидкий початок дії. Такі нові композиції долають більшість, якщо не всі недоліки відомих композицій. 17 Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 74807 Підписне 18 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601