Інгібітори реплікації вірусу імунодефіциту людини

Реферат: Описано сполуки формули І UA 100250 C2 (12) UA 100250 C2 R R 7 O 6 R 4 COOH CH3 N , (I) 7 у якій значення R , R і R визначені в дaному винаході, застосовні як інгібітори реплікації ВІЛ. 4 6 UA 100250 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Споріднені заявки За дійсною заявкою заявлено пріоритет по заявкою U.S. № 60/988686, поданою 16 листопада 2007 р., яка включена в дійсний винахід як посилання. Галузь техніки, до якої відноситься винахід Дійсний винахід належить до сполук, композицій і способів боротьби з інфікуванням вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ). Зокрема, дійсний винахід належить до нових інгібіторів реплікації ВІЛ, до фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, і способів застосування цих сполук для лікування ВІЛ інфекції. Точніше, дійсний винахід належить до нових інгібіторів ферменту ВІЛ інтегрази, до фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, і способів застосування цих сполук для лікування ВІЛ інфекції. Рівень техніки Синдром придбаного імунодефіциту (СНІД) викликається вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), зокрема, штамом ВІЛ-1. Більшість із затверджених до застосування сучасних засобів лікування ВІЛ інфекції впливають на ферменти вірусну ревертазу і протеазу. Є один додатковий затверджений до застосування лікарський засіб, що впливає на gp41, пригнічуючи проникнення вірусів. Утрудненням є резистентність ВІЛ по відношенню до наявних лікарських засобів, що входять в групи ферментів ревертаз і протеаз. Тому важливо виявити і використовувати нові противоретровірусні сполуки. Характерні генетичні зміни самого ВІЛ привели до ідентифікації багатьох мутантів ВІЛ, що зазвичай називаються варіантами, в яких змінена сприйнятливість до лікарського засобу. Для ферменту інтегрази встановлено, що залишки 124 і 125 сильно мінливі у вірусі ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів в більшості розвинених країн та країн, що розвиваються. Для секвенованих вірусів, виявлених в основних розвинених країнах, що містяться в базі даних Los Alamos (http://www.hiv.lanl.gov/content/hiv-db) основними переважаючими варіантами цієї інтегрази є Thr124/Thr125 (44 %), Ala124/Thr125 (17 %), Ala124/Ala125 (16 %), Thr124/Ala125 (10 %), Asn124/Thr125 (6 %) і Asn124/Ala125 (1 %). Ці варіанти можна згенерувати за допомогою методик, відомих в даній галузі техніки, і загальновідомих поліпептидних послідовностей для ферменту інтегрази, наприклад, з штаму NL4.3 інтегрази ВІЛ-1 (SEQ ID NO: 1). Короткий виклад суті винаходу Дійсний винахід належить до нової групи сполук, що володіють здатністю пригнічувати реплікацію ВІЛ. Сполуки, пропоновані в дійсному винаході, володіють спорідненістю по відношенню до ферменту ВІЛ інтегразі. Тому сполуки, пропоновані в дійсному винаході, можна використовувати для інгібування активності ВІЛ інтегрази і можна використовувати для інгібування реплікації ВІЛ. Сполуки, пропоновані в дійсному винаході, володіють щонайменше однією з наступних несподіваних переваг: - несподівано високою активністю за даними аналізу реплікації ВІЛ-1, що проводиться з використанням клітин, для чотирьох з головних варіантів інтегрази за залишками 124/125 (Thr124/Thr125, Ala124/Thr125, Ala124/Ala125 і Thr124/Ala125); і/або - несподівано високою активністю за даними аналізу реплікації ВІЛ-1, що проводиться з використанням клітин, для всіх шести головних варіантів інтегрази за залишками 124/125 (Thr124/Thr125, Ala124/Thr125, Ala124/Ala125, Thr124/Ala125, Asn124/Thr125, і Asn124/Ala125); і/або - несподівано хорошими фармакологічними характеристиками. Сполуки, пропоновані в дійсному винаході, володіють несподівано високою активністю по відношенню до чотирьох з головних варіантів інтегрази за залишками 124/125 (~> 85 % природного вмісту) і/або всім шести з головних варіантів інтегрази за залишками 124/125. Значення цієї несподівано високої активності, що спостерігається, по відношенню до вказаних мінливих залишків 124/125 полягає в тому, що для деяких інфікованих шляхом ВІЛ пацієнтів, в яких є вірус, що містить варіанти 124/125 залишків інтегрази і в яких спостерігається вже існуюча резистентність по відношенню до лікарських засобів цього класу, можна чекати наявність сприйнятливості до сполук, пропонованих в дійсному винаході. Інші об'єкти дійсного винаходу стануть зрозумілими для фахівця в даній галузі техніки з подальшого опису і прикладів. Одним об'єктом дійсного винаходу є ізомер, рацемат, енантіомер або діастереоізомер сполук формули (I): 1 UA 100250 C2 4 R O 6 (I) R COOH 7 R 5 10 15 N CH3 у якій 4 R означає арил або Het, де кожен арил і Het необов'язково містить від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, (C 1-C6)алкіл, (C2-C6)алкеніл, (C1C6)галогеналкіл, (C3-C7)циклоалкіл, -OH, O(C1-C6)алкіл, -SH, -S(C1-C6)алкіл, -NH2, -NH(C1C6)алкілі -N((C1-C6)алкіл)2; де (C1-C6)алкіл необов'язково заміщений гідроксигрупой, ціаногрупой або оксогрупой; 6 7 R і R кожен незалежно вибраний з групи, що включає H, галоген, (C1-C6)алкіл і (C1C6)галогеналкіл; де Het означає 4-7-членний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 4 гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з O, N і S, або 7-14-членний насичений, ненасичений або ароматичний гетерополіцикл, що містить, якщо це можливо, від 1 до 5 гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з O, N і S; або її сіль або складний ефір. Іншим об'єктом дійсного винаходу є ізомер, рацемат, енантіомер або діастереоізомер сполук формули (I): 4 R O 6 (I) R COOH 7 R 20 25 30 35 40 N CH3 у якій 4 R означає арил або Het, де кожен арил і Het необов'язково містить від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, (C 1-C6)алкіл, (C2-C6)алкеніл, (C1C6)галогеналкіл, (C3-C7)циклоалкіл, -OH, O(C1-C6)алкіл, -SH, -S(C1-C6)алкіл, -NH2, -NH(C1C6)алкіл і -N((C1-C6)алкіл)2; де (C1-C6)алкіл необов'язково заміщений гідроксигрупой, ціаногрупой або оксогрупой; і де арил не є монозаміщеним в пара-положенні; 6 7 R і R кожен незалежно вибраний з групи, що включає H, галоген, (C 1-C6)алкіл і (C1C6)галогеналкіл; де Het означає 4-7-членний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 4 гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з O, N і S, або 7-14-членний насичений, ненасичений або ароматичний гетерополіцикл, що містить, якщо це можливо, від 1 до 5 гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з O, N і S; або її сіль або складний ефір. Іншим об'єктом дійсного винаходу є сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, що володіє щонайменше однією з наступних несподіваних переваг: - несподівано високою активністю за даними аналізу реплікації ВІЛ-1, що проводиться з використанням клітин, для чотирьох з головних варіантів інтегрази за залишками 124/125 (Thr124/Thr125, Ala124/Thr125, Ala124/Ala125 і Thr124/Ala125); і/або - несподівано високою активністю за даними аналізу реплікації ВІЛ-1, що проводиться з використанням клітин, для всіх шести головних варіантів інтегрази за залишками 124/125 (Thr124/Thr125, Ala124/Thr125, Ala124/Ala125, Thr124/Ala125, Asn124/Thr125, і Asn124/Ala125); і/або - несподівано хорошими фармакологічними характеристиками. Іншим об'єктом дійсного винаходу є сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна 2 UA 100250 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сіль або складний ефір як лікарський засіб. Ще одним об'єктом дійсного винаходу є фармацевтична композиція, що включає в терапевтично ефективній кількості сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір; і один або більше фармацевтично прийнятних носіїв. У одному варіанті здійснення цього об'єкту фармацевтична композиція, пропонована в дійсному винаході, додатково включає щонайменше один інший противірусний засіб. Дійсний винахід також належить до застосування фармацевтичної композиції, описаної вище в дійсному винаході для лікування ВІЛ інфекції у ссавця, який інфікований або наражається на небезпеку такого інфікування. Іншим об'єктом дійсного винаходу є спосіб лікування ВІЛ інфекції у ссавця, який інфікований або наражається на небезпеку такого інфікування, що включає введення ссавцеві в терапевтично ефективній кількості сполуки формули (I), її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру або композиції, описаної вище в дійсному винаході. Іншим об'єктом дійсного винаходу є спосіб лікування ВІЛ інфекції у ссавця, який інфікований або наражається на небезпеку такого інфікування, що включає введення ссавцеві в терапевтично ефективній кількості комбінації сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру і щонайменше одного іншого противірусного засобу; або композиції, що містить сполуку формули (I), описану в дійсному винаході. У об'єм дійсного винаходу також входить застосування сполуки формули (I), описаної в дійсному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, для лікування ВІЛ інфекції у ссавця, який інфікований або наражається на небезпеку такого інфікування. Іншим об'єктом дійсного винаходу є застосування сполуки формули (I), описаної в дійсному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування ВІЛ інфекції у ссавця, який інфікований або наражається на небезпеку такого інфікування. Додатковим об'єктом дійсного винаходу є виріб, що включає композицію, ефективну для лікування ВІЛ інфекції; і пакувальний матеріал, що містить етикетку, яка вказує, що композицію можна застосовувати для лікування ВІЛ інфекції; у якому композиція включає сполуку формули (I), пропоновану в дійсному винаході, або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір. Ще одним об'єктом дійсного винаходу є спосіб інгібування реплікації ВІЛ, що включає дію на вірус ефективної кількості сполуки формули (I) або її солі або складного ефіру за умов, при яких пригнічується реплікація ВІЛ. У об'єм дійсного винаходу також входить застосування сполуки формули (I) для інгібування активності ферменту ВІЛ інтегрази. У об'єм дійсного винаходу також входить застосування сполуки формули (I) або її солі або складного ефіру для інгібування реплікації ВІЛ. Детальний опис винаходу Визначення При використанні в дійсному винаході застосовуються приведені нижче визначення, якщо не вказане інше: Термін "замісник" при використанні в дійсному винаході і якщо не вказане інше, означає атом, радикал або групу, яка може бути зв'язана з атомом вуглецю, гетероатомом або будьяким іншим атомом, який може бути частиною молекули або її фрагмента і який в іншому випадку може бути зв'язаний щонайменше з одним атомом водню. Замісники, що знаходяться в конкретній молекулі або її фрагменті, є такими, які відносять до хімічно стабільних сполук, як це розуміють фахівці в даній галузі техніки. Термін "(C1-Cn)алкіл" при використанні в дійсному винаході, де n є цілим числом, окремо або в комбінації з іншим радикалом означає ациклічні алкільні радикали, що володіють лінійним або розгалуженим ланцюгом та містять від 1 до n атомів вуглецю. "(C1-C6)Алкіл" включає, але не обмежується лише ними, метил, етил, пропіл (н-пропіл), бутил (н-бутил), 1-метилетил (ізопропіл), 1-метилпропіл (втор-бутил), 2-метилпропіл (ізобутил), 1,1-диметилетил (трет-бутил), пентил і гексил. Абревіатура Me означає метильну групу; Et означає етильну групу, Pr означає пропільну групу, iPr означає 1-метилетильну групу, Bu означає групу бутила і tBu означає 1,1диметилетильну групу. Термін "(C2-Cn)алкеніл" при використанні в дійсному винаході, де n є цілим числом, окремо або в комбінації з іншим радикалом означає ненасичений ациклічний радикал, що володіє лінійним або розгалуженим ланцюгом та містить від 2 до n атомів вуглецю, щонайменше два з яких зв'язані один з одним подвійним зв'язком. Приклади таких радикалів включають, але не обмежуються лише ними, етиніл (вініл), 1-пропеніл, 2-пропеніл і 1-бутеніл. Якщо не вказане інше, термін "(C2-Cn)алкеніл" включає окремі стереоізомери, якщо це можливо, включаючи, але 3 UA 100250 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 не обмежуючись лише ними, (E) і (Z) ізомери і їх суміші. Якщо (C 2-Cn)алкенільна група є заміщеною, це означає, що вона заміщена за будь-яким своїм атомом вуглецю, до якого в іншому випадку приєднаний атом водню, якщо не вказане інше, так, щоб заміщення приводило до хімічно стабільної сполуки, як це розуміють фахівці в даній галузі техніки. Термін "(C3-Cm)циклоалкіл" при використанні в дійсному винаході, де m є цілим числом, окремо або в комбінації з іншим радикалом означає циклоалкільний замісник, що містить від 3 до m атомів вуглецю і включає, але не обмежується лише ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Термін "арил" при використанні в дійсному винаході окремо або в комбінації з іншим радикалом означає карбоциклічну ароматичну моноциклічну групу, що містить 6 атомів вуглецю, яка може бути додатково сконденсована з другою 5- або 6-членною карбоциклічною групою, яка може бути ароматичною, насиченою або ненасиченою. Арил включає, але не обмежується лише ними, феніл, інданіл, інденіл, 1-нафтил, 2-нафтил, тетрагідронафтил і дигідронафтил. Термін "карбоцикл" при використанні в дійсному винаході окремо або в комбінації з іншим радикалом означає циклічну сполуку, ароматичну або неароматичну, насичену або ненасичену, в якому всі елементи кільця є атоми вуглецю. Карбоциклічна група може містити 5 або 6 атомів вуглецю і може бути додатково сконденсованою з другою 5- або 6-членною карбоциклічною групою, яка може бути ароматичною, насиченою або ненасиченою. Карбоцикл може бути заміщеним. Якщо карбоцикл є заміщеним, то замісники можуть бути приєднані до будь-якого атома вуглецю, до якого в іншому випадку приєднаний атом водню, якщо не вказане інше, так, щоб заміщення приводило до хімічно стабільної сполуки, як це розуміють фахівці в даній галузі техніки. Термін "Het" при використанні в дійсному винаході окремо або в комбінації з іншим радикалом означає 4-7-членний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 4 гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з O, N і S, або 7-14-членний насичений, ненасичений або ароматичний гетерополіцикл, що містить, якщо це можливо, від 1 до 5 гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з O, N і S, якщо не вказане інше. Якщо група Het є заміщеною, це означає, що замісники можуть бути приєднані до її будь-якому атому вуглецю або гетероатому, до якого в іншому випадку приєднаний атом водню, якщо не вказане інше, так, щоб заміщення приводило до хімічно стабільної сполуки, як це розуміють фахівці в даній галузі техніки. Термін "гетероатом" при використанні в дійсному винаході означає O, S або N. Термін "гетероцикл" при використанні в дійсному винаході і якщо не вказане інше, окремо або в комбінації з іншим радикалом означає 3-7-членний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 4 гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з O, N і S; або одновалентний радикал, утворений з нього шляхом видалення атома водню. Приклади таких гетероциклів включають, але не обмежуються лише ними, азетидин, піролідин, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, тіазолідин, оксазолідин, пірол, тіофен, фуран, піразол, імідазол, ізоксазол, оксазол, ізотіазол, тіазол, триазол, тетразол, піперидин, піперазин, азепін, діазепін, піран, 1,4-діоксан, 4-морфолін, 4-тіоморфолін, піридин, піридин-N-оксид, піридазин, піразин і піримідин і їх насичені, ненасичені і ароматичні похідні. Термін "гетерополіцикл" при використанні в дійсному винаході і якщо не вказане інше, окремо або в комбінації з іншим радикалом означає гетероцикл, визначений вище, сконденсований з одним або більшою кількістю інших циклів, включаючи карбоцикл, гетероцикл або будь-який інший цикл; або одновалентний радикал, утворений з нього шляхом видалення атома водню. Приклади таких гетерополіциклів включають, але не обмежуються лише ними, індол, ізоіндол, бензімідазол, бензотіофен, бензофуран, бензопіран, бензодіоксол, бензодіоксан, бензотіазол, хінолін, ізохінолін і нафтиридин і їх насичені, ненасичені і ароматичні похідні. Термін "галоген" при використанні в дійсному винаході означає галогенідний замісник, вибраний з групи, що включає фтор, хлор, бром і йод. Термін "(C1-Cn)галогеналкіл" при використанні в дійсному винаході, де n є цілим числом, окремо або в комбінації з іншим радикалом означає алкільний радикал, що містить від 1 до n атомів вуглецю, визначений вище, в якому один або більшу кількість атомів водню містять галогенідний замісник. Приклади (C1-Cn)галогеналкіла включають, але не обмежуються лише ними, хлорметил, хлоретил, дихлоретил, бромметил, брометил, диброметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, фторетил і дифторетил. Терміни "-O-(C1-Cn)алкіл" або "(C1-Cn)алкоксигрупа" при використанні в дійсному винаході, що є взаємозамінними, де n є цілим числом, окремо або в комбінації з іншим радикалом 4 UA 100250 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 означають атом кисню, додатково зв'язаний з алкільним радикалом, що містить від 1 до n атомів вуглецю, визначеним вище. Приклади -O-(C1-Cn)алкілу включають, але не обмежуються лише ними, метоксигрупу (CH3O-), етоксигрупу (CH3CH2O-), пропоксигрупу (CH3CH2CH2O-), 1метилетоксигрупу (ізопропоксигрупу; (CH3)2CH-O-) і 1,1-диметилетоксигрупу (трет-бутоксигрупу; (CH3)3C-O-). Якщо -O-(C1-Cn)алкільний радикал є заміщеним, це означає, що він заміщений за своїм (C1-Cn)алкільним фрагментом, так щоб заміщення приводило до хімічно стабільної сполуки, як це розуміють фахівці в даній галузі техніки. Терміни "-S-(C1-Cn)алкіл" або "(C1-Cn)алкілтіогрупа" при використанні в дійсному винаході, що є взаємозамінними, де n є цілим числом, окремо або в комбінації з іншим радикалом означає атом сірки, додатково зв'язаний з алкільним радикалом, що містить від 1 до n атомів вуглецю, визначеним вище. Приклади -S-(C1-Cn)алкілу включають, але не обмежуються лише ними, метилтіогрупу (CH3S-), етилтіогрупу (CH3CH2S-), пропілтіогрупу (CH3CH2CH2S-), 1метилетилтіогрупу (ізопропілтіогрупу; (CH 3)2CH-S-) і 1,1-диметилетилтіогрупу (третбутилтіогрупу; (CH3)3C-S-). Якщо -S-(C1-Cn)алкільний радикал або його окислена похідна, така як -SO-(C1-Cn)алкільний радикал або -SO2-(C1-Cn)алкільний радикал, є заміщеним, це означає, що він заміщений за своїм (C1-Cn)алкільним фрагментом, так щоб заміщення приводило до хімічно стабільної сполуки, як це розуміють фахівці в даній галузі техніки. Термін "оксогрупа" при використанні в дійсному винаході означає атом кисню, як замісник зв'язаний з атомом вуглецю подвійним зв'язком (=O). Термін "ціаногрупа" при використанні в дійсному винаході означає атом вуглецю, як замісник зв'язаний з атомом азоту потрійним зв'язком. Термін "еквівалентна функціональна група" при використанні в дійсному винаході означає атом або групу, яка може замінити інший атом або групу, яка володіє схожими електронними, характеристиками, характеристиками гібридизації або зв'язування. Термін "захисна група" при використанні в дійсному винаході означає захисні групи, які можна використовувати при синтетичних перетвореннях, включаючи, але не обмежуючись лише ними, приклади, які приведені в публікації Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1981) і попередніх її виданнях, яка включена в дійсний винахід як посилання. Наступне позначення використовується в субформулах для позначення зв'язку, який утворюється з частиною вказаної молекули, що залишилася, відповідно до визначення. Термін "її сіль" при використанні в дійсному винаході означає будь-яку сіль приєднання з кислотою і/або з основою сполуки, пропонованої в дійсному винаході, включаючи, але не обмежуючись лише нею, її фармацевтично прийнятну сіль. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" при використанні в дійсному винаході означає сіль сполуки, пропонованої в дійсному винаході, яка за медичними міркуваннями придатна для застосування для дотику з тканинами людей і нижчих тварин без прояву небажаної токсичності, подразнюючої дії, алергічної реакції і тому подібного при розумному співвідношенні переваги/ризик, зазвичай розчинну або таку, що диспергує у воді або маслі і ефективну для застосування за призначенням. Термін включає фармацевтично прийнятні солі приєднання з кислотами і фармацевтично прийнятні солі приєднання з основами. Перелік підходящих солей приведений, наприклад, в публікації S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19, яка включена в дійсний винахід як посилання. Термін "фармацевтично прийнятна сіль приєднання з кислотою" при використанні в дійсному винаході означає такі солі, які зберігають біологічну ефективність і характеристики вільних основ і які не є біологічно або в іншому відношенні небажаними, що утворюються з неорганічними кислотами, включаючи, але не обмежуючись лише ними, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, сульфамінову кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту тощо, і з органічними кислотами, включаючи, але не обмежуючись лише ними, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, адипінову кислоту, аскорбінову кислоту, аспарагінову кислоту, бензолсульфонову кислоту, бензойну кислоту, масляну кислоту, камфорну кислоту, камфорсульфонову кислоту, коричну кислоту, лимонну кислоту, диглюконову кислоту, етансульфонову кислоту, глутамінову кислоту, гліколеву кислоту, гліцерофосфорну кислоту, гемісульфікову кислоту (hemisulfic acid), кислоту гексану, мурашину кислоту, фумарову кислоту, 2-гідроксіетансульфонову кислоту (ізетіонову кислоту), молочну кислоту, гідроксималеїнову кислоту, яблучну кислоту, малонову кислоту, мигдалеву кислоту, мезитиленсульфонову кислоту, метансульфонову кислоту, нафталінсульфонову кислоту, нікотинову кислоту, 2-нафталінсульфонову кислоту, щавлеву кислоту, памоєву кислоту, пектинову кислоту, фенілоцтову кислоту, 3-фенілпропіонову кислоту, триметилоцтову кислоту, 5 UA 100250 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пропіонову кислоту, піровиноградну кислоту, саліцилову кислоту, стеаринову кислоту, янтарну кислоту, сульфанілову кислоту, винну кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, ундеканову кислоту тощо. Термін "фармацевтично прийнятна сіль приєднання з основою" при використанні в дійсному винаході означає такі солі, які зберігають біологічну ефективність і характеристики вільних кислот і які не є біологічно або в іншому відношенні небажаними, що утворюються з неорганічними основами, включаючи, але не обмежуючись лише ними, аміак або гідроксид, карбонат або бікарбонат амонію або катіон металу, такого як натрій, калій, літій, кальцій, магній, залізо, цинк, мідь, марганець, алюміній тощо. Особливо переважними є солі амонію, калію, натрію, кальцію і магнію. Солі, утворені з фармацевтично прийнятних нетоксичних органічних основ, включають, але не обмежуються лише ними, солі первинних, вторинних і третинних амінів, четвертинні аміни, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни і основні іонообмінні смоли, такі як метиламін, диметиламін, триметиламін, етиламін, діетиламін, триетиламін, ізопропіламін, трипропіламін, трибутиламін, етаноламін, діетаноламін, 2диметиламіноетанол, 2-діетиламіноетанол, дихлоргексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, N-етилпіперидин, тетраметиламонієві сполуки, тетраетиламонієві сполуки, піридин, N, N-диметиланілін, N-метилпіперидин, N-метилморфолін, дихлоргексиламін, дибензиламін, N, N-дибензилфенетиламін, 1-фенамін, N, N’-дибензилетилендіамін, поліамінні смоли тощо. Особливо переважними органічними нетоксичними основами є ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, триметиламін, дихлоргексиламін, холін і кофеїн. Термін "її складний ефір" при використанні в дійсному винаході означає складний ефір сполуки, пропонованої в дійсному винаході, в якому будь-який із замісників -COOH в молекулі замінений на замісник COOR, у якому фрагментом R складного ефіру є будь-яка вуглецьвмісна група, яка утворює складноефірний фрагмент, включаючи, але не обмежуючись лише ними, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, кожен з яких необов'язково додатково заміщений. Термін "її складний ефір" включає, але не обмежується лише ними, її фармацевтично прийнятні складні ефіри. Термін "фармацевтично прийнятний складний ефір" при використанні в дійсному винаході означає складні ефіри сполуки, пропонованої в дійсному винаході, в якому будь-який із замісників -COOH в молекулі замінений на замісник -COOR, в якому фрагмент R складного ефіру вибраний з групи, що включає алкіл (включаючи, але не обмежується лише ними, метил, етил, пропіл, 1-метилетил, 1,1-диметилетил, бутил); алкоксіалкіл (включаючи, але не обмежується лише ними метоксиметил); ацилоксіалкіл (включаючи, але не обмежується лише ними ацетоксіметил); арилалкіл (включаючи, але не обмежується лише ними, бензил); арилоксіалкіл (включаючи, але не обмежується лише ними, феноксиметил); і арил (включаючи, але не обмежується лише ними феніл), необов'язково заміщений галогеном, (C1-C4)алкілом або (C1-C4)алкоксигрупой. Інші підходящі складні ефіри приведені в публікації Design of Prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985), яка включена в дійсний винахід як посилання. Такі фармацевтично прийнятні складні ефіри зазвичай гідролізуются in vivo при ін'єкції ссавцеві і перетворюються на кислотну форму сполуки, пропонованої в дійсному винаході. У описаних вище складних ефірах, якщо не вказане інше, будь-який алкільний фрагмент, що міститься, переважно включає від 1 до 16 атомів вуглецю, переважніше - від 1 до 6 атомів вуглецю. Будьякий арильний фрагмент, що міститься в таких складних ефірах, переважно включає фенільну групу. Зокрема, складні ефіри можуть бути (C1-C16)алкіловим складним ефіром, незаміщеним бензиловим складним ефіром або бензиловим складним ефіром, заміщеним щонайменше одним галогеном, (C1-C6)алкілом, (C1-C6)алкоксигрупой, нітрогрупой або трифторметилом. Термін "ссавець" при використанні в дійсному винаході означає людей, а також ссавців, що не є людьми, які схильні до інфікування ВІЛ. Ссавці, що не є людьми, включають, але не обмежуються лише ними, домашніх тварин, таких як велика рогата худоба, свині, коні, кішки, кролики, щури і миші, і тварин, що не є домашніми. Термін "лікування" при використанні в дійсному винаході означає введення сполуки або композиції, пропонованої в дійсному винаході, для полегшення або усунення симптомів ВІЛ інфекції і/або для зменшення вірусного навантаження пацієнта. Термін "лікування" також включає введення сполуки або композиції, пропонованої в дійсному винаході, після дії вірусу на індивідуума, але до появи симптомів захворювання і/або для попередження утворення в крові здатних виявлятися концентрацій вірусу, і введення сполуки або композиції, пропонованої в дійсному винаході, для попередження перинатальної передачі ВІЛ від матері до немовляти шляхом введення матері до пологів і немовляті в перші дні життя. Термін "противірусний засіб" при використанні в дійсному винаході означає засіб, який 6 UA 100250 C2 5 10 15 20 25 ефективний для інгібування утворення і/або реплікації вірусу у ссавця, включаючи, але не обмежуючись лише ними, засоби, які перешкоджають дії механізмів господаря або вірусу, необхідних для утворення і/або реплікації вірусу у ссавця. Термін "інгібітор реплікації ВІЛ" при використанні в дійсному винаході означає засіб, здатний зменшувати або усувати здібність ВІЛ до реплікації в клітинах господаря, in vitro, ex vivo або in vivo. Термін "ВІЛ інтеграза" або "інтеграза" використовуються в дійсному винаході взаємозамінним чином і означають фермент інтегразу, кодований вірусом імунодефіциту типу 1 людини. Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, пропонованої в дійсному винаході, яка при введенні пацієнтові, що потребує його, є достатньою для лікування патологічних станів, захворювань або порушень, для яких застосовуються ці сполуки. Така кількість має бути достатньою для прояву біологічної або медичної реакції системи тканин або пацієнта, яку вивчає дослідник або клініцист. Кількість сполуки, пропонованої в дійсному винаході, яка утворює терапевтично ефективну кількість, міняється залежно від таких чинників, як сполука, що використовується, і її біологічна активність, композиція, що використовується для введення, час введення, шлях введення, швидкість виведення сполуки, тривалість лікування, тип патологічного стану, що піддається лікуванню, або порушення і його важкість, лікарські засоби, що використовуються в комбінації із сполуками, пропонованими в дійсному винаході, або спільно з ними, і вік, маса тіла, загальний стан здоров'я, стать і дієта пацієнта. Фахівець із загальною підготовкою в даній галузі техніки може стандартним чином встановити таку терапевтично ефективну кількість на основі своєї професійної підготовки, рівня техніки і дійсного опису. Переважні варіанти здійснення У приведених нижче переважних варіантах здійснення детально описані групи і замісники сполук формули (I): 4 R O 6 (I) R COOH 7 R 30 35 40 45 50 N CH3 пропонованих в дійсному винаході. 4 R: 4 4 R -A: У одному варіанті здійснення R означає арил або Het, що необов'язково містить від 1 до 3 замісників, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, (C 1-C6)алкіл, (C2-C6)алкеніл, (C1-C6)галогеналкіл, (C3-C7)циклоалкіл, -OH, -O(C1-C6)алкіл, -SH, -S(C1-C6)алкіл, NH2, -NH(C1-C6)алкіл і -N((C1-C6)алкіл)2; де (C1-C6)алкіл необов'язково заміщений гідроксигрупой, ціаногрупой або оксогрупой. 4 4 R -B: У іншому варіанті здійснення R означає Het, що необов'язково містить від 1 до 3 замісників, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, (C 1-C6)алкіл, (C2C6)алкеніл, (C1-C6)галогеналкіл, (C3-C7)циклоалкіл, -OH, -O(C1-C6)алкіл, -SH, -S(C1-C6)алкіл, NH2, -NH(C1-C6)алкіл і -N((C1-C6)алкіл)2. 4 4 R -C: У іншому варіанті здійснення R означає нафтил або феніл, що необов'язково містить від 1 до 3 замісників, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, (C 1C4)алкіл, (C1-C4)галогеналкіл, -O(C1-C4)алкіл, -NH2, -NH(C1-C6)алкіл і -N((C1-C6)алкіл)2. 4 4 R -D: У іншому варіанті здійснення R означає феніл, що необов'язково містить від 1 до 3 замісників, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, (C 1-C4)алкіл, (C1C4)галогеналкіл, -O(C1-C4)алкіл, -NH2, -NH(C1-C6)алкіл і -N((C1-C6)алкіл)2. 4 4 R -E: У одному варіанті здійснення R означає Het, що необов'язково містить від 1 до 2 замісників, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, (C 1-C3)алкіл і O-(C1C3)алкіл. 4 4 R -F: У одному варіанті здійснення R означає Het, що необов'язково містить від 1 до 2 замісників, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає Cl, F, CH 3 і CH2CH3, де вказаний Het означає 7-14-членний насичений, ненасичений або ароматичний гетерополіцикл, 7 UA 100250 C2 5 10 15 20 що містить, якщо це можливо, від 1 до 2 гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з O, N і S. 4 4 R -G: У одному варіанті здійснення R означає Het, що необов'язково містить від 1 до 2 замісників, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, (C 1-C3)алкіл і O-(C1C3)алкіл, де вказаний Het означає 9- або 10-членний насичений, ненасичений або ароматичний гетерополіцикл, що містить, якщо це можливо, від 1 до 2 гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з O, N і S. 4 4 R -H: У іншому варіанті здійснення R означає феніл, що необов'язково містить від 1 до 3 замісників, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, (C 1-C4)алкіл, (C14 C4)галогеналкіл, -O(C1-C4)алкіл, -NH2, -NH(C1-C6)алкіл і -N((C1-C6)алкіл)2 або R означає Het, що необов'язково містить від 1 до 3 замісників, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, (C1-C4)алкіл і O-(C1-C4)алкіл, де вказаний Het означає 7-14-членний насичений, ненасичений або ароматичний гетерополіцикл, що містить, якщо це можливо, від 1 до 2 гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з O, N і S. 4 4 R -I: У іншому варіанті здійснення R означає феніл, що необов'язково містить від 1 до 3 замісників, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає F, Cl, Br-CH3, -CH(CH3)2, 4 CH2F, CH2CH2F, -ºCH3 і –NH2 або R означає Het, що необов'язково містить від 1 до 3 замісників, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає Cl, F, CH 3, CH2CH3 і ºCH3, де вказаний Het означає 7- або 14-членний насичений, ненасичений або ароматичний гетерополіцикл, що містить, якщо це можливо, від 1 до 3 гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з O, N і S. 4 4 R -J: У іншому варіанті здійснення R вибраний з групи, що включає: O O S HN O S , , , NH O N , , , , , , , O HN N і , 25 необов'язково заміщений від 1 до 3 разів галогеном, (C1-C3)алкілом і O-(C1-C3)алкілом. 4 4 R -K: У іншому варіанті здійснення R вибраний з групи, що включає: O O O , NH , O HN N і , , 30 необов'язково заміщений від 1 до 2 разів галогеном, (C1-C3)алкілом і O-(C1-C3)алкілом. 4 4 R -L: У іншому варіанті здійснення R вибраний з групи, що включає: O O O , , NH HN і , 35 необов'язково заміщений від 1 до 2 разів галогеном, (C1-C3)алкілом і O-(C1-C3)алкілом. 4 4 R -M: У іншому варіанті здійснення R вибраний з групи, що включає: 8 , UA 100250 C2 O O O , HN O , , HN O , O N і , , необов'язково заміщений від 1 до 2 разів галогеном, (C1-C3)алкілом і O-(C1-C3)алкілом. 4 4 R -N: У іншому варіанті здійснення R вибраний з групи, що включає: 5 F Cl Br Cl , , CH3 S , , , F , F , O F , , Cl Cl F F , F Br , CH3 F , F Cl , Cl Cl , Cl , , F Cl , OMe F Cl Cl , Cl , F Cl Cl Cl F , F F , CH3 F 10 , F Cl , Cl F , CH3 F CH3 CH3 H3 C Br F Cl , Cl , Cl CH3 F , , CH3 CH3 Cl , , , S Br H3 C S H3 C , , H3 C O , O O Cl Cl , , , O H3 C CH3 CH3 , 9 , O Cl , , , , UA 100250 C2 O O O O Cl Cl Cl , O O , Cl , O , , N H O H3 C , , O H3 C O H3 C Cl , O , H3 C , F , , O O F F O F , O , O Cl F O Cl F F , , O O H3C O O CH3 , , , , , F F O O O F F O O Cl Cl 5 , , , CH3 , N , HN N N O N , HN O , O Cl , і N . 10 , HN O Cl , N , F N , N , O , Cl N Cl Cl F , F F F F , N O O Cl , , , UA 100250 C2 4 4 R -O: У іншому варіанті здійснення R вибраний з групи, що включає: O O O H3 C Cl , , , O H3 C Cl , , O O F Cl F H3 C F F O O O O H3 C CH3 , , F O , 5 , O O F F , H3C O , , O O Cl , , , F F O O O F F O Cl , , N Cl F ,, , , Cl HN N N N Cl 15 20 N O N , N O Cl , 10 , HN O , N O O F N , CH3 O , , HN O , O Cl , , , і N . 4 Фахівець в даній галузі техніки повинен розуміти, що, коли замісник R заміщений 4 несиметрично відносно осі обертання зв'язку, сполучаючого R з ядром, можливі поворотні 4 ізомери або атропоізомери. Сполуки, пропоновані в дійсному винаході, в яких замісник R 4 заміщений несиметрично відносно осі обертання зв'язку, сполучаючого R з ядром, і в яких атом 3 вуглецю, зв'язаний із замісниками -COOH і R , є хіральним, як це описано вище, міститимуть два хіральні центри, хіральний атом вуглецю асиметричну вісь обертання і тому атропоізомери існуватимуть у вигляді діастереоізомерів. Проте окремі діастереоізомерні атропоізомери можуть бути або не бути такими, що виявляються і/або розділяються залежно від відносних кількостей кожного атропоізомера, що міститься при рівновазі, і мірі стеричної загальмованості обертання довкола хіральної осі C-4 і, таким чином, від швидкості, з якою відбувається обертання, що призводить до взаємоперетворення цих атропоізомерів. Після розділення окремі атропоізомери можуть швидко або повільно перетворюватися один в одній з утворенням рівноважної суміші 11 UA 100250 C2 атропоізомерів. 4 4 R -P: У іншому варіанті здійснення R вибраний з групи, що включає: F CH3 Cl H3 C CH3 Br F H3 C , , , Cl CH3 F F , , F , , , , Cl , Cl , CH3 , F Cl F Cl , Br , Cl F , Cl F CH3 Cl Cl , , Br F Cl , H3 C Cl , ,, F F Cl Cl Cl , Cl F , CH3 F F F Cl , OMe F CH3 Cl F , Cl , Br , Cl Cl , F , O CH3 F Cl Cl CH3 , F F Br F , F , S Cl F 5 , , , , , F S F F CH3 F N S H3 C 10 , , O , O , , O O , O F F Cl Cl F , , F , 12 , , UA 100250 C2 O O F Cl O O H3 C , H3 C , Cl , O O H3 C O , F O , O O F F F , CH3 , , , O O , H3 C , H3 C O H3C , , O Cl , , O Cl , , O O Cl Cl , CH3 CH3 , O Cl Cl , O O Cl , , , CH3 S N H Cl 5 , N N , , F O Cl , N O , HN O N O , , , N O , , F O Cl і N O Cl F O F , Cl Cl , O Cl N N O , O Cl , N , O N Cl . 13 , , UA 100250 C2 4 4 R -Q: У іншому варіанті здійснення R вибраний з групи, що включає: O O O O O F F Cl Cl F F , , O O , H3 C , , O , F O H3 C , O O F F F O H3 C , O , O O F Cl 5 , CH3 , , O O O , , , N H S , , , O F , , N O , , HN O O Cl Cl F Cl N N O O Cl , O Cl , O N , , N , Cl N , Cl , Cl , N O O O O CH3 , CH3 CH3 O H3C H3 C O , O Cl , H3 C Cl Cl 10 , , 14 , , , UA 100250 C2 F F N N O O O O Cl Cl , 4 5 10 15 20 25 30 N і , 4 . R -R: У іншому варіанті здійснення R означає арил або Het, де кожен з арилів і Het необов'язково містить від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, (C1-C6)алкіл, (C2-C6)алкеніл, (C1-C6)галогеналкіл, (C3-C7)циклоалкіл, -OH, -O(C1-C6)алкіл, -SH, S(C1-C6)алкіл, -NH2, -NH(C1-C6)алкіл і -N((C1-C6)алкіл)2; де (C1-C6)алкіл необов'язково заміщений гідроксигрупой, ціаногрупой або оксогрупой; і де арил не є монозаміщеним в пара-положенні. 4 Будь-яке і кожне окреме визначення R , приведене в дійсному винаході, можна об'єднати з 6 7 будь-яким і кожним окремим визначенням R і R , приведеним в дійсному винаході. 6 R: 6 6 R -A: У одному варіанті здійснення R означає H, галоген, (C1-C6)алкіл або (C1C6)галогеналкіл. 6 6 R -B: У іншому варіанті здійснення R означає H, галоген або (C1-C3)алкіл. 6 6 R -C: У іншому варіанті здійснення R означає H, F, Cl або (C1-C2)алкіл. 6 6 R -D: У іншому варіанті здійснення R означає H, F, Cl або CH3. 6 6 R -E: У іншому варіанті здійснення R означає H, CH3 або CH2CH3. 6 6 R -F: У іншому варіанті здійснення R означає H або CH3. 6 6 R -G: У іншому варіанті здійснення R означає H. 6 Будь-яке і кожне окреме визначення R , приведене в дійсному винаході, можна об'єднати з 4 7 будь-яким і кожним окремим визначенням R і R , приведеним в дійсному винаході. 7 R: 7 7 R -A: У одному варіанті здійснення R означає H, галоген, (C1-C6)алкіл або (C1C6)галогеналкіл. 7 7 R -B: У іншому варіанті здійснення R означає H, галоген або (C1-C3)алкіл. 7 7 R -C: У іншому варіанті здійснення R означає H, F, Cl або (C1-C2)алкіл. 7 7 R -D: У іншому варіанті здійснення R означає H, F, Cl або CH3. 7 7 R -E: У одному варіанті здійснення R означає H, F або CH3. 7 7 R -F: У одному варіанті здійснення R означає H або CH3. 7 7 R -G: У іншому варіанті здійснення R означає H. 7 Будь-яке і кожне окреме визначення R , приведене в дійсному винаході, можна об'єднати з 4 6 будь-яким і кожним окремим визначенням R і R , приведеним в дійсному винаході. Приклади переважних варіантів здійснення дійсного винаходу наведені в представленій нижче таблиці, в якій кожна заміщаюча група кожного варіанту здійснення визначена відповідно до приведеного вище набору визначень: 35 Варіант здійснення E-1 E-2 E-3 E-4 E-5 E-6 E-7 E-8 E-9 E-10 E-11 E-12 E-13 E-14 E-15 E-16 4 R 4 R -A 4 R -A 4 R -A 4 R -A 4 R -A 4 R -B 4 R -B 4 R -B 4 R -C 4 R -C 4 R -C 4 R -D 4 R -D 4 R -D 4 R -D 4 R -D 6 R 6 R -B 6 R -D 6 R -E 6 R -F 6 R -E 6 R -E 6 R -B 6 R -F 6 R -A 6 R -D 6 R -F 6 R -E 6 R -D 6 R -G 6 R -E 6 R -D 7 R 7 R -C 7 R -C 7 R -F 7 R -A 7 R -E 7 R -E 7 R -F 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -D 7 R -F 7 R -F 7 R -F 7 R -G 7 R -C 15 UA 100250 C2 Варіант здійснення E-17 E-18 E-19 E-20 E-21 E-22 E-23 E-24 E-25 E-26 E-27 E-28 E-29 E-30 E-31 E-32 E-33 E-34 E-35 E-36 E-37 E-38 E-39 E-40 E-41 E-42 E-43 E-44 E-45 E-46 E-47 E-48 E-49 E-50 E-51 E-52 E-53 E-54 E-55 E-56 E-57 E-58 E-59 E-60 E-61 E-62 E-63 E-64 E-65 E-66 E-67 E-68 E-69 E-70 E-71 E-72 E-73 4 R 4 R -D 4 R -E 4 R -E 4 R -E 4 R -E 4 R -E 4 R -F 4 R -F 4 R -F 4 R -F 4 R -G 4 R -G 4 R -G 4 R -G 4 R -G 4 R -G 4 R -G 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -I 4 R -I 4 R -I 4 R -I 4 R -I 4 R -I 4 R -I 4 R -I 4 R -I 4 R -J 4 R -J 4 R -J 4 R -J 4 R -J 4 R -J 4 R -J 4 R -J 4 R -J 4 R -J 4 R -J 4 R -J 4 R -J 4 R -K 4 R -K 4 R -K 4 R -K 4 R -K 6 R 6 R -E 6 R -C 6 R -B 6 R -B 6 R -B 6 R -E 6 R -D 6 R -E 6 R -C 6 R -B 6 R -A 6 R -C 6 R -B 6 R -B 6 R -A 6 R -A 6 R -C 6 R -C 6 R -C 6 R -D 6 R -D 6 R -E 6 R -E 6 R -G 6 R -C 6 R -F 6 R -G 6 R -D 6 R -D 6 R -A 6 R -C 6 R -C 6 R -D 6 R -D 6 R -E 6 R -E 6 R -B 6 R -A 6 R -B 6 R -C 6 R -C 6 R -D 6 R -D 6 R -E 6 R -E 6 R -F 6 R -A 6 R -F 6 R -G 6 R -C 6 R -D 6 R -G 6 R -C 6 R -C 6 R -D 6 R -D 6 R -E 7 R 7 R -C 7 R -A 7 R -C 7 R -B 7 R -E 7 R -C 7 R -A 7 R -C 7 R -B 7 R -E 7 R -D 7 R -B 7 R -A 7 R -G 7 R -F 7 R -E 7 R -D 7 R -E 7 R -F 7 R -E 7 R -F 7 R -E 7 R -F 7 R -B 7 R -F 7 R -C 7 R -E 7 R -E 7 R -A 7 R -B 7 R -E 7 R -F 7 R -E 7 R -F 7 R -E 7 R -F 7 R -C 7 R -G 7 R -C 7 R -E 7 R -F 7 R -E 7 R -F 7 R -E 7 R -F 7 R -D 7 R -A 7 R -G 7 R -F 7 R -F 7 R -G 7 R -E 7 R -E 7 R -F 7 R -E 7 R -F 7 R -E 16 UA 100250 C2 Варіант здійснення E-74 E-75 E-76 E-77 E-78 E-79 E-80 E-81 E-82 E-83 E-84 E-85 E-86 E-87 E-88 E-89 E-90 E-91 E-92 E-93 E-94 E-95 E-96 E-97 E-98 E-99 E-100 E-101 E-102 E-103 E-104 E-105 E-106 E-107 E-108 E-109 E-110 E-111 E-112 E-113 E-114 E-115 E-116 E-117 E-118 E-119 E-120 E-121 E-122 E-123 E-124 E-125 E-126 E-127 E-128 E-129 E-130 4 R 4 R -K 4 R -K 4 R -K 4 R -K 4 R -L 4 R -L 4 R -L 4 R -L 4 R -L 4 R -L 4 R -L 4 R -L 4 R -L 4 R -L 4 R -L 4 R -L 4 R -L 4 R -M 4 R -M 4 R -M 4 R -M 4 R -M 4 R -M 4 R -M 4 R -M 4 R -M 4 R -M 4 R -M 4 R -M 4 R -M 4 R -N 4 R -N 4 R -N 4 R -N 4 R -N 4 R -N 4 R -N 4 R -N 4 R -N 4 R -N 4 R -O 4 R -O 4 R -O 4 R -O 4 R -O 4 R -O 4 R -O 4 R -O 4 R -O 4 R -P 4 R -P 4 R -P 4 R -P 4 R -P 4 R -P 4 R -P 4 R -P 6 R 6 R -E 6 R -G 6 R -B 6 R -G 6 R -C 6 R -D 6 R -D 6 R -E 6 R -E 6 R -G 6 R -B 6 R -G 6 R -C 6 R -F 6 R -F 6 R -A 6 R -D 6 R -C 6 R -D 6 R -D 6 R -E 6 R -E 6 R -G 6 R -B 6 R -G 6 R -C 6 R -F 6 R -F 6 R -A 6 R -C 6 R -C 6 R -C 6 R -D 6 R -D 6 R -E 6 R -E 6 R -F 6 R -B 6 R -G 6 R -A 6 R -C 6 R -C 6 R -D 6 R -D 6 R -E 6 R -E 6 R -B 6 R -G 6 R -F 6 R -B 6 R -C 6 R -D 6 R -E 6 R -F 6 R -G 6 R -A 6 R -A 7 R 7 R -F 7 R -A 7 R -C 7 R -E 7 R -F 7 R -E 7 R -F 7 R -E 7 R -F 7 R -A 7 R -C 7 R -E 7 R -F 7 R -F 7 R -G 7 R -C 7 R -A 7 R -F 7 R -E 7 R -F 7 R -E 7 R -F 7 R -A 7 R -C 7 R -E 7 R -F 7 R -F 7 R -G 7 R -D 7 R -B 7 R -E 7 R -F 7 R -E 7 R -F 7 R -E 7 R -F 7 R -G 7 R -B 7 R -A 7 R -G 7 R -E 7 R -F 7 R -E 7 R -F 7 R -E 7 R -F 7 R -F 7 R -B 7 R -A 7 R -A 7 R -B 7 R -C 7 R -D 7 R -E 7 R -F 7 R -G 7 R -A 17 UA 100250 C2 Варіант здійснення E-131 E-132 E-133 E-134 E-135 E-136 E-137 E-138 E-139 E-140 E-141 E-142 E-143 E-144 E-145 E-146 E-147 E-148 E-149 E-150 5 10 15 20 25 30 35 4 R 4 R -P 4 R -P 4 R -P 4 R -P 4 R -P 4 R -P 4 R -Q 4 R -Q 4 R -Q 4 R -Q 4 R -Q 4 R -Q 4 R -Q 4 R -Q 4 R -Q 4 R -Q 4 R -Q 4 R -Q 4 R -Q 4 R -Q 6 R 6 R -B 6 R -C 6 R -D 6 R -E 6 R -F 6 R -G 6 R -B 6 R -C 6 R -D 6 R -E 6 R -F 6 R -G 6 R -A 6 R -A 6 R -B 6 R -C 6 R -D 6 R -E 6 R -F 6 R -G 7 R 7 R -E 7 R -F 7 R -G 7 R -E 7 R -F 7 R -G 7 R -A 7 R -B 7 R -C 7 R -D 7 R -E 7 R -F 7 R -G 7 R -A 7 R -E 7 R -F 7 R -G 7 R -E 7 R -F 7 R -G Прикладами найбільш переважних сполук, пропонованих в дійсному винаході, є всі окремі сполуки, перераховані в приведеній нижче таблиці 1. Зазвичай маються на увазі всі таутомерні і ізомерні форми і їх суміші, наприклад, окремі таутомери, геометричні ізомери, стереоізомери, атропоізомери, енантіомери, діастереоізомери, рацемати, рацемічні і нерацемічні суміші стереоізомерів, суміші діастереоізомерів або суміші будь-яких з вказаних вище форм хімічних структур або сполук, якщо в назві сполуки або структурі спеціально не вказана стереохімія або ізомерна форма. У даній галузі техніки добре відомо, що біологічна і фармакологічна активність сполуки сильно залежить від стереохімічної конфігурації сполуки. Так, наприклад, енантіомери часто володіють біологічною активністю, що сильно розрізняється, включаючи відмінності фармакокінетичних характеристик, включаючи метаболізм, зв'язування з білком тощо, і фармакологічних характеристик, включаючи тип активності, що виявляється, міру активності, токсичність тощо. Тому фахівець в даній галузі техніки повинен розуміти, що один енантіомер може бути активнішим або може надавати сприятливішу дію при вмісті, що перевищує вміст іншого енантіомера, або коли він відокремлений від іншого енантіомера. Крім того, фахівець в даній галузі техніки на основі дійсного опису і підготовки в даній галузі техніки повинен розуміти, як відокремити, збагатити або селективно одержати енантіомери сполук, пропонованих в дійсному винаході. Одержання чистих стереоізомерів, наприклад, енантіомерів і діастереоізомерів, або сумішей з необхідним енантіомерним надлишком (ЕН) або енантіомерною чистотою проводять за однією або більшою кількостю наступних методик (a) виділення або розділення енантіомерів або (b) енантіоселективного синтезу, відомих фахівцям в даній галузі техніки, або за допомогою їх комбінацій. Методики розділення зазвичай засновані на хіральному розпізнаванні і включають, наприклад, хроматографію з використанням хіральних стаціонарних фаз, енантіоселективного комплексоутворення господар-гість, розділення або синтезу з використанням хіральних допоміжних речовин, енантіоселективного синтезу, ферментативного і неферментативного кінетичного розділення або самовільної енантіоселективної кристалізації. Такі методики в цілому описані в публікаціях Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), WILEY-VCH, 2000; T.E. Beesley і R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; and Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. SºC., 2000, включених в дійсний винахід як посилання. Крім того, також існують методики кількісного визначення енантіомерного надлишку і чистоти, наприклад, ГХ (газова хроматографія), ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія), КЕ (капілярний електрофорез) і ЯМР (спектроскопія ядерного магнітного резонансу), і визначення абсолютної конфігурації і конформації, наприклад, КД (круговий дихроїзм), ДОО (дисперсія оптичного обертання), рентгенографія кристалів і ЯМР. Фармацевтична композиція Сполуки, пропоновані в дійсному винаході, можна вводити ссавцям, що потребують 18 UA 100250 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лікування ВІЛ інфекції, у вигляді фармацевтичної композиції, що включає в терапевтично ефективній кількості сполуку, пропоновану в дійсному винаході, або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір; і один або більше звичайних нетоксичних фармацевтично прийнятних носіїв, допоміжних речовин або розчинників. Конкретний склад композиції залежить від розчинності і хімічної природи сполуки, вибраного шляху введення і стандартної фармацевтичної практики. Фармацевтичну композицію, пропоновану в дійсному винаході, можна вводити перорально або системно. Якщо один енантіомер хірально активного інгредієнта володіє не такою біологічною активністю, як інший, то мається на увазі, що фармацевтична композиція, пропонована в дійсному винаході, може включати рацемічну суміш активного інгредієнта, суміш, збагачену одним енантіомером активного інгредієнта, або чистий енантіомер активного інгредієнта. Передбачається, що суміш, збагачена одним енантіомером активного інгредієнта, містить від більше 50 до приблизно 100 % одного енантіомера активного інгредієнта і від приблизно 0 до менше 50 % іншого енантіомера активного інгредієнта. Переважно, якщо композиція включає суміш, збагачену одним енантіомером активного інгредієнта, або чистий енантіомер активного інгредієнта, так щоб композиція включала від більше 50 % до приблизно 100 % фізіологічно активнішого енантіомера і/або менш токсичного енантіомера. Добре відомо, що один енантіомер активного інгредієнта може бути фізіологічно активнішим при одному терапевтичному показанні, а інший енантіомер активного інгредієнта може бути фізіологічно активнішим при іншому терапевтичному показанні; тому переважні енантіомерні склади фармацевтичної композиції можуть бути різними при використанні композиції при різних терапевтичних показаннях. Для перорального введення сполуку, або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір можна приготувати у вигляді будь-якої перорально прийнятної дозованої форми, включаючи, але не обмежуючись лише ними, водні суспензії і розчини, капсули, порошки, сиропи, еліксири і таблетки. Для системного введення, включаючи, але не обмежуючись лише ними, підшкірне, внутрішньошкірне, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, внутрішньосуставне, внутрішньосиновіальне, надчеревне, внутрішньооболонкове і таке, що проводиться в уражені тканини, введення шляхом ін'єкції або вливання, переважно використовувати розчин сполуки або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру у фармацевтично прийнятному стерильному водному розчиннику. Фармацевтично прийнятні носії, допоміжні речовини, розчинники, інертні наповнювачі і добавки, а також методики приготування фармацевтичних композицій, призначених для різних шляхів введення, добре відомі фахівцям в даній галузі техніки і описані у фармацевтичних публікаціях, таких як Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005; і L.V. Allen, N.G. Popovish and H.C. Ansel, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2004, які включені в дійсний винахід як посилання. Доза, що вводиться, залежить від відомих чинників, включаючи, але не обмежуючись лише ними, активність і фармакодинамічні характеристики конкретної сполуки, що використовується, і режиму, часу і шляху введення; віку, дієти, статі, маси тіла і загального стану здоров'я реципієнта; характеру і важкості симптомів; важкості і протікання інфекції; типу супутнього лікування; частоти лікування; необхідного результату і рішення лікаря, що лікує. Звичайна сполука найпереважніше вводити в дозі, яка зазвичай призводить до ефективної противірусної дії без прояву яких-небудь шкідливих побічних ефектів. Можна вважати, що добова доза активного інгредієнта складає від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг/(кг маси тіла), а переважна доза складає від приблизно 0,01 до приблизно 50 мг/кг. Зазвичай фармацевтичну композицію, пропоновану в дійсному винаході, вводять від приблизно 1 до приблизно 5 раз на добу або, альтернативно, у вигляді безперервного вливання. Таке введення можна використовувати у вигляді тривалого або разового лікування. Кількість активного інгредієнта, яку можна комбінувати з носіями з одержанням разової дозованої форми, міняється залежно від реципієнта, що піддається лікуванню, і конкретного шляху введення. Типовий препарат містить від приблизно 5 до приблизно 95 % активної сполуки (мас./мас.). Переважно, якщо такі препарати містять від приблизно 20 до приблизно 80 % активної сполуки. Тому в одному варіанті здійснення фармацевтична композиція, пропонована в дійсному винаході, включає рацемічну суміш сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру. Альтернативний варіант здійснення належить до фармацевтичної композиції, що включає суміш, збагачену одним енантіомером сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної 19 UA 100250 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 солі або складного ефіру. Інший варіант здійснення належить до фармацевтичної композиції, що включає чистий енантіомер сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру. Комбінована терапія При комбінованій терапії сполуку, пропоновану в дійсному винаході, або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір вводять спільно щонайменше з одним додатковим противірусним засобом. Додаткові засоби можна комбінувати із сполуками, пропонованими в дійсному винаході, для приготування разової дозованої форми. Альтернативно, ці додаткові засоби можна вводити окремо, одночасно або послідовно як частина багатокомпонентної дозованої форми. Якщо фармацевтична композиція, пропонована в дійсному винаході, включає комбінацію сполуки, пропонованої в дійсному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру і одного або більшої кількості додаткових противірусних засобів, то і сполука і додатковий засіб повинні міститися в дозах, що складають приблизно від 10 до 100 %, і переважніше - приблизно від 10 до 80 % від дози, що зазвичай вводиться в режимі монотерапії. В разі синергетичної взаємодії між сполуками, пропонованими в дійсному винаході, і додатковим противірусним засобом або засобами, дозу будь-якого перорального або всіх активних засобів, що містяться в комбінації, можна зменшити в порівнянні з дозою, що зазвичай вводиться в режимі монотерапії. Противірусні засоби, призначені для використання в такій комбінованій терапії, включають засоби (сполуки або біологічні речовини), які ефективно пригнічують утворення і/або реплікацію вірусу у ссавця, включаючи, але не обмежуючись лише ними, засоби, які створюють заважаючу дію на механізми господаря або вірусу, необхідні для утворення і/або реплікації вірусу у ссавця. Такі засоби можна вибрати з групи, що включає: - інгібітори NRTI (нуклеозидної або нуклеотидної ревертази; включаючи але не обмежуючись лише ними, зидовудин (AZT), диданозин (ddI), залцитабін (ddC), ставудин (d4T), ламівудин (3TC), емтрицитабін, абакавірсукцинат, елвуцитабін, адефовірдипивоксил, лобукавір (BMS-180194) лоденосин (FDDA) і тенофовір, включаючи тенофовірдизопроксил і тенофовірдизопроксилфумарат, КОМБІВІР™ (містить 3TC і AZT), ТРИЗИВІР™ (містить абакавір, 3TC і AZT), ТРУВАДА™ (містить тенофовір і емтрицитабін), ЕПЗІКОМ™ (містить абакавір і 3TC); - інгібітори NNRTI (ненуклеозидної ревертази; включаючи але не обмежуючись лише ними, невирапін, делавірадин, ефавіренц, етравірин і рилпівірин; - інгібітори протеази (включаючи але не обмежуючись лише ними, ритонавір, типранавір, саквінавір, нелфінавір, індинавір, ампренавір, фосампренавір, атазанавір, лопінавір, дарунавір (TMC-114), ласинавір і бреканавір (VX-385); - інгібітори проникнення, включаючи але не обмежуючись лише ними, - антагоністи CCR5 (включаючи, але не обмежуючись лише ними маравірок, вікривірок, INCB9471 і TAK-652), - антагоністи CXCR4 (включаючи але не обмежуючись лише ними, AMD-11070) - інгібітори злиття (включаючи, але не обмежуючись лише ними, енфувіртид (T-20), TR11144 І TR1-999) і - інші (включаючи але не обмежуючись лише ними, BMS-488043); - інгібітори інтегрази (включаючи але не обмежуючись лише ними, ралтегравір (MK-0518), BMS-707035 і елвітегравір (GS 9137)); - інгібітори TAT; - інгібітори дозрівання (включаючи але не обмежуючись лише ними, беривімат (PA-457)); - імуномодулюючі засоби (включаючи, але не обмежуючись лише ними, левамізол); і - інші противірусні засоби (включаючи, але не обмежуючись лише ними, гідроксимочевину, рибаривін, IL-2, IL-12 і пензафузид. Крім того, сполуку, пропоновану в дійсному винаході можна застосовувати щонайменше з однією іншою сполукою, пропонованою в дійсному винаході, або з одним або більшою кількістю протигрибкових або антибактеріальних засобів (включаючи але не обмежуючись лише ними, флуконазол). Тому, в одному варіанті здійснення фармацевтична композиція, пропонована в дійсному винаході, додатково включає один або більшу кількість противірусних засобів. Інший варіант здійснення належить до фармацевтичної композиції, пропонованої в дійсному винаході, в якій один або більше противірусних засобів включає щонайменше один NNRTI. У іншому варіанті здійснення фармацевтичної композиції, пропонованої в дійсному винаході, один або більше противірусних засобів включає щонайменше один NRTI. 20 UA 100250 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У ще одному варіанті здійснення фармацевтичної композиції, пропонованої в дійсному винаході, один або більша кількість противірусних засобів включає щонайменше один інгібітор протеази. У ще одному варіанті здійснення фармацевтичної композиції, пропонованої в дійсному винаході, один або більша кількість противірусних засобів включає щонайменше один інгібітор проникнення. У іншому варіанті здійснення фармацевтичної композиції, пропонованої в дійсному винаході, один або більша кількість противірусних засобів включає щонайменше один інгібітор інтегрази. Сполуку, пропоновану в дійсному винаході, також можна використовувати як лабораторний реагент і реагент для наукових досліджень. Наприклад, сполуку, пропоновану в дійсному винаході, можна використовувати як позитивний контроль для атестації методик аналізу, включаючи, але не обмежуючись лише ними, імітаційні аналізи з використанням клітин і дослідження реплікації вірусів in vitro або in vivo. Крім того, сполуку, пропоновану в дійсному винаході, можна використовувати для боротьби з вірусним зараженням матеріалів або його попередження і тим самим знижувати небезпеку інфікування вірусами персоналу лабораторії і медичного персоналу або пацієнтів, що дотикаються до таких матеріалів (наприклад, крові, тканинам, хірургічним інструментам і одягу, лабораторним приладам і одягу, і апаратурі, і матеріалам для збору крові). Похідні, що включають мітку, що піддається виявленню. Іншим одним об'єктом дійсного винаходу є похідна сполуки формули (I), похідна включає мітку, що піддається виявленню. Такі мітки забезпечують розпізнавання, пряме або непряме, похідної, так що її можна виявити, досліджувати і кількісно визначити. Мітка, що піддається виявленню сама може піддаватися виявленню, дослідженню і кількісному визначенню або вона може взаємодіяти з одним або більшою кількістю інших фрагментів, які самі включають одну або більшу кількість міток, що піддаються виявленню, так що взаємодія, що відбувається між ними, дозволяє виявити, досліджувати і кількісно визначити похідну. Такі сполуки також можна використовувати як зонди при дослідженні реплікації ВІЛ, включаючи, але не обмежуючись лише ними, дослідження механізму дії вірусних білків і білків господаря, що беруть участь в реплікації ВІЛ, дослідження змін конформації таких вірусних білків і білків господаря за різних умов і дослідження взаємодій з об'єктами, які зв'язуються з цими вірусними білками і білками господаря або іншим чином взаємодіють з ними. Похідні, пропоновані в цьому об'єкті дійсного винаходу, можна використовувати при аналізах для ідентифікації сполук, які взаємодіють з вірусними білками і білками господаря, аналізи включають, але не обмежуються лише ними, аналізи витіснення, при яких визначають міру заміни похідних унаслідок взаємодії з вірусними білками і білками господаря. Такі похідні також можна використовувати для здійснення ковалентних і нековалентних взаємодій з вірусними білками і білками господаря або для ідентифікації залишків вірусних білків і білків господаря, які взаємодіють із сполуками, пропонованими в дійсному винаході. Мітки, що піддаються виявленню, передбачені для застосування з похідними сполук, пропонованих в дійсному винаході, включають, але не обмежуються лише ними, флуоресцентні мітки, хемолюмінесцентні мітки, хромофори, антитіла, ферментні маркери, радіоактивні ізотопи, мітки спорідненості і фотохімічно реакційноздатні групи. Флуоресцентна мітка є міткою, що флуоресціює, випускає випромінювання однієї довжини хвилі після поглинання випромінювання іншої довжини хвилі. Флуоресцентні мітки включають, але не обмежуються лише ними, флуоресцеїн; Texas Red; амінометилкумарин; родамінові барвники, включаючи, але не обмежуючись лише ними, тетраметилродамін (TAMRA); барвники Alexa, включаючи, але не обмежуючись лише ними, Alexa Fluor® 555; ціанінові барвники, включаючи, але не обмежуючись лише ними, Cy3; флуоресціюючі молекули на основі європію або лантанідів тощо. Хемолюмінесцентна мітка є міткою, яка може вступати в хімічну реакцію з випромінюванням світла. Хемолюмінесцентні мітки включають, але не обмежуються лише ними, люмінол, люциферин, люцигенін тощо. Хромофор є міткою, яка селективно поглинає при деяких довжинах хвиль видимого світла і пропускає або відображає при інших, і тому сполуки, які містять хромофор, виглядають кольоровими. Хромофори включають, але не обмежуються лише ними, натуральні і синтетичні барвники. Антитіло є білком, який утворюється в імунній системі у відповідь на конкретний антиген, який специфічно зв'язується з цим антигеном. Антитіла, що передбачаються для застосування як мітки, що піддаються виявленню, пропоновані в дійсному винаході, включають, але не обмежуються лише ними, антитіла проти наступних об'єктів: полігистидинові мітки, глутатіон-S 21 UA 100250 C2 5 10 15 20 25 30 трансфераза (GST), гемаглютинін (ГА), епітопні мітки FLAG®, мітка Myc, білок, що зв'язується з мальтозою (ЗМБ), білок, що володіє зеленою флуоресценцією (БЗФ), тощо. Ферментний маркер є ферментом, наявність якого можна визначити за допомогою методики аналізу, специфічної для каталітичної активності цього ферменту. Ферментні маркери, що передбачаються для застосування як мітки, що піддаються виявленню, пропоновані в дійсному винаході, включають, але не обмежуються лише ними, люциферазу, пероксидазу хріну (HRP), β-галактозидазу тощо. Радіоактивний ізотоп є ізотопом атома, який при радіоактивному розпаді випускає радіоактивне випромінювання. Радіоактивні ізотопи включають, але не обмежуються лише 14 3 31 121 125 ними, C, H, P, I, I тощо. Мітка спорідненості є міткою, яка володіє високою спорідненістю до іншого фрагмента, що обозначається в дійсному винаході, як компонент зв'язування. Таку мітку спорідненості можна використовувати для утворення комплексу з компонентом зв'язування, так щоб комплекс можна було селективно виявити або виділити з суміші. Мітки спорідненості включають, але не обмежуються лише ними, біотин і його похідну, поліпептид гістидин, поліаргінін, фрагмент амілозного цукру або певний епітоп, що розпізнається специфічним антитілом; підходящі епітопи включають, але не обмежуються лише ними, глутатіон-S-трансферазу (GST), ® гемаглютинін (ГА), епітопні мітки FLAG , мітку Myc, білок, що зв'язується з мальтозою (ЗМБ), білок, що володіє зеленою флуоресценцією, тощо Крім того, сполуки, пропоновані в дійсному винаході, що використовуються як зонди, також можна забезпечити використовуваною як мітка фотохімічно реакційноздатною групою, яка при активації світлом перетвориться з інертної групи в реакційноздатну групу, таку як вільний радикал. Такі групи можна використовувати для активації похідної, так щоб вона могла утворити ковалентний зв'язок з одним або більшою кількістю залишків вірусного білка або білка господаря. Фотохімічно реакційноздатні групи включають, але не обмежуються лише ними, фотоафінні мітки, такі як бензофенон і азидні групи. Методологія і синтез Синтез сполук формули (I), пропонованих в дійсному винаході, переважно проводити за 4 6 7 описаною загальною методикою, представленою нижче на схемах, на яких R , R і R є такими, як визначено в дійсному винаході. Інші вказівки для фахівця в даній галузі техніки приведені в конкретних прикладах, представлених нижче в дійсному винаході. Схема 1: Одержання інгібіторів 35 42 43 44 45 46 42 40 45 50 43 43 де R , R , R , R і R можуть бути замісниками фенільного фрагмента або (R і R ), (R 44 45 45 46 і R ), (R і R ) або (R і R ) можуть бути приєднані до фенільного фрагмента з утворенням карбоциклу або гетероциклу, W означає йод, бром, хлор або OTf, Y означає B(ОН) 2 або 3 боронатні ефіри, такі як B(ºCH3)2 і B(ºC(CH3)2C(CH3)2O), йод, SnR , де R означає (C1-C6)алкіл, ZNX, де X означає галоген, і P означає захисну групу, таку як захисні групи, що завжди використовуються для карбонових кислот, включаючи, але не обмежуючись лише ними, метиловий або етиловий складний ефір. Фахівці в даній галузі техніки можуть розглядати декілька методик проведення реакцій сполучення проміжного продукту (I) (тобто хінолінового ядра) і проміжного продукту II (тобто 4 замісника R ). Наприклад, але не обмежуючись лише ними, реакція перехресного сполучення Судзуки проміжної похідної боронової кислоти або боронатного ефіру II і проміжної галоген- або трифлатпохідної I, реакція перехресного сполучення Ульмана, що каталізується міддю, проміжних йодпохідних I і II, реакція перехресного сполучення Негіши проміжного реагенту, що містить арилцинк, II і проміжної йод- або трифлатпохідної I і реакція перехресного сполучення Стілле проміжного реагенту, що містить арилолово, II і проміжної бром- або йодпохідної I, як показано вище, після омилення, можуть приводити до утворення сполуки формули (I). 44 22 UA 100250 C2 5 10 15 Альтернативно, такі ж методики проведення реакцій перехресного сполучення можна використовувати при заміні компонентів сполучення, як показано нижче. Наприклад, реакції перехресного сполучення типу Судзуки, Негіши і Стілле похідної боронової кислоти або боронатного ефіру, похідної проміжної хіноліну III, що містить арилцинк або арилолово, і необхідної проміжної йод-, бром-, хлор- або трифлатпохідної IV після омилення, також можуть приводити до утворення сполук формули (I), пропонованих в дійсному винаході 42 43 44 45 46 де R , R , R , R , R і P є такими, як визначено вище, W означає йод, бром, хлор або OTf, 3 Y означає B(ОН)2 або боронатні ефіри, такі як B(ºCH3)2 і B(ºC(CH3)2C(CH3)2O), SnR , де R означає (C1-C6)алкіл, і ZNX, де X означає галоген. Крім того, можна розглядати подальшу модифікацію продукту, таку як перетворення аміну типу аніліну в хлор- або бромзаміщену сполуку за реакцією Зандмайера, або алкілування або дегалогенування шляхом відновлення. Крім того, як показано нижче, проміжний продукт III можна використовувати для реакцій перехресного сполучення біарилу з декарбоксилюванням, аналогічних описаним в публікації Forgione, Bilodeau and coworkers, J. Am. Chem. SºC. 2006, 128, 11350-11351, включеною в дійсний винахід як посилання: 20 25 30 35 де W означає йод, бром, хлор або OTf, R може бути замісником в кільці і P є таким, як визначено в дійсному винаході. Існує цілий ряд відомих перетворень, що використовуються для одержання хінолінового ядра. Як показано на схемі 1A, можна використовувати спосіб Фрідландера, в якому відповідним чином заміщений анілін вводять в реакцію конденсації з кетоном, що містить функціональну групу, в безводному середовищі. Потім цей проміжний продукт циклізують при нагріванні з подальшим галогенуванням одержаного спирту. Як показано нижче, бічний ланцюг ефіру оцтової кислоти можна окислювати і ввести захисну групу з утворенням фрагменту ефіру альфа-трет-бутоксиоцтової кислоти. Розділення енантіомерів можна провести за допомогою утворення діастереоізомерів шляхом додавання хіральної допоміжної речовини, такої як оксазолідинон, з подальшим перетворенням на відповідний складний ефір за відомими методиками. Схема 1A 23 UA 100250 C2 5 Альтернативно, як описано на схемі 2, для одержання хінолінового ядра можна використовувати модифікацію цього способу. За цією методикою відповідним чином заміщену похідну антранілової кислоти можна ввести в реакцію конденсації в безводному середовищі з відповідним кетоном з подальшою циклізацією у присутності суміші ДМАП (N, N-диметил-4амінопіридин)/POCl3 і одержати 4-хлорхінолін. Подальші перетворення потім можна провести як описано на схемі 1A. Схема 2: 10 15 Крім того, альтернативно, хінолінове ядро можна одержати енантіоселективним способом, як описано на схемі 3. Схема 3: 24 UA 100250 C2 5 Попередник хіноліну можна селективно бромувати в положенні 3 з подальшим перетворенням на хіральний діол за стандартними методиками, відомими з літератури. У хіральний діол можна вибірково ввести захисну групу з утворенням ефіру трет-бутилу з подальшим виділенням первинного спирту. Потім цей спирт можна окислювати з утворенням відповідної карбонової кислоти з подальшим введенням захисної групи з утворенням складного метилового ефіру і одержати ключовий проміжний хіральний 4-йодхінолін. Схема 4: Альтернативний синтез хінолінового ядра 10 25 UA 100250 C2 5 10 15 20 25 30 У альтернативному способі одержання сполук загальної формули I відомий альдегід VIa перетворюють на внутрішній алкін VIb. Фахівці в даній галузі техніки повинні розуміти, що існують різні методики проведення цього перетворення, такі як, але не обмежуючись лише 4 ними, реакція Бестманна-Охіра або реакція Корі-Фукса. Потім групу R приєднують до алкіну за умов, добре відомих фахівцям в даній галузі техніки, переважно - за реакцією перехресного 4 сполучення Соногашіра алкіну і арилйодпохідної R , і одержують внутрішній алкін VIc. Інші методики можуть включати реакцію Кастро-Стефенса, або реакцію сполучення алкіну VIb і 4 похідної боронової кислоти або її ефіру R , що проводиться у присутності срібла та каталізується паладієм, як описано в публікації Zou and coworkers (Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8709-8711) з одержанням внутрішнього алкіну VIc. За цією методикою відповідним чином заміщений бензоїлацетонітрил можна ввести в реакцію конденсації у присутності сірки з відповідним кетоном або альдегідом за стандартними методиками, відомими з літератури. Потім сполуку VIc вводять в реакцію циклоконденсації з амідом VId і одержують хінолін VIe. Фахівці в даній галузі техніки повинні розуміти, що ця методика може включати активування аміда VId для полегшення повної конденсації. Активування переважно проводять шляхом обробки ангідридом трифторметансульфонової кислоти і у присутності 2-хлорпіридину, як описано в публікації Movassaghi (J. Am. Chem. SºC., 129 (33), 10096-10097, 2007), але також можна проводити іншими способами. Аміди VId зазвичай є у продажу, хоча фахівці в даній галузі техніки повинні розуміти, що їх також легко одержати з наявних в продажі попередників, аніліну або нітроарену. Потім циклічний дикеталь гідролізують в кислому середовищі і одержують діол VIf. Потім в кінцевий спирт вводять захисну групу і одержують сполуку VIg, де P може бути однією з багатьох різних захисних груп, включаючи, але не обмежуючись лише нею, триметилацетильну групу. Потім вторинний спирт перетворюють на похідну з групою третбутила і одержують сполуку VIh. Фахівці в даній галузі техніки повинні розуміти, що це перетворення можна провести декількома способами, включаючи реакцію SN 1 або приєднання, що каталізується кислотою, до ізобутилену. Потім захисну групу видаляють і одержують первинний спирт VIj, який у свою чергу окислюють з утворенням карбонової кислоти VIk. Вочевидь, що окислення сполуки VIj з утворенням сполуки VIk можна провести за одно- або двустадійною реакцією. У переважній методиці застосовують окислення Десса-Мартіна з утворенням проміжного альдегіду з подальшим окисленням за Ліндгреном. Схема 5: Альтернативний синтез хінолінового ядра 35 40 У ще одному альтернативному способі одержання сполук загальної формули I синтез проміжного продукту VIh можна провести за схемою реакцій, яка починаються з гідролізу циклічного дикеталю кінцевого алкіну VIb, що каталізується кислотою, з одержанням діолу VIIa. Потім в кінцевий спирт вводять захисну групу і одержують сполуку VIIb, де P може бути однією з багатьох різних захисних груп, включаючи, але не обмежуючись лише нею, триметилацетильну групу. Потім вторинний спирт перетворюють на похідне з групою трет-бутила і одержують сполуку VIIc. Фахівці в даній галузі техніки повинні розуміти, що це перетворення можна 26 UA 100250 C2 5 10 15 20 25 30 провести декількома способами, включаючи реакцію SN 1 або приєднання, що каталізується 4 кислотою, до ізобутилену. Потім до алкіну приєднують групу R за умов, добре відомих фахівцям в даній галузі техніки, переважно - за реакцією перехресного сполучення Соногашіра 4 алкіну і арилйодпохідної групи R , і одержують внутрішній алкін VIId. Потім внутрішній алкін VIId вводять в реакцію циклоконденсації з амідом VId і одержують хінолін VIh, реакцію переважно проводять шляхом обробки ангідридом трифторметансульфонової кислоти і у присутності 2хлорпіридину, як описано на стадії 3 схеми 4. Потім з проміжного продукту Vih за методиками, описаними на стадіях 7 і 8 схем 4, проводять синтез сполук загальної формули I. Приклади Інші особливості дійсного винаходу стануть зрозумілими з наведених нижче необмежуючих прикладів, які як приклади ілюструють основні положення дійсного винаходу. Фахівцеві в даній галузі техніки буде зрозуміло, що приведені нижче як приклади методики з відповідними змінами можна використовувати для одержання інших сполук, пропонованих в дійсному винаході, описаних в дійсному винаході. Як добре відомо фахівцеві в даній галузі техніки, якщо потрібно захистити компоненти реакції від дії повітря або вологи, реакції проводять в інертній атмосфері (включаючи, але не обмежуючись лише ними, азот і аргон). Температури приведені в градусах Цельсія (°C). Якщо не вказане інше, то виражений у відсотках вміст і відношення є об'ємним. Флеш-хроматографію проводять на силікагелі (SiO2) за методикою, описаною в публікації W.C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923. Мас-спектроскопічні аналізи проводять за допомогою мас-спектрометрії з електророзпилюванням. Багато проміжних продуктів і кінцевих продуктів очищають з використанням приладу ® CombiFlash Companion, придбаному у фірми Teledyne Isco Inc, з використанням попередньо заповнених картріджів з силікагелем і EtOAc і гексанів як розчинники. Ці картріджи випускаються фірмою Sililicycle Inc (SiliaFlash, діоксид кремнію 40-63 мкм) або фірмою Teledyne Isco (RediSep, діоксид кремнію 40-63 мкм). Препаративні ВЕРХ проводять за стандартних умов на колонці з оберненою фазою SunFire™ Prep C18 OBD 5 мкм, 19×50 мм, при елююванні в лінійному градієнтному режимі з використанням як розчинники сумішей 0,1 % ТФК (трифтороцтова кислота)/ацетонітрил і 0,1 % ТФК/вода. Сполуки виділяють у вигляді солей з ТФК, якщо вони застосовні. Аналітичні ВЕРХ проводять за стандартних умов на колонці з оберненою фазою Combiscreen ODS-AQ C18, YMC, 504,6 мм внутрішній діаметр, 5 мкм, 120 Е при 220 нм, при елююванні в лінійному градієнтному режимі, як це описано в приведеній нижче таблиці (розчинником A є 0,06 % ТФК в H2O; розчинником B є 0,06 % ТФК в CH3CN): 35 Час (хв) 0 0,5 6,0 10,5 40 45 50 55 Швидкість потоку (мл/хв) 3,0 3,0 3,0 3,5 Розчинник A (%) 95 95 50 0 Абревіатури і позначення, використані в дійсному винаході, включають: Ac: ацетил; AcOH: оцтова кислота; AC2O: оцтовий ангідрид; Анті-his XL665: мічені за допомогою XL665 анті-His антітіла; ВОС або BºC: трет-бутоксикарбоніл; БСА: бичачий сироватковий альбумін; Bu: бутил; КД: круговий дихроиїм ДАБЦО: 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октан ДБА: дибензиліденацетон; ДБУ: 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен; ДХЕ: дихлоретан; ДЕАД: діетилазодикарбоксилат; ДХМ: дихлорметан; ДІАД: діізопропіл азодикарбоксилат; ДІБАГ: діізобутилалюмінійгідрид; ДІПЕА: діізопропілетиламін ДМАП: N, N-диметил-4-амінопіридин; 27 Розчинник B (%) 5 5 50 100 UA 100250 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ДМЕ: 1,2-диметоксіетан; ДМФ: N, N-диметилформамід; ДМСО: диметилсульфоксид; Dppf: 1,1'-біс(дифенілфосфіно) фероцен; EC50: 50 % ефективна концентрація; екв.: еквівалент(и); Et: етил; Et3N: триетиламін; Et2O: діетиловий ефір; EtOAc: етилацетат; EtOH: етанол; HATU: O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N, N,N'N’-тетраметилуронійгексафторфосфат; HBTU: O-бензотриазол-N, N,N",N’-тетраметилуроній гексафторфосфат; HEPES: N-2-гідроксіетилпіперазин N-етансульфонова кислота; ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія; IC50: 50 % інгібуюча концентрація; ІТК: ізотермічна калориметрія; i PR або i-Pr: 1-метилетил (ізопропіл); Kdapp: уявна константа спорідненості; KHMDS: гексаметилдисилазан калію; LIHMDS: гексаметилдисилазид літію; Me: метил; MeCN: ацетонітрил; MeOH: метанол; МНЗ: множинність зараження; МС: мас-спектрометрія (ЕР: електророзпилення); n-BuONa: н-бутоксид натрію n-BuOH: н-бутанол; n-BuLi: н-бутиллітій; ЯМР: спектроскопія ядерного магнітного резонансу; ОГ: оптична густина; ДОО: дисперсія оптичного обертання; Ph: феніл; PhMe: толуол; PG: захисна група; PPH3: трифенілфосфін; Pr: пропіл; RPMI: Roswell Park Memorial Institute (середовище для клітинних культур); КТ: кімнатна температура (приблизно від 18 до 25 °C); ВР: вихідна речовина; Strep-EuK: мічений криптатом європія стрептавідин; трет-бутил або t-бутил: 1,1-диметилетил; ТКЕФ: трис[2-карбоксіетил]фосфін; Tf: трифторметансульфоніл; Tf2O: ангідрид трифторметансульфонової кислоти; ТФК: трифтороцтова кислота; ТГФ: тетрагідрофуран; і ТШХ: тонкошарова хроматографія. Приклад 1: Синтез хінолінового ядра 1i 50 28