Комплексна сполука платини (іі), спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання

1. Комплексные соединения платины (II), представленные формулой (I) 0) где R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или С,-С4 алкильную группу, или совместно образуют С3~С9 циклоалкил группу вместе с присоединенным атомом углерода; два X совместно образуют группу, представленную формулой О у о или R. • о С (Ь) OS О OO OS 26686 7. Соединение по п. 1, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что имеет молекулярную структуру (гликолято-О,О')[(4Н15П)-4,5бис(амино- метил)-2-этил-1,3-диоксолан] платина (U). 8. Соединение по п.1, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что имеет молекулярную структуру {гликолято-О,О')[4Н|5Р)-4,5бис(амино-метил)-2-изопропил-1,3диоксолан]платина (II). 9. Соединение по п.1, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что имеет молекулярную структуру (гликолято-О,О')[(4В, 5R)-4,5бис(аминометил)-2,2-диэтил-1,3-диоксолан]платипа (II) 10. Соединение по п.1, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что имеет молекулярную структуру (гликолято-О,О')[(4П,5Н)-4,5бис(амино-метил)-2-этил-2-метил-1,3диоксолан] платина (II). 11. Соединение по п.1, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что имеет молекулярную структуру (гликолято-О,О')[(4Р, 5R)4,5-бис(амино-метил)-2-пропил-1,3диоксолан}платина (II). 12. Соединение по п.1, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что имеет молекулярную структуру цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато [(4Н,5Р)-4,5-бис-(аминометил)2-этил-1,3-диоксолан]платина (И). 13. Соединение по п.1, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что имеет молекулярную структуру цис-малонато {(4R, 5R)-4,5бис(аминометил)-2,2-диэтил-1,3диоксолан] платина (II). 14. Соединение по п.1, о т л и ч а ю- щ е е с я тем, что имеет молекулярную структуру цис-малонато [(4R, 5R)-4,5бис(аминометил)-2-изопропил-1,3диоксолан] платина (II). 15. Соединение по п.1, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что имеет молекулярную структуру цис-малонато [(4R, 5R)-4,5бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро1'-циклопентан]платина (II). 16. Способ получения комплексного соединения платины (II) формулы (la), где R,-R3 имеют вышеуказанные значения, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что комплекс дигалогендиаминплатины (II) формулы (I), где X - галоид, подвергают взаимодействию с кислотой, имеющей .формулу (L)-R3 CHOHCOOH, и оксидом сереб- ра (I) при эквивалентном соотношении от 1:0,5:0,5 до 1:5:5, в водной среде или смешанной среде из водного растворителя и спиртового растворителя в темноте. 17. Способ по п. 16, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что процесс ведут при температуре между О и 100°С в течение от примерно 1 часа до 3 дней, 18. Способ получения комплексного соединения платины (II) формулы (la), о т л и ч а ю щ и й с я тем, что включает: взаимодействие комплекса дигалогендиамин платины (II) формулы (2) с водным раствором нитрата серебра для получения водного раствора диаквакомплекоа формулы (3); превращение указанного водного раствора указанного диаквакомплекса формулы (3) в водный раствор соединения формулы (4) посредством пропускания указанного раствора диаквакомплекса через анионообменную смолу, и взаимодействие указанного водного раствора указанного соединения формулы (4) с кислотой и ее солью, имеющими формулы (L)-Rg CHOHCOOH и (L)-Ra CHOHCOONa: V R (2) Hal —NH О 2+ 1\ // Rt ^ NH3^ \ 0 — '~ ~ — — N H 2 ^ ^OH2 \ 0 2 -^__^ NH2^ ^OH О —'-'-•~ NH;^ NDH (3) (4) где R,, R2, R3 и абсолютные конфигурации являются теми же самыми, как определено в п.1, a Hal представляет собой атом галогена. 19. Способ получения комплексного соединения платины (II) формулы (1Ь)', о т л и ч а ю щ и й с я тем, что включает: s 26686 взаимодействие комплекса дигалогендиаминплатины (II) формулы (2) с соединением формулы (5): (2) Ад О Ад О NH, (5) 20. Способ получения комплексного соединения платины (II) формулы (1Ь) о тл и ч а ю щ и й с я тем, что включает; взаимодействие комплекса дигалогендиаминплатины (11) формулы (2) с солью серебра для получения диаквакомплекса формулы (3) и взаимодействие указанного диаквакомплекса формулы (3) с соединением формулы (6) о (Ш) (2) Hal 2+ NH. О О R где R,, R2, R4, Rb и абсолютные конфигурации являются теми же самыми, как определено в п.1, a Hal представляет собой атом галогена. V где R,, R2, R4, R5 и абсолютные конфигурации являются теми же самыми, как определено в п.1, а М представляет собой щелочной металл. 21. Способ получения комплекса дигалоген диамин платины (И) формулы (2), о т л и ч а ю щ и й с я тем, что включает: взаимодействие 4,5-6ис(аминометил)1,3-диоксолана формулы (10) с эквимолярным количеством соли тетрагалогенплатината (II) формулы M2Pt(Hal)4, в водной среде при температуре между 0 и 100°С при атмосферном давлении или в потоке инертного газа .он. NH. 'ОН. (3) NH. / .О а! \ Hal (2) NH. (10) NH. где R,, R2 и абсолютные конфигурации являются теми же самыми, как определено в п.1, Hal представляет собой атом галогена, а М представляет собой щелочной металл. 22. 4,5-бис(аминометил)1,3-диоксоланы формулы 10NH2 R. (10) где R, и R2 - одинаковые или различные - атом водорода и С,-С4 алкил, за исключением того, что оба R, и R2 являются метильными группами или R, и R2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3~Сд циклоалкильную группу и абсолютные конфигурации на соответствующих хиральных центрак представляют собой (4R, 5R) или (4S, 5S). 23. Способ получения соединения формулы 10, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 4,5-бис{азидометил)-1,3-диоксолан формулы —N. (9) 8 26686 7 ч а ю щ и й с я тем, что 4,5-бис(метансульфонат)- 1,3-диоксолан формулы (8) где R|t R2 и абсолютные конфигурации имеют значения, указанные в п.22, подвергают восстановлению водородом в присутствии палладий на угле или оксида платины (II)" в спиртовой среде при давлении 0-70 фунтов на кв. дюйм при температуре 0-50°С в течение от 30 до 24 час. 24. 4,5-бис(азидометил)-1,3-диоксоланы формулы 9 OSO2CH3 OSOjCH., где ^ , Н2 и абсолютные конфигурации име'С значения, указанные в п.22, подвергают взаимодействию с азид-ионом в среде М,Ы-диметилформамида при температуре 20-120'С в течение 1-24 часов. Приоритет по пунктам: 3.91 - п.12 03 J5.91 - пп. 5-8 3 ' "7.91 - пп, 1-4 І - М.91 - пп. 9-11 °7. 12 91 - пп. 21-25 27. 12.91 - пп. 13-20 (9) где Rt, R2 и абсолютные конфигурации имеют значения, указанные в п.22. 25. Способ получения 4,5-бис(азидометил)-1,3-диоксолана формулы 9, о т л и Настоящее изобретение относится к новым комплексам платины (II), которые обладают сильным противоопухолевым действием с низкой токсичностью и хорошей растворимостью в воде, способам их получения и противоопухолевому средству, включающему указанный комплекс платины (И) в качестве активного ингредиента. Настоящее изобретение также касается новых промежуточных соединений, используемых для получения указанных комплексов платины (II). Координационные комплексы платины, цитотоксические агенты, впервые указанные Розенбергом и его коллегами в 1965 г.? полностью описаны в литературе (B.Rosenberg et al. Nature, 222, 385 (1969)), Одним из наиболее хорошо известных координационных комплексов платины (II) является цис-дихлордиаминплатина (И), известное также как цис-ДДП или цисплатин. Оказалось, что цисплатин является эффективным для множества видов рака человека, таких как рак яичка, рак яичника, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи; однако его серьезные токсичности, ограничивающие дозу, включают сильную нефротоксичность, угнетение спинного мозга, тошноту и рвоту, нефротоксичность, особенно ототоксичность и периферическую невропатию. Кроме того, цисплатин не слишком растворим в воде, растворяется в воде очень медленно, что делает (8) трудным его внутривенное введение. Поэтому было синтезировано несколько производных цисплатина с целью создания улучшенных противораковых средств с пониженной токсичностью и повышенной водорастворимостью. Однако не было создано координационного комплекса платины, который удовлетворял бы этим критериям. Например, патент США № 4783452, 10 выданный А.Х.Хейнзу и др., описывает соединения, производные от цисплатина, имеющие формулу 15 R 20 о с H2N R Y Pt о НИ. 25 в которой обе Y* группы являются либо хлоридом, либо бромидом; две R группы являются либо обе метилом, или одна из них является водородом, а другая являет30 ся фенилом, а п равно 1. Указывается*, что такие соединения имеют сильное противоопухолевое действие, хотя они все 26686 еще имеют сильную нефротоксичность и плохую растворимость в воде. Первичной целью настоящего изобретения является создание новых комплексов платины (II), которые имеют сильное противоопухолевое действие с низкой токсичностью и хорошей водорастворимое тью и которые применимы для лечения рака у человека, представленных формулой 10 10 Кроме того, среди соединений формулы (І), т.е. с двумя Х-ми, которые совместно образуют группу формулы (а), в которых R( и R2 различны, существуют как один из следующих стереоизомеров, представленных следующим образом: 15 в которой R, и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода или С Ь 4 алкильную группу соответственно, или совместно образуют группу циклоалкана вместе с сое- го диненным атомом углерода; два X - а совместно образуют группу, представленную формулой (а) или (Ь), как Комплексы платины настоящего изобследует ниже: 25 ретения включают все из вышеуказанных стереоизомеров формул (1а1) и (1а 2 ) и их смеси. Для целей настоящего изобретения, однако, не будет сделано различия между двумя изомерами. Потому что смесь 1 ЗО указанных стереоизомеров формул (1а ) кчи 2 и (1а ) не является легкоразделимой; и полагаем, что два стереоизомера имеют равные степени противоопухолевой активности. 35 Другой целью настоящего изобрете100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качесгпр подвижной фазы смесь вода-метанол (5'5, по объему), с получением 0,036 г дополнительного продукта. Выход: 86% ИК(КВг): 3448, 3197, 3092 см ' (NH), 1622 см-1 (С=О) МС-ББА: (М+Н) + = 511