Застосування діатомітової землі як наповнювача у твердих фармацевтичних препаратах

Реферат: Винахід належить до твердих фармацевтичних препаратів, що містять активний компонент, діатомітову землю або природну мінеральну суміш, яка містить діатомітову землю як наповнювач і необов'язково додаткові фармацевтично прийнятні ексципієнти, де частка діатомітової землі становить від 20 до 98 мас.%, діатомітова земля, застосовувана як наповнювач, містить 60-100 мас.% аморфного діоксиду кремнію, що походить з діатомових водоростей, препарат не містить фудостеїн як активний компонент, препарат не містить гідрофобні еластомери, препарат одержаний пресуванням. Також винахід належить до способу одержання таких фармацевтичних препаратів і застосування діатомітової землі як наповнювача для таких препаратів. UA 111821 C2 (12) UA 111821 C2 UA 111821 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Галузь техніки Даний винахід відноситься до області розробки складів фармацевтичних препаратів і використовуваних в них ексципієнтів. Більш конкретно, даний винахід відноситься до твердих лікарських форм, що містять діатомітову землю або природні мінеральні суміші з діатомітовою землею в якості наповнювача, який змішують з твердим фармацевтично активним компонентом і при необхідності додатковими допоміжними речовинами. Винахід також відноситься до застосування діатомітової землі в якості наповнювача в твердих лікарських формах. Також об'єктом даного винаходу є спосіб одержання фармацевтичних препаратів, що містять у складі діатомітову землю або природні мінеральні суміші з діатомітовою землею. Рівень техніки Діатомітова земля (кремениста земля, діатоміт) являє собою осадовий мінерал, що складається в основному з аморфного діоксиду кремнію, утвореного з панцирів діатомових скам'янілих водоростей (Діатомові водорості). Крім панцирів діатомових водоростей, діатомітова земля може містити додаткові мінерали (наприклад, монтморилоніт, каолініт, кварц, кальцит, польовий шпат). Діатомітова земля є суглинним, таким, що легко диспергується, дрібнозернистим, землистим, як правило, світлим кремнеземистим осадовим мінералом. Це природне утворення формується з масового відкладення панцирів скам'янілих діатомових водоростей у солоних і прісних водах озер і морів раннього юрського періоду. Велика кількість родовищ діатомітової землі є відомими у всьому світі. її видобувають з природного родовища, розділяючи і при необхідності обробляючи мінерал фізично або хімічно. (Lloyd de Antonides 1998, Diatomite US Geological Survey Mineral Commodity Summaries 1998; Tasnady Kubacska Andras: Asvanyok). Родовища діатомітової землі виявлені в Сполучених Штатах (наприклад, Невада, Каліфорнія, Орегон, Вашингтон), Канаді, Німеччині, Франції, Данії, Чехії, Угорщини. В Угорщині, він виробляється з шахт Erdobenye і ТаІІуа. Діатомітові землі для різних цілей використовувалися в промисловості. Першим значним винаходом з використанням діатоміту був динаміт, який був винайдений Альфредом Нобелем в 1866 році. Згідно даного винаходу, тринітрогліцерин адсорбували на діатомітовій землі, тим самим стабілізуючи тринітрогліцерин і отримуючи більш стабільну вибухову речовину, зручну в транспортуванні і обігу, ніж дуже чутливий рідкий тринітрогліцерин. В даний час в промисловості діатомітову землю найбільш широко застосовують в якості фільтруючого допоміжного засобу. Зазначене застосування можливе завдяки гарній пористості, обумовленої певною формою частинок діатомітової землі. Діатомітова земля в промисловості застосовується в якості фільтруючого матеріалу в системах фільтрації басейнів, в процесі очищення питної води для харчової промисловості і при фільтрації рідин, наприклад, пива, вина і деяких сиропів. Хороші фільтраційні властивості діатомітової землі також застосовуються в паперовій промисловості, в лакофарбовій промисловості, текстильній промисловості та у виробництві кераміки, мила, пральних порошків і миючих засобів. Завдяки чудовим абразивним властивостям діатомітова земля застосовується також як поліруючий агент в зубних пастах і при очищенні і поліруванні металів. Діатомітова земля є термостійкою, що робить її придатною для застосування у виробництві термостійких безпечних огорож. Діатомітова земля в даний час широко застосовується в сільському господарстві в якості антиадгезійного агента в процесі зберігання зерна та насіння. Діатомітова земля застосовується як механічно діючий інсектицид. Дрібні частинки діатомітової землі всмоктуються в екзоскелет комах і викликають дегідратацію. У ветеринарії та медицині діатомітова земля застосовується як глистогінний засіб. Завдякисвоїй вологоутримуючій здатності діатомітова земля є важливим компонентом поживних середовищ, що застосовуються в системах гідропоніки. Адсорбційні властивості діатомітової землі використовуються при застосуванні матеріалу в якості хроматографічного сорбенту під час поділу хімічних речовин, включаючи ДНК. Завдяки термічній інертності діатомітова земля може застосовуватися в якості каталізатора. В опублікованій міжнародній заявці на патент № WO 2008 127 742 описується нанокаталізатор, який нанесений на пористий матеріал, тобто діатомітову землю. Діатомітова земля застосовується в медицині в хірургічних інструментах і як моделюючі пасти в стоматології. Діатомітова земля також широко застосовується у фармацевтичній промисловості в якості активного інгредієнта, що містить кремній або ексципієнту у фармацевтичних препаратах. Діатомітова земля застосовується в якості активного інгредієнта фармацевтичних препаратів, що застосовуються для зміцнення кісткової системи, запобігання остеопорозу, зміцнення нігтів і волосся, і як інгредієнт, що знижує рівень холестерину. 1 UA 111821 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Застосування діатомітової землі в якості ексципієнту у фармацевтичних препаратах описано в декількох винаходах. Опублікована міжнародна заявка на патент № WO 2005 004 837 розкриває контрольоване вивільнення при внутрішньопіхвеному способі доставки лікарських речовин, де діатомітова земля використовується як носій. В японській заявці на патент № 011 852 67 розкрито застосування діатомітової землі в якості носія летючих компонентів і рідкого активного інгредієнта в аерозолях, призначених для інгаляції або для назального застосування. В опублікованій міжнародній заявці на патент WO 2008 081 539 розкривається використання діатомітової землі в якості носія для Lactobacilli, що сприяє доставці зазначених бактерій в шлунково-кишковий тракт. Опублікована міжнародна заявка на патент № WO 9917 868 відноситься до лікарських препаратів у формі порошку, в якому рідина або рідка суміш адсорбується діатомітовою землею, переходячи таким чином в порошкоподібну форму. Опублікована міжнародна заявка на патент № WO 9803 0640 розкриває застосування діатомітової землі в якості суперрозпушувача у виробництві лікарських форм, де лікарська форма або розпадається у шлунку, або передбачається всмоктування активного інгредієнта в шлунку. Опублікована заявка на патент США № 2010 016 448 описує застосування діатомітової землі в якості розпушувача в процесі виробництва таблеток для прийому всередину. В існуючому рівні техніки, однак, не відомі тверді лікарські препарати, в яких діатомітова земля або природні мінеральні суміші, що містять діатомітову землю, застосовувалися б у якості наповнювача в твердих лікарських формах, будучи змішаними з фармацевтично активним інгредієнтом. Наповнювачі представляють собою функціональний тип фармацевтично прийнятних ексципієнтів, використовуваних у фармацевтичних препаратах і складають основну масу зазначеного препарату. У той час як інші допоміжні речовини використовуються для коригування способу дії, стабільності, вивільнення активного компонента, органолептичних властивостей фармацевтичного препарату; найбільш важлива роль наповнювача полягає в забезпеченні відповідного співвідношення маси і дози активного компонента, а також його рівномірного розподілу і додаванні фізичної форми і силових характеристик лікарській формі, наприклад розміру, форми. Таким чином, наповнювач забезпечує перетворення активного компонента у форму, придатну для застосування. Багато фармацевтичних препаратів містять тільки незначну кількість (в деяких випадках тільки міліграми або навіть менше) активного компонента, тому пацієнту практично неможливо прийняти всередину таку невелику кількість речовини, в той же час може статися велика втрата або невідтворюваність дози, що вводиться. Наприклад, маса таблеток може змінюватися в межах від 100 мг до 1500 мг, у той час як маса подільних таблеток може варіювати від 300 мг до 2000 мг. Таблетки, розроблені для конкретних цілей, наприклад, жувальні або шипучі таблетки можуть важити до 5000 мг. Такі препарати можна легко приймати всередину. Іноді наповнювач виконує іншу функцію в препараті, так, деякі наповнювачі можуть виступати в якості розпушувачів або в той же час вологопоглинаючих агентів. Такі властивості, як правило, випливають із фізико-хімічних властивостей речовини. Фармацевтичні препарати, як правило, випускаються у вигляді одиничної дозованої форми. Така одинична форма включає в себе разову дозу активної речовини. Багато тверді фармацевтичні препарати, таких як таблетки, драже, таблетки, вкриті оболонкою, гранули виробляються методом пресування. Силікати і діатомітова земля використовувалися в рівні техніки в якості розпушувачів. Розпушувачі, будучи іншим функціональним типом фармацевтично прийнятних наповнювачів, використовуваних в кількості 2-20 мас. % від маси лікарських препаратів, що відповідають за розпад лікарської форми та вивільнення активного компонента при контакті з вологою. Це зазвичай відбувається незабаром після прийому їжі в роті або в шлунку, тобто зазвичай протягом 5-15 секунд. В існуючому рівні техніки, діатомітова земля використовується в якості засобів доставки рідких або напівтвердих речовин у фармацевтичних препаратах. Рідкий або напівтвердий активний компонент розподіляється всередині і адсорбується на діатомітовій землі, виступає в якості твердої основи і, як правило, одержаний таким чином дозований препарат вводять пацієнту. У таких випадках, діатомітова земля забезпечує перетворення зазначеного рідкого або напівтвердого активного компонента в тверду адсорбовану форму, більш придатну для виробництва твердої лікарської форми. Таким чином, функцією твердої діатомітової основи є 2 UA 111821 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 одержання активного компонента з більш сприятливими властивостями з точки зору розробки препарату, а не просте наповнення препарату, тобто просто заповнення простору. У фармацевтичній технології, розробленій для виробництва пресованих лікарських форм, таких як таблетки або гранули, для різних цілей застосовуються кілька хімічно схожих силікатних сполук або силікатовмісних мінералів. Флокульований діоксид кремнію широко використовується у фармацевтиці, як вологоадсорбуючий агент або речовина, що перешкоджає злежування і злежуванню. Глинисті мінерали, такі як тальк і каолін, часто застосовуються при покритті таблеток в якості покриваючої основи і під час таблетування в якості змащувального і збільшуючого пористість агента. Тим не менш, застосування таких компонентів обмежено через їх вкрай низьку здатність до пресування. Глинисті мінерали і кристалічні силікати практично не піддаються пресуванню. Флокульовані аморфні силікати є занадто пухкими матеріалами, які не можуть бути використані в складі в великій кількості. При використанні великої кількості аморфного силікату таблетки розшаровувалися на тонкі шари і деформувалися певним чином. Серед відомих в даний час силікатних сполук або мінералів жоден не підходить для застосування в якості наповнювача або об'ємоутворюючого агенту. Короткий опис винаходу Метою цього винаходу є створення фармацевтичних препаратів, в яких вищевказані проблеми розробки складів на основі глинистих мінералів, кристалічних силікатів і пухких аморфних силікатів вирішені за допомогою використання наповнювача (заповнюючого матеріалу), що задовольняє вимогам фармацевтичної технології. Несподівано автори винаходу виявили, що вищезгадані проблеми розробки складу, обумовлені несприятливими властивостями глинистих мінералів, кристалічних силікатів і пухких аморфних силікатів, можуть бути вирішені шляхом використання природної діатомітової землі в якості наповнювача. Крім того, автори винаходу несподівано переконалися на досвіді, що природна діатомітова земля має ще кілька додаткових корисних властивостей, що робить її виключно придатною в якості наповнювача при виробництві фармацевтичних препаратів. Автори винаходу несподівано виявили, що, незважаючи на недоліки глинистих мінералів і силікатів, діатомітова земля проявляє відмінну здатність до пресування і може бути піддана пресуванню навіть у відсутність будь-яких інших допоміжних речовин для таблетування. Даний факт дозволяє використовувати діатомітову землю при виробництві пресованих фармацевтичних лікарських форм, зокрема таблеток і гранул. Відповідно, метою даного винаходу є розробка твердого фармацевтичного препарату, що містить діатомітову землю (кремениста земля, діатоміт) або природну мінеральну суміш, яка містить діатомітову землю в якості наповнювача; в суміші з активним компонентом і при необхідності додатковими допоміжними речовинами. Ще однією метою даного винаходу є спосіб одержання твердих фармацевтичних препаратів, де крім активного компонента присутня діатомітова земля (діатоміт) в якості наповнювача або природна мінеральна суміш, що містить діатомітову землю. Іншим об'єктом даного винаходу є застосування діатомітової землі або мінеральної суміші, що містить діатомітову землю, в якості наповнювача в твердих фармацевтичних препаратах, найбільш переважно в препаратах, одержуваних пресуванням. Детальний опис винаходу В порівнянні з сировинними матеріалами, що використовуються в якості наповнювачів при розробці фармацевтичних препаратів, діатомітова земля має декілька корисних властивостей, що роблять її виключно придатною для застосування в якості наповнювача у фармацевтичних препаратах. Незважаючи на низьку здатність до пресування інших крем'янистих мінералів, згаданих вище, автори винаходу несподівано виявили, що діатомітова земля може бути піддана пресуванню навіть у відсутності будь-яких інших допоміжних речовин для таблетування. Даний факт дозволяє застосовувати діатомітову землю у виробництві пресованих фармацевтичних лікарських форм, зокрема таблеток. Не вдаючись у теорію, висока здатність до пресування, діатомітової землі, як вважають, є результатом гребінчастого сполука скам'янілих, іноді частково пошкоджених діатомових оболонок. Пресування може бути виконане, однак, при застосуванні кілька більших зусиль, ніж зусилля, яке зазвичай застосовується в розробці технології. Крім того, при цьому спостерігається середня пластичність таблеток. Незважаючи на те, що пластичність і міцність спресованого агрегату не досягає результатів, отриманих при використанні похідних целюлози, діатомітова земля підходить для застосування при пресуванні таблеток. У разі, коли діатомітова земля піддається пресуванню в суміші з іншим, більш м'яким і менш еластичним матеріалом, частинки другого матеріалу впроваджуються в порожнині діатомових частинок, утворюючи адгезивну зв'язуючу силу, яка утримує інгредієнти в 3 UA 111821 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 таблетованій формі. Таким чином, в оптимальному випадку гранулювання походить саме по собі без використання звичайних в'яжучих речовин. Під час наших експериментів ми виявили, що діатомітова земля може використовуватися в таких же кількостях (2-98 мас. %, Переважно 20-80 мас. %) як і відомі сучасні наповнювачі. У таблетках частка діатомітової землі може перевищувати 80 мас. % без будь-яких обмежень верхньої межі. Інша відмінна перевага діатомітової землі, використовувана у фармацевтичних препаратах відповідно даного винаходу, полягає в тому, що діатомітова земля є індиферентною, вона не взаємодіє ні з активним компонентом або допоміжними речовинами, ні з пакувальним матеріалом. Діоксид кремнію входить до складу основних речовин земної кори, яка проявляє дуже низьку реакційну здатність при температурі, прийнятною для живих організмів. Діоксид кремнію вступає в реакцію з іншими матеріалами зазвичай за високої температури в діапазоні від 600 до 1700 °C, в той час як реакції, здійснювані у фармацевтичній промисловості, зазвичай протікають при температурі до 600 °C. Діоксид кремнію реагує з концентрованими кислотами або основами тільки при тривалому контакті. Такі умови не зустрічаються у фармацевтичних препаратах, оскільки вони є шкідливими для організму людини. Герметично упакована діатомітова земля, захищена таким чином від впливу повітря і вологості, є стійкою і стабільною, оскільки зберігає свої хімічні властивості і якість на невизначений час. Особлива перевага застосування діатомітової землі в якості наповнювача полягає в тому, що діатомітова земля є легко змочуювальною породою, яка підтримує відповідний розподіл розчинника (наприклад, води, спирту, гліколей) під час вологовмісних операцій у фармацевтичній технології (наприклад, при виробництві таблеток, гранулювання, покритті таблеток). Діатомітова земля дуже легко змочується водою, водними гранулюючими рідинами, гліколями, спиртами, органічними розчинниками, маслами і воском. Змочування являє собою адсорбційний процес, регульований капілярними силами без утворення хімічних зв'язків. З поверхні діатомітової землі змочувальний розчинник може бути швидко і легко видалений за допомогою сушки. Діатомітова земля утримує вологу і розчинники в такій кількості, що може без зміни консистенції адсорбувати рідину, що займає 140 % від її маси. Ще одна перевага діатомітової землі полягає в тому, що вона є біологічно інертною, рідко взаємодіє з людським тілом, і навіть якщо взаємодія походить, то вона є корисною для організму. Діатомітова земля не абсорбується в організмі і виводиться в незміненому вигляді. Передбачається, що дуже мала кількість сполук, що містять кремній всмоктується з певних аморфних силікатів (солі кремнієвої кислоти), що посилює захисну здатність організму і живить шкіру. Ще одна перевага діатомітової землі в тому, що вона не є ні алергеном, ні гіперсенсибілювальним агентом. З клінічної практики не відомо жодного прикладу такої імунної реакції, оскільки алергія на пил, як правило, викликана органічними алергенами, знайденими в пилу. Діатомітова земля являє собою мінерал, що зустрічається в природі, який є стійким у природному середовищі, не маючи ніякого природного циклу. Діатомітова земля не є екологічно забруднюючим матеріалом, вона не представляє ніякої небезпеки і не робить ніякого впливу на навколишнє середовище існування. Поверхневі властивості діатомітової землі не сприяють поширенню мікроорганізмів. Завдяки своїм високим вологоадсорбуючим властивостям діатомітова земля може навіть перешкоджати життю мікроорганізмів, тому вона не може використовуватися в якості поживного середовища. Таким чином, можна зробити висновок, що застосування діатомітової землі відповідно даного винаходу зумовлено деякими властивостями, які можна розглядати як переважні з точки зору фармацевтичної промисловості: природний мінерал діатомітової землі має відповідну здатність до пресування, хорошу змочуваність, хімічно та біологічно інертна, не викликає алергії, недорога, міцна, стійка і стабільна. У порівнянні з діатомітовою землею, похідні целюлози, які широко використовують у фармацевтичній промисловості, мають високі здатності до пресування, недорогі, є хімічно та біологічно інертними. Тим не менше, під час зберігання фізичні властивості похідних целюлози змінюються, впливаючи таким чином на профіль розчинення активного компоненту. У присутності вологи похідні целюлози зазнають глибоких перетворень за рахунок фізичних і біологічних процесів. Такі процеси не відбуваються у випадку з діатомітовою землею, яка є стабільною і легко змочується. У порівнянні з діатомітовою землею, похідні крохмалю мають чудову здатність до пресування, вони недорогі і мають природне походження. Тим не менш, похідні крохмалю не є ні хімічно, ні біологічно інертними. Вони несумісні з вологістю і можуть слугувати живильним 4 UA 111821 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 середовищем для забруднюючих мікроорганізмів, зокрема нитчастих грибів і цвілі. Похідні крохмалю часто впливають на розчинення. Ці процеси мають негативний вплив на стабільність. Лактоза має недоліки, схожі з недоліками крохмалю. Часто спостерігаються алергічні реакції або непереносимість лактози. Згідно з деякими дослідженнями, 20 % населення володіють невеликою чутливістю і 4 % сильною чутливістю до лактози (непереносимість лактози). Іншими речовинами, придатними в якості наповнювачів, можуть виступати деякі неорганічні карбонати або інші неорганічні солі, цукрові спирти або поверхнево-активні речовини. Тим не менш, область застосування цих інгредієнтів обмежена у зв'язку з тим, що вони часто взаємодіють з активним компонентом фармацевтичного препарату. Даний винахід відноситься до твердих фармацевтичних препаратів, що містять фармацевтично активний компонент, змішаний з діатомітовою землею або природною мінеральною сумішшю, що містить діатомітову землю, в якості наповнювача, які при необхідності можуть містити додаткові ексципієнти. Більш конкретно, даний винахід відноситься до твердих фармацевтичних препаратів, що містять фармацевтично активний компонент, наповнювач, який містить діатомітову землю або природну мінеральну суміш, яка містить 30-100 мас. % діатомітової землі, переважно більше 90 мас. % аморфного діоксиду кремнію, утвореного діатомовими водоростями. Природний мінеральний склад, що містить діатомітову землю, застосовується в якості наповнювача в фармацевтичному препараті і відповідно даного винаходу звичайно складається на 30-100 мас. % (переважно більше 90 мас. %) з аморфного діоксиду кремнію (розраховується на суху речовину), утвореного діатомовими водоростями, на 0-30 мас. % з монтморилоніту, на 0-30 мас. % з кальциту, на 0-5 мас. % з каолініту, на 0-4 мас. % з польового шпату і на 0-5 мас. % з інших мінералів. Вміст миш'яку і свинцю в діатоміті, призначеному для використання в фармацевтичних препаратах, відповідно даного винаходу становить менше 10 мг/кг. Розмір часток діатомітової землі або природної мінеральної суміші, що містить діатомітову землю, використовуваних у фармацевтичних препаратах в якості наповнювача згідно даного винаходу, знаходиться в діапазоні від 1 до 65 мкм, переважно від 3 до 65 мкм, переважніше від ЗО до 40 мкм. Вміст вологи в діатомітовій землі, що використовується у фармацевтичному препараті, згідно даного винаходу знаходиться в діапазоні від 0 до 140 мас. %, зазвичай від 0 до 40 мас. %. Якість діатомітової землі може бути перевірено і може контролюватися за допомогою методів, відомих у даній області техніки. Як приклад, можуть використовуватися методи, відповідні фармакопейним. Вміст діоксиду кремнію може бути визначений на основі втрати маси при реакції діатомітової землі або природної мінеральної суміші, що містить діатомітову землю, з фтористим воднем. Домішки металів, таких як миш'як і особливо важких металів кадмію, свинцю і ртуті можуть бути проаналізовані атомно-абсорбційної спектроскопією. Аморфні або кристалічні фази можуть бути вивчені за допомогою рентгеноструктурного аналізу, в той час як форма частинок, що містять діатомові оболонки, може бути розглянута за допомогою оптичного або електронного мікроскопа. Розмір часток діатомітової землі, що використовується в якості наповнювача згідно даного винаходу, може бути визначений за допомогою дифракції лазерного променя. Такі методи включені в фармакопею і використовуються в якості промислового стандарту (ISO-13320-1, Ph Eur. 2.9.31.). Може бути використаний змочений та диспергований у воді зразок. Результати розраховуються у відповідності з теорією Мі, використовуючи загальну установку, полідисперсну модель для частинок неправильної форми. Вимірювання можна проводити за допомогою будь-якого відповідного обладнання, такого як Malvern Mastersizer 2000 аналізатор і відповідного програмного забезпечення. Тверді фармацевтичні препарати згідно даного винаходу можуть бути утворені в лікарську форму таблеток, драже, капсул, гранул, пігулок або в будь-які інші тверді лікарські форми. Переважними лікарськими формами є форми, одержувані пресуванням, такі як таблетки, пігулки, драже або гранули. Ще однією метою даного винаходу є спосіб одержання лікарського препарату згідно даного винаходу, в якому зазначений фармацевтичний препарат виготовляється шляхом прямого пресування, змішування і вологого гранулювання, псевдозрідженого методу або будь-якого іншого методу, придатного для одержання твердих лікарських форм. Такі методи відомі в даній області техніки. Після видобутку і попередньої фізичної обробки діатомітової землі або природної мінеральної суміші, що містить діатомітову землю, додаткова обробка перед застосуванням в якості наповнювача в фармацевтичних продуктах, призначених для медичного або 5 UA 111821 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ветеринарного застосування, не потрібна. Тим не менш, вміст миш'яку і свинцю в наповнювачах, призначених для застосування у фармацевтичних препаратах, не повинен перевищувати 10 мг/кг. В процесі очищення і переробки діатомітової землі або матеріалів на її основі, призначених для застосування в якості наповнювача, можуть бути використані методи, відомі в даній області техніки, наприклад, вальцювання, промивання, прожарювання, з такою умовою, щоб первісна структура і стисливість діатомітової землі мають бути збережені. Метод обробки може бути визначений відповідно до передбачуваного застосування. У наповнювачі, використовуваному в фармацевтичних препаратах згідно даного винаходу, частка аморфного діоксиду кремнію, утвореного діатомітовими водоростями або входить до складу діатомітової землі, переважно повинна становити щонайменше 90 мас. % у перерахунку на суху речовину. Діатомітова земля в ході розробки рецептури може бути використана без обмежень з фармацевтично активним компонентом будь-якої хімічної структури. Таким чином, використовуючи діатомітову землю в якості наповнювача, можна отримати лікарську форму для будь-яких твердих фармацевтично активних компонентів. Фармацевтичний препарат згідно даного винаходу може містити будь-які фармацевтично активні компоненти, що застосовуються для лікування людини або тварини. Такі активні компоненти включають речовини, що застосовуються для лікування, полегшення, профілактики, діагностики захворювань або патологічних станів організму людини або тварини. Крім того, фармацевтичні препарати згідно даного винаходу можуть містити активний компонент, що застосовується для визначення фізичного або психічного стану організму, відновлення гомеостазу, метаболізму або речовин, що виробляються організмом іншим способом, збереження нешкідливих мікроорганізмів, видалення паразитів або ксенобіотиків з організму, впливу на стан і функції організму або окремого органу або впливу на психічний стан. Згідно даного винаходу, в якому діатомітова земля присутня в якості наповнювача, будь-які фармацевтично активні компоненти, що мають відповідну стабільність і терапевтичну активність у відповідності з вищезгаданим визначенням, можуть застосовуватися без обмежень. Твердий активний компонент переважно використовується у вигляді частинок. Такі фармацевтично активні компоненти перераховані в енциклопедіях, наприклад, Merck Index, Rote Liste або Pharmindex. Фармацевтично активні компоненти включають такі, які утворюються або виходять з живих організмів або виготовляються за допомогою біологічних процесів за винятком самих живих організмів. Фармацевтичні препарати, що містять діатомітову землю, згідно даного винаходу можуть містити, наприклад, активний компонент, що належить до групи проносних засобів, анальгетиків, антидепресантів, нейролептиків, седативних засобів, транквілізаторів, протизапальних препаратів, антибіотиків, противірусних препаратів, антигельмінтиків, антипротозойних агентів, протималярійних препаратів, протиревматичних засобів, протиалергічних засобів, антагоністів рецепторів гістаміну, антиаритмічних засобів, протиепілептичних засобів, бета-адреноблокаторів, блокаторів кальцієвих каналів, протипухлинних агентів, ферментів, екстрактів, ренін-ангіотензин-антагоністів, бронхолітиків, протиастматичних засобів, сечогінних засобів, протиподагричних засобів, імунодепресантів, стимуляторів серцево-судинної системи, гіпотензивних засобів, антиангінальних засобів, біологічно активних речовин, що застосовуються при лікуванні хвороби Альцгеймера або Паркінсона, речовин, що застосовуються для лікування остеопорозу, гіполіпідемічних препаратів, терапевтичних агентів, застосовуваних для лікування шлунково-кишкових та урологічних захворювань, пептидів, білків, інгібіторів протонної помпи, антикоагулянтів, активних інгредієнтів, корисних при лікуванні захворювань вен, міорелаксантів, кортикостероїдів, статевих гормонів, вітамінів, мінералів, амінокислот і жирних кислот. Згідно даного винаходу препарат може містити, наприклад, ацетамінофен, ацикловір, ацетилцистеїн, ацетилхолін, алатрофлоксаціна, алендронат, алглуцеразу, альфузозину, амантадину гідрохлорид, амбеноніум, аміфостин, амілориду гідрохлорид, амінокапронову кислоту, амфотерицин В, анти-гемофілічні фактори, апротинін, аспарагінази, атенолол, атракурію безилат, атропін, азитроміцин, азтреонам, вакцину БЦЖ, бацитрацин, бекаплермін, беладону, бепридил гідрохлорид, сульфат блеомицина, кальцитонін людини або кальцитонін лосося, карбоплатин, капецитабін, капреоміцину сульфат, цефамандол, цефазолін, цефепіму гідрохлорид, цефіксим, цефоніцід, цефоперазон, цефотетан, цефотаксим, цефокситин натрію, цефтизоксим, цефтріаксон, цефуроксим, цефалексин, цефапірін натрію, вакцину від холери, гонадотропін, цідофовір, цисплатин, Кладрибін, клідініум бромід, кліндаміцин, ципрофлоксацин, 6 UA 111821 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 клондронат, колістіметат натрію, сульфат колістіна, кортикотропін, косінтропін, кромолін натрію, цитарабін, далтепарин натрію, данапароїдом, дефероксамін, денілейкін діфтітокс, десмопрессин, діатрізоат меглуміна або діатрізоат натрію, Дицикломін, диданозин, дірітроміціна, допаміну гідрохлорид, дорназа альфа, доксакурій хлорид, доксорубіцин, етідронат динатрію, еланфлат, енцефалін, еноксацин, ефедрин, адреналін, еритропоетином; еритроміцин; есмололу гідрохлорид; фактор IX; фаміцікловір; флударабіну, флуоксетин, фоскарнет натрію; ганцикловір, гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор або його похідні; гранулоцито-макрофагостімулірующій фактор, людський або бичачий фактор росту, гентаміцин, глюкагон; глікопірролат; гонадотропін-вивільняє гормон і синтетичні аналоги, гонадорелін; грепафлоксацин; гемофильную вакцину В, вакцину проти гепатиту А, вакцину проти вірусу гепатиту В, гепарин, індинавіру сульфат; вакцину проти вірусу грипу; інтерлейкін-2, інтерлейкін3; людський інсулін; інтерферон альфа, інтерферон бета, іпратропію бромід; ізофосфамідом; вакцину від енцефаліту; ламівудин; лейковорин кальцію; лейпролідацетат; левофлоксацин; лінкоміцин; лобукавір; ломефлоксацин; лоракарбеф; маніт, вакцину від вірусу кору; менінгококову вакцину; менотропинами; мефензолат бромід; месаламін; мізоластин, метанамін; метотрексат; метскополамін; метформіну гідрохлорид; метопролол; мезоцілін натрію, хлорид мівакурія, вакцину проти вірусу епідемічного паротиту; недокроміл натрію; неостигмина бромід; неостигмина метілсульфат; нейтонтін; норфлоксацин; октреотиду ацетату; офлоксацин; олпадронат; окситоцин; памідронат динатрію; панкуронію бромід, пароксетин; пефлоксацин; пентамідину ізотіонат; пентостатін; пентоксифілін; пенцикловир; пентагастрин; фентоламіну мезилату, фенілаланін; фізостигміну саліцилат; вакцину від чуми; піперацилін натрію; пневмокока вакцину; вакцину проти поліомієліту; поліміксину В сульфат; пралідоксіна хлорид; прамлінтід; прегабалін; пропофенон; пропантелін бромід; піридостигміну бромід; вакцину проти сказу; ризедронат; рибавірин; римантадину гідрохлорид; ротавірусну вакцину; сальметеролу ксинафоату; сінкалід; соталол, соматостатин; спарфлоксацин; спектиноміцин; ставудин; стрептокиназу; стрептозоцін; суксаметонію хлорид; такрину гідрохлорид; тербуталіну сульфат; тюпентал; тикарциллин; тілудронат; тимолол; тканинного активатора плазміноген; TNFR: Fc білок; Тенектеплаза (TNK-tPA); трандолаприл; триметрексату глюконат; троспектіноміцін; тровафлоксацин, тубокурарину хлориду; фактор некрозу пухлини; тифозну вакцину; сечовину; урокиназу, ванкоміцин, валацикловір, валсартан, вірусу вітряної віспи вакцину, вазопресин і його похідні; векуронію бромід; вінбластин, вінкристин; вінорелбін, вітамін В12, варфарин натрію; вакцину проти жовтої лихоманки; залцитабіном, занамавір; золендронат; зидовудин; аміноглютетимід, аміодарон, амлодипін, амфетамін, амфотерицин В, аторвастатин, атовакуон, азитроміцин, баклофен, беклометазон, беназепріл, бензонатат, бетаметазон, бікалутамід, будесонід, бупропіон, бусульфан, бутенафін, кальціфедіол, кальціпотріен, кальцитріол, камптотецину, кандесартан, капсаїцин, карбамазепін, каротиноїди, целекоксиб, церівастатіна, цетиризин, хлорфенірамін, холекальциферол, цілостазол, циметидин, цинаризин, ципрофлоксацин, цизаприд, кларитроміцин, клемастин, кломіфен, кломіпрамін, клоназепам, клопідогрель, кодеїн, коензим Q10, ціклобензапрін, циклоспорин, даназол, дантролен, дексхлорфенірамін, діазепам, диклофенак, дікомарол, дигоксин, дегідроепіандростерон, дигідроерготамін, дігідротахістерол, дірітроміціна, донезепіл, ефавіренц, епосартан, ергокальциферол, ерготамін, незамінні жирні кислоти, етодолак, етопозид, фамотидин, фенофібрат, фентаніл, фексофенадин, фінастерід, флуконазол, флурбіпрофен, флувастатин, фосфенітоін, фроватріптан, фуразалідон, габапентин, гемфіброзил, глібенкламід, гліпізид, глібурид, глімепірид, гризеофульвін, халофантрін, гідрохлортіазид, ібупрофен, ірбесартан, іринотекан, ізосорбіду динітрат, изотретиноин, ітраконазол, івермектин, кетоконазол, кеторолак, ламотриджин, лансопразол, лефлуноміду, лізиноприл, лоперамід, лоратадин, лоразепам, ловастатин, L-тироксин, лютеїн, медроксипрогестерон, міфепристон, мефлокуін, мегестрол ацетат, метадон, метоксален, метронідазол, міконазол, мідазолам, міглітол, міноксидил, мітоксантрон, монтелукаст, набуметон, нальбуфін, наратріптан, нелфінавір, ніфедипін, нісолдіпіном, нілутамід, нітрофурантоїн, нізатідін, омепразол, опрелвекін, естрадіол, оксапрозін, паклітаксел, парікальцітол, пароксетин, пентазоцин, піоглітазон, пизотифен, правастатин, преднізолон, пробукол, прогестерон, псевдоефедрин, піридостигмін, рабепразол, ралоксифен, рофекоксиб, репаглінід, рифабутин, рифапентин, рімексолон, ритонавір, різатріптан, розиглітазон, саквінавір, сертралін, сибутрамін, силденафіл, симвастатин, сиролімус, спіронолактон, суматриптан, такрин, такролімус, тамоксифен, тамсулозин, таргретін, тазаротен, телмісартан, теніпозід, тербінафін, теразозин, тербуталін тетрагідроканнабінол, тіагабін, тиклопідин, тірофібан, тизанідин, топірамат, топотекан, тореміфен, трамадол, третиноїн, троглітазон, тровафлоксацин, убідекаренон, валсартан, венлафаксин, вертепорфін, вігабатрин, вітамін А, вітамін D, вітамін Е, вітамін К або його похідні, зафірлукаст, зілеутон, золмітриптан, 7 UA 111821 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 золпідем, зопіклон, цитокіни, пептидоміметиків, пептиди, білки, антитіла, вакцини, нуклеозиди, нуклеотиди, нуклеїнові кислоти, вітаміни, такі як каротиноїди, вітамін Е, вітамін D, вітамін С, тіамін, рибофлавін, ніацин, фолієва кислота, піридоксин, біотин, пантотенова кислота, ціанокобаламін, мінерали, наприклад, магній, марганець, цинк, селен, хром, мідь, харчові добавки, у тому числі (але не обмежуючись) альфа ліпоєвої кислоти, лютеїн, бета-каротиноїди. Активні компоненти у фармацевтичних препаратах згідно даного винаходу можуть бути присутніми у формі їх фармацевтично прийнятних солей або інших похідних, наприклад, у випадку хіральних форм активних компонентів, у формі оптично активних ізомерів, рацемічних сполук, діастереомерів або їх суміші; клатратів, хелатів, комплексів, поліморфа або проліків активного інгредієнта. Фармацевтичний препарат згідно даного винаходу може містити два або більше активних компонентів. Застосування діатомітової землі згідно даного винаходу допомагає вирішити ряд проблем і завдань, що виникають під час розробки фармацевтичної технології твердих лікарських форм. Діатомітова земля або природна мінеральна суміш, що містить її, може бути використана в фармацевтичному препараті згідно даного винаходу у співвідношенні від 2 до 98 мас. %, Переважно від 20 до 80 мас. %. Застосування діатомітової землі робить можливим одержання таблеток, що мають дуже високий (маса активного інгредієнта становить 50 мас. % або більше у відповідності з масою таблетки) або дуже низький (маса активного інгредієнта становить 0,5 мас. % або менше у відповідності з масою таблетки) вміст активного компонента. У випадку твердих препаратів, що мають дуже низький вміст активного компонента, зазначений активний компонент може бути рівномірно розподілений у високодисперсній інертній діатомітовій землі. Оскільки більша частина діатомітової землі складається з аморфного матеріалу, тільки кілька активних ділянок присутні на її поверхні, тому активний компонент знаходиться на цій поверхні у вигляді аморфного шару, а не у вигляді кристалів. Розчинення таких препаратів у шлунку походить швидко, тому їх біодоступність може бути набагато вище, ніжу препаратів, що містять кристалічні активні компоненти. Діатомітова земля може застосовуватися в твердих препаратах, що містять чутливу до вологи активну речовину. Діатомітова земля діє як вологопоглинаючий наповнювач, таким чином знижуючи швидкість розкладання активного компонента, обумовлену присутністю вологи. У твердих препаратах, які містять активний компонент, що викликає печію, діатомітова земля високої дисперсності може виступати в якості інертного наповнювача, сумісного з солями металів. Солі металів на поверхні діатомітової землі можуть взаємодіяти зі стінкою шлунка на великій площі, тим самим значно знижуючи ризик ерозії і дискомфорту після прийому лікарського препарату. У разі складів, де активний інгредієнт являє собою в'язку рідину, діатомітова земля виступає як адсорбційний наповнювач, запобігаючи появі виділень на поверхні препарату. Такі типові приклади показують склад і способи одержання фармацевтичного препарату згідно даного винаходу без обмеження обсягу охорони зазначених прикладів. У всіх прикладах був використана діатомітова земля, отримана в Erdobenye, Угорщина. Тим не менш, у фармацевтичних препаратах згідно даного винаходу може бути використана діатомітової земля, отримана з будь-якого географічного родовища. Приклад 1 Таблетки виготовлені методом прямого пресування з високим вмістом активного компоненту Таблетки ібупрофену дозуванням 500 мг Склад: Ібупрофен (DC) 500 мг Колідон 30 15 мг Діатомітова земля 80 мг Магнію стеарат 5 мг Спосіб одержання (лабораторний масштаб): Інгредієнти гомогенізують вручну і таблетки стискають з використанням 13-мм біпланарного інструменту. Обладнання: Riva Piccola тип B/D4 таблетувальна машина. Сила стиснення: 18 кН Приклад 2 Таблетки виготовлені методом вологої грануляції з високим вмістом активного компоненту Таблетки метилдопа дозуванням 500 мг Склад: Метилдопа 500 мг 8 UA 111821 C2 Діатомітова земля (частина 1) Колідон 30 Етанол Діатомітова земля (частина II) Магнію стеарат 5 10 15 20 25 30 35 40 200 мг ЗОмг 100 мг 50 мг 5 мг Спосіб одержання (лабораторний масштаб): Метилдоп та частина І діатомітової землі гомогенізують вручну. Колідон 30 розчиняють в етанолі і домішують вручну до суміші активного інгредієнта і першої частини діатомітової землі. Отриману таким чином масу розкладають на лотку і сушать при кімнатній температурі. Потім суміш повторно гранулюють за допомогою 0,8 мм сита, змішують з другою (II) частиною діатомітової землі і стеарату магнію і пресують в таблетки, використовуючи 13-мм біпланарний інструмент. Обладнання: Kilian RTS 21D таблетувальна машина. Сила стиснення: 60 кН. Приклад З Таблетки, виготовлені методом прямого пресування, містять чутливий до вологи активний компонент Таблетки аскорбінової кислоти, дозування 100 мг Діатомітова земля в цьому складі виступає в якості наповнювача-осушувача, тим самим значно знижуючи швидкість розкладання активного інгредієнта. Склад: Аскорбінова кислота (DC) 500 мг Діатомітова земля 137 мг НРМС DC (гидроксипропилметилцеллюза) 10 мг Магнію стеарат 3 мг Спосіб одержання (лабораторний масштаб): Аскорбінову кислоту змішують з гідроксипропілметилцелюлозою і діатомітовою землею, гомогенізують вручну і пресують в таблетки, використовуючи 10 мм біпланарний інструмент. Обладнання: Kilian RTS 21D таблетувальна машина. Сила стиснення: сила стиску (постадійного): 20 кН, сила стиснення (основна): 100 кН. Приклад 4 Ферментовмісні таблетки, отримані методом прямого пресування У цій композиції діатомітова земля виступає в якості наповнювача-осушувача, продовжуючи тим самим термін придатності ферменту. Таблетки панкреатину, 100 мг Склад: Панкреатин 100 мг АвіцелРНЮІ 50 мг Діатомітова земля 95 мг Магнію стеарат 5 мг Спосіб одержання (лабораторна відпрацювання): Панкреатин змішують з іншими наповнювачами, після чого додають діатомітову землю, змішують і гомогенізують вручну. Таблетки пресують за допомогою 10-мм біпланарного інструменту. Обладнання: Kilian типу РТС 21D таблетувальна машина. Сила стиснення: сила стиску (постадійного): 20 кН, сила стиснення (основна): 100 кН. Приклад 5 Дисперсійні таблетки, виготовлені методом прямого пресування і містять чутливий до вологи активний компонент У даній композиції ПВП-йод (полівінілпіролідон-йод), створюючий липку масу в присутності води, диспергується в діатомітову землі. При цьому немає необхідності додавати до складу сполучний компонент. Діатомітова земля виступає в якості зволожуючого агента при розчиненні, таким чином, сприяючи швидкому диспергуванню таблетки. Таблетки ПВП-йод, 100 мг Склад: ПВП - йод 100 мг Діатомітова земля 145 мг Магнію стеарат 5 мг Спосіб одержання (лабораторний масштаб): 9 UA 111821 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 ПВП-йод змішують з діатомітовою землею і гомогенізують вручну. Плоскі таблетки пресують за допомогою 12-мм біпланарного інструменту. Перед використанням таблетки додають в воду, отримуючи, таким чином дезінфікуючу рідину. Обладнання: Riva Piccola Тип B/D4 таблетувальна машина. Сила стиснення: 18 кН Приклад 6 Таблетки, отримані методом псевдозрідження (флюідізаціей) і містять активний компонент, що викликає роздратування стінок шлунка Діатомітова земля в цій композиції виступає в якості високодисперсного інертного наповнювача, сумісного з солями металів. Крім того, застосування діатомітової землі дозволяє цим солям металів контактувати зі стінкою шлунка на більшій площі, тим самим знижуючи ризик ерозії і дискомфорт пацієнта після введення. Заліза (II) сульфат (65 мг) + марганцю (II) сульфат (3,5 мг) + міді (ІІ)-сульфат (0,16 мг), таблетки Склад: Заліза (II) сульфат 65 мг Марганцю сульфат 3,5 мг Міді сульфат 0,16 мг Діатомітова земля 250 мг Очищена вода 200 мг Етанол 100 мг Колідон 30 30мг Магнію стеарат 2 мг Спосіб одержання (лабораторний масштаб): Заліза (II) сульфат, марганцю (II) сульфат і міді (II) сульфат розчиняють в очищеній воді. Колідон 30 розчиняють в етанолі. Діатомітову землю завантажують в промивний апарат, і розчин солей металу розпилюють на псевдозріджений шар. Порошок сушать у потоці повітря, потім порошок переводять в гранули шляхом розпилення спиртового розчину колідон. Гранули сушать у потоці повітря і повторно гранулюють з використанням 1-мм сита. Додають стеарат магнію і гомогенізують вручну. Таблетки пресують з використанням 12-мм біпланарного інструменту. Обладнання: FPG-2 обертовий псевдозріджуючий апарат: температура повітря на вході: 50 °C 3 Зріджуючий повітряний потік: 10-25 м /год., в залежності від вологості шару (автоматичне 3 керування). Розпилюючи повітряний потік: 0,3 м /год. Тиск розпилення: 0,6 бар. Витрата рідини: 15 мл/хв Апарат: Кіііап типу РТС 21D таблетувальна машина. Сила стиснення: сила ущільнення/стиснення (постадійного/ступінчаста): 20 кН, сила стиснення (основна): 80 кН. Приклад 7 Таблетки, виготовлені шляхом застосування рідкої технології, з низьким вмістом активного інгредієнта Діатомітова земля виступає в якості високодисперсного інертного наповнювача, що дозволяє використовувати дуже маленьку кількість активного інгредієнта. Діатомітова земля складається в основному з аморфного компонента (діоксид кремнію), який містить всього кілька активних центрів сорбції. Таким чином, активний компонент присутній на поверхні аморфного наповнювача у вигляді аморфного шару, а не в кристалічній формі. Розчинення таких препаратів у шлунку походить дуже швидко, і в деяких випадках біодоступність даного препарату перевищує біодоступність препаратів, що містять активний компонент у вигляді кристалів. Таблетки алпразоламу, 0,25 мг Склад: Алпразолам 0,25 мг Діатомітова земля 200 мг Етанол 100 мг Авіцел РН 101 95 мг Магнію стеарат 5 мг 45 Спосіб одержання (лабораторний масштаб): 10 UA 111821 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Алпразолам розчиняють в етанолі. Діатомітову землю завантажують в апарат з псевдозрідженим шаром, і розпорошують по цьому шару спиртовий розчин алпразоламу. Порошок сушать і повторно гранулюють за допомогою 0,8 мм сита. Авіцел РН 101 і магнію стеарат додають і гомогенізують вручну. Таблетки пресують за допомогою 10-мм біпланарного інструменту. Устаткування: FPG-2 обертовий псевдозріджуючий апарат: температура повітря на вході: 45 °C 3 зріджуючий повітряний потік: 10-25 м /год., в залежності від вологості шару (автоматичне керування). 3 Розпилюючи повітряний потік: 0,3 м /год. Тиск розпилення: 0,6 бар. Швидкість розпилюючого рідкого потоку: 5 мл/хв. Апарат: КІІіап типу РТС 21D таблетувальна машина. Сила стиснення: сила ущільнення/стиснення (постадійного/ступінчаста): 20 кН, сила стиснення (основна): 60 кН. Приклад 8 Таблетки, що містять маслянистий активний компонент, виготовлені методом прямого пресування Діатомітова земля виступає в цій композиції в якості адсорбційного наповнювача, зв'язуючого активний компонент, що має маслянисту поверхнею. Таким чином, можна уникнути виділень на поверхні таблеток та інших естетичних дефектів. Таблетки бета-каротину, 50 мг Склад: Бета - каротин (у вигляді 10 % порошку) 500 мг Діатомітова земля 340 мг Магнію стеарат 10 мг Спосіб одержання (лабораторний масштаб): Компоненти змішують вручну, після чого таблетки пресують з використанням 13-мм біпланарного інструменту. Обладнання: Кіііап типу РТС-2 ID таблетувальна машина. Сила стиснення: сила стиску (постадійного): 20 кН, сила стиснення (основна): 80 кН. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Твердий фармацевтичний препарат, що містить активний компонент, діатомітову землю або природну мінеральну суміш, яка містить діатомітову землю як наповнювач і необов'язково додаткові фармацевтично прийнятні ексципієнти, де - частка діатомітової землі становить від 20 до 98 мас. %, - діатомітова земля, застосовувана як наповнювач, містить 60-100 мас. % аморфного діоксиду кремнію, що походить з діатомових водоростей, - препарат не містить фудостеїн як активний компонент, - препарат не містить гідрофобні еластомери, - препарат одержаний пресуванням. 2. Твердий фармацевтичний препарат за п. 1, представлений у вигляді одиничної дозованої форми. 3. Твердий фармацевтичний препарат за п. 1 або п. 2, який відрізняється тим, що діатомітова земля, використовувана як наповнювач, містить більш ніж 90 мас. % аморфного діоксиду кремнію, що походить з діатомових водоростей. 4. Твердий фармацевтичний препарат за п. 1 або п. 2, який відрізняється тим, що вміст миш'яку в наповнювачі, що містить діатомітову землю, призначений для застосування в організмі людини, становить менше 10 мг/кг. 5. Твердий фармацевтичний препарат за п. 1 або п. 2, який відрізняється тим, що вміст свинцю в наповнювачі, що містить діатомітову землю або природну мінеральну суміш, яка містить діатомітову землю, призначений для застосування в організмі людини, становить менше 10 мг/кг. 6. Твердий фармацевтичний препарат за п. 1 або п. 2, який відрізняється тим, що розмір часток діатомітової землі, що застосовується в зазначеному препараті як наповнювач, становить від 1 до 65 мкм, переважно від 3 до 65 мкм і переважніше від 30 до 40 мкм. 7. Твердий фармацевтичний препарат за п. 1 або п. 2, який відрізняється тим, що містить твердий фармацевтично активний компонент. 11 UA 111821 C2 5 10 15 8. Твердий фармацевтичний препарат за п. 1 або п. 2, який відрізняється тим, що представлений у формі таблетки, вкритої плівковою оболонкою таблетки, драже, капсули, гранули, пілюлі або будь-якої іншої твердої фармацевтичної дозованої форми. 9. Фармацевтичний препарат за п. 1 або п. 2, який відрізняється тим, що частка діатомітової землі становить від 20 до 80 мас. %. 10. Спосіб одержання твердого фармацевтичного препарату за п. 1 або п. 2, який відрізняється тим, що включає змішування діатомітової землі і фармацевтично активного інгредієнта, необов'язково проведення додаткових фармацевтичних операцій та одержання твердого фармацевтичного препарату шляхом пресування. 11. Застосування діатомітової землі як наповнювача в твердих фармацевтичних препаратах, де - частка діатомітової землі становить від 20 до 98 мас. %, - діатомітова земля, застосовувана як наповнювач, містить 60-100 мас. % аморфного діоксиду кремнію, що походить з діатомових водоростей, - препарат не містить фудостеїн як активний компонент, - препарат не містить гідрофобні еластомери, - препарат одержаний пресуванням. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державнаслужба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 12