Спосіб виготовлення твердих фармацевтичних композицій

1. Способ изготовления твердых фармацевтических композиций, выполненных в виде таблеток с пленочным покрытием, включающих в себя в качестве активного ингредиента смесь 1_-3,4-дигидрофенилаланина и L-альфа-гидразино-альфа-метил-3,4-дигидрофенилпропионовой кислоты, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что смесь изготавливают в весовом соотно Изобретение касается способа изготовления твердых фармацевтических составов. В особенности данное изобретение относится к способу изготовления таблеток или таблеток с пленочным покрытием с улучшенным высвобождением активных ингредиентов, где вышеуказанные таблетки в качестве акгивного ингредиента включают в себя смесь 1_-3,4-дигидрофенилаланина и L-альфа-гидразино-альфа-метил-3,4-дигидрофенилпропионовой кислоты в массовом соотношении (3-12):1. шении (3-12) 1, затем полученную смесь или один из ее компонентов смешивают с гидрофильным растворителем и, при необходимости, с красящим агентом, после чего туда добавляют обычно используемые при изготовлении таблеток вспомогательные вещества и, при необходимости, другой активный ингредиент, потом смесь соединяют с раствором стеарина в соответствующем органическом растворителе, сушат и гранулируют, добавляя при необходимости к сухому грануляту одно или несколько вспомогательных веществ, далее прессуют в таблетки, содержащие от 50 до 70% по массе активного ингредиента, и наносят пленочное покрытие на поверхность таблеток, полученных таким образом. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что включает в себя использование в качестве органического растворителя алканола, содержащего от 2 до 4 атомов углерода. Известно, что 3,4-дигидрофенилаланин (леводопа) в комбинации с L-альфэ-гид разино-альфа-метил-3,4-дигидрофенилпропионовой кислотой (карбидопа) применяется при лечении болезни Паркинсона [1] Несмотря на то, что в описании имеется ссылка на изготовление фармацевтических составов, содержащих в качестве активных ингредиентов смесь леводопы и карбидопы а массовом соотношении (0,28).1, ни сам состав, ни способ изготовления вышеуказанных составов1 не раскрыт Оч О 26655 В соответствии с требованиями, ночного покрытия на поверхность таким предъявляемыми к таблеткам с улучшенобразом полученных таблеток. ным высвобождением активных ингредиенКарбидопа используется предпочтитов (например, леводопы в комбинации с . тельно в форме ее моногидрата. Термин карбидопой -), отраженными в фармако- 5 "І_-альфа-гидразино-альфа-метил-3,4-дипее XXII США (с. 226), вступившей в силу гидрофенилпропионовая кислота" охваты1 января 1990 г,, не менее 80% содержавает как безводную карбидопу, так и ее ния активных ингредиентов таблетки должмоногидрат. но быть высвобождено в 0,1 н. растворе В способе, соответствующем изобрехлороводорода в течение 30 минут, при 10 тению, быстрое высвобождение активных определенных условиях. Состав таблеток ингредиентов обеспечивается благодаря соответствует этим требованиям и требосмешиванию одного из активных ингреваниям к способу, однако вышеуказанной диентов или их обоих с гидрофильным фармакопеей не предусмотрены. растворителем, предпочтительно лактозой Целью изобретения является разра- 15 и/или микрокристаллической реллюлозой посредством приложения дробящего усиботка способа изготовления таблеток, лия, которое создается путем пропускаобеспечивающего улучшенное высвобожния смеси через ударную мельницу или дение активных ингредиентов, при котозубчатую плоскую дробилку, или путем ром 80% содержания активных ингредиентов в таблетках высвобождается при ус- 20 применения лопастных смесителей в виловиях, описанных в XXII фармакопее США де высокоскоростных смесительных ма(с. 266) в течение 5-10 мин в 0,1 н. шин. растворе хлороводорода, кроме того, табНадлежащий внешний вид и механилетки удовлетворяют обычным требованиям ческая стойкость таблеток в соответствии к качеству, а именно, не повреждены и 25 с изобретением обеспечивается посредстимеют удовлетворительный внешний вид, вом выполнения агрегации со стеарином, надлежащую твердость и т.п. растворенным в органическом растворителе, при этом в основном применяется В соответствии с изобретением престеарин в количестве от 1,5 до 2,% масдусмотрен способ изготовления таблеток или таблеток с пленочным покрытием с 30 сы готовой таблетки. В качестве раствоулучшенным высвобождением активных рителя применяется предпочтительно этаингредиентов, где таблетки включают в нол или изопропанол. Органический растсебя в качестве активного ингредиента вор стеарина может также содержать свясмесь 1-3,4-дигидрофенилаланина и Lзующее вещество, такое как полимер эфиал ьфа - ги дрази н о - ал ьфа - м етил - 3,4 - д и ги д35 ра метилметакриловой кислоты. Этот этап рофенилпропионовой кислоты в массовом относится к быстрому высвобождению аксоотношении (3—12): 1. Этот способ зактивных элементов. лючается в смешении некоторого колиОписанные выше особенности примечества Ь-3,4-дигидрофенилаланина и Lнения стеарина нельзя было предвидеть альфа-гидразино-альфа-метил-3,4-дигид- 40 без проведения в соответствии с изобрерофенилпропионовой кислоты, или их тением исследований, направленных на обеих с гидрофильным растворителем, изготовление таблеток с улучшенным выспредпочтительно лактозой и/или микроквобождением активных ингредиентов, сористаллической целлюлозой и, необязадержащих в качестве активного ингредиентельно, с красящим веществом, сочета- 45 та смесь леводопы и карбидопы в соотнием полученной таким образом смеси с ношении (3-12):1 по массе, без применевспомогательными веществами, обычно исния стеарина, растворенного в органипользуемыми при изготовлении таблеток ческом растворителе для агрегации; при и, необязательно, с другим активным ингэтом таблетки прилипают к контактным редиентом, далее с раствором стеарина в 50 поверхностям во время прессования. соответствующем растворителе, предпочПоэтому не могут быть получены ни надтительно в алканоле, содержащем от 2 до лежащий внешний вид таблеток, ни выс4 атомов углерода, сушкой и гранулировобождение активных ингредиентов в жеванием полученной таким образом смеси, лаемой степени. необязательным смешиванием последую55 Стеарин применяется в качестве смащего добавочного вещества (веществ) с зочного вещества в процессе изготовлесухим гранулятом, прессованием его в ния таблеток [Амер. Фарм. Асе, 45 (1), таблетки, содержащие от 50 до 70% по 51 (1956); 49 (1), 35 (1960)] в количестве массе активного вещества (ингредиента) около 1% по массе, предпочтительно в и, при необходимости, нанесением плеколичестве, не превышающем 1%. В соот 26655 ветствии с практическим опытом, большее количество стеарина должно привести к слипанию таблеток, вследствие чего представляется необычным, что, благодаря его применению это явление может быть предотвращено. Кроме того, можно было бы ожидать, что в присутствии стеарина высвобождение активного ингредиента будет затруднено. В соответствии с изобретением стеарин используется в количестве не менее 1,5% относительно массы готовой таблетки. После обработки гидрофильным растворителем, таким как лактоза и/или микрокристаллическая целлюлоза, в качестве обычных вспомогательных веществ используются последующий растворитель; целлюлоза; дезинтегрирующий агент, предпочтительно карбокси метил целлюлоза или низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза; и связующее вещество, предпочтительно полимер эфира метилметакриловой кислоты. Считается предпочтительным использование низкозамещенной целлюлозы, которая может действовать и как связующее, и как дезинтегрирующее вещество. В случае обработки гидрофильным растворителем (растворителями) обоих активных ингредиентов для изготовления таблеток используются только вышеуказанные вспомогательные вещества. Если же активный ингредиент один, особенно карбидопа, обрабатывается гидрофильным растворителем (растворителями), то другой ингредиент, а в дальнейшем вспомогательные вещества и раствор стеарина, вводятся в полученную таким образом смесь. После процесса грануляции в процессе изготовления таблеток обычно используются следующие вспомогательные вещества: например, дезинтегранты, предпочтительно карбоксиметилцеллюлоза; антиадгезивные вещества, предпочтительно тальк; вещества, способствующие скольжению, предпочтительно коллоидный диоксид силикона, или смазывающие материалы, предпочтительно стеарат магнезии. Полученные таким образом таблетки при необходимости могут быть покрыты пленкой известными способами. При производстве окрашенных таблеток красящий агент предпочтительно вводить с активным ингредиентом (ингредиентами) и с гидрофильным растворителем (растворителями) посредством приложения дробящего усилия. Затем также мо 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 жет следовать сначала окрашивание гидрофильного растворителя (растворителей) водным раствором красящего вещества, затем после сушки смешивание полученной таким образом смеси с активным ингредиентом (ингредиентами) путем приложения дробящего усилия. В обоих случаях процедура продолжается путем внесения в смесь вспомогательных веществ и тщательного смешивания их с раствором стеарина. Окрашивание также может быть обеспечено с помощью пленочного покрытия. Способ согласно изобретению предусматривает изготовление таблеток с улучшенным высвобождением активного ингредиента. Надлежащее количество таблеток обеспечивается без использования неоправданно увеличенного количества вспомогательных веществ, поэтому содержание активного ингредиента таблеток согласно изобретению может достигать 70%. Далее изобретение иллюстрируется более подробно не ограничивающими область применения примерами. П р и м е р 1. Смесь 1720 г лактозы и 1720 г пористой микрокристаллической целлюлозы тщательно увлажняют водным раствором 2 г индигокармина, затем высушивают. Окрашенную таким образом смесь соединяют с 10 кг леводопы и 1080 г карбидопы в форме моногидрата, затем пропускают через плоскую зубчатую пластину дробилки типа Alpin 800 г полимера эфира метилметакриловой кислоты {Eudragit L 100) и 160 г поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы добавляют в полученный таким образом дробленный продукт и все это смешивают в общую массу в смесительной машине с раствором 280 г стеарина в 2200 г этанола. Затем высушивают и регранулируют 400 г талька, 80 г стеарата магнезии, 20 г коллоидного диоксида силикона Aerosil (Degussa) и 140 г поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы смешивают с сухим гранулятом, и смесь прессуют в таблетки 10 мм в диаметре. Таким образом, полученные таблетки весят 0,41005 г и имеют следующий состав, г: Леводопа Моногидрат карбидопы Лактоза Микрокристаллическая целл юлоза Красящий агент (индигокармин) Полимер эфира метилметакриловой кислоты 0,250 0,027 0,043 0,043 0,00005 0,020 26655 П р и м е р 3. Таблетки изготавливают способом, описанным в примере 2 0,0075 Состав таблеток следующий, г* 0,007 Леводопа 0,1000 0,010 5 Моногидрат карбидопы 0,0270 0,002 Лактоза 0,0200 Микрокристаллическая 0,0005 целлюлоза 0,0520 Красящий агент (хино0,41005 линовый желтый) 0,008 Высвобождение активного ингредиен- 10 Полимер эфира метилта полученных таким образом таблеток метакриловый кислоты 0,0100 было изучено способом, описанным в XXII Фармакопее США (с.226). 85% массы акНизкозамещенная гидротивного ингредиента высвобождалось в тепропилцеллюлоза 0,0060 чение 5 мин. 15 Стеарин 0,0040 Тальк " 0,0040 П р и м е р 2. Смесь 1204 г лактозы Стеарат магнезии 0,0010 и 3393,6 г микрокристаллической целлюлозы тщательно увлажняют водным растКоллоидный диоксид вором 8,4 г индигокармина и высушивают. силикона 0,0002 Окрашенную таким образом смесь смеши- 20 вают с 7 кг леводопы и 756 г карбидопы 0,2300 в форме моногидрата, затем пропускают П р и м е р 4 СмесС 108 г карбичерез плоскую зубчатую пластину дробилдопы в форме моногидрата и 172 г лакки типа Alpine. В полученную таким обратозы пропускают через плоскую зубчатую зом дробленную смесь добавляют 560 г 25 пластину дробилки типа Alpin, затем смеполимера метилметакриловой кислоты шивают с 1000 г леводопы, 166 г микрок(Eudragit !_ 100) и 434 г низкозамещенной ристаллической целлюлозы, 48 г полимегидроксипропилцеллюлозы, и весь продукт ра эфира метилметакриловой кислоты в смесительной машине с раствором 224 (Eudragit L 100) и 16 г поперечно-сшитой г стеарина в 2200 г этанола, высушивают 30 карбоксиметилцеллюлозой в смесительи гранулируют. К сухому грануляту добавной машине Смесь увлажняют раствором. ляют 336 г талька, 70 г стеарата магнезии, 28 г стеарина в 220 г этанола, тщательно 14 г коллоидного диоксида силикона и смешивают, высушивают и регранулируют. смесь прессуют в таблетки 8 мм в диаК сухому грануляту добавляют 52 г попеметре. Таким образом, таблетки весят 0,2 35 речно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы, г и имеют следующий состав, г: 40 г талька, 8 г коллоидного диоксида силикона Aerosii (Degyssa) и 8 г стеарата Леводопа 0,1000 магнезии, и смесь прессуют в таблетки Моногидрат карбидопы 0,0108 диаметром 10 мм. Таким образом, полуЛактоза 0,0172 40 ченные таблетки весят 0,410 г и имеют Микрокристаллическая следующий состав, г: целлюлоза 0,04848 Красящий агент Леводопа 0,250 (индигокармин) 0,00012 Моногидрат карбидопы 0,0270 Полимер эфира матилЛактоза 0,043 метакриловой кислоты 0,0080 45 Микрокристаллическая Низкозамещенная гидроцеллюлоза 0,040 ксипропилцеллюлоза 0,0002 Полимер эфира метилСтеарин 0,0032 метакриловой кислоты 0,012 Тальк 0,0048 Поперечно-сшитая карбо50 ксиметилцеллюлоза 0,017 Стеарат магнезии 0,0010 Стеарин 0,007 Коллоидный диоксид Тальк 0,010 силикона 0,0002 Коллоидный диоксид силикона 0,002 0,2000 55 Стеарат магнезии 0,002 Высвобождение активного ингредиента полученных таким образом таблеток было изучено способом, описанным в XXII 0,410 Фармакопее США (с 226). 83% массы акВысвобождение активного ингаедиентивного ингредиента высвобождалось в тета полученных таким образом таблеток чение 5 мин. было изучено способом, описанным в XXII Поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза Стеарин Тальк Стеарат магнезии Коллоидный диоксид силикона УКРАЇНА >^ L (19) (51 ) Л..61 К 47/44,_\_61IK Л ДЕРЖАВНЕ ПАТЕНТНЕ ВІДОМСТВО ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) СПОСІБ ВИГОТОВЛЕННЯ ТВЕРДИХ ФАРМАЦЕВТИЧНИХ КОМПОЗИЦІЙ (21) 93002380 (22)'10.06.93 (24} 12.11.99 (31) 318/91 (32) 30.01.91 ' . • ' (33) HU . (46) 12.11.99. Бюл. № 7 (56) Патент США № 3769424, кл. А 61 К 27/00, 1973. (72) Ердьош Шандор (HU), Беззег Денеш (HU), Егрі Янош (HU), Барцай Ежебет (HU), Мад'яр Ольга (HU), Шомег Каталін (HU) (73) ЕПШ РТ (HU) (57) 1. Способ изготовления твердых фармацевтических композиций, выполненных в виде таблеток с пленочным покрытием, включающих в себя в качестве активного ингредиента смесь Ь3,4-дигидрофе~нилаланина и L-альфа-гидразино-альфа-метил-3,4-дигидрофенилпрбпионовой кислоты, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что смесь изготавливают в весовом соотно шении (3-12);1, затем полученную смесь или один из ее компонентов смешивают с гидрофильным растворителем и, при необходимости, с красящим агентом, после чего туда добавляют обычно используемые при изготовлении таблеток вспомогательные вещества и, при необходимости, другой активный ингредиент, потом смесь соединяют с раствором стеарина в соответствующем органическом растворителе, сушат и гранулируют, добавляя при необходимости к сухому грануляту одно или несколько вспомогательных веществ, далее прессуют в таблетки, содержащие от 50 до 70% по массе активного ингредиента, и наносят пленочное покрытие на поверхность таблеток, полученных таким образом. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что включает в себя использование в качестве органического растворителя алканола, содержащего от 2 до 4 атомов углерода. Оч U1 Изобретение касается способа изготовления твердых фармацевтических составов. В особенности данное изобретение относится к способу изготовления таблеток или таблеток с пленочным покрытием с улучшенным высвобождением активных ингредиентов, где вышеуказанные таблетки в качестве активного ингредиента включают в себя смесь 1_-3,4-дигидрофенилаланина и L-альфа-гидразино-альфа-метил-3,4-дигидрофенилпропионовой кислоты в массовом соотношении (3-12):1. Известно, что 3,4-ди гидрофенил алан и н (леводопа) в комбинации с L-альфа-гидразино-альфа-метип-3,4-дигидрофенилпропионовой кислотой (карбидопа) применяется при лечении болезни Паркинсона [1]. Несмотря на то, что в описании имеется ссылка на изготовление фармацевтических составов, содержащих в качестве активных ингредиентов смесь леводопы и карбидопы в массовом соотношении (0,2~ 8):1, ни сам состав, ни способ изготовления вышеуказанных составов'не раскрыт. О 26655 В соответствии с требованиями, предъявляемыми к таблеткам с улучшенным высвобождением активных ингредиентов (например,леводопы в комбинации с карбидопой -), отраженными в фармакопее ХХ!1 США (с. 226), вступившей в силу 1 января 1990 г., не менее 80% содержания активных ингредиентов таблетки должно быть высвобождено в 0,1 н. растворе хлороводорода в течение 30 минут, при определенных условиях. Состав таблеток соответствует этим требованиям и требованиям к способу, однако вышеуказанной фармакопеей не предусмотрены. Целью изобретения является разработка способа изготовления таблеток, обеспечивающего улучшенное высвобождение активных ингредиентов, при котором 80% содержания активных ингредиентов в таблетках высвобождается при условиях, описанных в XXII фармакопее США (с. 266) в течение 5-10 мин в 0,1 н. растворе хлороводорода, кроме того, таблетки удовлетворяют обычным требованиям к качеству, а именно, не повреждены и имеют удовлетворительный внешний вид, надлежащую твердость и т.п. В соответствии с изобретением предусмотрен способ изготовления таблеток или таблеток с пленочным покрытием с улучшенным высвобождением активных ингредиентов, где таблетки включают в себя в качестве активного ингредиента смесь Ь-3,4-дигидрофенилаланинэ и Lальфа-гидразино-альфа-метил-3,4-дигидрофенилпропионовой кислоты в массовом соотношении (3-12): 1. Этот способ заключается в смешении некоторого количества и-3,4-дигидрофенилаланина и Lальфа-гидразино-альфа-метил-3,4-дигидрофенилпропионовой кислоты, или их обеих с гидрофильным растворителем, предпочтительно лактозой и/или микрокристаллической целлюлозой и, необязательно, с красящим веществом, сочетанием полученной таким образом смеси с вспомогательными веществами, обычно используемыми при изготовлении таблеток и, необязательно, с другим активным ингредиентом, далее с раствором стеарина в соответствующем растворителе, предпочтительно валканоле, содержащем от 2 до 4 атомов углерода, сушкой и гранулированием полученной таким образом смеси, необязательным смешиванием последующего добавочного вещества (веществ) с сухим гранулятом, прессованием его в таблетки, содержащие от 50 до 70% по массе активного вещества (ингредиента) и, при необходимости, нанесением пле ночного покрытия на поверхность таким образом полученных таблеток. Карбидопа используется предпочти. тельно в форме ее моногидрата. Термин 5 "1_-альфа-гидразино-альфа-метил-3,4-дигидрофеиилпропионовая кислота" охватывает как безводную карбидопу, так и ее моногидрат. В способе, соответствующем изобре10 тению, быстрое высвобождение активных ингредиентов обеспечивается благодаря смешиванию одного из активных ингредиентов или их обоих с гидрофильным растворителем, предпочтительно лактозой 15 и/или микрокристаллической иеллюлозой посредством приложения дробящего усилия, которое создается путем пропускания смеси через ударную мельницу или зубчатую плоскую дробилку, или путем 20 применения лопастных смесителей в виде высокоскоростных смесительных машин. Надлежащий внешний вид и механическая стойкость таблеток в соответствии 25 с изобретением обеспечивается посредством выполнения агрегации со стеарином, растворенным в органическом растворителе, при этом в основном применяется стеарин в количестве от 1,5 до 2,% мае30 сы готовой таблетки. В качестве растворителя применяется предпочтительно этанол или изопропанол. Органический раствор стеарина может также содержать связующее вещество, такое как полимер эфи35 ра метилметакриловой кислоты. Этот этап относится к быстрому высвобождению активных элементов. Описанные выше особенности применения стеарина нельзя было предвидеть 40 без проведения в соответствии с изобретением исследований, направленных на изготовление таблеток с улучшенным высвобождением активных ингредиентов, содержащих в качестве активного ингредиен45 та смесь леводопы и карбидопы в соотношении (3-12):1 по массе, без применения стеарина, растворенного в органическом растворителе для агрегации; при этом таблетки прилипают к контактным 50 поверхностям во время прессования. Поэтому не могут быть получены ни надлежащий внешний вид таблеток, ни высвобождение активных ингредиентов в желаемой степени. 55 Стеарин применяется в качестве смазочного вещества в процессе изготовления таблеток [Амер. Фарм. Асе, 45 (1), 51 (1956); 49 (1), 35 (1960)] в количестве около 1% по массе, предпочтительно в количестве, не превышающем 1%. В соот 26655 ветствии с практическим опытом, большее количество стеарина должно привести к слипанию таблеток, вследствие чего представляется необычным, что, благодаря его применению это явление может быть предотвращено. Кроме того, можно было бы ожидать, что в присутствии стеарина высвобождение активного ингредиента будет затруднено. В соответствии с изобретением стеарин используется в количестве не менее 1,5% относительно массы готовой таблетки. После обработки гидрофильным растворителем, таким как лактоза и/или микрокристаллическая целлюлоза, в качестве обычных вспомогательных веществ используются последующий растворитель; целлюлоза; дезинтегрирующий агент, предпочтительно карбоксимєтилцеллюлоза или низкозамещенная гидроксипролилцеллюлоза; и связующее вещество, предпочтительно полимер эфира метилметакриловой кислоты. Считается предпочтительным использование низкозамещенной целлюлозы, которая может действовать и как связующее, и как дезинтегрирующее вещество. В случае обработки гидрофильным растворителем (растворителями) обоих активных ингредиентов для изготовления таблеток используются только вышеуказанные вспомогательные вещества. Если же активный ингредиент один, особенно карбидопа, обрабатывается гидрофильным растворителем ("растворителями), то другой ингредиент, а в дальнейшем вспомогательные вещества и раствор стеарина, вводятся в полученную таким образом смесь. После процесса грануляции в процессе изготовления таблеток обычно используются следующие вспомогательные вещества: например, дезинтегранты, предпочтительно карбоксимєтилцеллюлоза; антиадгезивные вещества, предпочтительно тальк; вещества, способствующие скольжению, предпочтительно коллоидный диоксид силикона, или смазывающие материалы, предпочтительно стеарат магнезии. Полученные таким образом таблетки при необходимости могут быть покрыты пленкой известными способами. При производстве окрашенных таблеток красящий агент предпочтительно вводить с активным ингредиентом (ингредиентами) и с гидрофильным растворителем (растворителями) посредством приложения дробящего усилия. Затем также мо 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 жет следовать сначала окрашивание гидрофильного растворителя(растворителей) водным раствором красящего вещества, затем после сушки смешивание полученной таким образом смеси с активным ингредиентом (ингредиентами) путем приложения дробящего усилия. В обоих случаях процедура продолжается путем внесения в смесь вспомогательных веществ и тщательного смешивания их с раствором стеарина. Окрашивание также может быть обеспечено с помощью пленочного покрытия. Способ согласно изобретению предусматривает изготовление таблеток с улучшенным высвобождением активного ингредиента. Надлежащее количество таблеток обеспечивается без использования неоправданно увеличенного количества вспомогательных веществ, поэтому содержание активного ингредиента таблеток согласно изобретению может достигать 70%. Далее изобретение иллюстрируется более подробно не ограничивающими область применения примерами. П р и м е р 1. Смесь 1720 г лактозы и 1720 г пористой микрокристаллической целлюлозы тщательно увлажняют водным раствором 2 г индигокармина, затем высушивают. Окрашенную таким образом смесь соединяют с 10 кг леводопы и 1080 г карбидопы в форме моногидрата, затем пропускают через плоскую зубчатую пластину дробилки типа Alpin 800 г полимера эфира метилметакриловой кислоты (Eudragit L 100) и 160 г поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы добавляют в полученный таким образом дробленный продукт и все это смешивают в общую массу в смесительной машине с раствором 280 г стеарина в 2200 г этанола. Затем высушивают и регранулируют 400 г талька, 80 г стеарата магнезии, 20 г коллоидного диоксида силикона Aerosil (Degussa) и 140 г поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы смешивают с сухим гранулятом, и смесь прессуют в таблетки 10 мм в диаметре. Таким образом, полученные таблетки весят 0,41005 г и имеют следующий состав, г: Леводопа I Моногидрат карбидопы ' Лактоза Микрокристаллическая целлюлоза Красящий агент (индигокармин) Полимер эфира метилметакриловой кислоты 0,250 0,027 0,043 0,043 0,00005 0,020 26655 8 П р и м е р 3. Таблетки изготавливают способом, описанным в примере 2. 0,0075 Состав таблеток следующий, г: 0,007 Леводопа 0,1000 0,010 5 Моногидрат карбидопы 0,0270 0,002 Лактоза 0,0200 Микрокристаллическая 0,0005 • целлюлоза 0,0520 Красящий агент (хино0,41005 линовый желтый) 0,008 Высвобождение активного ингредиен- 10 та полученных таким образом таблеток Полимер эфира метилбыло изучено способом, описанным в XXII метакриловый кислоты 0,0100 Фармакопее США {с.226). 85% массы акНизкозамещенная гидротивного ингредиента высвобождалось в тепропилцеллюлоза 0,0060 чение 5 мин. 15 Стеарин 0,0040 Тальк ' 0,0040 П р и м е р 2. Смесь 1204 г лактозы и 3393,6 г микрокристаллической целлюСтеарат магнезии • 0,0010 лозы тщательно увлажняют водным растКоллоидный диоксид вором 8,4 г индигокармина и высушивают. силикона 0,0002 Окрашенную таким образом смесь смеши- 20 вают с 7 кг леводопы и 756 г карбидопы 0,2300 в форме моногидрата, затем пропускают П р и м е р 4. СмесЬ 108 г карбичерез плоскую зубчатую пластину дробилдопы в форме моногидрата и 172 г лакки типа Alpine. В полученную таким обратозы пропускают через плоскую зубчатую зом дробленную смесь добавляют 560 г 25 пластину дробилки типа Alpin, затем смеполимера метилметакриловой кислоты шивают с 1000 г леводопы, 166 г микрок(Eudragit L 100) и 434 г низкозамещенной ристаллической целлюлозы, 48 г полимегидроксипропилцеллюлозы, и весь продукт ра эфира метилметакриловой кислоты в смесительной машине с раствором 224 (Eudragit L 100) и 16 г поперечно-сшитой г стеарина в 2200 г этанола, высушивают 30 карбоксиметилцеллюлозой в смесительи гранулируют. К сухому гранулату добавной машине, Смесь увлажняют раствором, ляют 336 г талька, 70 г стеарата магнезии, 28 г стеарина в 220 г этанола, тщательно 14 г коллоидного диоксида силикона и смешивают, высушивают и регранулируют. смесь прессуют в таблетки 8 мм в диаК сухому грэнуляту добавляют 52 г попеметре. Таким образом, таблетки весят 0,2 35 речно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы, г и имеют следующий состав, г: 40 г талька, 8 г коллоидного диоксида силикона Aerosil (Degyssa) и 8 г стеарата Леводопа 0,1000 магнезии, и смесь прессуют в таблетки Моногидрат карбидопы 0,0108 диаметром 10 мм. Таким образом, полуЛактоза 0,0172 40 ченные таблетки весят 0,410 г и имеют Микрокристаллическая следующий состав, г: целлюлоза 0,04848 Красящий агент Леводопа 0,250 (индигокармин) 0,00012 Моногидрат карбидопы 0,0270 Полимер эфира матилЛактоза 0,043 метакриловой кислоты 0,0080 45 Микрокристаллическая Низкозамещенная гидроцеллюлоза 0,040 ксипропилцеллюлоза 0,0002 Полимер эфира метилСтеарин 0,0032 метакриловой кислоты 0,012 Тальк 0,0048 Поперечно-сшитая карбоСтеарат магнезии 0,0010 50 кси метил целлюлоза 0,017 Стеарин 0,007 Коллоидный диоксид Тальк 0,010 силикона 0,0002 Коллоидный диоксид силикона 0,002 0,2000 55 Стеарат магнезии 0,002 Высвобождение активного ингредиента полученных таким образом таблеток было изучено способом, описанным в XXII 0,410 Фармакопее США (с.226). 83% массы акВысвобождение активного ингоедиентивного ингредиента высвобождалось в тета полученных таким образом таблеток чение 5 мин. было изучено способом, описанным в XX!! Поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза Стеарин Тальк Стеарат магнезии Коллоидный диоксид силикона 26655 Фармакопее США (с.226). 80% массы активного ингредиента высвобождалось в течение 5 мин. П р и м е р 5. Соотношение соответствует примеру 4, однако используют 24 г полимера метилмётакриловой кислоты (Eudragit L 100); 28 г стеарина растворяют в 192 г 12,5% раствора полимера метилметакриловой кислоты в изопропаноле (Eudragit L 12,5), и увлажнение происходит в полученном таким образом растворе. П р и м е р 6. Смесь 400 г леводопы, 108 г карбидопы в форме моногидрата и 104 г лактозы смешивают в ударной мельнице. Затем смешивают в смесительной машине с 96 г микрокристаллической целлюлозы, 32 г полимера эфира метилмётакриловой кислоты (Eudragit L 100), 4 г поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы и раствором 16 г стеарина в 125 г этанола, высушивают и гранулируют. К сухому грануляту добавляют 48 г поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы, 24 г талька, 4 г коллоидного диоксида силикона и смесь прессуют в таблетки 8 10 мм в диаметре. Таким образом, полученные таблетки весят 0,21 г и имеют следую щий состав, г: Леводопа 0,100 5 Моногидрат карбидопы 0,027 Лактоза 0,026 Микрокристаллическая целлюлоза 0,024 Полимер эфира метил10 мётакриловой кислоты 0,008 Поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза 0,013 Стеарин 0,004 Тальк 0,006 15 Коллоидный диоксид силикона 0,001 Стеарат магнезии 0,001 0,210 Высвобождение активного ингредиента полученных таким образом таблеток было изучено способом, описанным в XXII Фармакопее США (с.226). 80% массы активного ингредиента высвобождалось в те25 чение 5 мин. 20 Упорядник Техред М. Келемеш Коректор М. Самборська Замовлення 523 Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул. Ґагаріна, 101