Спосіб отримання похідних заміщеного

Способ получения производных замещенного (1Н-азол-1-илметил) бензтриазола общей формулы А2 А 3 If І! А1ч s А*. N ,2 N гдеАі=Аг -Аз = А4 -двухвалентный радикал формулы = - СН = N ~ СН - С Н - ( а - і ) ~ С Н * = N - С = N - (а-2) или - СН = N -N = СН - (а-3) , Ri-алкил Ci-C*. фенил незамещенный или замещенный галоидом трифторметилом, алкилом (С1-С4) или (Ci-Ci) - злкилоксигруппой или нафталенил радикал; R2 - алкил Сі~Сб или (Сі-СеУалкилоксигруппа, или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что азол общей формулы II А , — А алкилируют бензтриазолом общей формулы где W - удаляемая реакционная группа, например, галоид или сульфоксигруппа, в орг а н и ч е с к о м растворителе, н а п р и м е р , ароматическом углеводороде, кетоне, эфире, в полярном растворителе или смеси этих растворителей, в случае необходимости в присутствии основания такого как гидроокись щелочного или щелочноземельного металла, карбоната, бикарбоната или гидрида щелочного металла, или органического основания и в случае необходимости полученное соединение переводят в его фармацевтически пригодную кислотно-аддитивную соль с > о О 11192 Данное изобретение относится к способу получения новых производных бензтриазола общей формулы 1 алкилируют бензтриазолом общей формулы A, где W является удаляемой реакционной 10 группой, такой как, например, галоген, предпочтительно хлор, бром или йод, сульфонилоксигруппа, например, метилсульфонилокси- или 4-метилбензол-сульфонилокгде Ai = Аг - Аз = 4A - двухвалентный радиси-группа, в присутствии подходящего оргакал формулы СН = Ы - СН = СН (а-1) 15 нического растворителя, такого как, например, ароматический углеводород, наСН = Н - С = N (а-2) или СН = N - N = СН пример бензол, метилбензол, диметилбен(а-3) зол, и тому подобные; кетон, например, Р?і~Сі-4алкил, фенил, незамещенный или заацетон, 4-метил-2-пентанон и тому подомещенный галоидом, трифторметилом, Сі-4 алкилом или Сі-4 алкилоксигруппой, или на 20 бные; простой эфир, например, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и тому таленилрадикал; подобные; полярный апротонный раствориНт'Сьбвпкмп или Сі-б алкилоксирадикал; или тель, например, N, N-диметилформамид их фармацевтически приемлемых кислотно(ДМФА), N, N-диметилацетамид (ДМАЦ), аддитивных солей, обладающих способностью ингибировать действие фермента 25 диметилсульфоксид(ДМСО), 1-метил-2-пирароматазы. ролидинон, ацетонитрил, гексаметилфосфортриамид (ГМФТА), 1,3-диметил-3,4,5,6Известны N-замещенные производные тетрагидро-2^!Н)-пиримидон (ДМПИ), 1,3имидазоле [1] в качестве ингибиторов ародиметил-2-имидазолидинон (ДМИГИ), бензоматазы, полезные при лечении эстрогензависимых заболеваний. ,30 нитрил и тому подобные; и смеси таких растворителей, чтобы повысить скорость Известны также производные (1Н-имиреакции, возможны повышенные темперадазол-1-илметил)-замещенных индолов, котуры. В некоторых случаях реакция может торые являются полезными в качестве быть проведена даже при температуре ингибиторов тромбоксан-синтетазы. * Соединения настоящего изобретения 35 кипения с обратным холодильником всей отличаются от известных ранее по структу- реакционной смеси. Добавление соответстре, т. к. вновь полученные соединения совующего основания, такого, как например, держат бензтриазольный остаток, и/или по карбонат, гидрокарбонат, гидроокись, амид их способности ингибировать действие ферили гидрид щелочного или щелочноземельмента-ароматазы. Соединения настоящего 40 ного металла, например, гидроокись наизобретения могут быть полезными при тетрия, гидроокись калия, гидрид натрия и рапевтическом лечении и предупреждении тому подобные, или органическое основазаболеваний у млекопитающих, вызываение, такое как, например, М,М-диметил-4мых эстрогенными гормонами. пиридинамин, пиридин, триэтиламин или Цель изобретения - получение новых 45 Ы-{1-метилэтил)-2-пропанамин, может быть применено, чтобы связывать кислоту, котопроизводных бензотриазола, обладающих рая выделяется в ходе реакции. В некоторых улучшенными свойствами, чем известные случаях может быть полезным использовать структурные аналоги. избыток азола (III) или превратить его до его Поставленная цель достигается способом получения производных замещенного 50 металлической солевой формы, в частности, (1Н-азол-1-млметмл) бензтриазола, который его солевую форму щелочного металла, слезаключается в том, что азол общей формулы дуя известным в данной области методикам, II таким как, например, обработка азола (III) гидроокисью, алкоксидом, или гидридом \о -А 55 щелочного металла. Соединения формулы (I) имеют основные свойства и, следовательно, они могут быть превращены в их терапевтически активные нетоксичные солевые формы при присоединении кислот путем обработки с Н,- сн N І ї 11192 соответствующими кислотами, такими, как 1 часа при комнатной температуре реакцинапример, неорганические кислоты, такие онную смесь нейтрализуют до рН 7. Реакцикак галоидоводородная кислота, например, онную смесь концентрируют и продукт хлористоводородная, бромистоводородная реакции экстрагируют этилацетатом. Экси тому подобные, и серная кислота, азотная 5 тракт высушивают, фильтруют и выпаривают. кислота, фосфорная кислота и тому подоОстаток очищают с помощью колоночной бные; или органические кислоты, такие как хроматографии над силикагелем, используя например, уксусная, пропионовая, гликолесмесь дихлорметэна и метанола (98:2) по вая, молочная, пировиноградная, щавелевая, объему, в качестве элюента. Чистые фракмалоновая, янтарная, фумаровая, малеино- 10 ции собирают, элюент выпаривают, получая вая, яблочная, винная, лимонная, метансуль10,7 частей (62,5%) а-(4-фторфенил) Ц1-мефоновая, этансульфоновая, бензолсультилэтил)-1Н-бензтриазол-5-метанола в виде фоновая, 4-метилбензолсульфоновая, цикостатка (соединение 4), логексансульфаминовая, 2-оксибензойная, Подобным образом получают также: 4-амино-2-оксибензойная и тому подобные 15 - 1-циклопропил-