Фармацевтична композиція, яка включає похідне аміду, яке інгібує ріст ракових клітин, і лубрикант, який не є сіллю металу

Реферат: Розкрита фармацевтична композиція, яка містить похідне аміду або його фармацевтично прийнятну сіль і лубрикант, який не є сіллю металу, яка може бути використана як ефективний інгібітор росту ракових клітин завдяки її поліпшеній здатності зберігання без якісних змін протягом довгого часу. UA 112545 C2 (12) UA 112545 C2 UA 112545 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить похідне аміду або його фармацевтично прийнятну сіль, які інгібують ріст ракових клітин, і лубрикант, який не є сіллю металу. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД Відомо, що рецептор епідермального фактора росту (EGFR) має чотири підтипи рецепторів, тобто, EGFR/ErbB1, Her-2/ErbB2, Her-3/ErbB3 і Her-4/ErbB4. Вони аномально надекспресовані у більшості клітин солідних пухлин. Крім того, активація рецептора лігандами приводить до активації клітинного сигнального шляху, яка дає підвищення росту, диференціювання, ангіогенезис, метастазування і резистенцію пухлинних клітин (A. Wells, Int.J. Biochem. Cell. Biol., 1999, 31, 637-643). Таким чином, очікується, що блокування сигнального шляху ракових клітин, опосередкованого рецептором епідермального фактора росту, виробить протипухлинні ефекти. Внаслідок цього, було зроблено багато дослідницьких робіт по розробці протиракових ліків, направлених на рецептор епідермального фактора росту. Такі протиракові ліки, направлені на рецептор епідермального фактора росту, діляться за категоріями на дві групи: моноклональні антитіла, специфічні до позаклітинного домену і низькомолекулярні ліки, направлені на внутрішньоклітинну тирозин кіназу. Моноклональні антитіла мають перевагу у високій фармакологічній ефективності із меншим екстентом побічних ефектів, завдяки їх селективному зв'язуванню із рецепторами епідермального фактора росту. Однак, моноклональні антитіла мають недоліки в тому, що вони досить дорогі і повинні бути введені шляхом ін'єкції. У той же час низькомолекулярні ліки, направлені на тирозин кіназу, є відносно недорогими і приймаються орально, і вони також мають хорошу фармакологічну ефективність за рахунок селективної або одночасної взаємодії із підтипами рецептора (наприклад, EGFR, Her-2, Her-3 і Her-4). Приклади низькомолекулярних ліків включають селективні інгібітори EGFR, такі як Iressa® (Гефітиніб, AstraZeneca) і Tarceva® (Ерлотиніб, Roche) і подвійні інгібітори блокуючі одночасно IGFR і Her-2, такі як Tykerb® (Лапатиніб, GlaxoSmithKline). Ці ліки в наш час використовуються для лікування раку легенів і поширеного Her-2 позитивного раку грудей відповідно. Для них також проводяться клінічні дослідження для збільшення ефективності проти інших солідних пухлин. Недавнє дослідження повідомляє, що друга мутація - тобто заміщення треоніну на метіонін в 790 положенні амінокислотної послідовності у ділянці зв'язування аденозинтрифосфату (АТФ) із тирозинкіназним доменом EGFR може зменшувати зв'язувальну здатність ліків, яка приводить до радикального зменшення показника ефективності ліків (C.H. Gow et al., PLos Med., 2005, 2(9), e269). Таким чином, потрібна розробка ліків, які мають збільшену інгібуючу активність до EGFR резистентних ракових клітин. Корейський патент Відкрита публікація # 2008-0107294 розкриває речовину формули (I), яка селективно і ефективно, без побічних ефектів, інгібує ріст ракових клітин і розвиток лікарської резистенції, які індукуються EGFR і його мутантами. Однак було виявлено, що фармацевтична композиція, яка містить речовину формули (I) як активного інгредієнта і його фармацевтично прийнятні добавки полегшують утворення речовини формули (II) (надалі називається, як споріднена речовина IV) при певних умовах зберігання, зменшуючи, таким чином, кількість речовини формули (I). , 1 UA 112545 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 . Чистота активного інгредієнта є важливим фактором для приготування безпечної і ефективної фармацевтичної композиції, оскільки визначені домішки, які містяться в лікарській речовині, можуть викликати побічні ефекти під час лікування. Деякі домішки можуть бути видалені в процесі приготування ліків. Але певні речовини, утворені при деградації ліків внаслідок змін в таких різних умовах як температура, вологість і світло можуть залишатися як домішки. Автори даного винаходу прагнули вивчити фактори, які сприяють утворенню спорідненої речовини IV у процесі зберігання фармацевтичної композиції, яка містить речовину формули (I) і виявили, що фармацевтично прийнятні добавки, особливо металеві солі, які містяться в лубрикантах, викликають прискорення утворення спорідненої речовини (IV). Внаслідок цього, автори даного винаходу розробили фармацевтичну композицію, яка має підвищену стабільність за рахунок використання лубриканта, який не є сіллю металу, яка вільна від компонента солі металу. СУТЬ ВИНАХОДУ Метою даного винаходу є надання фармацевтичній композиції із поліпшеною стабільністю, яка містить похідне аміду або фармацевтично прийнятну його сіль, яке ефективно інгібує ріст ракових клітин. Відповідно до однієї особливості даного винаходу, надається фармацевтична композиція, яка містить речовину формули (I) або фармацевтично прийнятну її сіль і лубрикант, який не є сіллю металу: . КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ Вищезазначені і інші цілі і характерні особливості даного винаходу стануть очевидними із подальшого опису винаходу при розгляді одночасно із супроводжуючими ілюстраціями, які відповідно демонструють: Фіг. 1: результати тесту на стабільність, які показують кількість спорідненої речовини IV, утвореної після нагрівання фармацевтичних композицій прикладів із 1 до 8 і Порівняльного прикладу 1 при 60 °C; Фіг. 2: результати тесту на стабільність, які показують кількість спорідненої речовини IV, утвореної після нагрівання фармацевтичних композицій Порівняльних прикладів із 1 до 4 і прикладу 1 при 60 °C; Фіг. 3: результати прискореного тесту на стабільність, які показують кількість спорідненої речовини IV, утвореної після витримування фармацевтичних композицій прикладів 1 і 2 і Порівняльних прикладів 1 і 3 у прискорених умовах (40 °C і 75 % відносної вологості); і Фіг. 4: результати прискореного тесту на стабільність в посудині із ПЕНД, які показують кількість спорідненої речовини IV, отриманої після витримування фармацевтичних композицій прикладів 1 і 2 і Порівняльних прикладів 1 і 3 у прискорених умовах (40 °C і 75 % відносної вологості). ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід представляє фармацевтичну композицію, яка складається із речовини формули (I) або фармацевтично прийнятної її солі, і лубрикант, який не є сіллю металу: 2 UA 112545 C2 5 10 15 20 25 30 . Кожний інгредієнт патентноздатної фармацевтичної композиції детально описаний нижчевказаним способом. (a) Фармацевтично активний інгредієнт Фармацевтична композиція згідно із даним винаходом містить речовину формули (I) або фармацевтично прийнятну її сіль як фармацевтично активний інгредієнт. Речовина формули (I) (надалі називається кодовим ім'ям "HM781-36B"), як розкрито у відкритій публікації корейського патенту № 2008-0107294, може селективно і ефективно інгібувати ріст ракових клітин і розвиток лікарської резистенції, індукованих EGFR і її мутантами, не викликаючи при цьому несприятливих побічних ефектів. Фармацевтично прийнятна сіль речовини формули (I), передбачає, але не обмежується цим, кислотно-адитивну сіль неорганічної або органічної кислоти. Приклади неорганічної кислотно-адитивної солі можуть включати солі соляної кислоти, сірчаної кислоти, дисульфонової кислоти, азотної кислоти, фосфорної кислоти, хлорної кислоти або бромноватої кислоти; приклади органічної кислотно-адитивної солі можуть включати солі мурашиної кислоти, оцтової кислоти, пропіонової кислоти, щавлевої кислоти, янтарної кислоти, бензойної кислоти, лимонної кислоти, малеїнової кислоти, малонової кислоти, яблучної кислоти, винної кислоти, глюконової кислоти, молочної кислоти, жестисикової кислоти, фумарової кислоти, лактобіонової кислоти, саліцилової кислоти, фталевої кислоти, ембонікової кислоти, аспартової кислоти, глутамінової кислоти, камсилікової кислоти, бензосульфокислоти або ацетилсаліцилової кислоти (аспірин). Фармацевтично прийнятна сіль може також включати солі металів, похідні від лужних металів, таких як кальцій, натрій, магній, стронцій, калій і тому подібне. У даному винаході речовина формули (I) може застосовуватися у кількості в діапазоні від 0,1 до 50 % по масі, переважно від 0,5 до 10 % по масі, заснованій на тотальній масі композиції. Лубрикант, який не є сіллю металу Лубриканти - це інгредієнти, додані для поліпшення компресійних процесів гранул, і вони розглядаються як вирішальний наповнювач, який грає важливі ролі при виробництві твердих пресованих композицій. Переваги використання лубрикантів включають поліпшену течію порошку або гранулярного матеріалу, який дозволяє легше заповнити ними заготовку; зменшене тертя між порошковими або гранулярними матеріалами, а також проміжними між порошковими і гранулярними матеріалами, і компостером або заготовкою; і поліпшену щільність і вивільненість таблеток. Лубриканти можуть бути поділені на категорії, як показано в Таблиці. Таблиця 1 Категорія жирна кислота солі металів ефіри жирних кислот жирні кислоти і спирти масла інші Лубрикант стеараткальцію, стеаратмагнію, стеарилфумаратнатрію, стеаратцинку гліцерил бегенат, гліцерил пальмітостеарат, гліцерил моностеарат, гліцерил триміристат, гліцерил тристеарат, ефір сахарози і жирної кислоти пальмітинова кислота, пальмітоїловий спирт, стеаринова кислота, стеариловий спирт гідрована рицинова олія, мінеральне масло, гідрована рослинна олія фумарова кислота, політиленгліколь (ПЕГ 4000 і ПЕГ 6000), політетрафторетилен, тальк 35 Фармацевтична композиція даного винаходу, яка містить речовину формули (I), характеризується використанням лубриканта металу, який не є сіллю, із метою запобігти 3 UA 112545 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 утворенню спорідненої речовини (IV), яка може в іншому випадку утворитися через сіль металу, якщо вона міститься в композиції. Термін "лубрикант, який не є сіллю металу" згідно із даним винаходом, стосується лубриканта, який не містить металевих матеріалів, наприклад таких солей металів, як стеараткальцію, стеаратмагнію, стеарилфумаратнатрію, стеаратцинку і тому подібних. Приклади лубриканта металу, який не є сіллю, згідно із даним винаходом, можуть включати ефіри жирних кислот, жирні кислоти, жирні спирти, масла, фумарову кислоту, поліетиленгліколі (ПЕГі), політетрафторетилени, крохмаль, тальк і тому подібне. Поліпшена здатність зберігання розробленої фармацевтичної композиції може бути досягнута шляхом застосування таких лубрикантів, які не є сіллю металу. Як правило, приклади лубриканта, який не є сіллю металу, які можуть бути застосовані в даному винаході, можуть включати, але не обмежуються цим, ефіри жирних кислот (наприклад, гліцерил бегенат, гліцерил пальмітостеарат, гліцерил моностеарат, гліцерил триміристат, гліцерил тристеарат, ефір жирної кислоти і сахарози, і їм подібні); жирні кислоти і жирні спирти (наприклад, пальмітинова кислота, пальмітоїловий спирт, стеаринова кислота, стеариловий спирт, і їм подібні); масла (наприклад гідрована рицинова олія, мінеральне масло, гідрована рослинна олія, і їм подібні), фумарову кислоту; поліетиленгліколь (наприклад ПЕГ 4000 або ПЕГ 6000); політетрафторетилен; крохмаль; і тальк. Лубриканти, які не є солями металів, можуть бути використані в єдиному виді або у вигляді їх суміші. Переважно, найпростіші лубриканти ті, які не є сіллю металу, згідно із даним винаходом, можуть включати ефір сахарози і жирної кислоти, гідровану рослинну олію, стеаринову кислоту, гліцерил бегенат, гліцерил пальмітостеарат, тальк, крохмаль, і ПЕГ 6000, найбільш переважно ефір сахарози і жирної кислоти і гідровану рослинну олію. У даному винаході, лубрикант, який не є сіллю металу, може бути використаний у кількості в діапазоні від 0,1 до 100 масових частин, переважно від 0,1 до 50 масових частин, більш переважно від 0,25 до 10 масових частин, відносно однієї масової частини речовини формули (I). Якщо використана кількість лубриканта, який не є сіллю металу, менше ніж 0,1 масова частина, то утворена таблетка не буде легко вивільнятися із формувальної матриці або буде прилипати до формувальної матриці у процесі формування таблетки. З іншого боку, якщо кількість буде більшою ніж 100 масових частин, таблетка буде страждати такими проблемами як кепірування або розшарування. Крім того, оскільки лубриканти є звичайно гідрофобними то, якщо вони використовуються у великій кількості, вони можуть привести до таких несподіваних проблем як затримка розпаду і низька швидкість розчинення. Фармацевтично прийнятні добавки Фармацевтична композиція даного винаходу може також містити фармацевтично прийнятні добавки і може бути складена в різних лікарських формах, переважно у формі, яка приймається орально. Представницькі приклади препарату для орального застосування можуть включати порошок, таблетку, пілюлю, капсулу, рідину, суспензію, емульсію, сироп і гранулу, переважно таблетку і капсулу, але не обмежено ними. У даному винаході фармацевтично прийнятні добавки можуть включати, розріджувач, зв'язувальну речовину, розпушувач і тому подібне. Приклади розріджувача можуть включати мікрокристалічну целюлозу, лактозу, манітол, фосфат кальцію і тому подібне. Приклади зв'язувальної речовини можуть включати повідон, гідроксипропілцелюлозу (HPC), гідроксипропілметилцелюлозу (HPMC), полівініловий спирт (PVA), натрій карбоксиметилцелюлозу і тому подібне; і приклади розпушувача можуть включати кросповідон, кроскармелозу натрію, натрій гліколят крохмалю і тому подібне. Розріджувач може бути використаний у кількості в діапазоні від 20 до 95 % по масі, зв'язувальна речовина може бути використана у кількості в діапазоні від 1 до 10 % по масі і розпушувач може бути використаний у кількості в діапазоні від 1 до 30 % по масі, заснованій на тотальній масі композиції. Фармацевтична композиція даного винаходу може бути покрита покривним субстратом для запобігання композиції від прямого контактування із рукою або шкірою користувача. Покривний субстрат, який може бути використаний в даному винаході, може включати швидко вивільняючий покривний субстрат, ентеральний покривний субстрат або покривний субстрат уповільненого вивільнення. Швидко вивільняючий покривний субстрат може бути вибраний із групи, яка складається із гідроксипропілцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози, ® полівінілового спирту, графт-полімеру полівініл алкоголь-поліетилен гліколю (Kollocoat IR , BASF), і їх суміші. Ентеральний покривний субстрат може бути вибраний із групи, яка ® складається із співполімеру (мет)акрилату (Eudragit , EVONIC), фталату 4 UA 112545 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 гідроксипропілметилцелюлози, фталату ацетатцелюлози і їх суміші. Покривний субстрат із уповільненим вивільненням може бути вибраний із групи, яка складається із ацетатцелюлози, етилцелюлози, полівініл ацетату і їх суміші. Покривний субстрат може бути нанесений на поверхню композиції у кількості в діапазоні від 1 до 50 частин по масі, переважно від 1 до 30 частин по масі, заснованій на 100 частинах маси непокритого ядра. Даний винахід надає також спосіб приготування фармацевтичної композиції, яка містить речовину формули (I) або фармацевтично прийнятну її сіль і лубрикант, який не є сіллю металу. Склад фармацевтичної композиції, яка включає вищезазначені інгредієнти, може бути приготований наступним способом, який включає етапи: (1) змішування речовини формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі із такою фармацевтично прийнятною добавкою як розріджувач і зв'язувальна речовина, і гранулювання суміші для отримання гранул; (2) змішування гранул, приготованих на етапі (1) із такою фармацевтично прийнятною добавкою як розріджувач і розпушувач, і додавання до них лубриканта, який не є сіллю металу, для отримання змішаних гранул, і (3) використання змішаних гранул, приготованих на етапі (2) в етапі, складання суміші. У одному варіанті здійснення даного винаходу фармацевтична композиція, яка розробляється, може бути приготована шляхом домішування речовини формули (I) і манітолу до розчину провідону в очищеній воді, проведення вологої грануляції отриманої суміші, і потім висушування отриманих гранул. Приготовані гранули можуть бути сформовані у таблетку перемішуванням приготованих гранул із манітолом і кросповідоном, із додаванням до них лубриканта, який не є сіллю металу, і потім таблетуванням змішаних гранул машиною для формування таблеток. Різні етапи даного винаходу, пов'язані із приготуванням фармацевтичної композиції, можуть проводитися згідно із загальноприйнятими технологіями, відомими в даній галузі техніки. До того ж, спосіб даного винаходу може також включати етап покриття препарату приготованого на етапі (3) вищезазначеними покривними субстратами для придатного зберігання і зручного використання. Фармацевтична композиція даного винаходу може ефективно інгібувати ріст ракових клітин за рахунок вмісту речовини формули (I), яка селективно і ефективно інгібує ріст ракових клітин і розвиток лікарської стійкості, індуковані EGFR і її мутантами. Також, фармацевтична композиція даного винаходу може інгібувати утворення домішок (тобто споріднених речовин IV) до менше ніж 0,5 % по масі при екстремальних умовах (наприклад, витримування в герметичному ПЕНД контейнері при 60 °C протягом 4 тижнів) і при прискорених умовах (наприклад, витримування в герметичному ПЕНД контейнері при 40 °C/75 % відносної вологості протягом 6 місяців) за рахунок вмісту лубриканта, який не є сіллю металу. Таким чином, фармацевтична композиція даного винаходу може збільшити ефективність і поліпшити стабільність речовини формули (I). Таким чином, даний винахід надає спосіб стабілізації фармацевтичної композиції, яка містить речовину формули (I) або фармацевтично прийнятну її сіль, яка містить добавку до фармацевтичної композиції лубриканта, який не є сіллю металу. Наступні приклади призначаються для додаткової ілюстрації даного винаходу без обмеження його меж. ПРИКЛАДИ Приклади із 1 до 8: Приготування фармацевтичних композицій, які містять лубриканти, що не є солями металу Фармацевтичні композиції прикладів із 1 до 3 були приготовані шляхом використання речовини формули (I) (далі тут званого як "HM781-36B", Dongwoo Syntech Co., Ltd., Корея); ® ® манітолу (Roquette); Povidone (BASF); Crospovidone (BASF); і ефіру сахарози і жирної кислоти ® (Daiichi Kogyo Seiyaku, Японія), гідрованої рослинної олії (Lubritab , JRSPharma), або стеаринової кислоти (Emery Oleochemicals) як лубриканта, який не є сіллю металу, відповідно до композиції і кількості (одиниці; мг), описаними в Таблиці 2. Наприклад, HM781-36B і манітол змішувалися, і суміш зазнавала процесу вологої грануляції стандартним способом із використанням зв'язувального розчину провідону, розчиненого в очищеній воді. Отримані таким чином вологі гранули висушували, змішували із манітолом і кросповідоном і потім, для приготування остаточної суміші, об'єднували із лубрикантом, який заздалегідь був просіяний через 30 меш сито. Приготована таким чином остаточна суміш, відповідно загальноприйнятому способу за допомогою механізму для таблетування (Sejong, Корея) формувалася у таблетку, яка має твердість від близько 5 до 10 kp. 60 5 UA 112545 C2 Таблиця 2 волога гранула 5 суміш HM781-36B манітол зв'язувальна речовина повідон очищена вода суміш манітол кросповідон кінцева суміш ефір сахарози і жирної кислоти рослинна гідрована олія стеаринова кислота тальк сумарна вага Приклад 1 0,5 50 1,5 10 42 5 2 101 Приклад 2 0,5 50 1,5 10 42 5 2 101 Приклад 3 0,5 50 1,5 10 42 5 1 100 Фармацевтичні композиції прикладів із 4 до 8 були приготовані тим же способом, що і наведені вище із використанням речовини формули (I) (HM781-36B, Dongwoo Syntech Co., Ltd., ® ® Корея); манітолу (Roquette); Popvidone (BASF); Crospovidone (BASF); і гліцерил бегенату ® ® (Compritol 888 ATO Gattefosse), гліцерил пальмітостеарату (Comprotol HD5 , Gattefosse), тальку (Nippon Talk Corp., Японія), крохмалю (Roquette), або ПЕГ 6000 (Sanyo Chemical, Японія) як лубриканта, який не є сіллю металу, відповідно до композиції і кількості (одиниці, мг), описаної в Таблиці 3. Таблиця 3 Приклад 4 волога гранула суміш HM781-36B манітол зв'язувальна повідон речовина очищена вода суміш манітол кросповідон кінцева суміш гліцерил бегенат гліцерил пальмітостеарат тальк крохмаль ПЕГ 6000 Сумарна вага Приклад 5 Приклад 6 Приклад 7 Приклад 8 0,5 50 1,5 10 42 5 2 0,5 50 1,5 10 42 5 2 0,5 50 1,5 10 42 5 0,5 50 1,5 10 42 5 0,5 50 1,5 10 42 5 3 5 101 101 102 104 3 102 10 15 Фармацевтичні композиції прикладів із 9 до 15 були приготовані тим же способом, що і наведені вище із використанням речовини формули (I) (HM781-36B, Dongwoo Syntech Co., Ltd., ® ® Корея); манітолу (Roquette); Popvidone (BASF); Crospovidone (BASF); і гліцерил моностеарату (Capmul GMS-50), пальмітоїлового спирту (Landz International Company Ltd., Китай), стеарилового спирту (Lubrizol Advanced Materials, США), гідрованої рицинової олії (BASF), мінерального масла (Alfa Aesar, США), фумарової кислоти (Merck) і діоксиду кремнію (Grace Davison, США) як лубриканта, який не є сіллю металу, відповідно до композиції і кількості (одиниці, мг), описаної в Таблиці 4. 6 UA 112545 C2 Таблиця 4 Приклад 9 волога гранула суміш HM781-36B манітол зв'язувальна повідон речовина очищена вода суміш манітол кросповідон кінцева суміш гліцерил моностеарат пальмітоїловий спирт стеариловий спирт гідрована рицинова олія мінеральне масло фумарова кислота діоксид кремнію сумарна вага 5 Приклад 10 Приклад 11 Приклад 12 Приклад 13 Приклад 14 Приклад 15 0,5 50 1,5 10 0,5 50 1,5 10 0,5 50 1,5 10 0,5 50 1,5 10 0,5 50 1,5 10 0,5 50 1,5 10 0,5 50 1,5 10 42 5 5 42 5 42 5 42 5 42 5 42 5 42 5 5 5 5 5 5 2 104 104 104 104 104 104 101 Процедури вказаних вище прикладів були повторювані із застосуванням композиції і кількості (одиниці; мг) описані в Таблиці 5, для приготування фармацевтичних композицій, що містять лубриканти, які є сіллю металів, Порівняльних прикладів із 1 до 4. Таблиця 5 Порівняльний приклад 1 волога гранула суміш HM781-36B манітол зв'язувальна повідон речовина очищена вода суміш манітол кросповідон кінцева суміш стеаратмагнію стеараткальцію стеарилфумаратнатрію стеаратцинку сумарна вага 10 15 Порівняльний приклад 2 Порівняльний приклад 3 Порівняльний приклад 4 0,5 50 1,5 10 0,5 50 1,5 10 0,5 50 1,5 10 0,5 50 1,5 10 42 5 1 42 5 1 42 5 1 42 5 100 100 100 1 100 Тестовий приклад: Вимірювання утвореної спорідненої сполуки З метою з'ясувати здатність зберігання фармацевтичних композицій, приготованих в Прикладах із 1 до 8 і в Порівняльних прикладах із 1 до 4, кожна із фармацевтичних композицій була упакована в посудини із ПЕНД із 1 г силікагелю і зберігалася в камері (60 °C). Через 2 і 4 тижні, відповідно, споріднену речовину IV, основний продукт деградації HM781-36B, екстрагували 60 % ацетонітрилом як розчинником, і потім були проведені HPLC аналізи. Результати Прикладів із 1 до 8 представлені у Таблиці 6 і на Фіг. 1, а результати Порівняльних прикладів із 1 до 4 представлені у Таблиці 7 і на Фіг. 2. 7 UA 112545 C2 Таблиця 6 Приклад Вихідне 2 тижні, 60C 4 тижні, 60C 1 0,05 0,26 0,34 2 0,04 0,23 0,35 3 0,04 0,17 0,31 4 0,05 0,27 0,38 5 0,05 0,21 0,36 6 0,04 0,15 0,26 7 0,04 0,18 0,29 8 0,05 0,37 0,45 Таблиця 7 Порівняльний приклад Вихідне 2 тижні, 60C 4 тижні, 60C 5 1 0,04 1,52 2,46 2 0,04 0,98 2,25 3 0,04 1,60 3,41 4 0,04 1,09 1,98 Для того, щоб побачити зміни стабільності фармацевтичних композицій, приготованих відповідно до Прикладів 1 і 2 і Порівняльними прикладами 1 і 3 на фоні температури і вологості, фармацевтичні композиції були піддані дії 40С і 75 % відносній вологості. Через 1 і 2 тижні, відповідно, споріднену речовину IV, основний продукт деградації HM781-36B, екстрагували 60 % ацетонітрилом як розчинником і потім були проведені HPLC аналізи. Результати представлені в Таблиці 8 і на Фіг. 3. 10 Таблиця 8 Приклад 1 Вихідне 1 тиждень, 40C/75 %RH 2 тижні, 40C/75 %RH 15 Приклад 2 0,05 0,12 0,16 0,04 0,10 0,15 Порівняльний приклад 1 0,04 0,73 1,18 Порівняльний приклад 3 0,04 0,32 0,51 Для того, щоб побачити зміни стабільності фармацевтичних композицій, приготованих відповідно до Прикладів 1 і 2 і Порівняльними прикладами 1 і 3 на фоні температури і вологості при прискорених умовах, фармацевтичні композиції були піддані 40C і 75 % відносній вологості у заклеєних контейнерах із ПЕНД протягом 1, 3 і 6 місяців. Споріднена речовина IV кожної композиції була екстрагована 60 % ацетонітрилом як розчинником і потім були проведені HPLC аналізи. Результати представлені в Таблиці 9 і на Фіг. 4. Таблиця 9 Приклад 1 Вихідне 1 місяць ACLTD 40C 3 місяці ACLTD 40C 6 місяців ACLTD 40C 20 25 30 35 Приклад 2 0,05 0,15 0,17 0,20 0,04 0,14 0,15 0,18 Порівняльний приклад 1 0,04 0,31 0,41 0,62 Порівняльний приклад 3 0,04 0,28 0,32 0,58 Як показано в таблицях 6 і 9 і Фіг. із 1 до 4, утворення спорідненої речовини IV було зменшене в близько від 4 до 10 разів або більше в фармацевтичних композиціях, які містять будь-який із лубрикантів, який не є сіллю металу, у порівнянні із фармацевтичними композиціями, які містять лубриканти, які є солями металу. Таким чином, здатність зберігання фармацевтичних композицій, які містять HM781-36B як активний інгредієнт може бути істотно поліпшена шляхом додавання у фармацевтичні композиції будь-кого із лубрикантів, який не є сіллю металу. Згідно із рекомендаціями Міжнародної конференції по упорядкуванню технічних вимог для реєстрації фармацевтичних препаратів для використання людиною (ICH), обмеження відомих і невідомих домішок приписані як 0,2 % і 0,5 % відповідно. Фармацевтичні композиції Прикладів 1 і 2 згідно із даним винаходом продемонстрували відповідні вимогам результати в менше ніж 0,5 % при 40 °C у прискореному тесті на стабільність як наказано у рекомендації ICH. Навпаки, фармацевтичні композиції Порівняльних Прикладів 1 і 3, які містять загальноприйняті лубриканти, які є солями металів, перевищували визначені ліміти рекомендації ICH. Хоч винахід був описаний стосовно конкретного вищевикладеного варіанту здійснення винаходу, потрібно визнати, що різні модифікації і зміни, які також попадають під дію винаходу, 8 UA 112545 C2 як визначено в прикладеній формулі, можуть бути зроблені стосовно винаходу тими, хто є фахівцями в даній галузі техніки. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 1. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і лубрикант, який не є сіллю металу: Cl HN Cl O N N O F N O 10 15 20 25 30 35 40 , (I) де лубрикант, який не є сіллю металу, вибирається із групи, яка складається із гліцерилбегенату, гліцерилпальмітостеарату, гліцерилмоностеарату, гліцерилтриміристату, гліцерилтристеарату, ефіру сахарози і жирної кислоти, пальмітинової кислоти, пальмітоїлового спирту, стеаринової кислоти, стеарилового спирту, гідрованої рицинової олії, мінерального масла, гідрованої рослинної олії, фумарової кислоти; поліетиленгліколю; політетрафторетилену; крохмалю і їх сумішей. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, де заявлений лубрикант, який не є сіллю металу, є ефіром сахарози і жирної кислоти або гідрованою рослинною олією. 3. Фармацевтична композиція за п. 1, де заявлена речовина формули (І) міститься у кількості в діапазоні від 0,1 мг до 100 мг на 1 дозувальну одиницю композиції. 4. Фармацевтична композиція за п. 1, де заявлений лубрикант, який не є сіллю металу, міститься у кількості в діапазоні від 0,1 до 100 частин по масі, виходячи із 1 частини по масі сполуки формули (І). 5. Фармацевтична композиція за п. 1, яка додатково містить фармацевтично прийнятну добавку, вибрану із групи, яка складається із розчинника, зв'язувальної речовини, розпушувача і їх суміші. 6. Фармацевтична композиція за п. 5, де заявлений розріджувач міститься у кількості в діапазоні від 20 % до 95 % по масі, виходячи із сумарної ваги композиції. 7. Фармацевтична композиція за п. 5, де заявлена зв'язувальна речовина міститься у кількості в діапазоні від 1 % до 10 % по масі, виходячи із сумарної ваги композиції. 8. Фармацевтична композиція за п. 5, де заявлений розпушувач міститься у кількості в діапазоні від 1 % до 30 % по масі, виходячи із сумарної ваги композиції. 9. Фармацевтична композиція за п. 1, яка покрита покривним субстратом, вибраним із групи, яка складається із швидко вивільняючої покривної речовини, ентеральної покривної речовини і уповільнено вивільняючої покривної речовини. 10. Фармацевтична композиція за п. 9, де заявлений покривний субстрат вибирають із групи, яка складається із гідроксипропілцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози, полівінілового спирту, графт-співполімеру полівінілалкоголь-поліетиленгліколю, співполімеру (мет)акрилової кислоти, фталату гідроксипропілметилцелюлози, фталату ацетатцелюлози, ацетатцелюлози, етилцелюлози, полівінілацетату і їх суміші. 11. Спосіб отримання препарату фармацевтичної композиції за п. 1, який включає стадії: (1) змішування речовини формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі із фармацевтично прийнятною добавкою і гранулювання суміші для отримання гранул; (2) змішування гранул, приготованих на стадії (1), із фармацевтично прийнятною добавкою і додавання лубриканту, який не є сіллю металу, для отримання змішаних гранул; і (3) використання змішаних гранул, приготованих на стадії (2), в стадії формуляції: 9 UA 112545 C2 Cl HN Cl O N N O F N O 5 10 , (I) де лубрикант, який не є сіллю металу, вибирається із групи, яка складається із гліцерилбегенату, гліцерилпальмітостеарату, гліцерилмоностеарату, гліцерилтриміристату, гліцерилтристеарату, ефіру сахарози і жирної кислоти, пальмітинової кислоти, пальмітоїлового спирту, стеаринової кислоти, стеарилового спирту, гідрованої рицинової олії, мінерального масла, гідрованої рослинної олії, фумарової кислоти; поліетиленгліколю; політетрафторетилену; крохмалю і їх сумішей. 12. Спосіб за п. 11, який додатково включає стадію покривання препарату, приготованого на стадії (3), покривним субстратом, вибраним із групи, яка складається із покривного субстрату, який швидко вивільняється, ентерального покривного субстрату і покривного субстрату уповільненого вивільнення. 13. Спосіб стабілізації фармацевтичної композиції, яка містить речовину формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, який включає додавання лубриканту, який не є сіллю металу, в фармацевтичну композицію: Cl HN Cl O N N 15 20 O F N O , (I) де лубрикант, який не є сіллю металу, вибирається із групи, яка складається із гліцерилбегенату, гліцерилпальмітостеарату, гліцерилмоностеарату, гліцерилтриміристату, гліцерилтристеарату, ефіру сахарози і жирної кислоти, пальмітинової кислоти, пальмітоїлового спирту, стеаринової кислоти, стеарилового спирту, гідрованої рицинової олії, мінерального масла, гідрованої рослинної олії, фумарової кислоти; поліетиленгліколю; політетрафторетилену; крохмалю і їх сумішей. 10 UA 112545 C2 11 UA 112545 C2 Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 12