Фармацевтичні композиції

Реферат: Винахід стосується твердого фармацевтичного складу для перорального застосування, який включає: внутрішню фазу, яка являє собою тверду дисперсію, що включає аморфний (S)метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамідо)феніл)-1-ізопропіл-1Н-піразол-4іл)піримідин-2-іл)аміно)пропан-2-іл)карбамат (сполуку А); коповідон та полоксамер 188 або сорбітол; та зовнішню фазу, яка включає сукцинову кислоту, мікрокристалічну целюлозу, кросповідон, колоїдний діоксид кремнію та стеарат магнію. UA 115039 C2 (12) UA 115039 C2 UA 115039 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Рівень техніки Даний винахід відноситься до твердих лікарських складів для перорального застосування на основі (S)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамід)феніл)-1-ізопропіл-1Н-піразол-4іл)піримідин-2-іл)аміно)пропан-2-іл)карбамату (сполука A) і застосування таких складів для лікування проліферативних захворювань, таких як захворювання, пов'язані з солідною пухлиною. Сполука А має хімічну будову: Її виготовлення і її використання як інгібітор B-RAF для лікування проліферативних захворювань, таких як захворювання, пов'язані з солідною пухлиною, наприклад меланома і колоректальний рак, описані в WO 2011/025927, який повністю включений у даний документ шляхом посилання. Сполука А являє собою сполуку II класу по BCS, що має слабку розчинність у воді при слабокислих і нейтральному значеннях pH, що являє собою проблему з погляду пероральної біодоступності і терапевтичного ефекту. Сполука має характерні для слабкої основи показники розчинності і є добре розчинною при низьких значеннях pH, при цьому розчинність починає падати в районі pH 3,0 і зберігає низьке значення на рівні власної розчинності в області нейтральних значень pH. Як тільки сполука A залишає шлунок, вона схильна до швидкого осадження з розчину через різке зниження розчинності при значеннях pH у кишечнику. Це в значній мірі знижує кількість сполуки А, доступного для абсорбції в кишечнику. Даний винахід відноситься до перорально біодоступних лікарських складів у вигляді твердих дисперсій на основі сполуки A. Короткий опис фігур На фігурі 1 зображена крива 2-стадійного розчинення складу, описаного в прикладі 1. На фігурі 2 показане 2-стадійне (при значенні pH 2 протягом перших 60 хвилин і збільшенні значення pH до 6,8 після закінчення 60 хвилин) розчинення складів, описаних у прикладах 2-7. На фігурі 3 зображена крива розчинення таблетованого складу, описаного в прикладі 8. Докладний опис винаходу Сполука A є сполукою II класу за BCS, яка має характерні для слабкої основи показники розчинності: більш висока розчинність при низьких значеннях pH і обмежена розчинність в області нейтральних значень pH. Терапевтичні сполуки з такими показниками розчинності, як правило, ставлять перед ученими, що розробляють лікарські препарати, важке завдання при спробі виготовити склади для перорального застосування, здатні збільшити пероральну біодоступність терапевтичної сполуки. Подібні труднощі при виготовленні твердих лікарських форм сполуки А для перорального застосування долаються, згідно з даним винаходом, шляхом виготовлення складу на основі зазначеної сполуки у вигляді твердої дисперсії. Тверді дисперсії являють собою спеціальні лікарські склади. Найбільш прийнятним складом у вигляді твердої дисперсії є така, яка сприяє збільшенню розчинності і швидкості розчинення, а також підтримує стійкість лікарської речовини в аморфному стані. У стандартних складах у вигляді твердої дисперсії лікарська речовина рівномірно розподілена у твердій матриці, яка сприяє розчиненню лікарської речовини в шлунково-кишковому тракті і підтримує лікарську речовину в аморфному стані з високою енергією. Фармацевтичні тверді дисперсії виготовляються згідно з відомим у даній галузі способам, наприклад випарювання розчинника, розтирання і екструзія розплаву. Згідно з даним винаходом, здійснюють приготування внутрішньої фази. Внутрішня фаза являє собою тверду дисперсію, що включає в себе сполуку A у прийнятній полімерній матриці, яка складається, наприклад, з гідрофільної зв'язувальної речовини, поверхнево-активної 1 UA 115039 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 речовини і при необхідності додаткових допоміжних речовин, які відомі в даній галузі, яку подрібнюють після приготування з метою зменшення розміру частинок. Перед таблетуванням або інкапсулюванням внутрішню фазу краще поєднують з додатковими допоміжними речовинами, які в даному документі узагальнено називаються зовнішньою фазою. Одна або кілька добавок з числа підкислюючої речовини, наповнювача, розпушувача, речовини, що перешкоджає злежуванню і грудкуванню, і ковзної речовини, як правило, входять до складу зовнішньої фази. Таким чином, даний винахід відноситься до твердих лікарських складів для перорального застосування, які містять у собі тверду дисперсію, що включає в себе сполуку A. В одному з варіантів здійснення даний винахід є твердим лікарським складом для перорального застосування, яка містить у собі: (a) внутрішню фазу, яка є твердою дисперсією, що включає в себе сполуку A і (b) зовнішню фазу, яка містить у собі додаткові допоміжні речовини. Краще внутрішню фазу або ще краще зовнішня фаза містить підкислюючу речовину. Даний винахід також відноситься до твердого лікарського складу для перорального застосування, який включає: (a) внутрішню фазу, яка являє собою тверду дисперсію, що включає сполуку A, гідрофільну зв'язувальну речовину і поверхнево-активну речовину; і (b) зовнішню фазу, яка включає додаткові допоміжні речовини. В іншому варіанті здійснення даний винахід є твердим лікарським складом для перорального застосування, який включає: (a) внутрішню фазу, яка являє собою тверду дисперсію, що включає сполуку A, гідрофільну зв'язувальну речовину, поверхнево-активну речовину, і (b) зовнішню фазу, яка включає одну або кілька добавок з числа підкислюючої речовини, наповнювача, розпушувача, речовини, що перешкоджає злежуванню і грудкуванню, а також ковзної речовини. Гідрофільна зв'язувальна речовина повинна бути прийнятною з погляду повної змішуваності зі сполукою A і при розчиненні складу виступати як інгібітор осадження сполуки A. Гідрофільні зв'язувальні речовини, що прийнятні для включення у внутрішню фазу, включають коповідон, гідроксипропілметилцелюлозу, полівінілпіролідон, гідроксипропілцелюлозу, а також метакрилатний співполімер, поліетиленоксид, HPMC ацетат-сукцинат, складний ефір HPMC і фталевої кислоти. Коповідон є особливо прийнятним як гідрофільна зв'язувальна речовина. KOLLIDON VA64, який являє собою співполімер 1-вініл-2-піролідону і вінілацетату у співвідношенні 6:4 по масі і доступний для придбання в BASF, є найбільш прийнятним для використання як гідрофільна зв'язувальна речовина у внутрішній фазі. Поверхнево-активна речовина повинна бути прийнятною для використання при екструзії з розплаву з метою збільшення розчинності і розчинення сполуки A. У деяких випадках поверхнево-активна речовина може сприяти зниженню температури процесу за рахунок своєї пластикувальної дії. Прийнятні для включення у внутрішню фазу поверхнево-активні речовини включають полоксамери, такі як полоксамер 188, лаурилсульфат натрію, Твін 80, сорбіт, полісорбат 20, полісорбат 80, вітамін Е у вигляді TPGS, а також поліетиленгліколь. Додаткові допоміжні речовини, які в деяких випадках можна включити у внутрішню фазу, включають підкислювальні речовини, а також пластифікатори. У кращому варіанті здійснення внутрішня фаза або краще зовнішня фаза містить у собі підкислюючу речовину для підтримки pH мікросередовища в галузі кислих значень. Прийнятні підкислювальні речовини містять у собі органічні кислоти, такі як лимонна кислота, бурштинова кислота, малеїнова кислота, винна кислота, яблучна кислота і адипінова кислота. Прийнятні наповнювачі, розпушувачі, речовини, що перешкоджають злежуванню і грудкуванню, і ковзні речовини відомі фахівцеві в даній галузі. Особливо прийнятні наповнювачі включають лактозу, мальтодекстрин, маніт, мікрокристалічну целюлозу, пептизований крохмаль і складні ефіри сахарози. Прийнятні розпушувачі включають кросповідон, кроскармелозу натрію, карбоксиметилкрохмаль натрію, мікрокристалічну целюлозу, а також пептизований крохмаль. Прийнятні речовини, що перешкоджають злежуванню і грудкуванню, містять у собі колоїдний діоксид кремнію, тальк, стеарат магнію і маніт. Прийнятні ковзні речовини включають стеарат магнію, стеарат кальцію, складний моноефір гліцерину і стеаринової кислоти, гідрогенізовану касторову олію, лаурилсульфат натрію, стеарилфумарат натрію, стеаринову кислоту, стеарат цинку, тальк, мікрокристалічну целюлозу, а також складні ефіри сахарози. 2 UA 115039 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 У різних варіантах здійснення даного винаходу внутрішня фаза включає діючу речовину, гідрофільну зв'язувальну речовину і поверхнево-активну речовину з різними діапазонами значень % мас. / мас. Наприклад, дана внутрішня фаза може включати 5-70 % сполуки A, 1090 % гідрофільної зв'язувальної речовини і 5-30 % поверхнево-активної речовини, краще 5-50 % сполуки A, 30-80 % гідрофільної зв'язувальної речовини і 5-30 % поверхнево-активної речовини, ще краще 5-40 % сполуки A, 50-80 % гідрофільної зв'язувальної речовини і 5-20 % поверхневоактивної речовини. У різних варіантах здійснення даного винаходу зовнішня фаза включає підкислюючу речовину, наповнювач, розпушувач, речовину, що перешкоджає злежуванню і грудкуванню, і ковзну речовину з різними діапазонами значень % мас. / мас. Наприклад, дана зовнішня фаза може містити в собі 1-70 % підкислюючої речовини, 20-70 % наповнювача, 0-30 % розпушувача, 0-10 % речовини, що перешкоджає злежуванню і грудкуванню, і 0-10 % ковзної речовини, краще 2-60 % підкислюючої речовини, 30-70 % наповнювача, 5-20 % розпушувача, 0,5-5 % речовини, що перешкоджає злежуванню і грудкуванню, і 0,5-5 % ковзної речовини, ще краще 10-40 % підкислюючої речовини, 20-40 % наповнювача, 1-15 % розпушувача, 1-5 % речовини, що перешкоджає злежуванню і грудкуванню, і 1-5 % ковзної речовини. У різних варіантах здійснення даного винаходу тверда лікарська форма для перорального застосування, наприклад капсули або таблетки, являє собою суміш внутрішньої і зовнішньої фаз у співвідношенні від 100:0 до 30:70, краще від 80:20 до 40:60, ще краще від 75:25 до 50:50. Стабілізація аморфної форми сполуки A у складі, що представляє собою тверду дисперсію, збільшує біодоступність, що зв'язують з більш високими швидкістю розчинення і кінетичною розчинністю аморфної форми у порівнянні з її кристалічною формою. Коли сполука A перебуває в аморфній формі, збільшення кінетичної розчинності і швидкості розчинення, так само як і пероральної біодоступності, досягається за рахунок використання складу, що представляє собою тверду дисперсію. В одному з варіантів здійснення даному винаходу надають форму капсули, такої як тверда желатинова капсула, або м'яка еластична капсула. Відповідно до іншого варіанта даний винахід перебуває у формі таблетки або пігулки. Кількість сполуки A, присутньої в таких твердих лікарських складах для перорального застосування, може мати значення в інтервалах 1-1500 мг, 2,5-800 мг або 5-400 мг, при цьому кращі приклади містять у собі 10 мг, 20 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 400 мг і 500 мг. Тверді сполуки для перорального застосування, що відносяться до даного винаходу, можуть призначатися для лікування хвороб, які реагують на інгібування B-RAF, зокрема хвороб, відмітною ознакою яких служить мутація в гені B-RAF, зокрема меланоми і колоректального раку. Таким чином, даний винахід також відноситься до використання описаних вище твердих лікарських складів для перорального застосування для виготовлення препарату для лікування проліферативного захворювання, особливо в тому випадку, коли проліферативне захворювання є захворюванням, пов'язаним з солідною пухлиною, відмітною ознакою якого є мутація в гені BRAF, таким як меланома або колоректальний рак. Даний винахід також відноситься до способу лікування проліферативного захворювання, який включає призначення пацієнту, що потребує лікування, терапевтично ефективної дози описаного в даному документі складу, що зокрема відрізняється тим, що проліферативне захворювання є захворюванням, пов'язаним з солідною пухлиною, відмітною ознакою якого є мутація в гені B-RAF, таким як меланома або колоректальний рак. Наступні приклади призначені для пояснення, а не для обмеження винаходу. Приклад 1 Наступний склад приготували при постійній величині завантаження лікарської речовини, рівної 15 %, і додали їй форму капсул з дозуванням 10, 25, 50 мг і 100 мг. 50 3 UA 115039 C2 Компонент Внутрішньої фази Сполука A Колідон VA64 Плюронік F 68 Зовнішньої фази Бурштинова кислота Целюлоза MK GR Кросповідон Стеарат Mg Аеросил Разом % мас. / мас. Компонент Сполука A Колідон VA64 Полоксамер 188 (Плюронік F 68) Бурштинова кислота Мікрокристалічна целюлоза Кросповідон Аеросил Стеарат магнію Разом (мг) 5 10 15 20 25 30 15 45 5 13 16 5 0,5 0,5 100 Капсула 10 Капсула 25 мг мг Внутрішня фаза (мг) 10,0 25,0 29,9 74,8 3,3 8,4 Зовнішня фаза (мг) 8,7 21,97 10,7 26,7 3,3 8,4 0,3 0,9 0,3 0,9 66,6 166,5 Капсула 50 мг Капсула 100 мг 50,0 150,0 100,0 300,0 16,7 33,3 43,3 53,3 16,7 1,7 1,7 333,4 86,7 106,7 33,3 3,3 3,3 666,6 Спосіб виготовлення: Первинна переробка сировини здійснювалася шляхом екструзії гарячого розплаву із застосуванням 18 мм двохшнекового екструдера Ляйстріц, за якою слідувало здрібнювання екструдатів, змішування із зовнішньою фазою і просівання. Після змішування суміш інкапсулювали в рожеві тверді желатинові капсули з розмірами 0 і 00 для дозувань лікарської речовини, що складають 50 і 100 мг відповідно. Покроковий спосіб показаний нижче: Зважити необхідна кількість сполуки A, Колідону VA64 і Полоксамеру 188. Перемішати суміш із вищевказаних компонентів. Екструдіювати отриману суміш через 18 мм двохшнековий екструдер Ляйстріц при швидкості подачі, що становить 1 кг/годину, підтримуючи температуру в екструдері від 50 до 160 °C. Здрібнити екструдати. Додати просіяні бурштинову кислоту і мікрокристалічну целюлозу. З'єднати і змішати здрібнені екструдати, бурштинову кислоту і мікрокристалічну целюлозу. Додати кросповідон і аеросил. Перемішати отриману суміш. Додати попередньо просіяний стеарат магнію. Перемішати суміш. Інкапсулювання із застосуванням капсулятора H&K Дані фармакокінетики (PK) в організмі мавпи для готових капсул показують прийнятну для перорального призначення біодоступність при значенні Cmax, рівному 11833 нг/мл, Tmax через 4 години і значенні AUC, рівному 32686 нг*год./мл. Дані порошкового рентгеноструктурного аналізу (XRPD) свідчать про фізичну стабільність складу у вигляді аморфної твердої дисперсії (відсутні ознаки переходу лікарської речовини в кристалічну форму) при зберіганні в умовах прискореного випробування на стабільність, що представляють собою 40 °C/75 % RH (відносна вологість), протягом 4 тижнів. Дослідження 2-стадійного розчинення поза організмом свідчать про відсутність змін кінетичних параметрів розчинення твердої дисперсії в проміжку між початковим моментом часу і 4 UA 115039 C2 5 10 15 20 моментом часу, що відповідає 4 тижням, в умовах прискореного випробування на стабільність, що свідчить про відсутність змін у фізичній стабільності твердої дисперсії. Дана сполука має температуру склування (Tg), рівну 97 °C, що вище рекомендованої температури зберігання ліків, яка становить не вище 30 °C, що є доказом фізичної стабільності при відсутності переходу аморфної лікарської речовини в поганорозчинну у воді кристалічну лікарську речовину. Дана сполука демонструє відмінну хімічну стійкість при зберіганні в умовах прискореного випробування на стабільність, що представляють собою 40 °C/75 % RH, при відсутності ознак яких-небудь продуктів розкладання і 100 % вмісті сполуки A відносно вмісту до початку випробувань згідно з результатами кількісного аналізу. Приклад 2 Наступний склад виготовили таким же способом, як і у випадку, описаному в прикладі 1. Компонент % мас. / мас. Внутрішня фаза LGX818 17 PVP-K30 51 Сорбіт 5 Зовнішня фаза Бурштинова кислота 9 Целюлоза MK GR 12 Кросповідон 5 Стеарат Mg 0,5 Аеросил 0,5 Разом 100 Даний склад має температуру склування (Tg), рівну 109 °C, що є доказом фізичної стабільності при відсутності переходу аморфної лікарської речовини в поганорозчинну у воді кристалічну лікарську речовину. Приклад 3 У наступній таблиці викладені результати фармакокінетичного дослідження на мавпах для сполуки A, на основі якого приготували склад у вигляді мікроемульсії, при дозуванні 50 мг/кг, а також для складів, описаних у прикладі 1 (тверда дисперсія 1) і прикладі 2 (тверда дисперсія 2) при дозуванні 200 мг сполуки A. ID засобу лікування Мікроемульсія товлена) 1 (свіжоприго Учасник Tmax (год.) 2 4 4 3,3 Тверда дисперсія_1 (колідон) виявлена блювота стандартне відхилення (SD) 5 8589 9830 13500 10600 271 13400 11833 42377 35816 24626 1037 27924 32686 1894 мавпа 1 мавпа 2 мавпа 3 мавпа 4 мавпа 5 середнє значення 1366 4 2 2 2 8 стандартне відхилення (SD) AUClast (нг*год./мл) 21000 25400 8820 18407 1,2 мавпа 1 мавпа 2 мавпа 3 середнє значення Cmax (нг/мл) 2510 3410 727 2216 7986 Tlast (год.) 30 30 30 30 30 30 8 24 UA 115039 C2 Тверда дисперсія_2 (PVP-K30) мавпа 1 мавпа 2 мавпа 3 мавпа 4 мавпа 5 середнє значення 2 2 2 1 1 5 43327 29756 5804 33177 21390 26691 5933 стандартне відхилення (SD) 18100 13000 2220 14500 12900 12144 30 30 30 30 30 14076 Приклади 2-7 Наступні склади виготовили таким же способом, як і у випадку, описаному в прикладі 1, але з використанням однієї фази. Криві розчинення для складів представлено на фігурі 2. Склад 2: Компоненти % мас. / мас. Сполука A 25,00 Вітамін Е у вигляді TPGS 41,67 Поліетиленгліколь 4000 26,33 Гідроксипропілметилцелюлоза 5,00 Тальк 2,00 Склад 3: Компоненти % мас. / мас. Сполука A 25,00 Вітамін Е у вигляді TPGS 41,67 Поліетиленгліколь 4000 16,33 Гідроксипропілметилцелюлоза 15,00 Тальк 2,00 Склад 4: Компоненти % мас. / мас. Сполука A 25,00 Вітамін Е у вигляді TPGS 41,67 Поліетиленгліколь 4000 5,92 Гідроксипропілметилцелюлоза 15,00 Малеїнова кислота 5,41 Еудрагіт L 100-55 5,00 Тальк 2,00 Склад 5: Компоненти % мас. / мас. Сполука A 25,00 Вітамін Е у вигляді TPGS 41,67 Поліетиленгліколь 4000 5,92 Гідроксипропілметилцелюлоза 5,00 Малеїнова кислота 5,41 Еудрагіт L 100-55 15,00 Тальк 2,00 Склад 6: Компоненти % мас. / мас. Сполука A 24,00 Вітамін Е у вигляді TPGS 40,00 Гідроксипропілметилцелюлоза 14,40 Малеїнова кислота 5,20 Еудрагіт L 100-55 14,40 Тальк 2,00 10 6 UA 115039 C2 5 Склад 7: Компоненти % мас. / мас. Сполука A 24,00 Вітамін Е у вигляді TPGS 40,00 Поліетиленгліколь 4000 1,20 Гідроксипропілметилцелюлоза 14,40 Молочна кислота 4,00 Еудрагіт L 100-55 14,40 Тальк 2,00 Приклад 8 Наступний склад виготовили таким же способом, як і у випадку, описаному в прикладі 1, але у формі таблеток. Крива розчинення складу у середовищі 0,1н HCl представлено на фігурі 3. Склад 8: Компонент % мас. / мас. Внутрішньої фази Сполука A 10,0 Колідон VA64 30,1 Плюронік F 68 3,4 Зовнішньої фази Колідон VA64 3,0 Целюлоза MK GR 37,5 Кросповідон 15,0 Стеарат Mg 1,0 Разом 100 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 15 20 25 30 35 1. Твердий фармацевтичний склад для перорального застосування, який включає: внутрішню фазу, яка являє собою тверду дисперсію, що включає аморфний (S)-метил(1-((4-(3(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамідо)феніл)-1-ізопропіл-1Н-піразол-4-іл)піримідин-2іл)аміно)пропан-2-іл)карбамат (сполуку А); коповідон та полоксамер 188 або сорбітол; та зовнішню фазу, яка включає сукцинову кислоту, мікрокристалічну целюлозу, кросповідон, колоїдний діоксид кремнію та стеарат магнію. 2. Твердий фармацевтичний склад за п. 1, у якому внутрішня фаза включає від 5 до 40 % за масою аморфного (S)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамідо)феніл)-1-ізопропіл1Н-піразол-4-іл)піримідин-2-іл)аміно)пропан-2-іл)карбамату (сполуки А), від 50 до 80 % за масою коповідону, та від 5 до 20 % за масою полоксамеру 188 або сорбітолу. 3. Твердий фармацевтичний склад за п. 2, у якому зовнішня фаза включає від 2 до 60 % за масою сукцинової кислоти, від 30 до 70 % за масою мікрокристалічної целюлози, від 5 до 20 % за масою кросповідону, від 0,5 до 5 % за масою колоїдного діоксиду кремнію, та від 0,5 до 5 % за масою стеарату магнію. 4. Твердий фармацевтичний склад за п. 1, що включає суміш внутрішньої та зовнішньої фаз у співвідношенні від 80:20 до 40:60. 5. Твердий фармацевтичний склад за п. 4, що включає суміш внутрішньої та зовнішньої фаз у співвідношенні від 75:25 до 50:50. 6. Твердий фармацевтичний склад за п. 1, що включає 10, 25, 50 або 100 мг аморфного (S)метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамідо)феніл)-1-ізопропіл-1Н-піразол-4іл)піримідин-2-іл)аміно)пропан-2-іл)карбамату (сполуки A). 7. Твердий фармацевтичний склад за п. 6, у якому склад включає 15 % за масою аморфного (S)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамідо)феніл)-1-ізопропіл-1Н-піразол-4іл)піримідин-2-іл)аміно)пропан-2-іл)карбамату (сполуки А). 8. Твердий фармацевтичний склад за п. 1, де склад вибраний з групи, яка включає: А) Інгредієнт % мас./мас. Внутрішня Фаза аморфний (S)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамідо)феніл)-1ізопропіл-1Н-піразол-4-іл)піримідин-2-іл)аміно)пропан-2-іл)карбамат (Сполука 15 А) 7 UA 115039 C2 Коповідон Полоксамер 188 Зовнішня Фаза Сукцинова кислота Мікрокристалічна целюлоза Кросповідон Стеарат магнію Колоїдний діоксид кремнію Всього та Б) 45 5 13 16 5 0,5 0,5 100 Інгредієнт Внутрішня Фаза аморфний (S)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамідо)феніл)-1ізопропіл-1Н-піразол-4-іл)піримідин-2-іл)аміно)пропан-2-іл)карбамат (Сполука А) PVP-K30 Сорбітол Зовнішня Фаза Сукцинова кислота Мікрокристалічна целюлоза Кросповідон Стеарат магнію Колоїдний діоксид кремнію Всього % мас./мас. 17 51 5 9 12 5 0,5 0,5 100 9. Твердий фармацевтичний склад за п. 1, де склад вибраний з групи, яка включає: Інгредієнт % мас./мас. Внутрішня Фаза (мг) аморфний (S)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамідо)феніл)-1ізопропіл-1Н-піразол-4-іл)піримідин-2-іл)аміно)пропан-2-іл)карбамат (Сполука 10,0 А) Коповідон 29,9 Полоксамер 188 3,3 Зовнішня Фаза (мг) Сукцинова кислота 8,7 Мікрокристалічна целюлоза 10,7 Кросповідон 3,3 Колоїдний діоксид кремнію 0,3 Стеарат магнію 0,3 Всього (мг) 66,6 5 Інгредієнт Внутрішня Фаза (мг) аморфний (S)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамідо)феніл)-1ізопропіл-1Н-піразол-4-іл)піримідин-2-іл)аміно)пропан-2-іл)карбамат (Сполука А) Коповідон Полоксамер 188 Зовнішня Фаза (мг) Сукцинова кислота Мікрокристалічна целюлоза Кросповідон Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Всього (мг) % мас./мас. Інгредієнт % мас./мас. 8 25,0 74,8 8,4 21,7 26,7 8,4 0,9 0,9 166,5 UA 115039 C2 Внутрішня Фаза (мг) аморфний (S)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамідо)феніл)-1ізопропіл-1Н-піразол-4-іл)піримідин-2-іл)аміно)пропан-2-іл)карбамат (Сполука А) Коповідон Полоксамер 188 Зовнішня Фаза (мг) Сукцинова кислота Мікрокристалічна целюлоза Кросповідон Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Всього (мг) та Інгредієнт Внутрішня Фаза (мг) аморфний (S)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамідо)феніл)-1ізопропіл-1Н-піразол-4-іл)піримідин-2-іл)аміно)пропан-2-іл)карбамат (Сполука А) Коповідон Полоксамер 188 Зовнішня Фаза (мг) Сукцинова кислота Мікрокристалічна целюлоза Кросповідон Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Всього (мг) 5 10 15 20 25 30 50,0 150,0 16,7 43,3 53,3 16,7 1,7 1,7 333,4 % мас./мас. 100,0 300,0 33,3 86,7 106,7 33,3 3,3 3,3 666,6 10. Твердий фармацевтичний склад за п. 8, що включає суміш внутрішньої та зовнішньої фаз у співвідношенні від 75:25 до 50:50. 11. Твердий фармацевтичний склад за п. 8, сформульований у вигляді капсули або таблетки. 12. Твердий фармацевтичний склад за п. 8, де склад отриманий відповідно до способу, що включає: (і) перемішування суміші, що містить аморфний (S)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3(метилсульфонамідо)феніл)-1-ізопропіл-1Н-піразол-4-іл)піримідин-2-іл)аміно)пропан-2іл)карбамат (сполуку А); коповідон та полоксамер 188 або сорбітол, із забезпеченням першої суміші; (іі) екструдування першої суміші з одержанням екструдату; (ііі) здрібнювання екструдату з одержанням здрібненого екструдату; (iv) змішування здрібненого екструдату з принаймні одним з наступних: сукциновою кислотою, мікрокристалічною целюлозою, кросповідоном, колоїдним діоксидом кремнію та стеаратом магнію із забезпеченням другої суміші; (v) необов'язково, повторення стадії (iv), якщо потрібно забезпечити третю суміш, що включає сукцинову кислоту, мікрокристалічну целюлозу, кросповідон, колоїдний діоксид кремнію, стеарат магнію та здрібнений екструдат; та (vi) необов'язково, таблетування або інкапсуляція третьої суміші. 13. Твердий фармацевтичний склад за п. 8, який являє собою склад А) та аморфний (S)метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамідо)феніл)-1-ізопропіл-1Н-піразол-4іл)піримідин-2-іл)аміно)пропан-2-іл)карбамат (сполука А) сягає максимальної концентрації в плазмі (Сmax) за 4 години (Тmах) після введення. 14. Твердий фармацевтичний склад за п. 8, який являє собою склад А), та склад сягає середньої максимальної концентрації аморфного (S)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3(метилсульфонамідо)феніл)-1-ізопропіл-1Н-піразол-4-іл)піримідин-2-іл)аміно)пропан-2іл)карбамату (Сполуки А) в плазмі (Сmax) на рівні 11833 нг/мл та забезпечує середню площу під кривою концентрації в плазмі залежно від часу (AUC) аморфного (S)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2фтор-3-(метилсульфонамідо)феніл)-1-ізопропіл-1Н-піразол-4-іл)піримідин-2-іл)аміно)пропан-2іл)карбамату (Сполуки А) на рівні 32686 нг*год./мл при пероральному дозуванні мавпі, де доза аморфного (S)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамідо)феніл)-1-ізопропіл-1Нпіразол-4-іл)піримідин-2-іл)аміно)пропан-2-іл)карбамату (Сполуки А) становить 200 мг. 9 UA 115039 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 15. Твердий фармацевтичний склад за п. 8, у якому склад забезпечує середню максимальну концентрацію в плазмі (Сmax) аморфного (S)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3(метилсульфонамідо)феніл)-1-ізопропіл-1Н-піразол-4-іл)піримідин-2-іл)аміно)пропан-2іл)карбамату (Сполуки А), що приблизно в п'ять разів перевищує середню максимальну концентрацію в плазмі аморфного (S)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3(метилсульфонамідо)феніл)-1-ізопропіл-1Н-піразол-4-іл)піримідин-2-іл)аміно)пропан-2іл)карбамату (Сполуки А), введеної у вигляді мікроемульсійного складу при пероральному дозуванні мавпі, де доза аморфного (S)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3(метилсульфонамідо)феніл)-1-ізопропіл-1Н-піразол-4-іл)піримідин-2-іл)аміно)пропан-2іл)карбамату (Сполуки А) у вигляді твердого перорального фармацевтичного складу становить 200 мг і доза аморфного (S)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамідо)феніл)-1ізопропіл-1Н-піразол-4-іл)піримідин-2-іл)аміно)пропан-2-іл)карбамату (Сполуки А) у вигляді мікроемульсійного складу становить 50 мг/кг. 16. Твердий фармацевтичний склад за п. 15, у якому композиція забезпечує криву концентрації в плазмі залежно від часу (AUC) аморфного (S)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3(метилсульфонамідо)феніл)-1-ізопропіл-1Н-піразол-4-іл)піримідин-2-іл)аміно)пропан-2іл)карбамату (Сполуки А), що є більшою, ніж у кривої концентрації в плазмі залежно від часу (AUC), забезпеченої аморфним (S)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3(метилсульфонамідо)феніл)-1-ізопропіл-1Н-піразол-4-іл)піримідин-2-іл)аміно)пропан-2іл)карбаматом (сполукою А), введеною у вигляді мікроемульсійного складу при пероральному дозуванні мавпі, де доза аморфного (S)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3(метилсульфонамідо)феніл)-1-ізопропіл-1Н-піразол-4-іл)піримідин-2-іл)аміно)пропан-2іл)карбамату (Сполуки А) у вигляді твердого перорального фармацевтичного складу становить 200 мг і доза аморфного (S)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамідо)феніл)-1ізопропіл-1Н-піразол-4-іл)піримідин-2-іл)аміно)пропан-2-іл)карбамату (Сполуки А) у вигляді мікроемульсійного складу становить 50 мг/кг. 17. Твердий фармацевтичний склад за п. 8, який має фізичну стабільність впродовж принаймні 4 тижнів при зберіганні в умовах прискореного випробування стабільності при 40 °С/75 % RH. 18. Твердий фармацевтичний склад за п. 17, у якому склад являє собою склад А) та у якому: - in vitro дослідження 2-стадійного розчинення вказує на відсутність змін кінетичних параметрів розчинення твердої дисперсії в проміжку між початковим моментом часу (0 тижнів) і моментом часу, що відповідає 4 тижням в умовах прискореного випробування стабільності; та/або склад не містить кристалічного (S)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3(метилсульфонамідо)феніл)-1-ізопропіл-1Н-піразол-4-іл)піримідин-2-іл)аміно)пропан-2іл)карбамату (сполуки А) у момент часу, що відповідає 4 тижням в умовах прискореного випробування стабільності при 40 °C/75 % RH впродовж 4 тижнів; та/або - склад не містить продуктів розкладання і 100 % вмісту, за результатами кількісного аналізу, аморфного (S)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамідо)феніл)-1-ізопропіл-1Нпіразол-4-іл)піримідин-2-іл)аміно)пропан-2-іл)карбамату (сполуки А) при зберіганні в умовах прискореного випробування стабільності при 40 °C/75 % RH. 19. Твердий фармацевтичний склад за п. 8, який демонструє температуру склування (Tg), рівну 97 або 109 °C. 20. Спосіб лікування проліферативного захворювання, який включає введення пацієнту, що потребує лікування, терапевтично ефективної кількості складу за будь-яким з пп. 1-19. 21. Спосіб лікування меланоми або колоректального раку, який включає введення пацієнту, що потребує лікування, терапевтично ефективної кількості складу за будь-яким з пп. 1-19. 22. Спосіб за п. 21, у якому меланома або колоректальний рак характеризується мутацією в BRAF. 10 UA 115039 C2 11 UA 115039 C2 Комп’ютерна верстка О. Гергіль Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 12