Сполуки бензимідазолу, фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки, та спосіб лікування чутливих до позитивної модуляції гамк-рецепторних комплексів розладів цнс

Суміш 10,0г (64 ммоль) 4-фенілпіримідина та ЗЗмл концентрованої N2SO4 додали до суміші 22мл концентрованої 21 54394 N2SO4 та 16мл концентрованої НІЧОз при 0°С Отриману суміш перемішували при 0°С 2 години, виливали на розколотий лід та екстрагували дихлорметаном Екстракт промивали 5% розчином ЫаНСОз у воді, сушили MgSO4 і концентрували під зниженим тиском Залишок розтирали з ізопропанолом, осад відфільтровували і сушили під зниженим тиском, отримуючи 6,4г (50%) 57 Приклад 24 4-(3-амшофеніл)піримідин (58) До суспензії 6,3г (31 ммоль) 57 у суміші 60мл МеОН та ЗОмл ТГФ додали ЗООмг 5% паладію на активованому вугіллі, суміш гідрували при звичайному тиску 1 годину, фільтрували і концентрували при зниженому тиску Залишок очищали на хроматографічній силікагелевій колонці з етилацетатом та гексаном (1 3) в якості елюєнта з отриманням 5,1г (96%) 58 Приклад 25 г\І-(3-(4-піримідил)феніл)-4-ціано-2-нггроанілін (59) До суміші 5,5г (ЗО ммоль) 4-хлор-Знітробензонітрила та 5,1г (ЗО ммоль) 58 у 120мл ТГФ додали 2,3г 50% суспензії гідриду натрію у мінеральному маслі Після перемішування протягом 2 діб при кімнатній температурі суміш виливали у воду та екстрагували дихлорметаном Екстракт концентрували під зниженим тиском і розтирали залишок з діетиловим етером, одержуючи 9,2г (96%) кристалічного 59 Приклад 26 І\І-(3-(4-піримідил)феніл)-4-ціано-2-аміноанілін (60) було синтезовано як описано у прикладі 24, використовуючи замість 57 9 2г (29 ммоль) 59 та 600г каталізатора Реакцією було КІЛЬКІСНО отримано 8,3г 38 Приклад 27 5-ціано-1-(3-(4-піримідил)феніл)бензимідазол (61) Суміш 3,0г (10 ммоль) 60 та 20мл мурашиної кислоти перемішували при 110°С 1 годину і концентрували у вакуумі Залишок розподіляли поміж 5% водним розчином ЫаНСОз та СН2СІ2 Органічну фазу сушили сульфатом магнію і видаляли розчинник випарюванням Залишок розтирали з етилацетатом, одержуючи 2,6г (85%) кристалічного 61 Приклад 28 5-форміл-1-(3-(4піримідил)феніл)бензимідазол (62) було отримано, як у прикладі 21, використовуючи 2,5г (8,4 ммоль) 61 замість 54 та 2,2г нікелю Ренея Одержано 1,9г (73%) 2,2г нікелю Ренея було додано до розчину 3,9г 40 у суміші 48мл мурашиної кислоти та 18мл води Суміш перемішували при 100°С протягом 0,5 години під аргоном Після охолодження суміш профільтрували Фільтрат концентрували і розподіля 22 ли поміж 1М водним розчином ЫаНСОг та етилацетатом Етилацетатний екстракт промивали розсолом, сушили та концентрували під зниженим тиском, одержуючи 2,7г (69%) кристалічного 41а Приклад 29 Оксим 5-форміл-1 -(3-(4піримідил)феніл)бензимідазола (63) було синтезовано, як у прикладі 22, використовуючи 150мг (0,50 ммоль) 62 замість 55 та ЮОмг (1,5 ммоль) NH2OH-HCI Одержано 120мг (76%) 63 Температура плавлення 220 - 221 °С О-метилоксим 5-форміл-1 -(3-(4піримідил)феніл)бензимідазола (64) було синтезовано, як у прикладі 22, використовуючи 200мг (0,66 ммоль) 62 замість 55 та 220мг (2,0 ммоль) NH2OCH3-HCI Одержано 61 мг (28%) 64 Температура плавлення 180 - 182°С Приклад ЗО г\І-(3-(2-піримідил)феніл)-4-ціано-2-нггроанілін (65) було синтезовано, як у прикладі 25, використовуючи 4,50г (26,3 ммоль) 2-(3амшофеніл)піримідина замість 58 Одержано 5,08г (61%) 65 Приклад 31 г\І-(3-(2-піримідил)феніл)-4-ціано-2-амшоанілін (66) було синтезовано як описано у прикладі 24, використовуючи замість 57 1,2г (3,8 ммоль) 65 Одержано 1,0г (93%) 66 Приклад 32 5-ціано-1-(3-(2-піримідил)феніл)бензимідазол (67) було синтезовано як описано у прикладі 32, використовуючи замість 60 1,0г (3,5 ммоль) 66 Одержано 840мг (80%) 67 Приклад 33 5-форміл-1-(3-(2піримідил)феніл)бензимідазол (68) 2,5мл 1М розчину DIBAL-H у толуолі додали до суміші 367мг (1,2 ммоль) 67 та 60мл СН2СІ2 при -78°С Реакційну суміш перемішували 1 годину при -78°С та 1 годину при кімнатній температурі До реакційної суміші додали насичений розчин ІЧЬЦСІ і перемішування продовжували ще 0,5 години Суміш виливали у воду та екстрагували СН2СІ2 Органічний екстракт сушили сульфатом магнію, розчинник випарювали під зниженим тиском, одержуючи 142мг (38%) 68 Приклад 34 О-метилоксим 5-форміл-1 -(3-(2піримідил)феніл)бензимідазола (69) було синтезовано як описано у прикладі 22, використовуючи замість 55 210мг (0,70 ммоль) 68 та замість NH2OH-HCI ЗООмг (3,6 ммоль) NH2OCH3-HCI Одержано 192мг (83%) 69 Температура плавлення 158-159°С Таблиця № спол 29d 29b 29с 33а X 2-ТІЄНІЛ 1-імідазоліл 3-фураніл 3-піридил R1 R" Т пл Приклад метил метил метил етил гідроген гідроген гідроген метил 184-185°С 197-199°С 105-106°С 105-106°С 9 11 10 14 54394 23 33b 33с 33d ЗЗе 33f 33g 33h ЗЗі 33j 38a 38b 53 56 63 64 69 3-піридил 3-піридил 5-піримідил 3-піридил 3-піридил 3-піридил 2-аміно 5-піримідил 3-піридил 3-піридил 1-імідазоліл 1-імідазоліл 2-тіазоліл 2-тіазоліл 4-піримідил 4-піримідил 2-піримідил 2-пропініл 2-пропініл етил етил ізобутил метил метил метил ізопропіл метил етил метил метил гідроген метил метил 24 Продовження таблиці метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил гідроген гідроген гідроген гідроген 138-14СГС 87 - 89°С 187-188°С 107-108°С 90 - 92°С 145-146°С 236 - 238°С 218-220°С 77 - 78°С 230 - 231 °С 135-138°С 157-159°С 154-160°С 220 - 221 °С 180-182°С 158-159°С Оаїк hal Se Відновлення о Ш "В' Мурашина кислота 1 hal О Відновлення Hal -галоген, elk -алкіл, а значення А, В, 0 наведені у формулі винаходу. 14 14 14 14 14 14 14 14 15 14 14 19 22 29 29 354 25 54394 26 Окисл. hal hal NOR" 8' NOR" N п"-бороновэ кислота І трибутилстаніл-ft" або й"-Н HaJ - гаяогеи, а А, В, D, R" та R позначено у формулі винаходу 54394 27 28 N0, R' NO, . X J NH haf Ft NO, NH, Віднови. І Л ,XJ Л^ А О' R ' NH, О Мурашина кислоте NH NH,OH",HCI X J A, B, D, R', R" та R позначено у формулі винаходу. 29 зо 54394 Hal я* N, O N H NO, NH, HaP^ H ' ЙЩНОВЛNH N H A A , KJ Hal Hal В Мурашина кислота й"-м або R * боронова кислоте або три бутиле та ніл -Я R' Hal - галоген, А.ВД И'Я" ^а П позначено у формулі винаходу 32 54394 31 R" 8 NH A ' "—""**" NH NH Л. XJ D A й" C N В ^*V^ я" N H мурашина кислота , i C N I CN N J в 'і XJ ' R 8 " Відновп. J в я" сно > r^ N ОДА R" Hal-галоген ,A,B,D,fT та R" позначено у формулі винаходу Підписано до друку 03 04 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24 В