Кристалічна форма триетиламінової солі заміщеної тіазолілоцтової кислоти

Реферат: Винахід стосується кристалічної форми триетиламінової солі (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4іл)-2-(3-N-трет-бутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти, а також способів і проміжних сполук для її одержання, причому зазначена кристалічна форма придатна як проміжна сполука для одержання антибіотиків глікопептид-цефалоспоринового ряду з поперечним міжмолекулярним зв'язком. UA 115087 C2 (12) UA 115087 C2 UA 115087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується нової кристалічної форми триетиламінової солі сполуки заміщеної тіазолілацетатної кислоти, що придатна як проміжна сполука для одержання глікопептидцефалоспоринових антибіотиків з поперечним міжмолекулярним зв'язком. Даний винахід також стосується способів і проміжних сполук для одержання кристалічної форми. Рівень техніки Патент U.S. № 6974797 B2 розкриває сполуку формули: . Дана сполука є синтетичною проміжною сполукою, використовуваною для одержання антибіотиків глікопептид-цефалоспоринового ряду з поперечним міжмолекулярним зв'язком. Сполука описана як коричнева тверда речовина, яку можна виділяти екстракцією, щоб видалити залишковий сукцинімід (Приклад A, Стадія 4; Колонка 29, рядки 07-37). Дана сполука не описана як кристалічна. Хоча дана проміжна сполука придатна для одержання антибіотиків глікопептидцефалоспоринового ряду з поперечним міжмолекулярним зв'язком, переважним є створення проміжної сполуки, що має кристалічну форму. Кристалічні проміжні сполуки переважні, оскільки в процесі кристалізації домішки звичайно видаляються або їх вміст істотно зменшується, у результаті одержують проміжну сполуку з підвищеною чистотою. Крім того, кристалічні матеріали часто мають підвищену стійкість при зберіганні і краще переносять доставку і вантаження-розвантаження порівняно з некристалічними матеріалами. Відповідно потрібне створення проміжної сполуки, придатної для одержання антибіотиків глікопептидцефалоспоринового ряду з поперечним міжмолекулярним зв'язком, що мають кристалічну форму. СУТЬ ВИНАХОДУ Даним винаходом створена кристалічна форма триетиламінової солі (2Z)-2-(2-аміно-5хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-трет-бутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти. (2Z)-2-(2-Аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-трет-бутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтова кислота є сполукою, що має формулу I: . Дана сполука і її кристалічна триетиламінова сіль придатні як проміжні сполуки для одержання антибіотиків глікопептид-цефалоспоринового ряду з поперечним міжмолекулярним зв'язком. Відповідно, в одному аспекті даним винаходом створена кристалічна форма триетиламінової солі (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти; при цьому кристалічна форма характеризується щонайменше однією з декількох визначених властивостей. В одному варіанті здійснення винаходу кристалічна форма характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що містить дифракційні піки при значеннях 2θ у 5,00±0,20, 12,92±0,20, 15,00±0,20, 16,92±0,20, 22,36±0,20, 23,36±0,20 і 24,54±0,20. В іншому варіанті здійснення винаходу кристалічна форма додатково характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, по суті, згідно з Фіг. 1. В іншому варіанті здійснення винаходу кристалічна форма характеризується температурою початку плавлення близько 139C. В іншому варіанті здійснення винаходу кристалічна форма 1 UA 115087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 додатково характеризується кривою диференційної скануючої калориметрії, по суті, згідно з Фіг. 2. В іншому варіанті здійснення винаходу кристалічна форма характеризується параметрами кристалів при 293K, що містять (I) моноклінну кристалічну систему, (II) a P2 1/c просторову групу, і (III) розміри елементарної комірки по суті рівні: a=8,587(4)Å, b=35,594(12)Å, c=8,308(3)Å і β=100,63(4) (що встановлено рентгенівським кристалографічним аналізом монокристала). В іншому аспекті даний винахід стосується (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти (тобто сполуки формули I) або її солі, сполуки, придатної як проміжна сполука для одержання кристалічної триетиламінової солі за даним винаходом і як проміжна сполука для одержання антибіотиків глікопептидцефалоспоринового ряду з поперечним міжмолекулярним зв'язком. В іншому аспекті даним винаходом створений спосіб одержання кристалічної форми триетиламінової солі (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти. В одному варіанті здійснення винаходу спосіб містить стадії: (a) взаємодії (2Z)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти або її солі з хлоруючим агентом для утворення (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти або її солі; і (б) приведення в контакт (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти або її солі з триетиламіном для утворення кристалічної форми триетиламінової солі (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти. В іншому аспекті даним винаходом створений спосіб утворення кристалічної форми триетиламінової солі (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти. В одному варіанті здійснення винаходу спосіб містить стадії: (a) передбачення розчину триетиламінової солі (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-Nтрет-бутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти в метанолі; і (б) приведення в контакт розчину стадії (a) з ізопропілацетатом для утворення кристалічної форми триетиламінової солі (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти. Інші аспекти і варіанти здійснення даного винаходу описані в даному документі. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ Різні аспекти даного винаходу показані з посиланням на прикладені креслення. На Фіг. 1 показана рентгенівська порошкова дифрактограма (PXRD) для кристалічної форми триетиламінової солі (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти. На Фіг. 2 показана крива диференційної скануючої калориметрії (DSC) для кристалічної форми триетиламінової солі (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти. На Фіг. 3 показана крива термогравіметричного аналізу (TGA) для кристалічної форми триетиламінової солі (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти. На Фіг. 4 показана крива динамічної сорбції вологи (DMS) для кристалічної форми триетиламінової солі (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти. На Фіг. 5 показане порівняння кривої рентгенівської порошкової дифрактограми (PXRD) для кристалічної форми триетиламінової солі (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти з кривою PXRD, розрахованою за даними рентгенівського аналізу монокристала. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Серед різних аспектів і варіантів здійснення, даним винаходом створена кристалічна форма триетиламінової солі (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти, а також способи і проміжні сполуки для одержання кристалічної форми. Кристалічна форма за даним винаходом, загалом, містить між близько 0,90 і близько 1,10 еквівалента речовини триетиламіну на еквівалент речовини сполуки формули I; зокрема між близько 0,95 і близько 1,05 еквівалента речовини триетиламіну на еквівалент речовини сполуки формули I. У конкретному варіанті здійснення триетиламінова сіль за даним винаходом містить 2 UA 115087 C2 5 10 15 20 25 30 35 близько 1 еквівалента речовини триетиламіну на еквівалент сполуки формули I. Молярне співвідношення визначається із застосуванням стандартного способу, наприклад, ядерного 13 магнітного резонансу (ЯМР) ізотопу C, кристалографічного рентгеноаналізу монокристалів, елементного аналізу, іонного аналізу або високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Способи одержання кристалічної форми за даним винаходом описані в прикладах. Звичайно (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-трет-бутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтова кислота або її сіль з'єднується з надлишком триетиламіну в розріджувачі. Наприклад, кількість задіяного триетиламіну звичайно знаходиться в діапазоні від близько 1,1 до близько 5,0 еквівалентів речовини; включаючи від близько 2,0 до близько 4,0 еквівалентів речовини, наприклад, близько 4,0 еквівалентів речовини на моль сполуки формули I. Звичайно дана реакція проводиться при температурі в діапазоні від близько -10C до близько 10C; зокрема від близько -5C до близько 5C, наприклад, близько 0C. Придатними розріджувачами для даної реакції є ті розріджувачі, у яких триетиламінова сіль має обмежену розчинність, такі як ацетонітрил, ізопропілацетат і т. п. Кристалічна триетиламінова сіль звичайно осаджується з розчину і збирається стандартним способом, таким як фільтрування. Кристалічну триетиламінову сіль у даному винаході можна також одержувати або перекристалізовувати, спочатку одержуючи розчин (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-Nтрет-бутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти триетиламіну в метанолі, а потім з'єднуючи розчин у метанолі з ізопропілацетатом. Звичайно триетиламінову сіль розчиняють у близько 2,5 мл/г до близько 3,5 мл/г метанолу, наприклад, близько 3 мл/г. Розчин у метанолі потім з'єднують з ізопропілацетатом або додаванням розчину в метанолі до ізопропілацетату або додаванням ізопропілацетату до розчину в метанолі. Загалом, кількість використовуваного ізопропілацетату знаходиться в діапазоні від близько 5 мл до близько 15 мл на грам триетиламінової солі, наприклад, близько 10 мл/г. Даний процес звичайно проводять при температурі від близько -10C до близько 25C, наприклад, при близько 0C, протягом від 1 до 24 годин, або поки кристалічна триетиламінова сіль практично не осяде з розріджувача. Кристалічну триетиламінову сіль звичайно збирають стандартним способом, таким як фільтрування. Усупереч очікуванням, коли етанол застосовується замість метанолу, утворюється в'язкий матеріал, який не піддається фільтрації. Триетиламін, використовуваний у даному винаході, виробляється і продається, наприклад, компанією Sigma-Aldrich, St. Louis, MO. (2Z)-2-(2-Аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-трет-бутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтову кислоту, застосовувану в даному винаході, можна легко приготувати з наявних у продажу вихідних матеріалів і реагентів, використовуючи процедури, описані в прикладах. Наприклад, (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтову кислоту можна приготувати відповідно до Схеми A: 3 UA 115087 C2 5 10 15 20 25 30 35 Відповідно до Схеми A 3-бромопропіламін гідробромід (1) ацилюється, утворюючи третбутил 3-бромопропілкарбамат (2). Дана реакція, загалом, проводиться вступом у реакцію речовини 1 і ди-трет-бутилдикарбонату в кількості від близько 0,9 до близько 1,1 еквівалента в присутності основи, такої як гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію і т. п. Реакція звичайно проводиться в розріджувачі при температурі від близько 0C до близько 20C протягом від близько 1 до близько 6 годин, або до практичного завершення реакції. В одному варіанті здійснення винаходу реакція проводиться в двофазному розріджувачі, такому як суміш гептану і води. Продукт 2 реакції можна виділяти стандартним способом, таким як екстракція, фільтрування, кристалізація або хроматографування. Сполука 2 потім вступає в реакцію з етил 2-аміно-α-(гідроксііміно)-4-тіазолацетатом (3), утворюючи етил (2Z)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)ацетат (4). Дана реакція звичайно проводиться вступом у реакцію 3 речовини 2 у кількості від близько 1,1 до близько 1,5 еквівалентів у присутності основи, такої як карбонат лужного металу, наприклад, карбонат калію, карбонат натрію і т. п. Реакція в загальному проводиться в розріджувачі при температурі від близько 10C до близько 40C, наприклад, 30C, протягом від близько 6 до близько 24 годин, або поки реакція практично не завершиться. В одному варіанті здійснення винаходу розріджувачем є N, Nдиметилформамід (DMF), який, якщо необхідно, містить воду. Продукт 4 реакції можна виділити стандартним способом, таким як фільтрування, кристалізація або хроматографування. В одному варіанті здійснення винаходу сполуку (4) виділяють, наприклад, перекристалізацією для видалення практично всіх залишкових аніонів броміду з продукту до проведення наступної реакції. Якщо залишкові аніони броміду не вилучені з (4), можуть з'явитися непотрібні продукти бромування під час наступної реакції хлорування. Етил 2-аміно-α-(гідроксіаміно)-4-тіазолацетат (3), використовуваний у даній реакції, виготовляється і продається, наприклад, компанією Sigma-Aldrich, St. Louis, MO 63103. При бажанні, інші складні ефіри 2-аміно-α-(гідроксіаміно)-4-тіазолоцтової кислоти можна також використовувати в даній реакції, такі як метиловий, n-пропіловий, ізопропіловий, n-бутиловий або бензиловий складний ефір і т. п. Сполуку 4 потім омилюють для утворення (2Z)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти (5). Дана реакція звичайно проводиться вступом у реакцію сполуки 4 з гідроксидом лужного металу в кількості від близько 1,1 до близько 1,3 еквівалентів речовини, такої як гідроксид натрію, гідроксид калію і т. п. Реакція в загальному проводиться в розріджувачі при температурі від близько 10C до близько 40C протягом від близько 2 до близько 24 годин, або поки реакція практично не завершиться. В 4 UA 115087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 одному варіанті здійснення винаходу розріджувачем є суміш етанолу і води. Продукт 5 реакції або сіль, відповідно, можна виділяти стандартним способом, таким як екстракція, фільтрування, кристалізація або хроматографування. Сполуку 5 або її сіль потім хлорують для утворення (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3N-трет-бутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти (сполука формули I). Дана реакція звичайно проводиться вступом у реакцію сполуки 5 з хлоруючим агентом у кількості від близько 1,1 до близько 1,4 еквівалентів речовини, такої як N-хлоросукцинімід, N-хлорофталімід, Nхлоросахарин і т. п. Реакція в загальному проводиться в розріджувачі при температурі від близько 10C до близько 30C протягом від близько 1 до близько 6 годин, або поки реакція практично не завершиться. В одному варіанті здійснення винаходу розріджувачем є етилацетат, який, якщо необхідно, містить метанол, наприклад, суміш етилацетату і метанолу з об'ємними частками 90:10. Якщо хлоруючий агент є нерозчинним у реакційній суміші, реакційну суміш інтенсивно розмішують для з'єднання реактивів. В одному варіанті здійснення винаходу для прискорення реакції хлоруючого агента зі сполукою 5 половину необхідної кількості етилацетату додають до розчину сполуки 5 у метанолі з наступним додаванням хлоруючого агента (такого як N-хлорсукцинімід), і потім додають кількість, що залишилася, етилацетату. Сполуку формули I можна виділяти стандартним способом, таким як екстракція, фільтрування, кристалізація або хроматографування. ПРИКЛАДИ Наступні приклади наведені для опису різних типових варіантів здійснення й аспектів даного винаходу і не спрямовані на обмеження даного винаходу, крім виняткових випадків. Усі реагенти, вихідні матеріали і розчинники, використані в наступних прикладах, були закуплені в приватних постачальників (таких як Sigma-Aldrich Chemical Company, St. Louis, MO) і використані без додаткового очищення, якщо не зазначено інше. Використовували наступні абревіатури для розріджувачів: DCM = дихлорометан; DMF=N, N-диметилформамід; DMSO = диметилсульфоксид; EtOAc = етилацетат; MeOH = метанол; і THF = тетрагідрофуран. 1 Спектральні характеристики H ЯМР записували на спектрометрі 400 МГц Varian AS400, якщо не зазначено інше. Хімічні зсуви описані як значення δ у м.ч. відносно тетраметилсилану (TMS) як внутрішнього стандарту. Константи взаємодії (значення J) зазначені в герцах (Гц), і мультиплетності описані з використанням наступних абревіатур: s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квартет, m = мультиплет, br = уширений, nd = не визначений. Приклад 1 Одержання трет-бутил 3-бромопропілкарбамату До розчину гідроксиду натрію (105 г, 2,625 моль) у воді (1,15 л), з підтримуваною температурою 10C або трохи нижче, додавали розчин ди-трет-бутилдикарбонату (229 г, 1,05 моль) у гептані (1,03 л). Посудину, що містить розчин ди-трет-бутилдикарбонату, промивали гептаном (125 мл), і розчин від промивання додавали до реакційної суміші. Отриману суміш охолоджували до температури 10C або трохи нижче, і розчин 3-бромопропіламін гідроброміду (251 г, 1,15 моль) у воді (250 мл) додавали з витратою, що дозволяла підтримувати температуру внутрішньої реакції нижче близько 20C. Посудину, що містить розчин 3бромопропіламін гідроброміду, промивали водою (20 мл), і розчин від промивання додавали в реакційну суміш. Після завершення додавання реакційну суміш залишали повільно нагріватися до кімнатної температури (близько 22C), і перемішування продовжували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Перемішування припиняли, і суміш витримували протягом 30 хвилин. Нижній водний шар відокремлювали від органічного шару й утилізували. До органічного шару додавали насичений водний розчин хлориду натрію (250 мл), і отриману суміш перемішували протягом 5 хв. Суміш витримували протягом 30 хвилин, і нижній водний шар відокремлювали й утилізовували. Органічний шар концентрували до об'єму близько 350 мл, і даний концентрований розчин охолоджували до 5C і перемішували протягом 4 годин при 5C. Отриманий осад зібрали вакуумним фільтруванням з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої кристалічної речовини (211 г, 84 % вихід). Фільтрат концентрували, і концентрований розчин охолоджували до 5C і перемішували протягом 4 годин при 5C. Отриманий додатковий осад зібрали вакуумним фільтруванням з одержанням додаткової 1 кількості зазначеної в заголовку сполуки (17 г, 6,8 % вихід). H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ 3,50 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,03 (q, J=6,8 Гц, 2H), 1,91 (m, J=6,8 Гц, 2H), 1,38 (s, 9H). Приклад 2 Одержання етил (2Z)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)ацетату До суміші, що містить етил 2-аміно-α-(гідроксіаміно)-4-тіазолацетат (139,9 г, 650 ммоль), трет-бутил 3-бромопропілкарбамат (209,0 г, 877,5 ммоль) і здрібнений у порошок карбонат 5 UA 115087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 калію (157,2 г, 1137,5 ммоль), додавали DMF (550 мл) і воду (24,4 мл). Отриману суміш перемішували при 30C протягом близько 11 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали етилацетат (2,3 л) і воду (1,7 л), і отриману суміш перемішували протягом 5 хв. Суміш витримували протягом 60 хв. І нижній шар (водний шар) відокремлювали й утилізували. Додавали водний розчин бікарбонату натрію (10 мас%, 600 мл) і отриману суміш перемішували протягом 5 хв. Суміш витримували протягом 60 хв, і нижній шар (водний шар) відокремлювали й утилізовували. Додавали водний розчин хлориду натрію (10 мас%, 600 мл) і отриману суміш перемішували протягом 5 хв. Суміш витримували протягом 60 хв, і нижній шар (водний шар) відокремлювали й утилізовували. Органічний шар концентрували до об'єму близько 600 мл. Гексани (250 мл) додавали по краплях до концентрату, акуратно перемішуючи при 0C протягом 1 години для утворення осаду. Осад збирали вакуумним фільтруванням з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (232 г, 96 % вихід) у вигляді білої кристалічної 1 речовини. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,25 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,82 (brs, 1H), 4,26 (q, J=8 Гц, 2H), 4,08 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,97 (q, J=6,4 Гц, 2H), 1,72 (m, J=6,4 Гц, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,26 (t, J=8 Гц, 3H). Якщо потрібно, продукт можна перекристалізувати. Сировинний матеріал від декількох партій (1,0 кг, 91,2 % чистоти) розчиняли в етилацетаті (2 л) при 60C і повільно додавали гептан (1 л). Отриманий розчин нагрівали до 60C протягом 1 години з перемішуванням, під час якого утворився осад. Суміш потім залишали повільно охолоджуватися до кімнатної температури. Осад збирали вакуумним фільтруванням під сухим азотом, промивали сумішшю гептану і EtOAc (1 л, 3:1) і висушували у вакуумі протягом ночі, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (770 г, 98,3 % чистоти). Приклад 3 Одержання (2Z)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти До розчину етил (2Z)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)ацетату (232,0 г, 622,9 ммоль) у чистому етанолі (1,63 л) додавали по краплях розчин гідроксиду натрію (29,9 г, 747,4 ммоль) у воді (748 мл). Отриману суміш нагрівали при 35C протягом 8 годин. Суміш охолоджували до близько -5C і додавали по краплях трифтороцтову кислоту (близько 10 мл), поки pН суміші не досягнув значення близько 6,0. Суміш потім концентрували у вакуумі для видалення більшості летких компонентів і додавали чистий етанол (500 мл). Отриману суміш концентрували знову для видалення води за допомогою азеотропної суміші. Дану процедуру знову повторювали, додавши чистий етанол (500 мл), з наступним концентруванням для одержання зазначеної в заголовку сполуки, яку використовували в наступній реакції без якого-небудь додаткового виділення або очищення. Приклад 4 Одержання триетиламінової солі (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти Етилацетат (2,0 л) додавали до суміші (2Z)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти (близько 213 г, 627 ммоль) у метанолі (200 мл) для утворення суспензії. Додавали N-хлоросукцинімід (108,0 г, 815 ммоль) і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин. Додавали воду (2,5 л), хлорид натрію (514 г) і трифтороцтову кислоту (93 мл, 1254 ммоль) і отриману суміш перемішували протягом 15 хв. Суміш витримували протягом 1 години, і потім нижній водний шар відокремлювали й утилізували. Органічний шар концентрували у вакуумі до об'єму близько 500 мл. Додавали ацетонітрил (1,0 л) і суміш концентрували у вакуумі. Дану процедуру повторювали знову, додавши ацетонітрил (1,0 л) і сконцентрувавши суміш у вакуумі до об'єму близько 600 мл. Потім суміш відфільтровували через діатомітову землю (Броунмілерит). Додавали триетиламін (350 мл, 2508 ммоль) і суміш охолоджували до 0C, при цьому утворився осад. Осад збирали вакуумним фільтруванням, промивали ацетонітрилом (165 мл) і висушували при кімнатній температурі у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки 1 (224 г, 79 % вихід) у вигляді ясно-коричневої кристалічної твердої речовини. H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 4,15 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,18 (m, 8H), 1,86 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,30 (t, J=7,9 Гц, 9H). Аналогічна процедура з використанням етанолу замість метанолу привела до утворення смолистого продукту, що не піддається фільтруванню. Приклад 5 Перекристалізація триетиламінової солі (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти Триетиламінову сіль (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти (100,0 г) розчиняли в метанолі (300 мл) і 6 UA 115087 C2 5 10 15 20 25 додавали по краплях ізопропілацетат (3,0 л). Отриману суміш охолоджували протягом ночі при 0C, і потім осад збирали вакуумним фільтруванням у сухому азотному середовищі. Осад промивали ізопропілацетатом (600 мл; охолодженим до 0C) і потім висушували у вакуумі протягом ночі, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини. Приклад 6 Рентгенівська порошкова дифракція Аналіз рентгенівської порошкової дифракції виконували, використовуючи Thermo ARL X'TRA рентгенівський дифрактометр. Рентгенівським випромінювачем створювалося Cu-Kα випромінювання (λ=1,54051 Å) з напругою на виході в 40 кВ і струмом 45 міліамперів. Інструмент використовувався в геометрії Брегг-Брентано з випадковістю, розбіжністю і щілинами розсіювання, встановленими для підвищення інтенсивності на зразку до максимуму. Невелику кількість порошку (5-25 мг) для проведення вимірювання акуратно притискали до тримача зразка, для утворення гладкої поверхні, і піддавали рентгенівському опроміненню. Зразки сканували в 2θ-2θ режимі від 2 до 40 у 2θ з розміром кроку 0,02 і швидкістю сканування, що відповідає 1 сек впливу при кожному кроці. Нагромадження даних контролювали за допомогою програми Thermo ARL Measurement (версія 1.2.0.0) і аналізували за допомогою програми Jade (версія 7.5.1). Зразок необробленої рентгенівської порошкової дифрактограми показаний на Фіг. 1. Спостережувані на рентгенівській порошковій дифрактограмі дво-тета пікові позиції і міжатомні відстані показані в Таблиці 1 (перераховані тільки піки, що мають відносну висоту піка (H%) від близько 10 % або більше). Відносно даних, фахівцю в даній галузі техніки зрозуміло, що геометрія Брегг-Брентано схильна до переважної орієнтації і уявляється можливим, що відносна інтенсивність дифракційних піків може не представляти дійсної відносної інтенсивності, отриманої з теоретичного розподілу сферичних частинок або з дифрактограми, змодельованої з монокристалічних елементів. Також можливо, що деякі піки не видні на дифрактограмах внаслідок екстенсивної переважної орієнтації. Таблиця 1 PXRD Дані № Піка 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 2-Тета D (Å) Висота 5,00 11,66 12,92 13,20 14,52 15,00 16,56 16,92 19,26 19,98 20,32 21,08 21,76 22,36 23,36 24,08 24,54 25,04 26,46 27,42 28,52 29,64 30,10 36,48 17,65 7,59 6,85 6,70 6,10 5,90 5,35 5,24 4,61 4,44 4,37 4,21 4,08 3,97 3,81 3,69 3,62 3,55 3,37 3,25 3,13 3,01 2,97 2,46 605 332 980 210 141 565 213 653 375 341 133 223 322 1323 541 133 558 263 185 163 206 218 154 146 7 1 Н% 2 45,7 25,1 74,1 15,9 10,7 42,8 16,1 49,4 28,4 25,8 10,1 16,9 24,3 100,0 40,9 10,1 42,2 19,9 14,0 12,3 15,6 16,4 11,7 11,0 UA 115087 C2 Таблиця 1 PXRD Дані № Піка 1 2-Тета D (Å) Висота 1 Н% 2 Висота піка від лінії початку відліку висоти піка порівняно з максимальним піком 2% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Приклад 7 Диференційна скануюча калориметрія Диференційну скануючу калориметрію (DSC) виконували, використовуючи модуль TA Instruments Model Q-100 з контролером Thermal Analyst. Дані збирали й аналізували, використовуючи програму TA Instruments Thermal Solutions. Зразок кристалічної триетиламінової солі (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти (близько 2 мг) точно відмірювали в алюмінієву кювету з кришкою. Зразок оцінювали, використовуючи площадку з лінійним нагріванням у 10C/хв від температури навколишнього середовища до приблизно 250C. DSC комірку під час використання продували рідким азотом. Показова DSC крива показана на Фіг. 2. DSC крива показує, що кристалічна форма має початок плавлення при 139C; разом з тим, пікову температуру плавлення не могли встановити, оскільки екзотерма розкладання накладається на ендотерму плавлення. Спостерігається неглибока ендотерма в діапазоні від близько 10C до близько 60C, що може відповідати втраті поверхнево-адсорбованого розчинника або води. Крім того, за плавленням пішла виражена ендотерма розкладання. Приклад 8 Термогравіметричний аналіз Термогравіметричний аналіз (TGA) виконували, використовуючи модуль TA Instruments Model Q-500, з устаткуванням високої розрізнювальної здатності. Дані збирали й аналізували, використовуючи програму TA Instruments Thermal Solutions. Зразок кристалічної триетиламінової солі (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти (близько 10 мг) поміщали в платинову кювету і сканували з високою розрізнювально-тепловою здатністю від температури навколишнього середовища до 300C. Вирівняльну і топкову камери продували потоком азоту під час використання. Показова TGA крива показана на фіг. 3. TGA крива показує, що відбулася незначна втрата маси (менше 0,25 %) у діапазоні температур від 20C до 120C, що означає, що зразок був практично безводним і не сольватом. Вище 120C, втрата зразком близько 50 % від своєї власної маси, що можливо виникла унаслідок випаровування в результаті плавлення триетиламіну і розкладання зразка. Приклад 9 Аналіз кривої динамічної сорбції вологи Аналіз кривої динамічної сорбції вологи (DMS) (також відомої як профіль сорбції-десорбції) виконували, застосовуючи систему VTI atmospheric microbalance SGA-100 (VTI Corp., Hialeah, FL 33016). Використовували зразок кристалічної триетиламінової солі (2Z)-2-(2-аміно-5хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-трет-бутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти (близько 10 мг), і вологість встановлювали на значення вологості навколишнього середовища на початку аналізу. Звичайний DMS аналіз складався з трьох сканувань: від вологості навколишнього середовища до 5 % відносної вологості (RH), від 5 % RH до 90 % RH, від 90 % RH до 5 % RH у діапазоні сканування 5 % RH/стадія. Масу вимірювали кожні дві хвилини, і RH змінювали до наступного значення (+/-5 % RH), коли маса зразка була стабільною в діапазоні від 0,01 % за 5 наступних точок. Типова DMS крива показана на Фіг. 4. DMS крива показує, що первинне сушіння кристалічної форми дало незначну втрату вологи в 0,56 % за масою. Кристалічна форма мала незначний приріст маси (сорбція вологи) у діапазоні вологості від 5 % RH до 60 % RH і потім приріст маси близько 5,56 % у діапазоні вологості від 60 % RH до 90 % RH. Реверсивний профіль сорбції/десорбції вологи показує, що кристалічна форма має придатну гігроскопічність, не виявляючи гістерезис. Приклад 10 Рентгенівський аналіз монокристала Монокристалічні вимірювання виконували на дифрактометрі Nonius Kappa-CCD, обладнаному Oxford Cryostream Liquid Nitrogen Cooler, використовуючи випромінювання Mo Kα. 8 UA 115087 C2 5 10 Дані збирали при 293K і 120K; параметри елементарної комірки, наведені нижче, взяті з даних при 293K. Структура залишалася попередньою в даному температурному діапазоні. Повний об'єм даних зібрали до θ=26 (14370 відображень) при 120K і θ=20 при 293K (2148 відображень), відповідно. Обробку даних виконували, використовуючи HKL Scalepack, і параметри комірок одержували, використовуючи Denzo і Scalepak з 7446 відображень при θ, що знаходиться в діапазоні від 1 до 26. Структуру розшифрували прямим способом за допомогою SHELXS-97. Структуру уточнили в середньоквадратичному повноматричному наближенні, використовуючи SHELXL97. Усі H-атоми, з'єднані з C-атомами, доповнили з геометрії і не уточнювали, інші H-атоми знайшли на кінцевій різницевій карті Фур'є й уточнили ізотропно. Наступні параметри елементарної комірки визначили при 293K: (I) моноклінна кристалічна система, (II) Р21/c просторова група, і (III) розміри елементарної комірки, по суті рівні: a=8,587(4)Å, b=35,594(12)Å, c=8,308(3)Å і β = 100,63(4). 15 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 25 30 35 40 1. Кристалічна форма триетиламінової солі (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти, яка відрізняється тим, що характеризується щонайменше наступними властивостями: (а) рентгенівською порошковою дифрактограмою, що містить дифракційні піки при значеннях 2: 5,00±0,20, 12,92±0,20, 15,00±0,20, 16,92±0,20, 22,36±0,20, 23,36±0,20 і 24,54±0,20; (б) температурою початку плавлення близько 139 °C; або (в) кристалічними параметрами при 293 K, що містять (І) моноклінну кристалічну систему, (II) Р21/с просторову групу, і (III) розміри елементарної комірки, по суті рівні: а=8,587(4)Å, b=35,594(12)Å, с=8,308(3)Å і =100,63(4)°. 2. Кристалічна форма за п. 1, яка відрізняється тим, що характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що містить дифракційні піки при значеннях 2: 5,00±0,20, 12,92±0,20, 15,00±0,20, 16,92±0,20, 22,36±0,20, 23,36±0,20 і 24,54±0,20. 3. Кристалічна форма за п. 2, яка відрізняється тим, що додатково характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, у якій положення піків практично збігаються з положеннями піків, показаних на Фіг. 1. 4. Кристалічна форма за п. 1, яка відрізняється тим, що характеризується температурою початку плавлення близько 139 °C. 5. Кристалічна форма за п. 4, яка відрізняється тим, що додатково характеризується кривою диференційної скануючої калориметрії, яка по суті відповідає показаній на Фіг. 2. 6. Кристалічна форма за п. 1, яка відрізняється тим, що характеризується кристалічними параметрами при 293 K, що містять (І) моноклінну кристалічну систему, (II) Р21/с просторову групу, і (III) розміри елементарної комірки по суті рівні: а=8,587(4)Å, b=35,594(12)Å, с=8,308(3)Å і =100,63(4)°. 7. (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-трет-бутоксикарбоніламінопропоксііміно)-оцтова кислота, яка має формулу І: N H N O OH N O CH3 CH3 O CH3 H2N O S Cl ,I 45 50 або її сіль. 8. Спосіб одержання кристалічної форми триетиламінової солі (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4іл)-2-(3-N-трет-бутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти, який включає стадії: (а) взаємодії (2Z)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-(3-N-трет-бутоксикарбоніламінопропоксііміно)-оцтової кислоти або її солі з хлоруючим агентом для утворення (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3N-трет-бутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти або її солі; і 9 UA 115087 C2 5 10 15 (б) приведення в контакт (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти або її солі з триетиламіном для утворення кристалічної форми триетиламінової солі (2Z)-2-(2-aміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти. 9. Спосіб за п. 8, у якому хлоруючим агентом є N-хлоросукцинімід. 10. Спосіб за п. 8, у якому стадію (а) проводять в розріджувачі, що містить етилацетат. 11. Спосіб за п. 10, у якому розріджувач являє собою суміш етилацетату і метанолу з відповідними частками 90:10 за об'ємом. 12. Спосіб за п. 8, у якому стадію (б) проводять в розріджувачі, що містить ацетонітрил. 13. Спосіб за п. 8, у якому на стадії (б) (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтова кислота або її сіль з'єднується з триетиламіном, що становить від близько 1,1 до близько 5,0 еквівалентів речовини. 14. Спосіб одержання кристалічної форми триетиламінової солі (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4іл)-2-(3-N-трет-бутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти, який включає стадії: (а) забезпечення розчину триетиламінової солі (2Z)-2-(2-aміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти в метанолі; і (б) приведення в контакт розчину стадії (а) з ізопропілацетатом для утворення кристалічної форми триетиламінової солі (2Z)-2-(2-аміно-5-хлоротіазол-4-іл)-2-(3-N-третбутоксикарбоніламінопропоксііміно)оцтової кислоти. 10 UA 115087 C2 11 UA 115087 C2 Комп’ютерна верстка О. Рябко Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 12