Кристалічна форма натрієвої солі 3-піридил-1-гідроксіетиліден-1,1-бісфосфонової кислоти

1. Кристалічна гідратна форма натрієвої солі 3-піридил-1-гідроксіетиліден-1,1-бісфосфонової кислоти, що містить від 6,4 до 22 мас.% натрію і від 15 до 23 мас.% кристалізаційної води, якщо вміст натрію складає менше 7,5 мас.%, з розрахунку на цілу молекулу, чи від 4,5 до 18 мас. % кристалізаційної води, якщо вміст натрію більше чи дорівнює 13 мас. %, з розрахунку по безводній речовині. 2. Кристалічна форма за п. 1, що являє собою пентагідрат мононатрієвої солі 3-піридил-1гідроксіетиліден-1,1-бісфосфонової кислоти, причому зазначена форма містить від 20 до 23 мас.% води в структурі кристалічних решіток і від 5,5 до 7,5 % натрію, з розрахунку на цілу 3. Кристалічна форма за п. 2, що містить 22,8 мас. молекулу. % води в стр уктурі кристалічних решіток і від 6,4 до 6,7 % натрію, з розрахунку на цілу молекулу. 4. Кристалічна форма за п. 2 чи 3, що показує картину рентгенівської дифракції на порошку з міжплощинними відстанями d приблизно 16.3; 13.0; 9.1 і 4.9 А. 5. Кристалічна форма за п. 2 чи 3, що дає інфрачервоний спектр зі смугами 1169; 1060; 1046 і 891 см -1. 6. Кристалічна форма за п. 2 чи 3, термогравіметричний аналіз якої показує плато при температурі близько 173 °С. 7. Кристалічна форма за п. 2 чи 3, спектр 31P ЯМРкрос-поляризації з обертанням під магічним кутом (CP-MAS Я МР) якої дає сигнали при 13,7 і 20,0м.ч. 2 (19) 1 3 83012 Винахід стосується нових кристалогідратів 3піридил-1-гідроксіетиліден-1,1-бісфосфонової кислоти формули ризедронова кислота та її солей, відповідно, і способу їхнього одержання. Гемінальні бісфосфонати, наприклад, солі 3піридил-1-гідроксіетиліден-1,1-бісфосфонової кислоти (ризедронат) чи 4-аміно-1-гідроксибутиліден1,1-бісфосфонової кислоти (алендронат), використовувалися якийсь час для лікування захворювань кісток і регуляції метаболізму кальцію. Одержання ризедронової кислоти полягає в реакції 3-піридилоцтової кислоти з фосфорною кислотою та трихлоридом фосфору з наступним гідролізом потовчених проміжних сполук. Загальний спосіб одержання бісфосфонових кислот згаданий у [JP 80-98193 (1980), JP 80-98105 (1980, Ніссан Кемікал Індастріз) і в статті W. Ploger et аl., Ζ. Anorg. Allg. Chem., 389, 119 (1972). Одержання ризедронату опубліковано в патенті ЕР 186405 (1986), Procter & Gamble]. Бісфосфонові кислоти використовуються у формі різних нетоксичних і фармацевтично прийнятних ефірів, солей з лужними та лужноземельними металами й їхніми різними гідратами. Форма цієї речовини може впливати на його розчинність і біологічну доступність. Кращими формами ризедронату є натрієва і кальцієва солі. 3-піридил-1-гідроксіетилі ден-1,1бісфосфонова кислота використовується переважно у формі її моно-натрієвої солі (резидронату натрію). Дана сіль, також як і ряд інших гемінальних бісфосфонових кислот та їхніх солей, здатна до утворення гідратів. До теперішнього часу безводна кристалічна форма моногідрату та пентагемігідрату 3-піридил-1-гідроксіетилідєн-1,1бісфосфоната моно-натрію описана в [заявці WO 0156983 А2 компанії Procter & Gamble]. З двох згаданих гідратів тільки пентагемігідратна форма термодинамічно стабільна. Моногідрат піддається спонтанному переходу в стабільний пентагемігідрат. Недоліком нижчих гідратів і безводних форм 3піридил-1-гідроксіетиліден-1,1-бісфосфоната моно-натрію є їхня гігроскопічність та пов'язана з нею нестабільність вмісту активної речовини. Зменшення вмісту активної речовини згодом означає обмежений термін зберігання препарату. Гігроскопічність також може приводити до нестабільності фармацевтичного препарату. Наприклад, таблетки можуть руйнува тися під дією вологості повітря. Фармацевтична композиція, що містить суміш моногідрату та геміпентагідрату 3-піридил-1 4 гідроксіетиліден-1,1-бісфосфоната моно-натрію, описана в патенті WO 0156983, особливо моногідрат, що, як відомо, термодинамічно нестабільний, також може бути нестабільним джерелом. Рішення з подвійним чи герметичним упакуванням або ті, що містять осушувач в упаковці, завжди приводять до збільшення вартості продукції. Даний винахід, що стосується нових стійких гідратів натрієвої солі 3-піридил-1-гідроксіетиліден1,1-бісфосфонової кислоти, вирішує цю проблему. Ці гідрати, крім того, краще розчинні в розведеній соляній, котра є середовищем шлункового соку. Визначення термінів, що використовуються в описі даного винаходу: Термін "ризедронова кислота" відноситься до 3-піридил-1-гідроксіетилід єн-1,1-бісфосфонової кислоти. Термін "ризедронат" означає як ризедронову кислоту, так і її фармацевтично прийнятні солі. Термін "ризедроната натрію моногідрат" відноситься до кристалічної форми моно-натрієвої солі 3-піридил-1-гідроксіетиліден-1,1бісфосфонату, що містить від 5 до 7,1 мас.% води і від 5,5 до 7,5% натрію, у перерахуванні на цілу молекулу. Термін "ризедроната натрію пентагемігідрат" означає кристалічну форму моно-натрієвої солі 3піридил-1-гідроксіетиліден-1,1-бісфосфонату, що містить від 11,9 до 13,9 мас.% води і від 5,5 до 7,5 мас.% натрію, у перерахуванні на цілу молекулу. Термін "ризедроната натрію пентагідрат" означає кристалічну форму моно-натрієвої солі 3піридил-1-гідроксіетиліден-1,1-бісфосфонату, що містить від 20 до 23 мас.% води і від 5,5 до 7,5% натрію, у перерахуванні на цілу молекулу. Термін "динатрієвої солі ризедроната моногідрат" означає кристалічну форму 3-піридил-1гідроксіетиліден-1,1-бісфосфонату динатрію, що містить від 4,5 до 6,5% води і від 13 до 15% натрію, у перерахуванні на безводну сіль. Термін "тринатрієвої солі ризедроната тригідрат" означає кристалічну форму тринатрієвої солі 3-піридил-1-гідроксіетиліден-1,1-бісфосфонату, що містить від 12 до 14% води і від 19 до 21% натрію, у перерахуванні на безводну сіль. Якщо не обговорено особливо, процентні дані означають масові відсотки. Наш винахід стосується 3 -піридил-1 гідроксіетиліден-1,1-бісфосфонату натрію (ризедроната натрію) у кристалічних формах, дотепер документально не підтверджених. Більш конкретно, це гідрати, що містять від 6,4 до 22% натрію й одночасно від 15 до 23% кристалізаційної води, якщо вміст натрію складає менше 7,5%, у перерахуванні на цілу молекулу, чи від 4,5 до 18% якщо вміст натрію більше або дорівнює 13 мас.%, у перерахуванні на безводну речовину. Гарним прикладом такого гідрату може бути модифікація, що характеризується вмістом від 20 до 23% води, особливо 22,8 мас.% води, і від 5,5 5 83012 6 до 7,5% натрію, особливо від 6,4 до 6,7 мас.%. Одержання гідратів натрієвих солей 3-піридилЗазначена вода вбудована в кристалічні ґрати, і 1-гідроксіетиліден-1,1-бісфосфоната в нових крисзгадана кристалічна модифікація термодинамічно талічних формах полягає в готуванні водяних розстабільна. Сушінням у декількох режимах зазначинів 3-піридил-1-гідроксіетиліден-1,1чену кристалічну модифікацію висушували до вмібісфосфоната натрію, нагріванням розчину до 50сту води, що відповідає пентагемігідрату, моногід80°С и виливанням його в переохолоджений оргарату та безводній формі 3-піридил-1нічний розчинник, особливо в розчинник з ряду гідроксіетиліден-1,1-бісфосфоната натрію. Коли простих спиртів С 1-С5, зокрема, 2-пропанол. Краречовину залишали стояти на повітрі, вміст води ще використовувати затравки у вигляді декількох мимовільно відновлювався до початкового рівня. невеликих кристаликів відповідного гідрату. Час, необхідний для відновлення вмісту води, заЗавдяки своїй стабільності у вологому навколежить від відносної вологості навколишнього селишньому середовищі ці нові гідрати натрієвих редовища, у яке поміщають висушен у речовину. солей 3-піридил-1-гідроксіетиліден-1,1Він варіює від 2 до 12 годин для рівня пентагемігібісфосфонової кислоти корисні як активні почидрату і від 2 до 12 днів для речовини, висушеної нання для лікування хвороб, пов'язаних з порудо рівня моногідрату. шенням кісткової резорбції. Ці захворювання Згадана нова кристалічна форма також хараквключають, насамперед, остеопороз, пов'язаний теризується кращою розчинністю в 0,1 Η розчині як з гормональною зміною на певному етапі життя соляної кислоти (рН 1.1), що переважно для біодожінки, так і індукованому різними препаратами. ступності цієї речовини. Лікарська форма для перорального прийому, Нова кристалічна форма також була охаракособливо таблетка, є кращою для використання теризована картиною рентгенівської дифракції, цих гідратів. Крім активного початку, для го тування інфрачервоною спектроскопією, CP-MAS ЯМР у таблеток використовують придатні розріджувачі, твердій фазі та термогравіметричного аналізу. що зв'язують, розпушують і змазують речовини. Краща структура гідрату характеризується каНадзвичайно чудовою комбінацією є прямо ртиною дифракції з міжплощинними відстанями d пресуєма суміш, у якій як розріджувач використоприблизно 16.3; 13.0; 9.1 і 4.9 А. вується суміш маніту і мікрокристалічної целюлоІншу характеристику дає інфрачервоний зи. Вона надзвичайно стійка, навіть у вологому спектр зі смугами 1169; 1060; 1046 і 891 см -1. середовищі. Термогравіметричний аналіз кращої композиції Короткий опис графічних матеріалів дає рівень перегину при температурі близько Фіг.1 представляє картину рентгенівської диф173°С ракції пентагідрату 3-піридил-1-гідроксіетиліденІншою характеристикою кращої структури гід1,1-бісфосфоната натрію. рату даної сполуки є спектр 31Р ЯМР-кросФіг.2 представляє порівняльну картину рентполяризації з обертанням під магічним кутом (CPгенівської дифракції мононатрієвої солі 3-піридилMAS Я МР), що дає сигнали 13,7 і 20,0м.д. Наяв1-гідроксіетиліден-1,1-бісфосфоната пентагемігідність цього дублету істотно відрізняє її від відомората. го раніше пентагемігідрату, що дає відповідний Фіг.3 представляє результат тетрагравіметрисінглет із зрушенням близько 15.9 м. д. чного аналізу (ТГА) моно-натрієвої солі ризедроІншою речовиною з бажаними характеристината. ками є ризедроната натрію гідрат, що містить від Фіг.4 представляє порівняльний ТГА пентаге12 до 14% води і від 19 до 21% натрію. Коли цю мігідрату мононатрієвої солі ризедроната. речовину висушували в різних умовах і потім заФіг.5 представляє 31Р CP-MAS Я МР-спектр пелишали на повітрі з високою відносною вологістю, нтагідрату мононатрієвої солі ризедроната. вміст води також відновлювався до даної величиФіг.6 представляє порівняльний 31Р CP-MAS ни за період від 2 годин до 12 днів, але в більшості ЯМР-спектр пентагідрату мононатрієвої солі ризевипадків не більш ніж за 12 годин. Таким чином, ця дроната. модифікація також стійка у вологому середовищі. Фіг.7 представляє Ік-спектр пентагідрату моПереважна структура даної речовини характенонатрієвої солі ризедроната. ризується інфрачервоним спектром зі смугами Фіг.8 представляє порівняльний Ік-спектр пенприблизно 1114; 1085; 956; 616 і 544 см -1. тагідрату мононатрієвої солі ризедроната. Динатрієвої солі ризедроната моногідрат, що Фіг.9 представляє Ік-спектр тригідрату тринатмістить від 4,5 до 6,5% води і від 13 до 15% нарієвої солі ризедроната. трію, у перерахуванні на безводну сіль, являє соФіг.10 представляє ІК-спектр моногідрату дибою ще одну переважну речовину. Коли цю речонатрієвої солі ризедроната. Приклади вину висушували в різних умовах і потім залишали Вміст води в речовині визначався по методу на повітрі з високою відносною вологістю, вміст Карла-Фішера та термогравіметрично. Вміст наводи також відновлювалося до даної величини за трію в речовині визначали кислотно-основним титперіод від 2 годин до 12 днів, але в більшості вируванням і AAS. Проби на розчинність виконувападків не більше ніж за 12 годин. Таким чином, ця лися відповідно до Технічного Посібника до модифікація також стійка у вологому навколишЄвропейської Фармакопеї. ньому середовищі. Приклад 1 Переважна структура даної речовини характеМоногідрат 3-піридил-і-гідроксіетиліден-1,1ризується інфрачервоним спектром із смугами бісфосфонової кислоти розчиняли в 30-кратному приблизно 1183; 1158; 1071 і 1042 см-1. об'ємі дистильованої води, що містить 1 екв. гідроксида натрію. Розчин нагрівали до 80°С и разом 7 83012 8 виливали в 120-кратний об'єм 2-пропанолу, о хомайже відразу та переходить у тверду білу сулодженого до -7 - -10°С. Після змішування темпеспензію при температурі дефлегмації розчинника. ратура розчину підвищувалася приблизно до +7°С. Після охолодження суспензії до кімнатної темПротягом 5 хвилин отриману суспензію прохолоператури продукт відокремлювали фільтруванням. джували до -1С і витримували при цій температурі Отриманий після сушіння продукт містить бли4 години. Продукт фільтрували та сушили на повізько 14% натрію, у перерахуванні на безводну трі. речовину, і близько 14% води. Після сушіння у KF тест показав, що продукт містить приблизвакуумній печі вміст води стабілізувався на 5,2%. но 22,8 мас.% води. AAS аналіз на натрій у переІнфрачервоний спектр цієї речовини представлерахуванні на суху основу показав, що продукт місний на Фіг.10. тить 6,6 мас.% натрію. Картина дифракції Приклад 6 отриманої речовини показана на Фіг.1, a 31P-MAS 0,1мл, 0,9мл і 2,0мл води послідовно додаваЯМР-спектр представлений на Фіг.5. ли до 100,25мг пентагемігідрату мононатрієвої Приклад 2 солі ризедронату. Після кожної порції води суспенКількість води в пентагідраті мононатрієвої созію перемішували близько 1хв. і витримували при лі ризедронату (вміст води близько 22,8 мас.%), температурі 25°С 15хв. У цих умовах речовина висушеному у вакуумній печі при 50°С, вміст води цілком розчинялася. Частка розчиненої речовини в речовині зменшується через 6 годин до 11,5%. склала 100% за даними ВЕРХ. Висушений продукт є гігроскопічним. Після витри0,1мл, 0,9мл і 2,0мл води послідовно додавамування речовини при кімнатній температурі та ли до 98,78мг пентагідрату мононатрієвої солі ризвичайній вологості вміст води відновлюється до зедронату. Після кожної порції води суспензію певихідного рівня протягом 12 годин. ремішували близько 1 хв. і витримували при Приклад 3 температурі 25°С 15хв. У цих умовах речовина Кількість води в пентагідраті, висушеному у цілком розчинялася. Частка розчиненої речовини вакуумній печі при 105°С, зменшується до 3% ческлала 100% за даними ВЕРХ. рез 6 годин. Сухий продукт є гігроскопічним. Після Обидві солі добре розчинні у воді. витримування його при кімнатній температурі та Приклад 7 звичайній вологості вміст води зростає зі швидкіс0,1, 0,9, 2,0 і 7,0мл 0,1 Μ НСl із рН 1.1 послідотю приблизно 0,5% у годину. Через 11 днів вміст вно додавали до 106,8мг пентагемігідрату мононаводи в речовині повертається до приблизно 20 трієвої солі ризедронату. Після кожної порції кисмас% При додаванні речовини в середовище з лоти суспензію перемішували 1хв. і витримували відносною вологістю повітря 100% вміст води відпри 25°С 15хв. Речовина до кінця не розчинялася. новлюється до 22,7% протягом 2 годин. Такий Частка розчиненої речовини склала 9,46% за давміст води стабільний і не міняється у звичайних ними ВЕРХ. Таким чином, при розчиненні пенталабораторних умовах. гемігідрату мононатрієвої солі ризедроната в 0.1 Μ Приклад 4 НС1 виходить розчин із вмістом активного компо3-піридил-1-гідроксіетиліден-1,1-бісфосфонову ненту 874мг/л. кислоту розчиняли у водяному NaOH, що містить 4 0,1, 0,9, 2,0 і 7,0мл 0.1 Μ НСl із рН 1.1 послідоекв. NaOH. Розчин нагрівали до 70°С та виливали вно додавали до 99,07мг пентагідрату мононатрієв переохолоджений 2-пропанол з температурою -7 вої солі ризедронату. Після кожної порції кислоти - -10°С. Поступово випадав напівтвердий молочносуспензію перемішували 1хв. і витримували при го вигляду осад, що переходить у тверду білу су25°С 15хв. Речовина до кінця не розчинялася. Часпензію при температурі дефлегмації розчинника. стка розчиненої речовини склала 31,62% за даниПісля фільтрування і сушіння у вакуумній печі ми ВЕРХ. При розчиненні пентагемігідрату моноодержують продукт із виходом 97%. Це тринатрієнатрієвої солі ризедронату в 0.1 Μ НСl виходить ва сіль 3-піридил-1-гідроксіетиліден-1,1розчин із вмістом активного компоненту 2418мг/л. бісфосфонату, що містить близько 12,7% води і Даний досвід показує, що пентагідрат мононаблизько 19,8% натрію (у перерахуванні на безводтрієвої солі ризедронату значно краще розчинний ну сіль). Даний вміст води відповідає тригідрату у 0,1 Μ соляної кислоти, ніж відповідний пентагемітринатрієвої солі 3-піридил-1-гідроксіетиліден-1,1гідрат. бісфосфонату. Ін фрачервоний спектр отриманої Приклад 8 речовини представлений на Фіг.9. Кількість води в тригідраті тринатрієвої солі, При розчиненні 1 молярного еквіваленту даної висушеної у вакуумній печі при 105°С, зменшуєтьтринатрієвої солі у воді виходить прозорий розчин. ся до 1,1% через 6 годин. Сухий продукт є гігроПри додаванні 2 молярних еквівалентів ризедроскопічним. Після витримування його на повітрі з нової кислоти і нагріванні до 70°С виходив прозовідносною вологістю 100% вміст води повертаєтьрий розчин мононатрієвої солі, яку відповідно до ся на вихідний рівень за 2 години. Такий вміст воприкладу 1 одержували в новій кристалічній форди стабільний і не міняється при звичайних лабомі, що містить близько 22,8% води. раторних умовах. Приклад 5 Приклад 9 3-піридил-1-гідроксіетиліден-1,1-бісфосфонову Кількість води в тригідраті тринатрієвої солі, кислоту розчинили у водяному NaOH, що містить 2 висушеної у вакуумній печі при 105°С, зменшуєтьекв. NaOH Розчин нагрівали до 70°С та виливали ся до 1,7% через 6 годин. Сухий продукт є гігров переохолоджений 2-пропанол з температурою -7 скопічним Після витримування його на повітрі з - -10°С. Білястий осад у вигляді желе випадає відносною вологістю 100% вміст води повертається на вихідний рівень 5,2% за 2 години. Такий 9 83012 10 вміст води стабільний і не міняється при звичайвали до 0°С и додавали затравку відповідного них лабораторних умовах. гідрату. До отриманого розчину додавали 2,5Приклад 10 кратний об'єм 2-пропанолу, охолодженого до Моногідрат 3-піридил-1-гідроксіетиліден-1,117°С. Температура розчину після змішання підвибісфосфонової кислоти розчиняли в 10-кратному щувалася приблизно до +7°С. Отриману суспензію об'ємі дистильованої води, що містить 1 екв. гідропрохолоджували від 0 - 5°С за 5 хвилин і витримуксида натрію. Розчин нагрівали до 80°С и додававали при цій температурі 4 години. Продукт відфіли 3-х-кратний об'єм теплого 2-пропанолу. Розчин льтровували і сушили на повітрі. прохолоджували приблизно до 62°С, додавали KF тест показує, що продукт містить 20 мас.% невелику кількість затравочних кристалів пентагідводи. рату мононатрієвої солі ризедронату і залишали Приклад 12 отриману суспензію спонтанно осаджуватися. Моногідрат 3-піридил-1-гідроксіетиліден-1,1Продукт відфільтровували при 0°С и сушили на бісфосфонової кислоти суспендували в 10повітрі. кратному об'ємі дистильованої води. Суспензію KF тест показує що продукт містить приблизно нагрівали до 60°С и доводили рН до 4,09 розчи22,8 мас.% води. AAS аналіз на натрій у перерахуном NaOH. Отриманий розчин фільтрували через ванні на суху основу показав, що продукт містить шар кізельгуру. Фільтрат прохолоджували до 0°С и 6,6мас.% натрію. додавали 2,5-кратний розчин 2-пропанолу, охолоПриклад 11 дженого до +7°С. Протягом 5 хвилин суспензію Моногідрат 3-піридил-1-гідроксіетиліден-1,1прохолоджували до 0-5°С и витримували при цій бісфосфонової кислоти розчиняли в 10-кратному температурі 4 години. Продукт фільтрували і суоб'ємі дистильованої води, що містить 1 екв. гідрошили на повітрі. KF тест показує, що продукт місксида натрію. Розчин нагрівали до 60°С і фільтрутить 19 мас.% води. вали через шар кізельгуру. Фільтрат прохолоджу 11 Комп’ютерна в ерстка І.Скворцов а 83012 Підписне 12 Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601