Кристалічна форма кальцієвої солі [r-(r,r)]-2-(4-фторфеніл)-b, d-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-[(феніламіно)карбоніл]-1н-пірол-1-гептанової кислоти (2:1)(аторвастатин) (варіанти)

Представлений винахід стосується нових кристалічних форм аторвастатину, який відомий під хімічною назвою [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфеніл)-b,d-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-[(феніламіно)карбоніл]-1Нпірол-1-гептанової кислоти гемікальцієва сіль, корисних як фармацевтичні агенти, способів їх одержання і виділення, фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки і фармацевтично прийнятний носій, також як і способів використання таких композиція для лікування суб'єктів, включаючи людей, що страждають на гіперліпідемію, гіперхолестеринемію, остеопороз і хворобу Альцгеймера. Перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензиму A (HMG-CoA) у мевалонат є початковою і обмежуваною за швидкістю стадією шляху біосинтезу холестерину. Ця стадія каталізується ферментом HMG-CoA редуктазою. Статини інгібують HMG-CoA редектазу, що каталізує це перетворення. По суті, статини є досить сильними агентами, що знижують рівні ліпідів. Аторвастатин кальцію, описаний в патенті US 5,273,995, який включений сюди як посилання, на сьогодні продається як LipitorÒ, що має хімічну назву [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфеніл)-b,d-дигідрокси-5-(1метилетил)-3-феніл-4-[(феніламіно)карбоніл]-1Н-пірол-1-гептанової кислоти кальцієва сіль (2:1) тригідрат і формулу Аторвастатин кальцію є селективним конкурентним інгібітором HMG-CoA редуктази. По суті, аторвастатин кальцію є сильним агентом, що знижує рівень ліпідів і є, таким чином, корисним як гіполіпідемічний і/або гіпохолестеринемічниї агент. Патент US 4,681,893, який включений сюди як посилання, описує деякі транс-6-[2-(3- або 4карбоксамідо-заміщені-пірол-1-іл)алкіл]-4-гідроксипіран-2-они, включаючи транс (±)-5-(4-фторфент)-2-(1метилетил)-N,4-дифеніл-1-[(2-тетрагідро-4-пдрокси-6-оксо-2Н-піран-2-іл)етил]-1Н-пірол-3-карбоксамід. Патент US 5,273, 995, який включений сюди як посилання, описує енантіомер, що має R форму кислоти з відкритим кільцем транс-5-(4-фторфеніл)-2-(1-метилетил)-N,4-дифеніл-1-[(2-тетрагідро-4-гідрокси-6-оксо2Н-піран-2-іл)етил]-1Н-пірол-3-карбоксаміду, тобто, [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфеніл)-b,d-дигідрокси-5-(1метилетил)-3-феніл-4-[(феніламіно)карбоніл]-1Н-пірол-1-гептанової кислоти, яка є аторвастатином. Патенти US 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,397,792; 5,342,952; 5,298,627; 5,446,054; 5,470,981; 5,489,690; 5,489,691; 5,510,488; 5,998,633 і 6,087,511, які включені сюди як посилання, описують різні способи і ключові проміжні сполуки для одержання аморфного аторвастатину. Аморфний аторвастатин погано фільтрується і висушується при промисловому виробництві і повинен бути захищений від нагрівання, світла, кисню і вологи. Кристалічні форми аторвастатину кальцію описані в патентах US 5,969,156 і 6,121,461 які включені сюди як посилання. Міжнародна опублікована заявка на патент WO 01/36384, як стверджують, описує поліморфну форму аторвастатину кальцію. Стабільні пероральні рецептури аторвастатину кальцію описані в патентах US 5,686,104 і 6,126,971. Аторвастатин одержують як його кальцієву сіль, тобто, [R-(R*,R*)]-2-(4 фторфеніл)-b,d-дигідрокси-5-(1метилетил)-3-феніл-4-[(феніламіно)карбоніл]-1Н-пірол-1-гептанової кислоти кальцієва сіль (2:1). Кальцієва сіль є бажаною оскільки вона забезпечує аторвастатину прийнятні властивості для формування у, наприклад, таблетки, капсули, лозенги, порошки і їм подібне для перорального введення. Крім того, вона необхідна для одержання аторвастатину в чистій і кристалічній формі для забезпечення рецептур, що відповідають фармацевтичним вимогам і умовам. Крім того, необхідний спосіб для одержання аторвастатину, який може бути придатний для великотоннажного виробництва. Крім того, бажано щоб продукт був у формі, яка легко фільтрується і легко висушується. В кінці кінців, з економічної точки зору бажано, щоб продукт був стабільним протягом тривалого проміжку часу без застосування спеціальних умов зберігання. Ми незвичайно і неочікувано знайшли нові кристалічні форми аторвастатину. Таким чином, представлений винахід забезпечує аторвастатин в нових кристалічних формах, що позначаються як Форми V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII і XIX. Нові кристалічні форми аторвастатину є чистішими, більш стабільними або мають корисні для виробництва властивості порівняно з аморфним продуктом. Відповідно, представлений винахід стосується кристалічної Форми V аторвастатину і її гідратів, що характеризується наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 2q і відносних інтенсивностях з відносною інтенсивністю >10% виміряною на дифрактометрі Шимадзу (Shimadzu) з випромінюванням СuKa: 2q 4,9 (широкий) 6,0 7,0 8,0 (широкий) Відносна інтенсивність(>10%)а 9 15 100 20 8,6 9,9 16,6 19,0 21,1 a 57 22 42 27 35 Відносна інтенсивність 4,9 (широкий) 2q є9. Крім того, наступною рентгенограмою на порошку кристалічної Форми V аторвастатину, що виражена в значеннях 2q виміряних на дифрактометрі Інел (ІnеІ) (капілярний): 2q 5,0 6,1 7,5 8,4 (широкий) 8,7 (широкий) 9,9 16,7 19,0 21,2 Крім того, представлений винахід стосується кристалічної Форми V аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступним твердотільним 13С спектром ядерного магнітного резонансу (ттЯМР), в якому хімічні зсуви виражені в мільйонних частках: Віднесення С12 або С25 С12 або С25 С16 Ароматичні вуглеці С2-С5, С13-С18, С19-С24, С27-С32 С8, С10 Метиленові вуглеці С6, С7, С9, С11 С33 С34 Хімічний зсув 185,7 176,8 166,9 138,7 136,3 133,0 128,4 122,0 117,0 116,3 68,0 43,1 25,6 19,9 Крім того, представлений винахід стосується кристалічної Форми V аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступним спектром Рамана, що має піки виражені в см-1: Спектр Рамана 3062 1652 1604 1528 1478 1440 1413 1397 1368 1158 1034 1001 825 245 224 130 В переважному втіленні першого аспекту винаходу, кристалічна Форма V аторвастатину є тригідратом. В другому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми VI аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 28 і відносних інтенсивностях з відносними інтенсивностями >10% виміряними на дифрактометрі Шимадзу (Shimadzu) з випромінюванням СuKa: 2q 7,2 8,3 11,0 12,4 13,8 16,8 18,5 19,7 (широкий) 20,9 25,0 (широкий) а Відносна інтенсивність(>10%)а 11 77 20 11 9 14 100 22 14 15 Відносна інтенсивність 13,8 (широкий) 2q є 9. Крім того, наступною рентгенограмою на порошку кристалічної Форми VI аторвастатину, що виражена в значеннях 2q виміряних на дифрактометрі Інел (ІnеІ) (капілярний): 2q 7, 3 8, 5 11,2 12,7 14,0 17,1 (широкий) 18,7 19,9 21,1 (широкий) 25,2 (широкий) Крім того, представлений винахід стосується кристалічної Форми VI аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступним твердотільним спектром 13С ядерного магнітного резонансу, в якому хімічні зсуви виражені в мільйонних частках: Віднесення С12 або С25 С16 або С12 або С25 С16 або С12 або С25 С16 або С12 або С25 Ароматичні вуглеці С2-С5, С13-С18, С19-С24, С27-С32 С8, С10 С8, С10 Метиленові вуглеці С6, С7, С9, С11 С33, С34 С33, С34 Хімічний зсув 176,5 168,2 163,1 159,8 136,8 127,8 122,3 118,8 113,7 116,3 88,2 79,3 70,5 43,3 36,9 31,9 25,9 22,5 В третьому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми VII аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступним рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 2q і відносних інтенсивностях з відносною інтенсивністю >10% виміряною на дифрактометрі Шимадзу (Shimadzu) з випромінюванням СuKa: 2q 8,6 10,2 12,4 (широкий) 12,8 (широкий) 17,6 18,3 (широкий) 19,3 22,2 (широкий) 23,4 (широкий) 23,8 (широкий) 25,5 (широкий) Відносна інтенсивність (>10%)а 76 70 12 15 20 43 100 14 23 26 16 Крім того, наступною рентгенограмою на порошку кристалічної Форми VII аторвастатину, що виражена в значеннях 2q виміряних на дифрактометрі Інел (ІnеІ) (капілярний): 2q 8,7 10,2 12,4 12,9 17,6 18,4 19,4 22,2 23,5 23,9 25,6 Крім того, представлений винахід стосується кристалічної Форми VII аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступним твердотільним спектром 13С ядерного магнітного резонансу, в якому хімічні зсуви виражені в мільйонних частках: Віднесення С12 або С25 С12 або С25 С12 або С25 С16 Ароматичні вуглеці С2-С5, С13-С18, С19-С24, С27-С32 С8, С10 С8, С10 С8, С10 С8, С10 Метиленові вуглеці С6, С7, С9, С11 С33, С34 С33, С34 С33, С34 Хімічний зсув 186,5 183,3 176,8 166,5 159,2 137,6 128,3 122,3 119,2 74,5 70,3 68,3 66,2 43,5 40,3 26,3 24,9 20,2 Крім того, представлений винахід стосується кристалічної Форми VII аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступним спектром Рамана, що має піки виражені в см-1. Спектр Рамана 3060 2927 1649 1603 1524 1476 1412 1397 1368 1159 1034 998 824 114 В переважному втіленні третього аспекту винаходу, кристалічна Форма VII аторвастатину є сесквігідратом. В четвертому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми VIII аторвастатину і її гідратів, що характеризується наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 20 і відносних інтенсивностях з відносною інтенсивністю >10% виміряною на дифрактометрі Шимадзу (Shimadzu) з випромінюванням СuKa: 2q 7,5 9,2 Відносна інтенсивність(>10%)а 61 29 10,0 12,1 12,8 13,8 15,1 16,7 (широкий) 18,6 (широкий) 20,3 (широкий) 21,2 21,9 22,4 25,8 26,5 27,4(широкий) 30,5 16 10 6 4 13 64 100 79 24 30 19 33 20 38 20 а Відносна інтенсивність 12,8 2q становить 6 і 13,8 2q становить 4. Крім того, наступною рентгенограмою на порошку кристалічної Форми VIII аторвастатин, що виражена в значеннях 2q виміряних на дифрактометрі Інел (ІnеІ) (капілярний): 2q 7,5 9,3 10,1 12,2 12,8 13,8 15,1 16,6-16,9 18,5-18,9 20,2-20,6 21,3 22,0 22,5 25,9 26,5 27,4 (широкий) 30,6 Крім того, представлений винахід стосується кристалічної Форми VIII аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступним твердотільним 13С спектром ядерного магнітного резонансу, в якому хімічні зсуви виражені в мільйонних частках: Віднесення С12 або С25 С12 або С25 С16 С16 Ароматичні вуглеці С2-С5, С13-С18, С19-С24, С27-С32 С8, С10 Метиленові вуглеці С6, С7, С9, С11 С33, С34 С33, С34 С33, С34 С33, С34 Хімічний зсув 186,1 179,5 167,9 161,0 139,4 132,9 128,7 124,7 121,8 116,6 67,0 43,3 26,7 24,7 20,9 20,1 Крім того, представлений винахід стосується кристалічної Форми VIII аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступним спектром Рамана, що має піки виражені в см-1: Спектр Рамана 3065 2923 1658 1603 1531 1510 1481 1413 997 121 В переважному втіленні четвертого аспекту винаходу, кристалічна Форма VIII аторвастатину є дигідратом. В п'ятому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми IX аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 2q і відносних інтенсивностях з відносною інтенсивністю >10% виміряною на дифрактометрі Шимадзу (Shimadzu) з випромінюванням СuKa: Відносна інтенсивність(>10%) 2q 8,8 50 9,4 (широкий) 32 26 11,2-11,7 (широкий) 16,7 59 17,5 (широкий) 33 19,3 (широкий) 55 21,4 (широкий) 100 22,4 (широкий) 33 23,2 (широкий) 63 29,0 (широкий) 15 Крім того, наступною рентгенограмою на порошку кристалічної Форми IX аторвастатину, що виражена в значеннях 2q виміряних на дифрактометрі Інел (ІnеІ) (капілярний): 2q 9,0 9,4 10,0-10,5 (широкий) 11,8-12 (широкий) 16,9 17,5 (широкий) 19,4 (широкий) 21,6 (широкий) 22,6 (широкий) 23,2 (широкий) 29,4 (широкий) В шостому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми X аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 2q і відносних інтенсивностях з відносними інтенсивностями >10% виміряними на дифрактометрі Шимадзу (Shimadzu) з випромінюванням СuKa: 2q 4,7 5,2 5,8 6,9 7,9 9,2 9,5 10,3 (широкий) 11,8 16,1 16,9 19,1 19,8 21,4 22,3 (широкий) 23,7 (широкий) 24,4 28,7 Відносна інтенсивність(>10%) 35 24 11 13 53 56 50 13 20 13 39 100 71 49 36 37 15 31 Крім того, наступною рентгенограмою на порошку кристалічної Форми X аторвастатину, що виражена в значеннях 2q виміряних на дифрактометрі Інел (ІnеІ) (капілярний): 2q 4,7 5,2 5,8 6,9 7,9 9,2 9,6 10,3-10,4 11,9 16,2 16,9 19,1 19,9 21,5 22,3-22,6 23,7-24,0 (широкий) 24,5 28,8 Крім того, представлений винахід стосується кристалічної Форми X аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступним твердотільним 13С спектром ядерного магнітного резонансу в якому хімічні зсуви виражені в мільйонних частках: Віднесення С12 або С25 С12 або С25 С16 С16 Ароматичні вуглеці С2-С5, С13-С18, С19-С24, С27-С32 С8, С10 Метиленові вуглеці С6, С7, С9, С11 С33 С34 Хімічний зсув 187,0 179,5 165,5 159,4 137,9 134,8 129,4 127,9 123,2 119,9 71,1 43,7 40,9 26,4 25,3 20,3 18,3 Крім того, представлений винахід стосується кристалічної Форми X аторвастатину і ι її гідратів, що характеризуються наступним спектром Рамана, що має піки виражені в см-1: Спектр Рамана 3062 2911 1650 1603 1525 1478 1411 1369 1240 1158 1034 999 824 116 В переважному втіленні шостого аспекту винаходу, кристалічна форма X аторвастатину є тригідратом. В сьомому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми XI аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 2q і відносних інтенсивностях з відносними інтенсивностями >10% виміряними на дифрактометрі Шимадзу (Shimadzu) з випромінюванням СuKa: 2q 10,8 (широкий) 12,0 Відносна інтенсивність (>10%) 58 12 13,5 16,5 17,6-18,0 (широкий) 19,7 22,3 23,2 24,4 25,8 26,5 27,3 28,7 29,5 30,9 (широкий) 32,8 (широкий) 33,6 (широкий) 36,0 (широкий) 38,5 (широкий) 11 52 35 82 100 26 28 17 30 31 19 12 17 11 15 15 14 У восьмому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми XII аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 2q і відносних інтенсивностях з відносними інтенсивностями >10% виміряними на дифрактометрі Шимадзу (Shimadzu) з випромінюванням СuKa: 2q 5,4 7,7 8,0 8,6 8,9 9,9 10,4 (широкий) 12,5 13,9 (широкий) 16,2 17,8 19,4 20,8 21,7 22,4-22,6 (широкий) 24,3 25,5 26,2 27,1 Відносна інтенсивність (>10%)а 11 24 25 42 25 36 24 18 9 10 70 100 51 13 18 19 24 11 8 а Відносна інтенсивність 13,9 (широкий) 2q становить 9 і 27,1 2q становить 8. Крім того, наступною рентгенограмою на порошку кристалічної Форми XII аторвастатину, що виражена в значеннях 2q виміряних на дифрактометрі Інел (ІnеІ) (капілярний): 2q 5,4 7,7 8,1 8,6 8,9 10,0 10,5 12,6 14,0 (широкий) 16,2 17,9 19,4 20,9 21,8 22,5-22,8 (широкий) 24,4 25,6 26,4 27,2 Крім того, представлений винахід стосується кристалічної Форми XII аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступним спектром Рамана, що має піки виражені в см-1. Спектр Рамана 3064 2973 2926 1652 1603 1527 1470 1410 1367 1240 1159 1034 1002 823 В дев'ятому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми XIII аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 2q і відносних інтенсивностях з відносними інтенсивностями >10% виміряними на дифрактометрі Шимадзу (Shimadzu) з випромінюванням СuKa: 2q 8,4 8,9 15,7 (широкий) 16,4 (широкий) 17,6 (широкий) 18,1 (широкий) 19,7 (широкий) 20,8 (широкий) 23,8 (широкий) Відносна інтенсивність (>10%) 100 82 45 46 57 62 58 91 57 В десятому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми XIV аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 2q і відносних інтенсивностях з відносними інтенсивностями >10% виміряними на дифрактометрі Bruker D5000 з випромінюванням СuKa: Відносна інтенсивність (>10%) 2q 5,4 41 6,7 31 7,7 100 8,1 35 9,0 65 16,5 (широкий) 15 17,6 (широкий) 17 18,0-18,7 (широкий) 21 19,5 (широкий) 18 В одинадцятому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми XV аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 2q і відносних інтенсивностях з відносними інтенсивностями >10% виміряними на дифрактометрі Bruker D5000 з випромінюванням СuKa: Відносна інтенсивність (>10%) 2q 5,7 26 6,1 21 6,8 18 7,5 39 8,1 39 8,5 42 9,5 33 10,5 (широкий) 18 32 19,1-19,6 (широкий) В дванадцятому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми XVI аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 2q і відносних інтенсивностях з відносними інтенсивностями >10% виміряними на дифрактометрі Bruker D5000 з випромінюванням СuKa: Відносна інтенсивність (>10%) 2q 5,2 37 6,4 34 7,5 100 8,7 79 10,5 (широкий) 19 12,0 (широкий) 10 12,7 (широкий) 17 16,7 26 18,3 (широкий) 27 19,5 23 37 20,1-20,4 (широкий) 32 21,2-21,9 (широкий) 22,9-23,3 (широкий) 38 35 24,4-25,0 (широкий) Крім того, наступною рентгенограмою на порошку кристалічної Форми XVI аторвастатину, що виражена в значеннях 2q виміряних на дифрактометрі Шимадзу (Shimadzu) з випромінюванням СuKa: 2q 7,6 8,8 10,2 12,5 16,8 18,2 19,3 20,5 23,0 24,8 Крім того, наступною рентгенограмою на порошку кристалічної Форми XVI аторвастатину, що виражена в значеннях 2q виміряних на дифрактометрі Інел (ІnеІ) (капілярний): 2q 5,1 6,2 7,3 8,7 10,2 (широкий) 12,0 (широкий) 12,7 (широкий) 16,7 18,0 (широкий) 19,5 (широкий) 20,0-20,5 (широкий) 21,5-21,6 (широкий) 22,9-23,3 (широкий) 24,0-25,0 (широкий) У тринадцятому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми XVII аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 2q і відносних інтенсивностях з відносними інтенсивностями >10% виміряними на дифрактометрі Bruker D5000 з випромінюванням СuKa: Відносна інтенсивність(>10%) 2q 5,0 27 6,1 33 7,3 100 7,9 30 8,5 29 9,1 22 10,0 45 12,1 (широкий) 24 14,8 17 16,0-16,5 (широкий) 20 17,5 (широкий) 28 19,0 (широкий) 46 19,5 65 20,2 (широкий) 47 21,3 21,6 22,0 64 55 45 В чотирнадцятому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми XVIII аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 2q і відносних інтенсивностях з відносними інтенсивностями >10% виміряними на дифрактометрі Bruker D5000 з випромінюванням СuKa: 2q 8,0 9,2 (широкий) 9,7 (широкий) 12,1 16,6 (широкий) 18,5 Відносна інтенсивність (>10%) 100 52 40 24 48 67 Крім того, наступною рентгенограмою на порошку кристалічної Форми XVIII аторвастатину, що виражена в значеннях 2q виміряних на дифрактометрі Шимадзу (Shimadzu) з випромінюванням СuKa: 2q 7,7 9,3 9,9 12,2 16,8 18,5 Крім того, наступною рентгенограмою на порошку кристалічної Форми XVIII аторвастатину, що виражена в значеннях 2q виміряних на дифрактометрі Інел (ІnеІ) (капілярний): 2q 7,9 9,2 (широкий) 9,8 (широкий) 12,2 (широкий) 16,7 (широкий) 18,5 У п'ятнадцятому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми XIX аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 2q і відносних інтенсивностях з відносними інтенсивностями >10% виміряними на дифрактометрі Bruker D5000 з випромінюванням СuKa: 2q 5,2 6,3 7,0 8,6 10,5 11,6 (широкий) 12,7 (широкий) 14,0 16,7 (широкий) 18,9 20,8 23,6 (широкий) 25,5 (широкий) Відносна інтенсивність (>10%) 32 28 100 74 34 26 35 15 30 86 94 38 32 Як інгібітори HMG-CoA редуктази, нові кристалічні форми аторвастатину є корисними як гіполіпідемічні і гіпохолестеринемічні агенти, також як і агенти при лікуванні остеопорозу і хвороби Альцгеймера. Наступним втіленням представленого винаходу є фармацевтична композиція для введення ефективної кількості кристалічної Форми V, Форми VI, Форми VII, Форми VIII, Форми IX, Форми X, Форми XI, Форми XII, Форми XIII, Форми XIV, Форми XV, Форми XVI, Форми XVII, Форми XVIII або Форми XIX аторвастатину в одиничній дозованій формі в способах лікування згаданих вище. В кінці кінців, представлений винахід стосується способів одержання Форми V, Форми VI, Форми VII, Форми VIII, Форми IX, Форми X, Форми XI, Форми XII, Форми XIII, Форми XIV, Форми XV, Форми XVI, Форми XVII, Форми XVIII або Форми XIX аторвастатину. Крім того, винахід описується наступними прикладами, що не обмежують його, з посиланням на супровідні Фігури 1-35, короткий опис яких приведений далі. Фігура 1 Дифрактограма Форми V аторвастатину знята на дифрактометрі Shimadzu XRD-6000. Фігура 2 Дифрактограма Форми VI аторвастатину знята на дифрактометрі Shimadzu XRD-6000. Фігура 3 Дифрактограма Форми VII аторвастатину знята на дифрактометрі Shimadzu XRD-6000. Фігура 4 Дифрактограма Форми VIII аторвастатину знята на дифрактометрі Shimadzu XRD-6000. Фігура 5 Дифрактограма Форми IX аторвастатину знята на дифрактометрі Shimadzu XRD-6000. Фігура 6 Дифрактограма Форми X аторвастатину знята на дифрактометрі Shimadzu XRD-6000. Фігура 7 Дифрактограма Форми XI аторвастатину знята на дифрактометрі Shimadzu XRD-6000. Фігура 8 Дифрактограма Форми XII аторвастатину знята на дифрактометрі Shimadzu XRD-6000. Фігура 9 Дифрактограма Форми XIII аторвастатину знята на дифрактометрі Shimadzu XRD-6000. Фігура 10 Дифрактограма Форми XIV аторвастатину знята на дифрактометрі Bruker D 5000. Фігура 11 Дифрактограма Форми XV аторвастатину знята на дифрактометрі Bruker D 5000. Фігура 12 Дифрактограма Форми XVI аторвастатину знята на дифрактометрі Bruker D 5000. Фігура 13 Дифрактограма Форми XVII аторвастатину знята на дифрактометрі Bruker D 5000. Фігура 14 Дифрактограма Форми XVIII аторвастатину знята на дифрактометрі Bruker D 5000. Фігура 15 Дифрактограма Форми XIX аторвастатину знята на дифрактометрі Bruker D 5000. Фігура 16 Дифрактограма Форми V аторвастатину знята на дифрактометрі Inel XRG-3000. Фігура 17 Дифрактограма Форми VI аторвастатину знята на дифрактометрі Inel XRG-3000. Фігура 18 Дифрактограма Форми VII аторвастатину знята на дифрактометрі Inel XRG-3000. Фігура 19 Дифрактограма Форми VIII аторвастатину знята на дифрактометрі Inel XRG-3000. Фігура 20 Дифрактограма Форми IX аторвастатину знята на дифрактометрі Inel XRG-3000. Фігура 21 Дифрактограма Форми X аторвастатину знята на дифрактометрі Inel XRG-3000. Фігура 22 Дифрактограма Форми XII аторвастатину знята на дифрактометрі Inel XRG-3000. Фігура 23 Дифрактограма Форми XVI аторвастатину знята на дифрактометрі Inel XRG-3000. Фігура 24 Дифрактограма Форми XVIII аторвастатину знята на дифрактометрі Inel XRG-3000. Фігура 25 Твердотільний 13С спектр ядерного магнітного резонансу з бічними смугами, що позначеними зірочкою Форми V аторвастатину. Фігура 26 Твердотільний 13С спектр ядерного магнітного резонансу з бічними смугами, що позначеними зірочкою Форми VI аторвастатину. Фігура 27 Твердотільний 13С спектр ядерного магнітного резонансу з бічними смугами, що позначеними зірочкою Форми VII аторвастатину. Фігура 28 Твердотільний 13С спектр ядерного магнітного резонансу з бічними смугами, що позначеними зірочкою Форми VIII аторвастатину. Фігура 29 Твердотільний 13С спектр ядерного магнітного резонансу Форми X аторвастатину. Фігура 30 Спектр Рамана Форми V. Фігура 31 Спектр Рамана Форми VI. Фігура 32 Спектр Рамана Форми VII. Фігура 33 Спектр Рамана Форми VIII. Фігура 34 Спектр Рамана Форми X. Фігура 35 Спектр Рамана Форми XII. обертаються, обертаються, обертаються, обертаються, Кристалічна Форма V, Форма VI, Форма VII, Форма VIII, Форма IX, Форма X, Форма XI, Форма XII, Форма XIII, Форма XIV, Форма XV, Форма XVI, Форма XVII, Форма XVIII і Форма XIX аторвастатину можуть бути охарактеризовані за допомогою їх рентгенограм на порошку, за допомогою їх спектрів твердотільного ядерного магнітного резонансу (ЯМР), і/або їх спектрів Рамана. Дифракція рентгенівських променів на порошку Форми V, VI. VII. VIII. IX. X. XI, XII. XIII. XIV, XV, XVI. XVII. XVIII і XIX Форми V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII або XIX аторвастатину було охарактеризовані за допомогою їх рентгенограм на порошку. Таким чином, рентгенограми Форми V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII або Форми XIII аторвастатину знімали на порошковому дифрактометрі Shimadzu XRD-6000 використовуючи випромінювання СuKa. Прилад споряджений добре сфокусованою рентгенівською трубкою. Вольтаж і сила струму в трубці становили 40кВ і 40мА, відповідно. Відхилення і розсіювання щілин встановлювали 1° і щілина прийому була 0,15мм. Дифрактоване випромінювання детектували за допомогою Nal сцинтиляційного детектору. Використовували тета-два тета сканування з 3°/хв (0,4сек/0,02крок) від 2,5 до 40° 2q. Силіконовий стандарт аналізували кожен день для перевірки регулювання інструменту. Рентгенограми Форм XIV, XV, XVI, XVII, XVIII і XIX знімали на дифрактометрі Bruker D5000 використовуючи випромінювання міді, з фіксованими щілинами (1,0, 1,0, 0,6мм), і твердотільний детектор Kevex. Дані знімали від 3,0 до 40,0 градусів 2q використовуючи розмір кроку 0,04 градусів і 0,1 секунд на кожен крок 1,0. Слід відзначити, що Bruker Instruments придбали у Siemans; таким чином, прилад Bruker D 5000 є, по суті, таким же що і Siemans D 5000. Рентгенограми Форм V, VI, VII, VIII, IX, X, XII, XVI і XVIII також знімали на дифрактометрі ІnеІ. Рентгеноструктурний аналіз проводили на Inel XRG-3000, спорядженому детектором Curved Position Sensitive (CPS) з 2q інтервалом 120 градусів. Дані знімали в реальному часі використовуючи випромінювання СuKa починаючи приблизно з 4 °2q з розділенням 0,03 °2q. Вольтаж і сила струму в трубці становили 40кВ і 30мА, відповідно. Зразки для аналізу одержували шляхом пакування їх в тонкостінні скляні капіляри. Кожен капіляр поміщали на головку гоніометру, що ε моторизованою, для обертання капіляру під час знімання даних. Пристрій калібрували щоденно використовуючи силікон як внутрішній стандарт. Дифрактограми ІnеІ для доступних форм показані на фігурах без віднімання фону. Розрахунок інтенсивностей з цих дифрактограм є відомим з літератури і включає віднімання фону, що є наслідком фонового розсіювання (наприклад, розсіювання капіляру). Зняття рентгенограм на приладах Shimadzu або Bruker є подібним до тих вимірювань, що були тут описані, зразок зазвичай поміщають в штатив, який має порожнину. Зразок порошку набивають за допомогою скляного повзунка або еквівалентну, для гарантування випадкової поверхні і характерну висоту зразка. Штатив з зразком потім поміщають у прилад (Shimadzu або Bruker). Джерело рентгенівського випромінювання розташовують над зразком, спочатку з малим кутом відносно площини штативу, і рухають по дузі, що постійно збільшує кут між джерелом випромінювання і площиною штативу. Відмінності вимірювань порошкового рентгеноструктурного аналізу обумовлені рядом факторів включаючи: (а) похибки допущені при одержанні зразків (наприклад, висота зразка), (б) похибку приладу (наприклад, похибки площини зразку), (в) похибки калібрування, (г) похибки оператора (включаючи похибки допущені при визначенні розташування піку) і (д) переважна орієнтація. Калібрування похибок і похибок висоти зразка часто призводить до зсуву всіх піків в один з боків і на теж саме значення. Маленькі відмінності у висоті зразка на плоскому штативі призводять до великих відмінностей у розташуванні піків на рентгенограмі. Систематичні дослідження показали, що використовуючи Shimadzu XRD-6000 в типовій конфігурації БрегаБрентано (Bragg-Brentano), з різницею у висоті зразків 1мм призводить до зсуву піків до 1 °2q [Chen, et al, J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2001; 26: 63]. Ці зсуви можуть бути ідентифіковані з диифрактограми і можуть бути обмежені компенсуванням зсуву (використовуючи системний корегуючий фактор для всіх значень розташування піку) або шляхом повторного калібрування приладу. Навпаки, в приладі ІnеІ, що тут використовується, зразок поміщають в капіляр, який розташовують в центрі пристрою. Це зменшує похибки викликані різницею зразків по висоті (а) і переважно орієнтацією (д). Оскільки, коли використовуються капіляри, висота зразка не встановлюється в ручну, розташування піків в дифрактограмі з приладу ІnеІ є зазвичай більш точним, ніж в дифрактограмах одержаних на Shimadzu або Bruker. Як згадано вище, можна виправити вимірювання на різних приладах використовуючи системний корегуючий фактор для узгодження розташування піку. Загалом, цей корегуючий фактор буде узгоджувати розташуванні піків на дифрактограмі з Shimadzu і Bruker з розташуванням одержаним на ІnеІ і буде знаходитись в інтервалі від 0 до 0,2 °2q. Таблиця 1 перелік 2q і відносних інтенсивностей всіх смуг в зразку з відносною інтенсивністю >10% для кристалічних Форм V-XIX аторвастатину. Значення приведені в цій таблиці є округленими значеннями. Оскільки відомі тільки 19 кристалічних форм аторвастатину, кожна форма може бути охарактеризована і співвіднесена від інших кристалічних форм або за допомогою набору смуг, або рентгенограми, що відрізняється від рентгенограм інших форм. Наприклад, в Таблиці 2 приведені набори 2q піків для Форм V-XIX аторвастатину, тобто, розташування смуг на дифрактограмі, що є унікальним для кожної форми. Форми І-IV аторвастатину описані в патентах US 5,969,156 і 6,121,461 і включені сюди для порівняння. Таблиця 2 Форми l-XIX унікальний набір 2q піків Форма 1 Форма II Форма III Форма IV Форма V Форма VI Форма VII Форма VIII Форма IX Форма Х 9,0 8,5 8,3 4 6,0 7,2 8,6 7,5 8,8 4,7 9,3 9,0 16,4 5,2 7,0 8,3 10,2 9,2 9,4* 6,9 10,1 17,1-17,4 19,9 7,7 8,0* 11,0 12,8* 10,0 16,7 7,9 10,4 20,5 24,2 9,4 9,9 18,5 17,6 16,7* 17,5* 9,2 11,7 10,1 16,6 18,3* 18,6* 19,3* 9,5 12,0 19,3 20,3* 21,4* 19,1 16,8 29,0* 19,8 30,0 Форма XI 10,8* 16,5 19,7 22,3 Форма XII Форма XIII Форма XIV Форма XV Форма XVI Форма XVII Форма XVIII Форма XIX 7,7 8,4 5,4 5,7 5,2 6,1 8,0 5,5 8,0 8,9 6,7 6,1 6,4 7,3 9,2* 7,0 8,6 20,8* 7,7 7,5 7,5 7,9 16,6* 8,6 8,9 23,8* 8,1 8,1 8,7 10,0 18,5 10,5 9,9 9,0 8,5 16,7 19,0* 12,7* 17,8 9,5 20,1-20,4* 19,5 18,9 21,3 20,8 19,4 19,1-19,6* 22,9-23,3* 21,6 * Широкий Форми І-XIII аналізували на дифрактометрі Shimadzu XRD-600. Форми XIV-XIX аналізували на дифрактометрі Bruker D50001. Піки 2q Форми II з патенту U S5,969,156. Твердотільний ядерний магнітний резонанс (ЯМР) Методологія Твердотільний 13С ЯМР спектр знімали при 270 або 360МГц на приладі Tecmag. Високопотужну протонну розв'язку і кросполяризаційне обертання під магічним кутом приблизно при 4,7 і 4,2кГц або 4,6 і 4,0кГц використовували для 68МГц (13С частота) зняття даних, 4,9 і 4,4кГц використовували для 91МГц (13С частота) зняття даних. Магічний кут встановлювали використовуючи сигнал Вr KВr для детектування бічних смуг. Зразок напаковували в 7мм ротор Doty і використовували в кожному експерименті. Хімічні зсуви співвідносили відносно адамантану, за винятком Форми X хімічні зсуви якої є незалежними. В Таблиці 3 приведені спектри твердтільного ЯМР для кристалічних форм V, VI, VII, VIII і X аторвастатину. Таблиця 3 Хімічні зсуви для Форми V, VI, VII, VIII і X Аторвастатину V 185,7 176,8 166,9 Хімічний зсув VII 186,5 183,3 176,8 166,5 VI 176,5 168,2 163,1 159,8 136,8 138,7 136,3 133,0 VIII 186,1 179,5 167,9 161,0 159,2 137,6 128,4 127,8 122,3 159,4 137,9 134,8 128,7 124,7 129,4 127,9 123,2 122,3 118,8 179,5 165,5 139,4 132,9 128,3 122,0 X 187,0 119,2 121,8 119,9 117,0 116,3 116,6 113,7 88,2 79,3 70,5 74,5 70,3 68,3 66,2 43,5 40,3 68,0 43,1 43,3 25,6 36,9 31,9 25,9 71,1 67,0 43,3 43,7 40,9 26,3 24,9 20,2 22,5 26,7 24,7 20,9 20,1 19,9 26,4 25,3 20,3 18,3 Форми V, VI, VII, VIII і X: Тут показана відносна інтенсивність піку понад 20 (4,5, 4,6, 4,7 або 4,9кГц CPMAS). Спектри знімали використовуючи диференційне обертання під магічним кутом з подвійною швидкістю для визначення бічних смуг обертання. Форма X: Тут показана відносна інтенсивність піку понад 20 (5,0кГц CPMAS). В Таблиці 4 показані характеристичні піки твердотільного ЯМР для Форм V, VI, VII, VIII і X аторвастатину, тобто, піки в межах 1,0м.ч.. Форми І-IV аторвастатину включені для порівняння. Таблиця 4 Характеристичні піки твердотільного ЯМР Форм І-VIII і X Форма І 182,8 131,1 73,1 64,9 ФормаII 181,0 163,0 161,0 140,5 Форма IIl 161,0 140,1 131,8 69,8 35,4 Форма IV 181,4 63,5 17,9 Форма V 176,8 Форма VI 163,1 36,9 31,9 Форма VII ФормаVIII 183,3 132,9 176,8 74,5 Форма X 18,3 Спектроскопія рамана Методологія Спектр Рамана знімали на інфрачервоному спектрометрі Рамана доповненому інтерфейсом Nicolet Magna 860 з Фур'є перетворювачем. Доповнення використовують з довжиною збудження 1064нм і приблизно 0,45В лазером - неодім привитий на ітрієво-алюмінєвий гранат (Nd: YAG). Спектр представлений 64 або 128 скануваннями одержаними з 4см-1 розділенням. Зразок одержували для аналізу поміщаючи частину в 5-мм скляну пробірку і розташовували цю пробірку в спектрометр. Спектрометр калібрували (довжина хвилі) сіркою і циклогексаном в час використання. В Таблиці 5 показані спектри Рамана Форм V, VI, VII, VIII, X і XII аторвастатину. Таблиця 5 Перелік піків спектру Рамана для Форм V, VI, VII, VIII, X і XII Аторвастатину Форма V 3062 Форма VI 3058 Форма VII 3060 Форма VIII 3065 Форма X 3062 1652 1604 1528 2935 1651 1603 1556 1525 2927 1649 1603 1524 2923 1658 1603 1531 1510 1481 2911 1650 1603 1525 Форма XII 3064 2973 2926 1652 1603 1527 1478 1476 1478 1470 1412 1412 1397 1368 1411 1410 1369 1240 1158 1034 999 824 1367 1240 1159 1034 1002 823 1478 1440 1413 1397 1368 1158 1034 1001 825 245 224 130 1157 1159 1034 998 824 997 114 1413 997 121 116 Показана відносна інтенсивність піку понад 20. В Таблиці 6 приведені характеристичні піки спектру Рамана для Форм V, VI, VII, VIII, X і XII аторвастатину, тобто, тільки одна форма має пік вмежах ±4см-1. У випадку Форм VI і X, вони мають унікальну комбінацію піків. Форми І-IV аторвастатину включені для порівняння. Таблиця 6 Унікальні піки Рамана Форм І-VIII, X і XII Форма І 3080 1512 1439 142 Форма II Форма III Форма IV Форма V Форма VI* Форма VII Форма VIII Форма X* Форма XII 1663 2938 423 1440 3058 1397 1510 3062 2973 359 1660 215 1397 2935 1481 2911 1510 132 130 1556 1413 1525 1481 1525 121 1240 1427 1182 859 * Унікальна комбінація піків Рамана Кристалічні форми V-XIX аторвастатину представленого винаходу можуть існувати в безводних формах, також як і вигляді гідратів і сольватів. Загалом, гідратовані форми є еквівалентними негідратованим формам і призначені для включення в межі представленого винаходу. Кристалічна Форма XIV містить приблизно 6моль води. Переважно, Форма XIV містить 6моль води. Кристалічні Форми V, X і XV аторвастатину містять приблизно 3моль води. Переважно, Форми V, X і XV аторвастатину містять 3моль води. Кристалічна Форма VII містить приблизно 1,5моль води. Переважно, Форма VII аторвастатину містить 1,5моль води. Кристалічна Форма VIII містить приблизно 2моль води. Переважно, Форма VIII аторвастатину містить 2моль води. Кристалічні Форми XVI-XIX можуть існувати як сольвати. Кристалічні форми аторвастатину представленого винаходу, не дивлячись на ступінь гідратації і/або сольватації мають еквівалентні порошкові дифрактограми, ттЯМР, або спектри Рамана, які попадають в межі представленого винаходу. Кристалічні форми, загалом, мають корисні властивості. Поліморф, сольват або гідрат є визначеними за допомогою їх кристалічної структури і властивостей. Кристалічну структуру можна одержати з рентгеноструктурних даних або вивести з інших даних. Властивості визначають за допомогою дослідів. Хімічна формула і хімічна структура не описується або пропонується кристалічна структура будь-якого окремого поліморфу або кристалічного гідрату. Не може бути встановлена будь-яка окрема кристалічна форма з хімічної формули, и при цьому хімічна форма не дає те, як визначити будь-яку кристалічну форму або описати її властивості. Приймаючи до уваги те, що хімічна сполука може існувати в трьох станах твердий, розчин і газ - кристалічні форми існують тільки у вигляді твердої речовини. Як тільки хімічна сполука розчиняється або розплавляється, кристалічна форма руйнується і більше не існує [Wells J.I., Aulton Μ.Ε. Pharmaceutics. The 'Science of Dosage Form Design. Reformulation, Aulton Μ.Ε. ed. , Churchill Livingstone, 1988;13:237]. Нові кристалічні форми аторвастатину описані тут мають корисні властивості. Форма VII має добру хімічну стабільність, яка є співставимою з стабільністю Форми І [описана в патенті US 5,969, 156]. Оскільки некристалічні форми аторвастатину не є хімічностабільними, це є значною перевагою, яка буде забезпечувати збільшення часу напівпрозкладу і подовження часу вивільнення. Форму VII можна одержати з суміші ацетон/вода, в той час як Форму І одержують з більш токсичної системи метанол/вода. Форма VII є сесквігідратом і містить менше води, що означає, що одиниця ваги Форми VII містить більше молекул аторвастатину, що означає, що вона є більш активною. Здатність матеріалу утворювати добрі за комерційними параметрами таблетки залежить від фізичних властивостей лікарського засобу, таких як Показники таблетування описані в [Hiestand Η. і Smith D., Indices of Tableting Performance, Powder Technology, 1984; 38: 145-159]. Ці показники таблетування можуть бути використані для ідентифікування форм аторвастатину кальцію, які мають кращі умови властивості для таблетування. Один з таких показників є індекс крихкого злому (ІКЗ), який відображає крихкість і знаходиться в інтервалі від 0 (добра - низька крихкість) до 1 (погана - висока крихкість). Наприклад, Форма VII має значення ІКЗ 0,09, в той час як Форма І має значення ІКЗ 0,81. Таким чином, Форма VII є менш крихкою ніж Форма І. Ця низька крихкість вказує на більшу легкість виготовлення таблеток. Форма VIII також має менше води, ніж Форма І (дигідрат до тригідрату) і таким чином грам Форми VIII містить більше молекул аторвастатину. Форма X є переважною в тому, що її одержують з менш токсичної системи ізопропанол (ІРА):вода, таким чином уникаючи більш токсичної системи метанол:вода. Форма XII має найвищу температуру плавлення (210,6). Оскільки висока температура плавлення корелюється з стабільністю при високій температурі, це означає, що ця форма є більш стабільною при температурах, що наближається до температури плавлення. Форми з високою температурою плавлення можуть мати перевагу, коли процес переробки включає використання високих температур. Форму XII також одержують з менш токсичної системи тетрагідрофуран (ТГФ)/вода. Форму XIV одержують використовуючи менш токсичну систему ТГФ/вода. Представлений винахід забезпечує спосіб одержання кристалічних Форм V-XIX аторвастатину, який полягає у кристалізації аторвастатину з розчину в розчинниках за умов, які дають кристалічні форми V-XIX аторвастатину. Точні властивості, за яких утворюються кристалічні форми V-XIX аторвастатину, можна визначити емпірично, і це можливо провівши ряд випробувань, які як встановлено є приданими для практичного застосування. Сполуки представленого винаходу можна одержати і вводити у широкому переліку пероральних і парентеральних дозованих форм. Таким чином, сполуки представленого винаходу можуть бути введенні за допомогою ін'єкції, що є внутрішньовенною, внутрішньом'язовою, черезшкірною, підшкірною, інтрадуоденальною або інтраперітонеальною. Також, сполуки представленого винаходу можуть бути введенні за допомогою інгаляції, наприклад, інтраназально. Крім того, сполуки представленого винаходу можуть бути введенні трансдермально. Для спеціаліста в цій галузі зрозуміло, що наступні дозовані форми можуть включати як активний інгредієнт, або сполуки або відповідні фармацевтично прийнятні солі сполук представленого винаходу. Для одержання фармацевтичних композицій представленого винаходу, фармацевтично прийнятні носії можуть бути твердими або рідкими. Твердими рецептурами є порошки, таблетки, пілюлі, капсули, каше, супозиторії і гранули, що диспергуються. Твердим носієм може бути одна або більша кількість речовин, які можуть діяти як розріджувачи, ароматизатори, солюбілізатори, змащувальні агенти, суспендувальні агенти, зв'язувальні агенти, консерванти, дезінтегратори таблеток або інкапсулюючи матеріали. В порошках, носій є добре подрібненою твердою речовиною, яка є сумішшю з добре подрібненим активним компонентом. В таблетках, активний компонент змішаний з носієм, що має добрі зв'язувальні властивості в придатних пропорціях і сформований у часточки бажаної форми і розміру. Порошки і таблетки переважно містять від двох або десяти до приблизно сімдесяти відсотків активної сполуки. Придатними носіями є карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактоза, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлози натрій, низькоплавкі воски, масло какао і їм подібні. Термін "одержання" означає включення рецептури активної сполуки в інкапсулюючий матеріал, як носій, що утворює капсулу, в якій активний компонент, з або без інших носіїв, оточений носієм, і який є таким чином поєднаний з ним. Подібним чином, включені каше і лозенги. Таблетки, порошки, капсули, піпюлі, каше і лозенги можуть бути використані як тверді дозовані форми придатні для перорального введення. Для одержання супозиторіїв, низькорозчинні воски, такі як суміш гліцеридів жирних кислот або масло какао, спочатку розплавляють і активний компонент гомогенно диспергують у ньому, за допомогою перемішування. Розплавлену гомогенну суміш потім виливають у формочки потрібного розміру, залишають охолоджуватись і завдяки чому розплав твердіє. Рідкими формами є розчини, суспензії, клізм, що утримується, і емульсії, наприклад, вода або водні розчини пропіленгліколю. Для парентерального введення, рідкі рецептури можуть бути сформовані у вигляді розчину у водному поліетиленгліколі. Водні розчини придатні для парентерального використання можуть бути одержані шляхом розчинення активного компоненту у воді і додавання придатних барвників, ароматизаторів, стабілізаторів і коагулянтів як бажано. Водні суспензії придатні для перорального використання можуть бути одержані шляхом диспергування добреподрібненого активного компоненту у воді з в'язким матеріалом, таким як природні або синтетичні смоли, камеді, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлози натрій і інші добре відомі суспендувальні агенти. Також включені тверді форми, які призначені для швидкого перетворення перед використанням у рідку форму для перорального введення. Такими рідкими формами є розчини, суспензії і емульсії. Ці рецептури можуть містити, на додаток до активного компоненту, барвники, ароматизатори, стабілізатори, буфери, синтетичні і природні підсолоджувачи, диспергатори, загусники, солюбілізатори і їм подібне. Фармацевтичні рецептури переважно знаходяться в одиничній дозованій формі. В такій формі, рецептура розділена на одиничні дози, що містять прийнятну кількість активного компоненту. Одинична дозована форма може бути упакованою рецептурою, упаковка містить дискретну кількість рецептури, такі як упаковані таблетки, капсули і порошки в пляшечках або ампулах. Також, одинична дозована форма може бути капсулою, таблеткою, каше або лозенгом, або вона може бути прийнятною кількістю будь-яких цих запакованих форм. Кількість активного компоненту в одиничній дозованій рецептурі може змінюватись або коливатись від 0,5мг до 100мг, переважно від 2,5мг до 80мг згідно з особливістю застосування і активністю активного компоненту. Композиція може, при бажанні, також містити інші сумісні терапевтичні агенти. При терапевтичному використанні як гіполіпідемічних і/або гіпохолестеринемічних агентів і агентів для лікування остеопорозу і хвороби Альцгеймера, кристалічні форми V-XIX аторвастатину, що використовуються у фармацевтичному способі цього винаходу вводяться початковій дозі від приблизно 2,5мг до приблизно 80мг на день. Інтервал добової дози від приблизно 2,5мг до приблизно 20мг є переважним. Дозування, однак, може змінюватись в залежності від вимог пацієнта, складності стану, що лікується, і сполуки, що використовується. Визначення потрібної дози для окремої ситуації знаходиться в межах знань спеціаліста в цій галузі. Зазвичай, лікування починають з менших доз, які є меншими ніж оптимальна доза сполуки. Після цього, дозу збільшують маленькими прирощуваннями до досягнення оптимального ефекту. Для зручності, при бажанні, загальна добова доза може розділятись і вводитись частинами протягом дня. Наступні необмежуючі приклади ілюструють переважні способи одержання сполук винаходу. Приклад 1 [R-(R*,R*)]-2-(4-Фторфеніл)-b,d-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-[(феніламіно)карбоніл]-1Н-пірол-1гептанової кислоти гемікальцієва сіль (Форми V-XIX аторвастатину) Форма V Аторвастатину Спосіб А Аморфний аторвастатин кальцію (патент US 5,273,995) суспендували в суміші ацетонітрил/вода (9:1) одержуючи кристалічну Форму V аторвастатину. Спосіб Б Кристалічну Форму І аторвастатину кальцію (патент US 5,969,156) суспендували в суміші ацетонітрил/вода (9:1) при 60°С протягом ночі, фільтрували і сушили на повітрі одержуючи кристалічну Форму V аторвастатину. Спосіб В Аморфний аторвастатин кальцію (патент US 5,273,995) обробляли парами ацетонітрил/вода (9:1) одержуючи кристалічну Форму V аторвастатину. Спосіб Γ Ацетонітрил додавали до розчину аморфного аторвастатину кальцію (патент US 5,273,995) в тетрагідрофуран/вода (9:1) і охолоджували одержуючи кристалічну Форму V аторвастатину. Спосіб Д Ацетонітрил додавали до розчину аморфного аторвастатину кальцію (патент US 5,273,995) в диметилформамід/вода і швидке випарювання давало кристалічну Форму V аторвастатину. Спосіб Е Аморфний аторвастатин кальцію (патент US 5,273,995) дифузували в парах ацетонітрил/вода (9:1) одержуючи кристалічну Форму V аторвастатину. Кристалічна Форма V аторвастатину, Тпл. 171,4°С, тригідрат Карл Фішер 4,88% (3моль води). Форма VI Аторвастатину Спосіб А Аморфний аторвастатин кальцію (патент US 5,273,995) поміщали в ємність з парами диметилформамід/вода (9:1) на 20 днів одержуючи кристалічну Форму VI аторвастатину. Спосіб Б Швидке випаровування розчину диметилформамід/вода з аморфного аторвастатину кальцію (патент US 5,273,995) дає кристалічну Форму VI аторвастатину. Спосіб В Швидке випаровування розчину диметилформамід/вода з аморфного аторвастатину кальцію (патент US 5,273,995) з затравкою кристалічної Форми VI дає кристалічну Форму VI аторвастатину. Кристалічна Форма VI аторвастатину, Тпл. 145,9°С. Форма VII Аторвастатину Спосіб А Розчин аморфного аторвастатину кальцію (патент US 5,273,995) в ацетон/вода (1:1) (5,8мг/мл) перемішували протягом ночі. Одержану тверду речовину фільтрували одержуючи кристалічну Форму VII аторвастатину. Спосіб Б Розчин аморфного аторвастатину кальцію (патент US 5,273,995) в ацетон/вода (1:1) упарювали при 50°С одержуючи кристалічну Форму VII аторвастатину. Спосіб В Насичений розчин аморфного аторвастатину кальцію (патент US 5,273,995) в ацетон/вода (1:1) затравлювали кристалічною Формою VII аторвастатину одержуючи кристалічну Форму VII аторвастатину. Спосіб Г Швидке випарювання насиченого розчину аморфного аторвастатину кальцію (патент US 5,273,995) в ацетон/вода (1:1) з затравкою кристалічної Форми VII дає кристалічну Форму VII аторвастатину. Кристалічна Форма VII аторвастатину, Тпл. 195,9°С, 1,5 гідрат Карл Фішер 2,34% (1,5моль води). Форма VIII Аторвастатину Спосіб А Розчин аморфного аторвастатину кальцію (патент US 5,273,995) в диметилформамід/вода (насичений) (9:1) затравлювали кристалічною Формою VII і упарювали одержуючи кристалічну Форму VIII аторвастатину. Спосіб Б Швидке випарювання розчину аморфного аторвастатину кальцію (патент US 5,273,995) в диметилформамід/вода (9:1) дає кристалічну Форму VIII аторвастатину. Кристалічна Форма VIII аторвастатину, Тпл. 151°С, дигідрат Карл Фішер 2,98% (2моль води). Форма IX Аторвастатину Спосіб А Розчин аморфного аторвастатину кальцію (патент US 5,273,995) в ацетон/вода (6:4) (3,4мг/мл) випарювали на роторному випаровувачи одержуючи кристалічну Форму IX аторвастатину. Спосіб Б Розчин аморфного аторвастатину кальцію (патент US 5,273,995) в ацетон/вода (6:4) фільтрували, затравлювали кристалічною Формою IX, випарювали на роторному випаровувачі одержуючи кристалічну Форму IX аторвастатину. Спосіб В Розчин аморфного аторвастатину кальцію (патент US 5,273,995) в ацетон/вода (6:4) перемішували протягом 0,5 години, фільтрували, випарювали на роторному випаровучі до концентрованого розчину і сушили у вакуумній печі одержуючи кристалічну Форму IX аторвастатину. Форма X Аторвастатину Спосіб А Суспензію аморфного аторвастатину кальцію (патент US 5,273,995) в ізопропанол/вода (9:1) перемішували протягом декількох днів, фільтрували і сушили на повітрі одержуючи кристалічну Форму X аторвастатину. Спосіб Б Суспензію аморфного аторвастатину кальцію (патент US 5,273,995) в ізопропанол/вода (9:1) перемішували протягом 5 днів, фільтрували і сушили на повітрі одержуючи кристалічну Форму X аторвастатину. Спосіб В Насичений розчин аморфного аторвастатину кальцію (патент US 5,273,995) в ізопропанол/вода (9:1) перемішували протягом 2 днів, фільтрували і сушили на повітрі одержуючи кристалічну Форму X аторвастатину. Кристалічна Форма X аторвастатину, Тпл. 180,1°С, тригідрат Карл Фішер 5,5% (3,5моль води). Форма XI Аторвастатину Розчин аморфного аторвастатину кальцію (патент US 5,273,995) в ацетонітрил/вода (9:1) фільтрували і залишали повільно випаровуватись одержуючи кристалічну Форму XI аторвастатину. Форма XII Аторвастатину Кристалічну Форму І аторвастатину кальцію (патент US 5,969,156) суспендували в тетрагідрофуран/вода (2:8) при 90°С протягом 5 днів, фільтрували і сушили на повітрі одержуючи кристалічну Форму XII аторвастатину. Кристалічна Форма XII аторвастатину, Тпл. 210,6°С. Форма XIII Аторвастатину Кристалічну Форму І аторвастатину кальцію (патент US 5,969,156) додавали до 10мл 2:8 вода:метанол і шар твердої речовини опускався на дно колби. Суспензію нагрівали приблизно при 70°С протягом 5 днів. Надосадкову рідину видаляли і тверду речовину сушили на повітрі одержуючи кристалічну Форму XIII аторвастатину. Форма XIV Аторвастатину Аморфний аторвастатин кальцію (патент US 5,273, 995), 1г, суспендували протягом 3 тижнів в 45мл ізопропілового спирту/5мл води (9:1) при кімнатній температурі. Суміш фільтрували одержуючи кристалічну Форму XIV аторвастатину після висушування при кімнатній температурі. Диференційна скануюча калориметрія (ДСК) показала (ДСК) показала низьку десольватацію навіть приблизно при 60°С (пік) з наступним розплавленням приблизно при 150°С. Аналіз згорянням показав, що сполука є гексагідратом. Термографічна інфрачервона спектроскопія (ТГ-ІЧ) показала, що сполука містить воду. Аналіз Карла Фішера показав, що сполука містить 5,8% води. Форма XV Аторвастатину Аморфний аторвастатин кальцію (патент US 5,273,995), 1г, суспендували протягом 3 тижнів в 45мл ацетонітрил/5мл вода (9:1) при кімнатній температурі. Суміш фільтрували одержуючи кристалічну Форму XV аторвастатину після висушування при кімнатній температурі. ДСК показала низьку десольватацію приблизно при 78°С (пік) з наступним розплавленням приблизно при 165°С. Аналіз згорянням показав, що сполука є тригідратом. ТГ-ІЧ показала, що сполука містить воду. Форма XVI Аторвастатину Аморфний аторвастатин кальцію (патент US 5,273,995), 1г, суспендували протягом приблизно 1 дня в 9:1 ацетонітрил/вода при кімнатній температурі. Суміш фільтрували одержуючи кристалічну Форму XVI аторвастатину після висушування при кімнатній температурі. ДСК показав широку ендотерму з піковою температурою при 72°С і ендотерму з піковою температурою при 164°С. Профіль втрати ваги визначений за допомогою термографічного аналізу (ТГА) показала загальну втрату ваги приблизно 7% при 30°С-160°С. Аналіз згорянням показав, ТГА і аналіз Карла Фішера (показали 7,1% води), що сполука є сольватом тетрагідрат/ацетонітрил. Форма XVII Аторвастатину Аморфний аторвастатин кальцію (патент US 5,273,995), 0,5г, суспендували протягом приблизно 2 днів в 5мл 9:1 диметилформамід (ДМФА)/вода, що містить 25мл ацетонітрилу при кімнатній температурі. Суміш фільтрували одержуючи кристалічну Форму XVII аторвастатину після висушування при кімнатній температурі. ДСК показала набір широких ендотерм, що вказує, що сполука була сольватом. Форма XVIII Аторвастатину Кристалічну Форми XVI аторвастатину, 0,5г, сушили протягом приблизно 1 днів при кімнатній температурі одержуючи кристалічну Форму XVIII аторвастатину. ДСК показала широку ендотерму при низькій температурі, що вказує, що сполука була сольватом. Аналіз Карла Фішера показав, що сполука містить 4,4% води. Форма XIX Аторвастатину Аморфний аторвастатин кальцію (патент US 5,273,995), 0,4г, суспендували протягом приблизно 7 днів в 4мл метилетилкетону при кімнатній температурі. Суміш фільтрували одержуючи кристалічну Форму XIX аторвастатину після висушування при кімнатній температурі. ДСК показала низьку десольватацію приблизно при 50°С (пік) з наступним розплавленням приблизно при 125°С. ТГА аналіз вказує, що сполука є сольватом, який десольватується при низькій температурі.