Спосіб одержання похідних діфенілпропіламіну або їх фармакологічно прийнятних солей

СОЮЗ СОЗЕТСНИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК (19) (51)5 .... С 07 С 21 1/00 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ ПРИ ГННТ СССР П Д Г П 1 ГТП ~.1Г Jll!_JJI_LU (21) 4202957/23-04 1 (22) 10,07.87 ( 3 0 2873/86 (32) 11.07.86; 20.05.37 (33) HU (46) 30.09.90.Бюл. № 36 (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесеги Термекек Дьяра РТ (HU) (72) Деже Корбонитш, Пал Кишш, Лзсло Секереш, Дьюла Папп, г абор Ковач, Андреа Шанта, Шандор Вираг, Ева >двари, Имра Бата, Каталин Мармароши, Ласло Тардош, Петер Кёрмеци, Вера Гергели и Золтан Варган (HU) (53) 547.233.07 (088.8) (56) Патент Венгрии № 150534, к л . 12 q 1/13* 1966. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИФЕНИЛІЇРОПИЛАМИНА ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОПЕЙ (57) Изобретение о т н о с и т с я к N-алкипирсшанным аминам, в ч а с т н о с т и к п о лучению производных дифенилпропилами Изобретение относится к сгюсоСмм получения новых производны дифениппропиламина общей Формуntі ї' ;СН ріг) N ГЦ 7 U) где R, ~ Н или мегильная группа; Rj, - Н, мртапьнгл или ' н*-децильная г р у п п а ; Z - замещенная фепильная группа C j H ^ j a ^ R j . где R,3 - H,F,Cl,Br нитрогруппа, С ^-С^-апкильная группа; Сг,+ -о-алкильная группа, о-фенильная или о-бензильная группа, фенил R 4 и R, - И,С1, гидроксигруппа, C f ~ f , - а л к и л ь н а я группа 1 С , 4 о-алкильная группа, о-бензильная группа или R 4 S P s - метилендиокснгругспа или Z - 4-метоксинаенил)-6,6-дифенші-3-азагексан~ гидрохлорида), причем Rt = Р ^ Н, Z - 3,4-диметоксифенил (KHL - 8430), т.пл, 171-173°С я (из водного этанола). Смесь из 112,04 г (0,3 моль) пере- 35 кристаллиэованного шифйюва основания, 500 см 5 этанола и 16 г 10%-ного палладия на активном угле гидрируют при 25е С и атмосферном давлении вплоть до прекращения поглощения водорода. После фильтрации и выпаривания оста3 ток подкисляют 30 см соляной кислоты (37%-ной) вплоть до рН 1, Образо3 вавшуюся соль смешивают с 140 см ре воды, Получают 119 г (96,3%) KHL-8430, т.пл. 171-173°С. Смесь из 3,3-дифенилпропиламина (21,1 г, 0,1 моль), 3,4-дичетоксиацетскЪенона (18,0 г, 0,1 моль) и 200 см ксилола нагревают с водоотделительной насадкой вплоть до прекращения отделения воды. Растворитель отгоняют при пониженном давлении,остающееся шиффово основание (75 г) гидрируют с помощью смеси из 250 мл этанола и 2 г 10"-ного палладия на активном угле и обрабатывают. Получают 31,5 г (84%) KHL-843O. Смесь из 3,3-дифенилпропиламина (21,1 г, 0,1 моль), 3,4-диметоксиацетофенона (18,0 г, 0,1 моль), 200 см этанола и 2 г 10%-ного палладия на активном угле гидрируют под давлением 1,0 МПа. После фильтрации, выпаривания, солеобразования с солянокислым этилацетатом и кристаллизации из этанола получают 27,2 г (73 Z) KHL-8430, т.пл. 171-173°С. Полученный из 2-(3,4-диметсксифенил)-6,6-дифенил-З-азагексанового основания в этанольной среде с помощью 1/2 моль-эквивалента 2н. серной ккслоты сульфат плавится при 195-198*С; т.пл, НВг-соли 176—178*С; т.пл. нитрата 150-152еС; т.пл. никотината 105-106°С. Смесь из сырого шиффова основа—ния, 1000 см^ этанола и 4 г никеля Ренея гидрируют при атмосферном давлении и 20°С, После фильтрации и выпаривания получают соль с солянокислым этилацетатом или солянокислым этанолом. ' Получают 145,0 г (88%) KHL-8430, который плавится при 171 — 173°С. П р и м е р 2. К 15,8 г основания 2,6,6-трифенил-З-азагексана ((Ьендилин) при охлаждении добавляют 5,9 г 98-100%-ной муравьиной кислоты,затем добавляют к таким образом полученному густому маслу в течение 5 мин Г 5,7 г 30%-ного водного раствора формапьдегида. Смесь выдерживают при 406С вплоть до начала газовыделения, затем нагревание прекращают на 30 минут. После этого смесь перемешивают в течение 12 ч при 80°С и выпаривают, остаток растирают с 100 см 5%-ного раствора соляной кчслоты, нагревают в течение 10 мин на водяной бане, при охлаждении подщелачивают. Основание экстрагируют хлороформом, высушивают, отфильтровывают и выпаривают, остаток растворяют в эфире, С солянокислым эфиром получают соль. Получают 14,2 г З-метил-2,6,6-трифенил-3-азагексангидрохлорида, т.пл. 96*С. П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 получают соединения общей формулы ( I ) , R, - атом водорода) t приведенные в табл.1, ЇІ р и м е р 4. Аналогично примеру 2 из 2-(3,4-диметоксифенил)-6,6 5 6 1597096 дифенил-3-аэагексана с помощью муСоединения общей формулы (I) в равьиной кислоты и Формальдегида отличие от фендилина и других анта(выход 86%) получают 2-(3,4-диметокгонистоа кальция не обладают кардиасифенил)-З-метил-6,6-дифенил-З-аэадепрессивным действием. гексангидрохлорид, т.пл. 180-182°С. П р и м е р 5. 5,68 г (0,02 моль) Формула и з о б р е т е н и я 3,3-ди(4-фторфенил)-пропиламингидрохлорида смешивают с 20 см 3 1 н раСпособ получения производных дифествора гидроксида натрия, затем нилпропнламина обшей Аормулы экстрагируют эфиром и выпаривают. Полученное основание вводят во взаимодействие с 3,6 г (0,02 моль) 3,4-диметоксиацетой)енона. Из полученного шиффова основания (т.пл, 15 9^-97*С) получают 2-(3,4-диметоксифенил-6,6-ди-(^-фторфенил)-3азагексангидрохлорид, выход 56%, где R, - водород, или метильная групт.пл. 174-176°С. па; Соединения, полученные по предла- 20 R2 - водород, метильная или н-дегаемому способу," обладают антиангицильная группа; нозным действием. Так, действие 2Z - замещенная К д , R 4 и Р 5 - ф е (4-хлорфенил)-6,6-диФенил-З-азагекниіьная группа общей формулы сангидрохлорида при вызванной вазопрессином острой коронарной недоста- 25 точности у крыс чрезвычайно сильное. При внутривенном введении за 2 мин до возбуждения ангины за счет ваэопрессина ЭД для этого соединения составляет 0,054 мг/кг.,По сравнению с 30 где R 3 - водород, сЬтор, хлор или этим измеренное ЭД ^-значение (Ьенбром, нитрогруппа, дилина (известного структурного анаС ,-С , г -алкильная группа, лога) в подобных условиях составляет С 1'-Сл~о~алкильная группа, 2,30 мг/кг. Таким образом, испытуео-фенильная или о-бензильная группа, фенилу мое соединение в этих условиях при« L. и Rj--водород, хлор, гидроксимерно в 42 раза активнее, чем фениди— группа, С ( -алкіільная лин, антиангинозное действие его группа, С ^-С^о-алкильная сильнее и продолжительнее. группа, о—бензильная 2-(3,4-Диметоксифенил)-6,6-диЛенил-3-азагексан (KHL-8430) при выз- 40 группа, или R 4 и Р 5 вмесванной вазопрессином ангине у крыс, те образуют метилендиоксипри вызванных закупоркой коронарных группу, или Z - 4-метоксисосудов (коронарной окклюзией) ишенафтильная или 4-этоксимических состояниях у собак превышанафтильная группа; ет фендилин по силе и продолжитель45 R# ~ водород или фтор при услоности лечебного действия, а также вии, что R ( , R^, Р з» р + » ь при внутривенном и пероральном введеRe и R, одновременно не монии менее токсичен, чем стандартное гут обозначать водород, вещество. а также их бармакологически приемлеВ случае вызванной вазопрессином 50 мых солей, о т л и ч а ю щ и й с я ангины у крыс измеренная спустя 2 мин тем, что дифенилпропиламин общей после внутривенного введения, спустя формулы 60 мин после перорального введения антиангинозная активность (ангина вызвана у крыс вазопрессином) значе- 55 ния острой токсичности, терапевтические индексы н соотношение терапевтических индексов KHL-8430 и фендигде А - водород; лина указаны в табл.2. 8 1597096 R t имеет указанное значение, вводят во взаимодействие с кетоном формулы o=c-z « 10 где R 2 и Z имеют указанные значения, в условиях восстановительной конденсации в одну стадию или в две стадии и полученное соединение при R. - водород при необходимости метилируют с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли. П р и о р и т е т п о п р и зн а к а м: 20.05.87 при R^ - фтор. И , 0 7 . 8 6 при R c - водород. Т а б л и ц а Пример Р* 2 Кислота Z 3 1 >~ 1 Т.пл,, °С 4 5 б н HCl 176-8 7 н НС1 178 8 н НС1 168 9 н малеиновая 142 10 я НС1 188 II м N0 НС1 197-8 12 н ira-4 НС1 227-8 13 н НС1 194-6 И , Н НС1 186-8 15 Н НС1 208-9 16 Н НС1 160-2 о СІ Л-ОСН 5 ,н осн 597096 10 run Продолжение табл.1 17 Н НС1 І75 НС1 215-220 О 1 8 к Q-°^CH чк 19 Н ВСІ н 20 186-8 НС1 СН 187-9 ЙШ. 178-182 осн J СН 21 Н сн 3 о' 22 Н осн 3 -fCzHS ос 2 н 5 НС1 171-2 л 23 Н ос 3 н 7 ос 3 н 7 ВСІ 149-151 НС1 129-132 НС1 182-184 ОС4Н9 25 н 1 о с4н9 осн 3 26 н НС1 201-3 осн 27 ВСІ Н сн 3 о 28 Н 198-200 осн 3 НС1 180-1 1597096 і 29 H 30 И 31 Н 32 н 33 ГУ-с 12 Продолжение табл.1 і НС1 188-9 НС1 181-3 НС1 124-7 неї юз-иг Н НС1 202-5 34 Н НС1 139-201 35 Н НС1 236-8 36 н НС1 226-7 37 Н НС1 212-4 НС1 181-3 сн ~(СП 2 } И -СН 3 •г" 5 38 Н НС1 40 / 192-194 НС1 228-9 13 41 597096 14 Продолжение табл.1 осн H 197-9 НС1 но 42 с п 43 CH Уалеиновая СН. 46 СН, Br 124-6 НС1 217-8 213 HC1 140-2 HC1 45 200 неї СН неї Малеиновая С1 141-3 98-101 Br 47 СН )-OCH 3 осн 3 Т а б л и ц а 2 Соединение Внутривенно эДц, мг/кг KHL-8430 Фендилин ЛД*.. мг/кг 0,34 16,0 2,30 12,2 Редактор Л.Пчолинская Орально лд50 Соотношение индексов KHL-8430 фендилин мг/кг 47,1 5,3 8,4 8,89 Составитель Л.Ио