Лікарський препарат у формі таблеток

УКРАЇНА (19) UA (11) 40963 (13) U (51) МПК (2009) C07D 209/00 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ОПИС ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ видається під відповідальність власника патенту ДО ПАТЕНТУ НА КОРИСНУ МОДЕЛЬ (54) ЛІКАРСЬКИЙ ПРЕПАРАТ У ФОРМІ ТАБЛЕТОК 1 2 тр тр тальк м м+тр тр м+тр+мкц м+тр+тал. м+тр тр м+тр тр м+тр м+тр м+тр м+тр м+тр м м+тр тр м+тр м+тр тр м+тр м+тр м+тр м тр+м м+тр м м м U Іо=I/Imax*100 0,95 0,48 20,71 8,33 8,81 2,86 45,24 9,76 20,95 10,48 100,00 13,33 36,90 59,52 22,62 20,95 91,67 12,38 21,67 13,81 30,48 38,57 5,95 11,19 11,43 15,00 22,38 13,10 9,05 16,67 7,14 19,76 (13) І 32 16 696 280 296 96 1520 328 704 352 3360 448 1240 2000 760 704 3080 416 728 464 1024 1296 200 376 384 504 752 440 304 560 240 664 40963 d, Å 12,99861 10,91510 9,40828 8,34574 7,76181 6,86245 5,98546 5,47121 5,24614 4,92795 4,72001 4,50636 4,33228 4,21042 4,07678 3,85021 3,78557 3,59000 3,42697 3,26666 3,11042 3,03794 2,91219 2,84885 2,81392 2,73038 2,65950 2,60697 2,56364 2,48801 2,44870 2,32086 (11) θ 3,40 4,05 4,70 5,30 5,70 6,45 7,40 8,10 8,45 9,00 9,40 9,85 10,25 10,55 10,90 11,55 11,75 12,40 13,00 13,65 14,35 14,70 15,35 15,70 15,90 16,40 16,85 17,20 17,50 18,05 18,35 19,40 UA 2θ 6,80 8,10 9,40 10,60 11,40 12,90 14,80 16,20 16,90 18,00 18,80 19,70 20,50 21,10 21,80 23,10 23,50 24,80 26,00 27,30 28,70 29,40 30,70 31,40 31,80 32,80 33,70 34,40 35,00 36,10 36,70 38,80 (57) 1. Лікарський препарат у формі таблеток, що містить триметазидину дигідрохлорид у фіксованій лікарській дозі 20мг, кристалічний наповнювач та допоміжні речовини, який відрізняється тим, що як кристалічний наповнювач використовують манітол, а лікарський препарат має наступну кристалічну структуру, визначену при використанні випромінювання 1,5405 Å (19) (21) u200814847 (22) 23.12.2008 (24) 27.04.2009 (46) 27.04.2009, Бюл.№ 8, 2009 р. (72) ШТЕЙНГАРТ МАРК ВОЛЬФОВИЧ, UA, ПРИХОДЬКО РОМАН МИКОЛАЙОВИЧ, UA (73) ПРИХОДЬКО РОМАН МИКОЛАЙОВИЧ, UA 3 40963 4 Продовження 2θ θ d, Å І Іо=I/Imax*100 40,40 41,90 43,00 43,40 44,10 45,70 47,30 47,90 50,50 20,20 20,95 21,50 21,70 22,05 22,85 23,65 23,95 25,25 2,23256 2,15605 2,10341 2,08494 2,05346 1,98522 1,92173 1,89905 1,80721 200 192 200 200 504 144 216 192 72 5,95 5,71 5,95 5,95 15,00 4,29 6,43 5,71 2,14 м+тр м+тр м+тр м+тр м м+тр м м тр 2. Лікарський препарат за п. 1, який відрізняється тим, що триметазидину дигідрохлорид має наступну кристалічну структуру Триметазидину дигідрохлорид 2θ 6,80 7,90 8,50 9,00 11,40 12,90 13,70 14,30 14,90 16,20 17,00 17,90 18,90 19,80 20,40 21,20 21,70 22,20 23,00 23,60 23,90 24,70 25,20 26,30 27,20 28,10 28,80 29,70 30,40 31,20 31,80 32,80 33,50 34,60 35,30 36,00 36,90 37,80 38,70 40,60 θ 3,40 3,95 4,25 4,50 5,70 6,45 6,85 7,15 7,45 8,10 8,50 8,95 9,45 9,90 10,20 10,60 10,85 11,10 11,50 11,80 11,95 12,35 12,60 13,15 13,60 14,05 14,40 14,85 15,20 15,60 15,90 16,40 16,75 17,30 17,65 18,00 18,45 18,90 19,35 20,30 d, Å 12,99861 11,19098 10,40233 9,82551 7,76181 6,86245 6,46347 6,19359 5,94551 5,47121 5,21550 4,95525 4,69526 4,48383 4,35329 4,19079 4,09534 4,00422 3,86672 3,76976 3,72311 3,60431 3,53392 3,38856 3,27845 3,17546 3,09985 3,00793 2,94025 2,86666 2,81392 2,73038 2,67492 2,59235 2,54253 2,49469 2,43588 2,37993 2,32663 2,22203 І 112 32 32 24 808 264 80 168 400 768 960 416 1840 408 272 504 584 136 752 1024 592 176 128 744 1192 216 864 432 304 320 224 504 136 192 288 160 248 104 128 200 І відн. % 6,09 1,74 1,74 1,30 43,91 14,35 4,35 9,13 21,74 41,74 52,17 22,61 100,00 22,17 14,78 27,39 31,74 7,39 40,87 55,65 32,17 9,57 6,96 40,43 64,78 11,74 46,96 23,48 16,52 17,39 12,17 27,39 7,39 10,43 15,65 8,70 13,48 5,65 6,96 10,87 5 40963 6 Продовження Триметазидину дигідрохлорид 42,40 43,50 45,40 46,40 48,20 49,30 21,20 21,75 22,70 23,20 24,10 24,65 2,13177 2,08038 1,99764 1,95689 1,88793 1,84835 160 120 40 160 24 64 8,70 6,52 2,17 8,70 1,30 3,48 3. Лікарський препарат за п. 1, який відрізняється тим, що манітол має наступну кристалічну структуру 2θ 6,20 7,20 10,50 11,60 14,70 16,90 18,80 19,80 20,50 21,20 21,80 23,50 24,80 26,00 26,80 28,40 29,70 31,50 31,90 32,80 33,70 34,50 35,10 36,20 36,70 40,20 42,00 43,00 44,20 45,80 47,30 48,10 θ 3,10 3,60 5,25 5,80 7,35 8,45 9,40 9,90 10,25 10,60 10,90 11,75 12,40 13,00 13,40 14,20 14,85 15,75 15,95 16,40 16,85 17,25 17,55 18,10 18,35 20,10 21,00 21,50 22,10 22,90 23,65 24,05 d, Å 14,25513 12,27734 8,42499 7,62843 6,02595 5,24614 4,72001 4,48383 4,33228 4,19079 4,07678 3,78557 3,59000 3,42697 3,32646 3,14259 3,00793 2,84004 2,80533 2,73038 2,65950 2,59964 2,55656 2,48136 2,44870 2,24321 2,15114 2,10341 2,04905 1,98112 1,92173 1,89162 І 280 80 20 40 60 80 240 3680 280 440 2840 240 1000 1080 40 80 600 60 240 680 440 320 200 160 120 140 200 40 440 160 160 680 І=І/Imах*100 7,61 2,17 0,54 1,09 1,63 2,17 6,52 100,00 7,61 11,96 77,17 6,52 27,17 29,35 1,09 2,17 16,30 1,63 6,52 18,48 11,96 8,70 5,43 4,35 3,26 3,80 5,43 1,09 11,96 4,35 4,35 18,48 4. Лікарський препарат за п. 1, який відрізняється тим, що визначені незалежно кристали триметазидину дигідрохлориду мають наступні міжплощинні відстані: d Å=12,99, 10,52, 6,86, 4,93, 3,27, 2,91, 1,81. Корисна модель належить до медицини та хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до створення, виробництва та застосування препарату серцеве - судинної дії - триметазидину дигідрохлориду в формі таблеток, які містять 20мг діючої речовини. Триметазидину дигідрохлорид має формулу: OCH3 N NH OCH3 OCH3 ,2HCl Триметазидину дигідрохлорид - білий мікрокристалічний порошок, добре розчинний у воді (до 7 40963 80%) і, саме тому, швидко засвоюється організмом і підтримує енергетичний обмін у клітинах, підвищує рівень аденозинтрифосфату, захищаючи клітини від гіпоксії. Триметазидіну дигідрохлорид застосовується для профілактики стенокардії, для лікування ішемії, запаморочення судинного походження. Триметазидину дигідрохлорид як лікарська речовина відомий з 1966 року, але немає дослідів про взаємний вплив кристалічних речовин на кристалічну структуру композиції в таблетках. Відомо, що зміна кристалічних властивостей може призвести до зміни біофармацевтичних показників препарату або може бути причиною ускладнень технологічного процесу [Патент USA 3262852, 514/252.12, 514/929, 544/394, 1966]. При виготовленні таблеткової лікарської форми використовуються різноманітні допоміжні речовини: наповнювачі, розпушувачі, ковзні речовини та інші речовини, частина яких є кристалічними, а частина аморфними речовинами. Відомо наступний склад для виготовлення таблеток триметазидину, мг: триметазидину дигідрохлорид 20 2θ° 10,08 16,88 17,8 21,50 24,24 25,31 26,68 28,14 29,57 30,62 31,63 32,24 33,28 34,22 35,16 35,83 39,42 41,00 43,22 44,70 45,80 47,10 49,35 52,18 Θ° 5,04 8,44 8,90 10,60 12,12 12,655 13,34 14,07 14,785 15,31 15,815 16,12 16,64 17,11 17,58 17,915 19,71 20,50 21,61 22,35 22,90 23,55 24,675 26,09 В цьому патенті зазначено, що для точнішої характеристики максимумів, які визначають наявність кристалічних структур з певними міжплощинними відстанями, було застосовано випромінювання 2,29 Å. Проте більшість досліджень застосовують для цієї мети випромінювання 1,5405 Å, тому результати важко порівнювати. При такому режимі дифрактометр має більш значну інерційність і більш вірогідна можливість не визначення окремих параметрів дифрактограми. В патенті немає інформації, які зразки субстанції вивчались і чи була попередня підготовка зразків, 8 крохмаль картопляний дигідрохлорид 26 манітол 34 полівінілпіролідон 4 тальк 5 стеарат магнію 1 полімер для плівкоутворення 5 [Патент Франції №8020919, А61К/31/495, 3.09.1980]. В довідниках лікарських препаратів України, Росії, Франції (Vidal 2006 - 2007, Компендіум 2007) залишився такий же якісний і, в деяких випадках, кількісний склад допоміжних речовин для цього препарату. Такий же якісний склад мають генерічні препарати триметазидину дигідрохлоріду, що виготовляються фармацевтичними підприємствами України. Відомо, що добова доза триметазидіну дигідрохлориду 60мг повинна бути роздрібнена на трьохразове застосування на добу [FR 2 490 963, А61К9/20 04.02.1982]. Найближчим до корисної моделі, що заявляється, є триметазидину дигідрохлорид, який має наступну кристалічну структурну [UA №28550, C07D 209/00, 2007] d, Å 13,03 7,80 7,40 6,22 5,45 5,22 4,96 4,711 4,48 4,33 4,20 4,12 4,00 3,89 3,79 3,72 3,39 3,27 3,11 3,01 2,94 2,86 2,74 2,60 Інтенсивність Імп/с/ 4710 10852 1172 933 7900 10493 661 9083 2952 2713 1183 1064 1183 1530 2127 3657 1183 3538 8725 1291 1183 2952 1769 2474 Iотн. % 43,4 100 10,8 8,6 72,8 96,7 60,9 83,7 27,2 25,0 10,9 9,8 10,9 14,1 19,6 33,7 10,9 32,6 80,4 11,9 10,9 27,2 16,3 22,8 наприклад, перекристалізація. В основу корисної моделі поставлено задачу визначити кристалічну структуру триметазидину дигідрохлориду у фіксованій лікарській дозі 20мг при використанні випромінювання 1,5405 Å для визначення якості лікарського препарату у формі таблеток та можливості запобігання фальсифікації. Поставлену задачу вирішують тим, що в лікарському препараті у формі таблеток, який містить триметазидину дигідрохлорид у фіксованій лікарській дозі 20мг, кристалічний наповнювач та допо 9 40963 міжні речовини, згідно з корисною моделлю, як кристалічний наповнювач використовують манітол, 2Θ 6,80 8,10 9,40 10,60 11,40 12,90 14,80 16,20 16,90 18,00 18,80 19,70 20,50 21,10 21,80 23,10 23,50 24,80 26,00 27,30 28,70 29,40 30,70 31,40 31,80 32,80 33,70 34,40 35,00 36,10 36,70 38,80 40,40 41,90 43,00 43,40 44,10 45,70 47,30 47,90 50,50 Θ 3,40 4,05 4,70 5,30 5,70 6,45 7,40 8,10 8,45 9,00 9,40 9,85 10,25 10,55 10,90 11,55 11,75 12,40 13,00 13,65 14,35 14,70 15,35 15,70 15,90 16,40 16,85 17,20 17,50 18,05 18,35 19,40 20,20 20,95 21,50 21,70 22,05 22,85 23,65 23,95 25,25 d, Å 12,99861 10,91510 9,40828 8,34574 7,76181 6,86245 5,98546 5,47121 5,24614 4,92795 4,72001 4,50636 4,33228 4,21042 4,07678 3,85021 3,78557 3,59000 3,42697 3,26666 3,11042 3,03794 2,91219 2,84885 2,81392 2,73038 2,65950 2,60697 2,56364 2,48801 2,44870 2,32086 2,23256 2,15605 2,10341 2,08494 2,05346 1,98522 1,92173 1,89905 1,80721 І 32 16 696 280 296 96 1520 328 704 352 3360 448 1240 2000 760 704 3080 416 728 464 1024 1296 200 376 384 504 752 440 304 560 240 664 200 192 200 200 504 144 216 192 72 10 а лікарський препарат має наступну кристалічну структуру Іо=I/Imax*100 0,95 0,48 20,71 8,33 8,81 2,86 45,24 9,76 20,95 10,48 100,00 13,33 36,90 59,52 22,62 20,95 91,67 12,38 21,67 13,81 30,48 38,57 5,95 11,19 11,43 15,00 22,38 13,10 9,05 16,67 7,14 19,76 5,95 5,71 5,95 5,95 15,00 4,29 6,43 5,71 2,14 Триметазидину дигідрохлорид має наступну кристалічну структуру тр тр тальк м м+тр тр м+тр+мкц м+тр+тал. м+тр тр м+тр тр м+тр м+тр м+тр м+тр м+тр м м+тр тр м+тр м+тр тр м+тр м+тр м+тр м тр+м м+тр м м м м+тр м+тр м+тр м+тр м м+тр м м тр 11 2Θ 6,80 7,90 8,50 9,00 11,40 12,90 13,70 14,30 14,90 16,20 17,00 17,90 18,90 19,80 20,40 21,20 21,70 22,20 23,00 23,60 23,90 24,70 25,20 26,30 27,20 28,10 28,80 29,70 30,40 31,20 31,80 32,80 33,50 34,60 35,30 36,00 36,90 37,80 38,70 40,60 42,40 43,50 45,40 46,40 48,20 49,30 40963 Θ 3,40 3,95 4,25 4,50 5,70 6,45 6,85 7,15 7,45 8,10 8,50 8,95 9,45 9,90 10,20 10,60 10,85 11,10 11,50 11,80 11,95 12,35 12,60 13,15 13,60 14,05 14,40 14,85 15,20 15,60 15,90 16,40 16,75 17,30 17,65 18,00 18,45 18,90 19,35 20,30 21,20 21,75 22,70 23,20 24,10 24,65 Триметазидину дигідрохлорид d, Å І 12,99861 112 11,19098 32 10,40233 32 9,82551 24 7,76181 808 6,86245 264 6,46347 80 6,19359 168 5,94551 400 5,47121 768 5,21550 960 4,95525 416 4,69526 1840 4,48383 408 4,35329 272 4,19079 504 4,09534 584 4,00422 136 3,86672 752 3,76976 1024 3,72311 592 3,60431 176 3,53392 128 3,38856 744 3,27845 1192 3,17546 216 3,09985 864 3,00793 432 2,94025 304 2,86666 320 2,81392 224 2,73038 504 2,67492 136 2,59235 192 2,54253 288 2,49469 160 2,43588 248 2,37993 104 2,32663 128 2,22203 200 2,13177 160 2,08038 120 1,99764 40 1,95689 160 1,88793 24 1,84835 64 Манітол має наступну кристалічну структуру 12 Івідн% 6,09 1,74 1,74 1,30 43,91 14,35 4,35 9,13 21,74 41,74 52,17 22,61 100,00 22,17 14,78 27,39 31,74 7,39 40,87 55,65 32,17 9,57 6,96 40,43 64,78 11,74 46,96 23,48 16,52 17,39 12,17 27,39 7,39 10,43 15,65 8,70 13,48 5,65 6,96 10,87 8,70 6,52 2,17 8,70 1,30 3,48 13 2Θ 6,20 7,20 10,50 11,60 14,70 16,90 18,80 19,80 20,50 21,20 21,80 23,50 24,80 26,00 26,80 28,40 29,70 31,50 31,90 32,80 33,70 34,50 35,10 36,20 36,70 40,20 42,00 43,00 44,20 45,80 47,30 48,10 Θ 3,10 3,60 5,25 5,80 7,35 8,45 9,40 9,90 10,25 10,60 10,90 11,75 12,40 13,00 13,40 14,20 14,85 15,75 15,95 16,40 16,85 17,25 17,55 18,10 18,35 20,10 21,00 21,50 22,10 22,90 23,65 24,05 40963 d, Å 14,25513 12,27734 8,42499 7,62843 6,02595 5,24614 4,72001 4,48383 4,33228 4,19079 4,07678 3,78557 3,59000 3,42697 3,32646 3,14259 3,00793 2,84004 2,80533 2,73038 2,65950 2,59964 2,55656 2,48136 2,44870 2,24321 2,15114 2,10341 2,04905 1,98112 1,92173 1,89162 Визначені незалежно кристали триметазидину дігідрохлориду мають наступні міжплощинні відстані: d Å=12,99, 10,52, 6,86, 4,93, 3,27, 2,91, 1,81. Визначено кристалічну структуру лікарського препарату триметазидину дигідрохлориду у фіксованій дозі 20мг, що, в свою чергу, визначає якість лікарського препарату у формі таблеток та запобігає фальсифікації. Дослідження кристалічних структур різних зразків субстанції здійснювали в наступних умовах: дифрактометр ДРОН 3, сцинтиляційний детектор. λ =1,5405А°, напруга Мідний антикатод 14 І 280 80 20 40 60 80 240 3680 280 440 2840 240 1000 1080 40 80 600 60 240 680 440 320 200 160 120 140 200 40 440 160 160 680 І=І/Imах*100 7,61 2,17 0,54 1,09 1,63 2,17 6,52 100,00 7,61 11,96 77,17 6,52 27,17 29,35 1,09 2,17 16,30 1,63 6,52 18,48 11,96 8,70 5,43 4,35 3,26 3,80 5,43 1,09 11,96 4,35 4,35 18,48 40кВ,сила струму 40мА Розміщення θ − θ Діапазон вимірювань 5-40° Безперервна реєстрація на папері з уточненням положення шляхом точкової реєстрації з часом вимірювання на етапі 10 с. Приріст перед кожним вимірюванням 0,02°. При тих же умовах експерименту визначено кристалічні структури запресованих порошків триметазидину дигідрохлориду двох фірм - Sochinas (Швейцарія) і Orgasynth (Франція), які приведені в таблицях 1 і 2. 15 40963 16 Таблиця 1 Кристалічна структура триметазидину дигідрохлориду фірми Sochinas 2Θ 6,80 7,90 8,50 9,00 11,40 12,90 13,70 14,30 14,90 16,20 17,00 17,90 18,90 19,80 20,40 21,20 21,70 22,20 23,00 23,60 23,90 24,70 25,20 26,30 27,20 28,10 28,80 29,70 30,40 31,20 31,80 32,80 33,50 34,60 35,30 36,00 36,90 37,80 38,70 40,60 42,40 43,50 45,40 46,40 48,20 49,30 Θ 3,40 3,95 4,25 4,50 5,70 6,45 6,85 7,15 7,45 8,10 8,50 8,95 9,45 9,90 10,20 10,60 10,85 11,10 11,50 11,80 11,95 12,35 12,60 13,15 13,60 14,05 14,40 14,85 15,20 15,60 15,90 16,40 16,75 17,30 17,65 18,00 18,45 18,90 19,35 20,30 21,20 21,75 22,70 23,20 24,10 24,65 Триметазидину дигідрохлорид Sochinas d, Å І 12,99861 112 11,19098 32 10,40233 32 9,82551 24 7,76181 808 6,86245 264 6,46347 80 6,19359 168 5,94551 400 5,47121 768 5,21550 960 4,95525 416 4,69526 1840 4,48383 408 4,35329 272 4,19079 504 4,09534 584 4,00422 136 3,86672 752 3,76976 1024 3,72311 592 3,60431 176 3,53392 128 3,38856 744 3,27845 1192 3,17546 216 3,09985 864 3,00793 432 2,94025 304 2,86666 320 2,81392 224 2,73038 504 2,67492 136 2,59235 192 2,54253 288 2,49469 160 2,43588 248 2,37993 104 2,32663 128 2,22203 200 2,13177 160 2,08038 120 1,99764 40 1,95689 160 1,88793 24 1,84835 64 Івідн% 6,09 1,74 1,74 1,30 43,91 14,35 4,35 9,13 21,74 41,74 52,17 22,61 100,00 22,17 14,78 27,39 31,74 7,39 40,87 55,65 32,17 9,57 6,96 40,43 64,78 11,74 46,96 23,48 16,52 17,39 12,17 27,39 7,39 10,43 15,65 8,70 13,48 5,65 6,96 10,87 8,70 6,52 2,17 8,70 1,30 3,48 17 40963 18 Таблиця 2 Кристалічна структура триметазидину дигідрохлориду фірми Orgasynth 2Θ 5.9 6,8 8,0 10,2 11,40 12,2 12,90 13,70 14,30 14,90 16,30 17,00 17,90 18,90 19,90 20,60 21,20 21,70 22,20 23,00 23,50 23,90 24,70 25,20 26,30 27,20 28,80 29,70 30,40 31,20 32,80 33,50 34,60 35,50 36,00 36,90 37,80 38,40 38,9 40,60 42,50 43,50 45,30 46,60 47,20 48,30 49,50 Триметазидину дигідрохлорид фірми Orgasinth d, Å І Θ 2.95 14,98 24 3,4 13,0 160 4,00 11,05 16 5,1 8,67 16 5,70 7,761 1152 6,1 7,25 48 6,45 6,86 64 6,85 6,46 16 7,15 6,19 144 7,45 5,95 128 8,15 5,44 608 8,50 5,22 1288 8,95 4,96 704 9,45 4,7 1840 9,95 4,46 528 10,30 4,31 344 10,60 4,19 248 10,85 4,09 312 11,10 4,00 144 11,50 3,87 456 11,75 3,79 656 11,95 3,72 896 12,35 3,60 136 12,60 3,53 88 13,15 3,39 336 13,60 3,28 824 14,40 3,10 1160 14,85 3,01 416 15,20 2,94 304 15,60 2,87 360 16,40 2,73 336 16,75 2,67 96 17,30 2,59 296 17,75 2,54 288 18,00 2,49 144 18,45 2,44 280 18,90 2,39 64 19,20 2,34 152 19,45 2,32 160 20,30 2,22 256 21,25 2,13 1440 21,75 2,08 104 22,65 2,00 40 23,30 1,95 184 23,60 1,93 56 24,15 1,88 40 24,75 1,84 72 Івідн% 1,3 8,7 0,9 0,9 62,6 2,6 3,5 0,9 7,8 6,96 33,0 70,0 38,3 100,00 28,7 18,7 13,5 17,0 7,8 24,8 35,6 48,7 7,4 4,8 18,3 44,8 63,0 22,6 13,9 19,6 18,3 5,2 16.1 15,65 7,8 15,2 3,5 8,3 8,7 13,9 7,8 5,7 2,2 10,0 3,0 2,2 3,9 Порівняння таблиць показує, що триметазидину дигідрохлорид не має поліморфізму. В таблиці 3 наведена кристалічна структура таблеток „Тридуктан 20мг", які виготовляються ВАТ „Фарма Старт". 19 40963 20 Таблиця 3 2Θ 6,80 8,10 9,40 10,60 11,40 12,90 14,80 16,20 16,90 18,00 18,80 19,70 20,50 21,10 21,80 23,10 23,50 24,80 26,00 27,30 28,70 29,40 30,70 31,40 31,80 32,80 33,70 34,40 35,00 36,10 36,70 38,80 40,40 41,90 43,00 43,40 44,10 45,70 47,30 47,90 50,50 Θ 3,40 4,05 4,70 5,30 5,70 6,45 7,40 8,10 8,45 9,00 9,40 9,85 10,25 10,55 10,90 11,55 11,75 12,40 13,00 13,65 14,35 14,70 15,35 15,70 15,90 16,40 16,85 17,20 17,50 18,05 18,35 19,40 20,20 20,95 21,50 21,70 22,05 22,85 23,65 23,95 25,25 d, Å 12,99861 10,91510 9,40828 8,34574 7,76181 6,86245 5,98546 5,47121 5,24614 4,92795 4,72001 4,50636 4,33228 4,21042 4,07678 3,85021 3,78557 3,59000 3,42697 3,26666 3,11042 3,03794 2,91219 2,84885 2,81392 2,73038 2,65950 2,60697 2,56364 2,48801 2,44870 2,32086 2,23256 2,15605 2,10341 2,08494 2,05346 1,98522 1,92173 1,89905 1,80721 І 32 16 696 280 296 96 1520 328 704 352 3360 448 1240 2000 760 704 3080 416 728 464 1024 1296 200 376 384 504 752 440 304 560 240 664 200 192 200 200 504 144 216 192 72 Іо=I/Imax*100 0,95 0,48 20,71 8,33 8,81 2,86 45,24 9,76 20,95 10,48 100,00 13,33 36,90 59,52 22,62 20,95 91,67 12,38 21,67 13,81 30,48 38,57 5,95 11,19 11,43 15,00 22,38 13,10 9,05 16,67 7,14 19,76 5,95 5,71 5,95 5,95 15,00 4,29 6,43 5,71 2,14 Манітол в зазначеному лікарському препараті має наступну кристалічну структуру Тр Тр Тальк М М+тр Тр м+тр+мкц м+тр+тал. м+тр Тр м+тр Тр м+тр м+тр м+тр м+тр м+тр М м+тр Тр м+тр м+тр Тр м+тр м+тр м+тр М тр+м м+тр М М М м+тр м+тр м+тр м+тр М м+тр М М Тр 21 40963 22 Таблиця 4 2Θ 6,20 7,20 10,50 11,60 14,70 16,90 18,80 19,80 20,50 21,20 21,80 23,50 24,80 26,00 26,80 28,40 29,70 31,50 31,90 32,80 33,70 34,50 35,10 36,20 36,70 40,20 42,00 43,00 44,20 45,80 47,30 48,10 d, Å 14,25513 12,27734 8,42499 7,62843 6,02595 5,24614 4,72001 4,48383 4,33228 4,19079 4,07678 3,78557 3,59000 3,42697 3,32646 3,14259 3,00793 2,84004 2,80533 2,73038 2,65950 2,59964 2,55656 2,48136 2,44870 2,24321 2,15114 2,10341 2,04905 1,98112 1,92173 1,89162 Θ 3,10 3,60 5,25 5,80 7,35 8,45 9,40 9,90 10,25 10,60 10,90 11,75 12,40 13,00 13,40 14,20 14,85 15,75 15,95 16,40 16,85 17,25 17,55 18,10 18,35 20,10 21,00 21,50 22,10 22,90 23,65 24,05 І 280 80 20 40 60 80 240 3680 280 440 2840 240 1000 1080 40 80 600 60 240 680 440 320 200 160 120 140 200 40 440 160 160 680 І=I/Imax*100 7,61 2,17 0,54 1,09 1,63 2,17 6,52 100,00 7,61 11,96 77,17 6,52 27,17 29,35 1,09 2,17 16,30 1,63 6,52 18,48 11,96 8,70 5,43 4,35 3,26 3,80 5,43 1,09 11,96 4,35 4,35 18,48 В таблиці 5 наведена кристалічна структура таблеток Предуктал фірми SERVIER Таблиця 5 2Θ 6,70 8,50 9,40 10,50 11,40 12,80 14,70 16,20 16,90 17,90 18,80 19,80 20,60 21,20 21,80 23,50 24,80 25,30 26,00 Θ 3,35 4,25 4,70 5,25 5,70 6,40 7,35 8,10 8,45 8,95 9,40 9,90 10,30 10,60 10,90 11,75 12,40 12,65 13,00 d, Å 13,18127 10,39355 9,40035 8,41789 7,75526 6,91000 6,02087 5,46660 5,24172 4,95107 4,71603 4,48005 4,30784 4,18725 4,07334 3,78238 3,58698 3,51721 3,42408 Предуктал, табл 20мг І Іо=I/Imax*100 32 0,78 32 0,78 784 19,22 416 10,20 248 6,08 120 2,94 1392 34,12 312 7,65 672 16,47 416 10,20 3960 97,06 448 0,11 1240 30,39 1920 47,06 752 18,43 4080 100,00 408 10,00 248 6,08 560 13,73 Tp М+тр Тальк М М+тр Тр М+тр+мкц М+тр+тал. М+тр Тр М+тр Тр М+тр М+тр М+тр М+тр М Тр М+тр 23 40963 24 Продовження таблиці 5 27,20 28,70 29,60 30,50 31,30 31,80 32,80 33,70 34,40 35,00 36,10 36,80 38,70 40,40 40,80 42,00 43,00 43,50 44,20 45,00 47,30 48,00 13,60 14,35 14,80 15,25 15,65 26,48 16,40 16,85 17,20 17,50 18,05 18,40 19,35 20,20 20,40 21,00 21,50 21,75 22,10 22,50 23,65 24,00 3,27568 3,10780 3,01532 2,92836 2,85532 1,72746 2,72808 2,65725 2,60477 2,56148 2,48591 2,44021 2,32467 2,23068 2,20973 2,14933 2,10163 2,07863 2,04732 2,01276 1,92011 1,89373 Предуктал, табл 20мг 416 1128 1096 176 336 464 408 744 320 240 432 200 760 160 120 144 192 168 672 95 160 176 Обидва препарати Предуктал SERVIER, Франція, та Тридуктан ВАТ „Фарма Старт", Україна, виготовляються методом вологої грануляції при використанні розчину полівінілпиролідону. Незважаючи на те, що триметазидину дигідрохлорид не має поліморфних форм, маси для таблету 10,20 27,65 26,86 4,31 8,24 11,37 10,00 18,24 7,84 5,88 10,59 4,90 18,63 3,92 2,94 3,53 4,71 4,12 16,47 2,33 3,92 4,31 Тр М+тр М+тр тр Тр+м М+тр М+тр М М М М М м М+тр М+тр М+тр М+тр М+тр М М+тр М М вання під час грануляції піддаються дії підвищеної температури і вологості, що може бути причиною утворення додаткових структурних фаз. Тому були виготовлені таблетки методом прямого пресування, кристалічна структура яких наведена в наступній таблиці 6. Таблиця 6 2Θ 6,80 8,10 9,40 10,50 11,40 12,90 14,80 16,20 16,90 18,00 18,80 19,70 20,50 21,10 21,80 23,10 23,50 24,80 26,00 27,30 28,70 29,40 30,50 31,40 31,80 32,80 33,70 Θ 3,40 4,05 4,70 5,25 5,70 6,45 7,40 8,10 8,45 9,00 9,40 9,85 10,25 10,55 10,90 11,55 11,75 12,40 13,00 13,65 14,35 14,70 15,25 15,70 15,90 16,40 16,85 Тридуктан, табл 20мг, пряме пресування d, Å І Іо=I/Imax*100 12,99861 48 1,38 10,91510 32 0,92 9,40828 1248 35,86 8,42499 272 7,82 7,76181 296 8,51 6,86245 72 2,07 5,98546 1468 42,18 5,47121 220 6,32 5,24614 728 20,92 4,92795 208 5,98 4,72001 3480 100,00 4,50636 344 9,89 4,33228 1384 39,77 4,21042 2000 57,47 4,07678 936 26,90 3,85021 608 17,47 3,78557 3360 96,55 3,59000 408 11,72 3,42697 668 19,20 3,26666 400 11,49 3,11042 1176 33,79 3,03794 1152 33,10 2,93083 176 5,06 2,84885 368 10,57 2,81392 360 10,34 2,73038 472 13,56 2,65950 808 23,22 Тр Тр Тальк М м+тр Тр м+тр+мкц м+тр+тал. м+тр Тр м+тр Тр м+тр м+тр м+тр м+тр м+тр М м+тр Тр м+тр м+тр Тр Тр м+тр м+тр М 25 40963 26 Продовження таблиці 6 34,40 35,00 36,10 36,70 38,80 40,40 41,90 43,00 43,40 44,10 45,70 47,30 47,90 50,50 17,20 17,50 18,05 18,35 19,40 20,20 20,95 21,50 21,70 22,05 22,85 23,65 23,95 25,25 Тридуктан, табл 20мг, пряме пресування 2,60697 480 13,79 2,56364 280 8,05 2,48801 560 16,09 2,44870 200 5,75 2,32086 792 22,76 2,23256 160 4,60 2,15605 192 5,52 2,10341 200 5,75 2,08494 208 5,98 2,05346 592 17,01 1,98522 176 5,06 1,92173 248 7,13 1,89905 176 5,06 1,80721 80 2,30 тр+м м+тр М М М м+тр м+тр м+тр м+тр М м+тр М М Тр Аналіз наведених кристалічних структур показує, що триметазидину дигідрохлорид незалежно відтворюється в препаратах при наступних умовах: Таблиця 7 2Θ Предуктал 20мг Тридуктан 20мг Тридуктан пряме пресування dÅ 6,7 12,80 17,92 27,2 30,5 6,8 12,9 18,0 27,3 30,70 50,50 6,8 8,1 12,9 18,0 27,3 30,50 50,5 13,18 6,91 4,95 3,27 2,92 12,99 6,86 4,93 3,26 2,91 1,80 12,99 10,91 6,86 4,92 3,26 2,93 1,80 Важливе значення має можливість прогнозування розчинення таблеток триметазидину дигідрохлориду за результатами ренгеноструктурного аналізу для створення методів не руйнуючого контролю для запобігання фальсифікації препарату та для прогнозування якості таблеток в критичних зонах технологічного режиму. Таке рішення стало можливим за рахунок аналізу інтенсивності випромінювання. Для таблеток по 20мг за 45 хвилин повинно перейти в розчин не менш як 75% триметазидину. Аналіз інтенсивностей манітолу показує, що їх значення в таблетках значно вищі, ніж в самому манітолі, запресованому в таблетку окремо, без інших компонентів. Якщо взяти до уваги інтенсивність випромінювання, розраховану на кількість манітолу в таблетці, то такий ефект спостерігається для більшості брегівських кутів манітолу, окрім Iвід % 0,78 2,94 10,20 10,20 4,31 0,95 2,86 10,48 13,81 5,95 2,14 1,38 0,92 2,07 5,98 11,49 5,06 2,30 2Θ =48°, причому інтенсивність в таблетках, одержаних прямім пресуванням, не відрізняється від таблеток, одержаних вологою грануляцією. Тобто часткове розчинення, механічні впливи, потім сушка не впливають на розподіл кристалічних фаз. Фази, які містять кристали триметазидину і манітолу з однаковими міжплощинними відстанями і в таблетках об'єднуються, теж мають інтенсивності, значно вищі, ніж можна очікувати з правила адитивності. Проведений аналіз свідчить, що утворені в таблетках триметазидину дигідрохлориду структурами являються самостійними структурами діючої речовини з кристалічними допоміжними речовинами. Ці структури можна використовувати для контролю за виробництвом, прогнозування розчинності діючої речовини та безруйнівного контролю для запобігання фальсифікації. 27 Комп’ютерна верстка Л. Купенко 40963 Підписне 28 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601