Лікарський препарат у формі таблеток

УКРАЇНА (19) UA (11) 40964 (13) U (51) МПК (2009) C07D 209/00 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС видається під відповідальність власника патенту ДО ПАТЕНТУ НА КОРИСНУ МОДЕЛЬ (54) ЛІКАРСЬКИЙ ПРЕПАРАТ У ФОРМІ ТАБЛЕТОК 14,70 7,35 6,02282 16,20 16,90 18,00 18,80 19,90 20,60 21,50 23,00 23,40 23,80 24,60 25,40 26,20 27,30 28,70 29,60 30,50 31,30 8,10 8,45 9,00 9,40 9,95 10,30 10,75 11,50 11,70 11,90 12,30 12,70 13,10 13,65 14,35 14,80 15,25 15,65 5,46837 5,24342 4,92539 4,71756 4,45921 4,30923 4,13084 3,86472 3,79955 3,73659 3,61686 3,50473 3,39950 3,26497 3,10881 3,01630 2,92931 2,85624 6 9П 9,86 9,58 5,35 5,35 6,20 4,79 4,79 7,89 7,04 3,94 3,38 5,07 5,07 1,13 1,41 1,97 4,23 м м+т м м+тр м м м м м м м м м м м+тр м м м 2. Лікарський препарат за п. 1, який відрізняється тим, що триметазидину дигідрохлорид має наступну кристалічну структуру 2θ 6,80 7,90 8,50 9,00 11,40 12,90 13,70 14,30 14,90 16,20 17,00 17,90 18,90 19,80 20,40 21,20 21,70 22,20 23,00 23,60 23,90 Триметазидину дигідрохлорид θ d, Å І І відн. % 3,40 12,99861 112 6,09 3,95 11,19098 32 1,74 4,25 10,40233 32 1,74 4,50 9,82551 24 1,30 5,70 7,76181 808 43,91 6,45 6,86245 264 14,35 6,85 6,46347 80 4,35 7,15 6,19359 168 9,13 7,45 5,94551 400 21,74 8,10 5,47121 768 41,74 8,50 5,21550 960 52,17 8,95 4,95525 416 22,61 9,45 4,69526 1840 100,00 9,90 4,48383 408 22,17 10,20 4,35329 272 14,78 10,60 4,19079 504 27,39 10,85 4,09534 584 31,74 11,10 4,00422 136 7,39 11,50 3,86672 752 40,87 11,80 3,76976 1024 55,65 11,95 3,72311 592 32,17 U І I0 =I/Imax*100 56 1,97 тр 56 1,97 тр 1160 40,85 тальк 144 5,07 м 592 20,85 м+тр 216 7,61 м+тр 320 11,27 тр 264 9,30 м+тр+таг м+тр+мк 720 25,35 ц 600 21,13 м+тр 664 23,38 м+тр 400 14,08 тр 1880 66,20 м+тр 496 17,46 тр 784 27,61 тр? 2840 100,00 м+тр 1000 35,21 м+тр 2000 70,42 м 1600 56,34 тр+тальк 360 12,68 м 648 22,82 376 13,24 м 520 18,31 тр 920 32,39 м 480 16,90 м 168 5,92 тр 216 7,61 м+тр 176 280 272 152 152 176 136 136 224 200 112 96 144 144 32 40 56 120 (13) d, Å 13,18555 10,52048 9,11324 8,42062 7,75778 7,07746 6,80635 6,50739 2,81246 2,73708 2,66580 2,60561 2,54821 2,48671 2,44100 2,37869 2,32542 2,22613 2,15003 2,11167 2,07930 2,05239 1,99245 1,95986 1,92457 1,89064 40964 θ 3,35 4,20 4,85 5,25 5,70 6,25 6,50 6,80 15,90 16,35 16,80 17,20 17,60 18,05 18,40 18,90 19,35 20,25 21,00 21,40 21,75 22,05 22,75 23,15 23,60 24,05 (11) 2θ 6,70 8,40 9,70 10,50 11,40 12,50 13,00 13,60 31,80 32,70 33,60 34,40 35,20 36,10 36,80 37,80 38,70 40,50 42,00 42,80 43,50 44,10 45,50 46,30 47,20 48,10 UA (21) u200814848 (22) 23.12.2008 (24) 27.04.2009 (46) 27.04.2009, Бюл.№ 8, 2009 р. (72) ШТЕЙНГАРТ МАРК ВОЛЬФОВИЧ, UA, ПРИХОДЬКО РОМАН МИКОЛАЙОВИЧ, UA (73) ПРИХОДЬКО РОМАН МИКОЛАЙОВИЧ, UA (57) 1. Лікарський препарат у формі таблеток, що містить триметазидину дигідрохлорид у фіксованій лікарській дозі 35 мг, кристалічний наповнювач та допоміжні речовини, який відрізняється тим, що як кристалічний наповнювач використовують манітол та мікрокристалічну целюлозу, а лікарський препарат має наступну кристалічну структуру, визначену при використанні випромінювання 1,5405 Å 2 (19) 1 3 24,70 25,20 26,30 27,20 28,10 28,80 29,70 30,40 31,20 31,80 32,80 33,50 34,60 35,30 36,00 36,90 37,80 38,70 40,60 42,40 43,50 45,40 46,40 48,20 49,30 12,35 12,60 13,15 13,60 14,05 14,40 14,85 15,20 15,60 15,90 16,40 16,75 17,30 17,65 18,00 18,45 18,90 19,35 20,30 21,20 21,75 22,70 23,20 24,10 24,65 3,60431 3,53392 3,38856 3,27845 3,17546 3,09985 3,00793 2,94025 2,86666 2,81392 2,73038 2,67492 2,59235 2,54253 2,49469 2,43588 2,37993 2,32663 2,22203 2,13177 2,08038 1,99764 1,95689 1,88793 1,84835 40964 176 128 744 1192 216 864 432 304 320 224 504 136 192 288 160 248 104 128 200 160 120 40 160 24 64 9,57 6,96 40,43 64,78 11,74 46,96 23,48 16,52 17,39 12,17 27,39 7,39 10,43 15,65 8,70 13,48 5,65 6,96 10,87 8,70 6,52 2,17 8,70 1,30 3,48 3. Лікарський препарат за п. 1, який відрізняється тим, що манітол має наступну кристалічну структуру 2θ 6,20 7,20 10,50 11,60 14,70 16,90 18,80 19,80 20,50 21,20 θ 3,10 3,60 5,25 5,80 7,35 8,45 9,40 9,90 10,25 10,60 d, Å 14,25513 12,27734 8,42499 7,62843 6,02595 5,24614 4,72001 4,48383 4,33228 4,19079 І 280 80 20 40 60 80 240 3680 280 440 І=І/Іmах*100 7,61 2,17 0,54 1,09 1,63 2,17 6,52 100,00 7,61 11,96 Корисна модель належить до медицини та хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до створення, виробництва та застосування препарату серцеве - судинної дії - триметазидину дигідрохлорид в формі таблеток пролонгованої дії, які містять 35 мг діючої речовини. Триметазидину дигідрохлорид має формулу: OCH3 N OCH3 NH OCH3 , 2HCl Триметазидину дигідрохлорид - білий мікрокристалічний порошок, добре розчинний у воді (до 80%) і, саме тому, швидко засвоюється організмом 4 21,80 23,50 24,80 26,00 26,80 28,40 29,70 31,50 31,90 32,80 33,70 34,50 35,10 36,20 36,70 40,20 42,00 43,00 44,20 45,80 47,30 48,10 10,90 11,75 12,40 13,00 13,40 14,20 14,85 15,75 15,95 16,40 16,85 17,25 17,55 18,10 18,35 20,10 21,00 21,50 22,10 22,90 23,65 24,05 4,07678 3,78557 3,59000 3,42697 3,32646 3,14259 3,00793 2,84004 2,80533 2,73038 2,65950 2,59964 2,55656 2,48136 2,44870 2,24321 2,15114 2,10341 2,04905 1,98112 1,92173 1,89162 2840 240 1000 1080 40 80 600 60 240 680 440 320 200 160 120 140 200 40 440 160 160 680 77,17 6,52 27,17 29,35 1,09 2,17 16,30 1,63 6,52 18,48 11,96 8,70 5,43 4,35 3,26 3,80 5,43 1,09 11,96 4,35 4,35 18,48 4. Лікарський препарат за п. 1, який відрізняється тим, що мікрокристалічна целюлоза має наступну кристалічну структуру Кут 2θ° Кут θ d, Å І імп/с 14,9 16,4 22,50 34,50 7,451 8,2 11,25 17,25 5,945 5,405 3,95 2,60 2120 2120 7360 720 Відносна інтенсивність, % 28,8 28,8 100 9,78 5. Лікарський препарат за п.1, який відрізняється тим, що кристалічна структура ретардної форми триметазидину дигідрохлориду має додаткову кристалічну фазу з брегівським кутом 2θ=25,4 і d=3,505. і підтримує енергетичний обмін у клітинах, підвищує рівень аденозинтрифосфату, захищаючи клітини від гіпоксії. Триметазидіну дигідрохлорид застосовується для профілактики стенокардії, для лікування ішемії, запаморочення судинного походження. Триметазидину дигідрохлорид як лікарська речовина відомий з 1966 року, але немає дослідів про взаємний вплив кристалічних речовин на кристалічну структуру композиції в таблетках. Відомо, що зміна кристалічних властивостей може призвести до зміни біофармацевтичних показників препарату або може бути причиною ускладнень технологічного процесу [Патент USA 3262852, 514/252.12, 514/929, 544/394,1966]. При виготовленні таблеткової лікарської форми використовуються різноманітні допоміжні речо 5 40964 вини: наповнювачі, розпушувачі, ковзні речовини та інші речовини, частина яких є кристалічними, а частина аморфними речовинами. Відомо, що добова доза триметазидіну дигідрохлориду 60мг повинна бути роздрібнена натрьохразове застосування на добу [FR 2 490 963, А61К9/20 04.02.1982]. Проте при цьому не досягається рівномірного вивільнення триметазидину дигідрохлориду протягом доби, особливо найменше його вивільнення перед ранковим застосуванням, а в цей час найчастіше за все трапляються критичні моменти серцевої діяльності. Тому створено препарати з пролонгованим вивільненням діючої речовини. Відомо матриксну таблетку триметазидину дигідрохлориду на основі твердої матриці. У складі використовується манітол як наповнювач для створення матриці, а також застосовується грануляція лікарської і допоміжної речовин і воску монтанового розчином еудрагіту RS РО 100 [UA 12297 МПК2006 А61К 31/495]. Таблетки мають такий вміст: діючу речовину триметазидину дигідрохлорид у кількості 1530мас.%, переважно 17,5-25% від маси таблетки ядра, мікрокристалічну целюлозу в кількості 10 17%, переважно 12-14% від маси таблетки - ядра, поліметакрілат, який незалежно від РН повільно пропускає водні розчини,в кількості18-27%, переважно 20-26% від маси таблетки, як гідрофобні полімери використовуються різні види восків в кількості 20-31% загальної маси таблетки - ядра. Найближчим до корисної моделі, що заявляється, є триметазидину дигідрохлорид, який має наступну кристалічну структурну [UA №28550, C07D209/00, 2007] 2θ° Θ° 10,08 16,88 17,8 21,50 24,24 25,31 26,68 28,14 29,57 30,62 31,63 32,24 33,28 34,22 35,16 35,83 39,42 41,00 43,22 44,70 45,80 47,10 49,35 52,18 5,04 8,44 8,90 10,60 12,12 12,655 13,34 14,07 14,785 15,31 15,815 16,12 16,64 17,11 17,58 17,915 19,71 20,50 21,61 22,35 22,90 23,55 24,675 26,09 ° d, Α 13,03 7,80 7,40 6,22 5,45 5,22 4,96 4,711 4,48 4,33 4,20 4,12 4,00 3,89 3,79 3,72 3,39 3,27 3,11 3,01 2,94 2,86 2,74 2,60 Інтенсивність Імп/сl 4710 10852 1172 933 7900 10493 661 9083 2952 2713 1183 1064 1183 1530 2127 3657 1183 3538 8725 1291 1183 2952 1769 2474 Іотн., % 43,4 100 10,8 8,6 72,8 96,7 60,9 83,7 27,2 25,0 10,9 9,8 10,9 14,1 19,6 33,7 10,9 32,6 80,4 11,9 10,9 27,2 16,3 22,8 6 В цьому патенті зазначено, що для точнішої характеристики максимумів, які визначають наявність кристалічних структур з певними міжплощинними відстанями, було застосовано випроміню° вання 2,29 Α . Проте застосовують для цієї більшість досліджень мети випромінювання ° 1,5405 Α , тому результати важко порівнювати. При такому режимі дифрактометр має більш значну інерційність і більш вірогідна можливість не визначення окремих параметрів дифрактограми. В патенті немає інформації, які зразки субстанції вивчались і чи була попередня підготовка зразків, наприклад, перекристалізація. В основу корисної моделі поставлено задачу визначити кристалічну структуру лікарського препарату, що містить триметазидину дигідрохлорид у фіксованій лікарській дозі 35мг, при використанні ° випромінювання 1,5405 Α для визначення якості лікарського препарату у формі таблеток та можливості запобігання фальсифікації. Поставлену задачу вирішують тим, що в лікарському препараті триметазидину дигідрохлорид у формі таблеток пролонгованої дії, який містить триметазидину дигідрохлорид у фіксованій лікарській дозі 35мг, кристалічний наповнювач та допоміжні речовини, згідно з корисною моделлю, як кристалічний наповнювач використовують манітол та мікрокристалічну целюлозу, а лікарський препарат має наступну кристалічну структуру 2θ θ ° I I0=І/Іmах*100 d, Α 6,70 3,35 13,18555 56 1,97 тр 8,40 4,20 10,52048 56 1,97 тр 9,70 4,85 9,11324 1160 40,85 тальк 10,50 5,25 8,42062 144 5,07 м 11,40 5,70 7,75778 592 20,85 м+тр 12,50 6,25 7,07746 216 7,61 м+тр 13,00 6,50 6,80635 320 11,27 тр 13,60 6,80 6,50739 264 9,30 м+тр+тал. 14,70 7,35 6,02282 720 25,35 м+тр+мкц 16,20 8,10 5,46837 600 21,13 м+тр 16,90 8,45 5,24342 664 23,38 м+тр 18,00 9,00 4,92539 400 14,08 тр 18,80 9,40 4,71756 1880 66,20 м+тр 19,90 9,95 4,45921 496 17,46 тр 20,60 10,30 4,30923 784 27,61 тр? 21,50 10,75 4,13084 2840 100,00 м+тр 23,00 11,50 3,86472 1000 35,21 м+тр 23,40 11,70 3,79955 2000 70,42 м 23,80 11,90 3,73659 1600 56,34 тр+тальк 24,60 12,30 3,61686 360 12,68 м 25,40 12,70 3,50473 648 22,82 26,20 13,10 3,39950 376 13,24 м 27,30 13,65 3,26497 520 18,31 тр 28,70 14,35 3,10881 920 32,39 м 29,60 14,80 3,01630 480 16,90 м 30,50 15,25 2,92931 168 5,92 тр 31,30 15,65 2,85624 216 7,61 м+тр 31,80 15,90 2,81246 176 6,20 м 7 32,70 16,35 33,60 16,80 34,40 17,20 35,20 17,60 36,10 18,05 36,80 18,40 37,80 18,90 38,70 19,35 40,50 20,25 42,00 21,00 42,80 21,40 43,50 21,75 44,10 22,05 45,50 22,75 46,30 23,15 47,20 23,60 48,10 24,05 2,73708 2,66580 2,60561 2,54821 2,48671 2,44100 2,37869 2,32542 2,22613 2,15003 2,11167 2,07930 2,05239 1,99245 1,95986 1,92457 1,89064 40964 280 272 152 152 176 136 136 224 200 112 96 144 144 32 40 56 120 9,86 9,58 5,35 5,35 6,20 4,79 4,79 7,89 7,04 3,94 3,38 5,07 5,07 1,13 1,41 1,97 4,23 м+т м м+тр м м м м м м м м м м м+тр м м м Триметазидину гигідрохлорид має наступну кристалічну структуру Триметазидину дигідрохлорид 2θ θ 6,80 7,90 8,50 9,00 11,40 12,90 13,70 14,30 14,90 16,20 17,00 17,90 18,90 19,80 20,40 21,20 21,70 22,20 23,00 23,60 23,90 24,70 25,20 26,30 27,20 28,10 28,80 29,70 30,40 31,20 31,80 32,80 33,50 34,60 35,30 36,00 36,90 3,40 3,95 4,25 4,50 5,70 6,45 6,85 7,15 7,45 8,10 8,50 8,95 9,45 9,90 10,20 10,60 10,85 11,10 11,50 11,80 11,95 12,35 12,60 13,15 13,60 14,05 14,40 14,85 15,20 15,60 15,90 16,40 16,75 17,30 17,65 18,00 18,45 ° d, Α 12,99861 11,19098 10,40233 9,82551 7,76181 6,86245 6,46347 6,19359 5,94551 5,47121 5,21550 4,95525 4,69526 4,48383 4,35329 4,19079 4,09534 4,00422 3,86672 3,76976 3,72311 3,60431 3,53392 3,38856 3,27845 3,17546 3,09985 3,00793 2,94025 2,86666 2,81392 2,73038 2,67492 2,59235 2,54253 2,49469 2,43588 I Івідн.% 112 32 32 24 808 264 80 168 400 768 960 416 1840 408 272 504 584 136 752 1024 592 176 128 744 1192 216 864 432 304 320 224 504 136 192 288 160 248 6,09 1,74 1,74 1,30 43,91 14,35 4,35 9,13 21,74 41,74 52,17 22,61 100,00 22,17 14,78 27,39 31,74 7,39 40,87 55,65 32,17 9,57 6,96 40,43 64,78 11,74 46,96 23,48 16,52 17,39 12,17 27,39 7,39 10,43 15,65 8,70 13,48 8 37,80 38,70 40,60 42,40 43,50 45,40 46,40 48,20 49,30 18,90 19,35 20,30 21,20 21,75 22,70 23,20 24,10 24,65 2,37993 2,32663 2,22203 2,13177 2,08038 1,99764 1,95689 1,88793 1,84835 104 128 200 160 120 40 160 24 64 5,65 6,96 10,87 8,70 6,52 2,17 8,70 1,30 3,48 Манітол має наступну кристалічну структуру 2θ θ 6,20 7,20 10,50 11,60 14,70 16,90 18,80 19,80 20,50 21,20 21,80 23,50 24,80 26,00 26,80 28,40 29,70 31,50 31,90 32,80 33,70 34,50 35,10 36,20 36,70 40,20 42,00 43,00 44,20 45,80 47,30 48,10 3,10 3,60 5,25 5,80 7,35 8,45 9,40 9,90 10,25 10,60 10,90 11,75 12,40 13,00 13,40 14,20 14,85 15,75 15,95 16,40 16,85 17,25 17,55 18,10 18,35 20,10 21,00 21,50 22,10 22,90 23,65 24,05 ° d, Α 14,25513 12,27734 8,42499 7,62843 6,02595 5,24614 4,72001 4,48383 4,33228 4,19079 4,07678 3,78557 3,59000 3,42697 3,32646 3,14259 3,00793 2,84004 2,80533 2,73038 2,65950 2,59964 2,55656 2,48136 2,44870 2,24321 2,15114 2,10341 2,04905 1,98112 1,92173 1,89162 І l=l/lmax*100 280 80 20 40 60 80 240 3680 280 440 2840 240 1000 1080 40 80 600 60 240 680 440 320 200 160 120 140 200 40 440 160 160 680 7,61 2,17 0,54 1,09 1,63 2,17 6,52 100,00 7,61 11,96 77,17 6,52 27,17 29,35 1,09 2,17 16,30 1,63 6,52 18,48 11,96 8,70 5,43 4,35 3,26 3,80 5,43 1,09 11,96 4,35 4,35 18,48 Мікрокристалічна целюлоза має наступну кристалічну структуру: Кут Кут ° І Відносна інтенсивність, 2θ ° Θ° d, Α імп/с % 14,9 7,451 5,945 2120 28,8 16,4 8,2 5.405 2120 28,8 22,50 11,25 3,95 7360 100 34,50 17,25 2,60 720 9,78 Дослідження кристалічних структур різних зразків субстанції здійснювали в наступних умовах: дифрактометр ДРОН 3, сцинтиляційний детектор. 9 40964 Мідний антикатод λ =1,5405А°, напруга 40кВ,сила струму 40мА Розміщення θ - θ Діапазон вимірювань 5-40° Безперервна реєстрація на папері з уточненням положення шляхом точкової реєстрації з часом вимірювання на етапі 10 с. 10 Приріст перед кожним вимірюванням 0,02°. При тих же умовах експерименту визначено кристалічні структури запресованих порошків триметазидину дигідрохлориду двох фірм - Sochinas (Швейцарія) і Orgasynth (Франція), які приведені в таблицях 1 і 2. Таблиця 1 Триметазидину дигідрохлорид Sochinas 2θ θ 6,80 7,90 8,50 9,00 11,40 12,90 13,70 14,30 14,90 16,20 17,00 17,90 18,90 19,80 20,40 21,20 21,70 22,20 23,00 23,60 23,90 24,70 25,20 26,30 27,20 28,10 28,80 29,70 30,40 31,20 31,80 32,80 33,50 34,60 35,30 36,00 36,90 37,80 38,70 40,60 42,40 43,50 45,40 46,40 48,20 49,30 3,40 3,95 4,25 4,50 5,70 6,45 6,85 7,15 7,45 8,10 8,50 8,95 9,45 9,90 10,20 10,60 10,85 11,10 11,50 11,80 11,95 12,35 12,60 13,15 13,60 14,05 14,40 14,85 15,20 15,60 15,90 16,40 16,75 17,30 17,65 18,00 18,45 18,90 19,35 20,30 21,20 21,75 22,70 23,20 24,10 24,65 ° d, Α 12,99861 11,19098 10,40233 9,82551 7,76181 6,86245 6,46347 6,19359 5,94551 5,47121 5,21550 4,95525 4,69526 4,48383 4,35329 4,19079 4,09534 4,00422 3,86672 3,76976 3,72311 3,60431 3,53392 3,38856 3,27845 3,17546 3,09985 3,00793 2,94025 2,86666 2,81392 2,73038 2,67492 2,59235 2,54253 2,49469 2,43588 2,37993 2,32663 2,22203 2,13177 2,08038 1,99764 1,95689 1,88793 1,84835 І Івідн% 112 32 32 24 808 264 80 168 400 768 960 416 1840 408 272 504 584 136 752 1024 592 176 128 744 1192 216 864 432 304 320 224 504 136 192 288 160 248 104 128 200 160 120 40 160 24 64 6,09 1,74 1,74 1,30 43,91 14,35 4,35 9,13 21,74 41,74 52,17 22,61 100,00 22,17 14,78 27,39 31,74 7,39 40,87 55,65 32,17 9,57 6,96 40,43 64,78 11,74 46,96 23,48 16,52 17,39 12,17 27,39 7,39 10,43 15,65 8,70 13,48 5,65 6,96 10,87 8,70 6,52 2,17 8,70 1,30 3,48 11 40964 12 Таблиця 2 Триметазидину дигідрохлорид фірми Orgasinth 2θ θ 5.9 6,8 8,0 10,2 11,40 12,2 12,90 13,70 14,30 14,90 16,30 17,00 17,90 18,90 19,90 20,60 21,20 21,70 22,20 23,00 23,50 23,90 24,70 25,20 26,30 27,20 28,80 29,70 30,40 31,20 32,80 33,50 34,60 35,50 36,00 36,90 37,80 38,40 38,9 40,60 42,50 43,50 45,30 46,60 47,20 48,30 49,50 2.95 3,4 4,00 5,1 5,70 6,1 6,45 6,85 7,15 7,45 8,15 8,50 8,95 9,45 9,95 10,30 10,60 10,85 11,10 11,50 11,75 11,95 12,35 12,60 13,15 13,60 14,40 14,85 15,20 15,60 16,40 16,75 17,30 17,75 18,00 18,45 18,90 19,20 19,45 20,30 21,25 21,75 22,65 23,30 23,60 24,15 24,75 ° d, Α 14,98 13,0 11,05 8,67 7,761 7,25 6,86 6,46 6,19 5,95 5,44 5,22 4,96 4,7 4,46 4,31 4,19 4,09 4,00 3,87 3,79 3,72 3,60 3,53 3,39 3,28 3,10 3,01 2,94 2,87 2,73 2,67 2,59 2,54 2,49 2,44 2,39 2,34 2,32 2,22 2,13 2,08 2,00 1,95 1,93 1,88 1,84 Порівняння таблиць показує, що триметазидину дигідрохлорид не має поліморфізму Лікарський препарат триметазидину дигідрохлориду зафіксованою дозою 35мг має I I відн. % 24 160 16 16 1152 48 64 16 144 128 608 1288 704 1840 528 344 248 312 144 456 656 896 136 88 336 824 1160 416 304 360 336 96 296 288 144 280 64 152 160 256 1440 104 40 184 56 40 72 1,3 8,7 0,9 0,9 62,6 2,6 3,5 0,9 7,8 6,96 33,0 70,0 38,3 100,00 28,7 18,7 13,5 17,0 7,8 24,8 35,6 48,7 7,4 4,8 18,3 44,8 63,0 22,6 13,9 19,6 18,3 5,2 16.1 15,65 7,8 15,2 3,5 8,3 8,7 13,9 7,8 5,7 2,2 10,0 3,0 2,2 3,9 пролонговану дію і вживається двічі на добу. Він виробляється під назвою Тридуктан MB. Структура його наведена в таблиці 3. 13 40964 14 Таблиця 3 Тридуктан - MB, табл.. 35мг, Sochinas 2θ θ 6,70 8,40 9,70 10,50 11,40 12,50 13,00 13,60 14,70 16,20 16,90 18,00 18,80 19,90 20,60 21,50 23,00 23,40 23,80 24,60 25,40 26,20 27,30 28,70 29,60 30,50 31,30 31,80 32,70 33,60 34,40 35,20 36,10 36,80 37,80 38,70 40,50 42,00 42,80 43,50 44,10 45,50 46,30 47,20 48,10 3,35 4,20 4,85 5,25 5,70 6,25 6,50 6,80 7,35 8,10 8,45 9,00 9,40 9,95 10,30 10,75 11,50 11,70 11,90 12,30 12,70 13,10 13,65 14,35 14,80 15,25 15,65 15,90 16,35 16,80 17,20 17,60 18,05 18,40 18,90 19,35 20,25 21,00 21,40 21,75 22,05 22,75 23,15 23,60 24,05 ° d, Α 13,18555 10,52048 9,11324 8,42062 7,75778 7,07746 6,80635 6,50739 6,02282 5,46837 5,24342 4,92539 4,71756 4,45921 4,30923 4,13084 3,86472 3,79955 3,73659 3,61686 3,50473 3,39950 3,26497 3,10881 3,01630 2,92931 2,85624 2,81246 2,73708 2,66580 2,60561 2,54821 2,48671 2,44100 2,37869 2,32542 2,22613 2,15003 2,11167 2,07930 2,05239 1,99245 1,95986 1,92457 1,89064 І І0 =І/Іmах*100 56 56 1160 144 592 216 320 264 720 600 664 400 1880 496 784 2840 1000 2000 1600 360 648 376 520 920 480 168 216 176 280 272 152 152 176 136 136 224 200 112 96 144 144 32 40 56 120 1,97 1,97 40,85 5,07 20,85 7,61 11,27 9,30 25,35 21,13 23,38 14,08 66,20 17,46 27,61 100,00 35,21 70,42 56,34 12,68 22,82 13,24 18,31 32,39 16,90 5,92 7,61 6,20 9,86 9,58 5,35 5,35 6,20 4,79 4,79 7,89 7,04 3,94 3,38 5,07 5,07 1,13 1,41 1,97 4,23 Визначені незалежно кристали триметазидину дігідрохлориду мають наступні міжплощинні від° стані: d, Α -12,99, 10,52, 6,86, 4,93, 3,27, 2,91, 1,81. Кристалічна структура ретардної форми триметазидину дигідрохлриду має додаткову кристалічну фазу з брегівським кутом 2θ =25,4 і d=3,505. тр тр тальк м м+тр м+тр тр м+тр+тал. м+тр+мкц м+тр м+тр тр м+тр тр тр? м+тр м+тр м тр+тальк м тр м тр м м тр м+тр м м+т м м+тр м м м м м м м м м м м+тр м м м У кристалічній структурі тридуктану MB з'являється нове значення для незалежного відтворення діючої речовини, яке має значну відносну інтенсивність і може бути показником відмінності даного препарату від препаратів разової дії. Цей результат може бути доказом того, що в цій системній матриці існують нові кристалічні фази 15 40964 16 Таблиця 4 ° 2θ Тридуктан MB 6,7 8,1 13,0 18,0 25,4 27,3 30,5 Важливе значення має можливість прогнозування розчинення таблеток триметазидину дигідрохлориду за результатами ренгеноструктурного аналізу для створення методів не руйнуючого контролю для запобігання фальсифікації препарату та для прогнозування якості таблеток в критичних зонах технологічного режиму. Таке рішення стало можливим за рахунок аналізу інтенсивності випромінювання. Для таблеток пролонгованої дії "петард" по 35 мг у розчин повинно перейти: за 1 годину - 25- 45%, за 2 години 43-63%, за 8 годин не менш ніж 80%. Доза триметазидину дигідрохлориду в таблетках разової дії дорівнює 20% і 22,5%, тобто інтенсивність в таблетках разової дії в 1,5-2,0 рази перевищує теоретичне значення інтенсивності, а в таблетках ретардної дії в 2,5-3,0 рази вище. В таблетках Предуктал MR, в яких використовується кальцію дифосфат, значення інтенсивності значно нижчі ніж теоретичні. Аналіз інтенсивностей манітолу показує, що їх значення в таблетках значно вищі, ніж в самому манітолі, запресованому в таблетку окремо, без інших компонентів. Якщо взяти до уваги інтенсивність випромінювання, розраховану на кількість манітолу в таблетці, то такий ефект спостерігаєть Комп’ютерна верстка О. Рябко d, Α 13,18 10,5 6,81 4,92 3,50 3,26 2,93 І від % 1,97 1,97 11,2 14,08 22,8 18,31 5,06 ся для більшості брегівських кутів манітолу, окрім 2θ =48°. Але в ретардній формі інтенсивність манітолу значно менша, ніж в препаратах разової дії, причому інтенсивність в таблетках, одержаних прямім пресуванням, не відрізняється від таблеток, одержаних вологою грануляцією. Тобто часткове розчинення, механічні впливи, потім сушка не впливають на розподіл кристалічних фаз. Фази, які містять кристали триметазидину і манітолу з однаковими міжплощинними відстанями і в таблетках об'єднуються, теж мають інтенсивності, значно вищі, ніж можна очікувати з правила адитивності. В ретардному препараті інтенсивності для цих фаз менші, ніж для препаратів разової дії, крім фази з 2θ =11,4. Крім того, в ретардному препараті з'являється нова кристалічна фаза, яка існує тільки в препараті з манітолом при 2θ =25,4. Проведений аналіз свідчить, що утворені в таблетках триметазидину дигідрохлориду структурами являються самостійними структурами діючої речовини з кристалічними допоміжними речовинами. Ці структури можна використовувати для контролю за виробництвом, прогнозування розчинності діючої речовини та безруйнівного контролю для запобігання фальсифікації. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601