Рекомбінантний аденовірус родини псових, фармацевтична композиція

Изобретение относится к медицине. Фармацевтический состав для лечения эпителиальных поражений или эпителиальных опухолей, лучевые поражения кожи, псориаза, лейкоплакии полости рта и для уменьшения салоотделения содержит 9-цис ретиноевую кислоту и фармавцевтически приемлемый носитель Предложенный состав проявляет ограниченные токсичность и другие отрицательные эффекты, вызываемые ретиноидами 6 з п ф-лы, 15 табл. О го го го 2119333 Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим составам, включающим 9-цис ретиноевую кислоту, ее фармацевтически приемлемые соли и гидролизуемые сложные эфиры Кроме того, изобретение относится к 9-цис ретиноевой кислоте, ее фармацевтическим приемлемым солям и фармацевтически приемлемым гидролизуемым сложным эфирам, предназначенным к использованию в качестве лекарственных средств С другой стороны, изобретение относится к использованию 9-цис ретиноевой кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей и ее фармацевтически приемлемых гидролизуемых сложных эфиров при производстве лекарственных средств для медицинских показаний, перечисленных ниже Известен фармацевтический состав, содержащий в качестве активного начала ретиноевую кислоту и фармацевтически приемлемый носитель {патент США, 4603146, кл А 61 К 31/21, 1986) В соответствии с настоящем изобретением обнаружено, что 9-цис ретиноевая кислота, ее фармацевтически приемлемые соли или ее фармацевтически приемлемые гидролизуемые сложные эфиры обладают в отношении эпителиальных повреждений противогиперпластическими, противометапластическими, противонеопластическими свойствами предупреждения и лечения опухолей, демонстрируя при этом ограниченную токсичность или иные отрицательные воздействия, вызываемые ретиноидами Обнаружено, что патологические состояния, лечение которых связано с указанными свойствами, могут эффективно излечиваться путем введения 9-цис ретиноевой кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей или ее фармацевтически приемлемых гидролизуемых сложных эфиров как системно, так и местно В соответствии с одним вариантом реализации настоящего изобретения 9-цис ретиноевая кислота, ее фармацевтически приемлемая соль или ее фармацевтически приемлемых гидролизуемые сложные эфиры при введении млекопитающим, имеющим предраковые поражения эпителия, способствуют замедлению развития повреждений Это соединение регулирует рост клеток и дифференциацию этих предраковых поражений и способствует восстановлению клеток Таким образом предупреждается развитие из этих повреждений эпителиальной карциномы В процессе лечения предзлокачественных или предраковых эпителиальных повреждений с целью замедления развития этих повреждений в карциномы применяют 9-цис ретиноевую кислоту, ее фармацевтически приемлемые соли или ее фармацевтически приемлемые гидролизуемые сложные эфиры Причем пациентам, имеющими указанные повреждения, через рот, или местно в количестве, достаточном для замедления развития этих повреждений вводят данную кислоту Количество вводимого препарата будет зависеть от количества и размеров повреждений и потребностей пациента 9-цис ретиноевая кислота, ее фармацевтически приемлемые соли или ее фармацевтически приемлемые гидролизуемые сложные эфиры особенно эффективны при лечении предраковых и предзлокачественных поражений эпителия кожи груди, толстой кишки, мочевого пузыря, пищевода, ж е лудка, гортани, легких и полости рта В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления это соединение может быть использовано для лечения предзлокачественных или предраковых поражений, таких как различные лейкоплакии в особенности губ и языка, а также предзлокачественных и предраковых поражений груди В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения 9-цис ретиноевая кислота, ее фармацевтически приемлемые соли или ее фармацевтически приемлемые гидролизуемые сложные эфиры могут быть использованы для лечения карциномы или опухолей эпителиального происхождения с целью замедления развития этих опухолей В соответствии с противокарциномными и противоопухолевыми свойствами этого соединения лечения опухолей этим соединением вызывает сокращение как числа, так и размеров этих опухолей При использовании этого соединения как противоопухолевого агента это соединение особенно эффективно для замедления развития опухолей груди, кожи, толстой кишки, мочевого пузыря, пищевода, желудка, гортани, легких или губ 9-цис ретиноевая кислота может вводиться пациентам описанным выше способом для случаев лечения пациентов, имеющих предзлокачественные или предраковые поражения Для лечения перечисленных выше заболеваний 9-цис ретиноевая кислота ее фармацевтически приемлемые соли или ее фармацевтически приемлемые гидролизуемые сложные эфиры вводят или системно, или местно как состав, содержащий 9-цис ретиноевую кислоту и фармацевтически приемлемый носитель, совместимый с указанным соединением При приготовлении такого состава может быть использован любой обычный фармацевтически приемлемый носитель Когда лекарственное средство вводится через рот, оно обычно вводится через регулярные интервалы, чаще всего при приеме пищи или один раз в день Установлено, что это соединение относительно нетоксично при местном применении и при приеме через рот Примерами состояний, включающих предзлокачественные и предраковые эпителиальные поражения или опухоли, лечение которых эффективно обеспечивается 9-цис ретиноевой кислотой, является актенический кератоз, мышьяковый кератоз, ксеродерма пигментная, болезнь Боуэна, лейкоплакия, метаплазия, дисплазия и папиллома слизистой оболочки, например, губ, языка, глотки и гортани, предраковые изменения бронхиальной слизистой оболочки, такие как метаплазия и дисплазия (в особенности у заядлых курильщиков и людей, работающих с асбестом и/или ураном), ГО го со 2119333 дисплазия и лейкоплазия шейки матки, дистрофия вульвы, предраковые изменения мочевого пузыря, например, метаплазия и дисплазия, папиллома мочевого пузыря, а также полипы кишечного тракта. Примеры опухолей или карционом условно злокачественного или злокачественного характера, эпителиального происхождения, лечение которых эффективно обеспечивается 9-цис ретиноевой кислотой, включают опухоли груди, опухоли кожи, например, базапьно-клеточная карцинома, опухоли толстой кишки, опухоли пищевода, опухоли ж е лудка, опухоли гортани и опухоли легких. Лечение предраковых поражения и злокачественных опухолей эпителиального характера могут осуществляться 9-цис ретиноевой кислотой, ее фармацевтически приемлемыми солями или фармацевтически приемлемыми гидролизуемыми сложными эфирами отдельно или в сочетании с другими мерами такими как хирургическое вмешательство, лучевая терапия, гормональная терапия или лечение обычной химиотерапией (цито статически ми или цитотоксическими агентами) или модификаторами биологической чувствительности (интерфероны, интерлейкины или иные цитокины) Более того, в соответствии с настоящим изобретением обнаружено, что 9-цис ретиноевая кислота, ее фармацевтически приемлемые соли или ее фармацевтически приемлемые гидролизуемые сложные эфиры, примененные местно к коже пациента, способствуют улучшению состояний, связанных со световым поражением Поэтому местное применение соединений формулы I к коже пациентов, пострадавшей от солнечного облучения, позволяет прекратить сморщивание, эластоз и преждевременное старение, что ведет к улучшению внешнего вида кожи Благодаря местному применению соединений формулы I и фармацевтически приемлемых солей и гидролизуемых сложных эфиров достигается ускорение исправления повреждения кожи и обеспечивается более гладкий и юный внешний вид кожи. В соответствии с настоящим изобретением обнаружено, что при введении через рот или местном применении 9-цис ретиноевой кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей или ее фармацевтически приемлемых гидропизуемых сложных эфиров снижается салоотделение Поэтому введение этого соединения, ведущего к уменьшению салоотделения и угреобразования, дает средство борьбы с такими заболеваниями как угри, сальные волосы и сальный скальп Таким образом, введение настоящего соединения может быть использовано в качестве профилактики заболеваний, связанных с избыточным салоотделением, таких как угри и сальный скальп или волосы, или для их лечения. Известно, что подавление образования и/или отделения сала является эффективным при печении и/или предупреждении таких заболеваний, как угри. Увеличенное салоотделение может привести в таким дерматологическим заболеваниям, как с е борея, включая перхоть, сальную кожу, сальные волосы, белые угри и черные угри В соответствии с настоящим изобретение местное применение и введение через рот соединения формулы I, его фармацевтически приемлемых солей и его фармацевтически приемлемых гидролизуемых сложных эфиров оказывается эффективными при лечении всех форм угрей, как воспалительного, так и невоспалительного характера Еще одним аспектом настоящего изобретения является то, что 9-цис ретиноевая кислота, ее фармацевтически приемлемые соли или ее фармацевтически приемлемые гидролизуемые сложные эфиры оказываются эффективными при лечении псориаза при их местном применении или введении через рот пациентам, страдающим псориазом. Их применение ведет к снижению воздействия заболевания псориазом на кожу. К фармацевтически приемлемым солям относятся любые соли 9-цис ретиноевой кислоты, к о торые можно применять пациентам после фармацевтической обработки Возможно применение любой обычной фармацевтически приемлемой соли Среди обычных солей, применение которых возможно, находятся основные соли, включающие, например, соли щелочных металлов, таких как натрий или калий, соли щелочноземельных металлов, таких как кальций или магний, и соли аммония или алкиламмония. В соответствии с настоящим изобретением 9 цис ретиноевая кислота может быть введена в форме ее фармацевтически приемлемых гидролизуемых сложных эфиров Любой фармацевтически приемлемый гидролизуемый сложный эфир может быть использован в составах и методах, являющихся предметом настоящего изобретения Среди сложных эфиров можно указать ароматические сложные эфиры, такие как бензил (OBzl) или бензил, замещенный низшим алкилом, галоином, нитрогруппой, или низший алкил, например, трет бутил, или циклопентил, циклогексил, циклогептил; или 9-флуорен ил метил. В соответствии с настоящим изобретением 9 цис ретиноевая кислота или ее фармацевтически приемлемые соли или ее фармацевтически приемлемые гидролизуемые сложные эфиры могут быть представлены в фармацевтически приемлемом для введения через рот или местного применения видов Эти фармацевтические составы содержат указанную 9-цис ретиноевую кислоту или ее фармацевтически приемлемые сопи и ее фармацевтически приемлемые гидролизуемые сложные эфиры в сочетании с совместимым фармацевтически приемлемым материалом носителя Возможно применение любого обычного материала носителя Материал носителя может быть органическим или неорганическим инертным материалом, пригодным для введения через рот К подходящим носителям относятся вода, желатин, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, растительные масла, О го го го 2119333 полиалкиленгликоли, вазелин и тому подобные Кроме того, фармацевтические составы могут содержать другие фармацевтически активные агенты Возможно добавление, в соответствии со сложившей практикой приготовления лекарств, таких добавок как вкусовые вещества, консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, буферы и тому подобные Лекарственные средства могут быть приготовлены в любой обычной форме, включая а) твердую форму для введения через рот, такую как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы и тому подобные, и б) средства для местного применения, такие как растворы, суспензии, мази, кремы, гели, тонкие порошки, аэрозоли и тому подобные. Л е карственные средства могут быть стерилизованы и/ипи содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для варьирования осмотического давления и/или буферы Для местного применения на коже указанное соединение предпочтительно готовить в виде мазей, тинктур, кремов, гелей, растворов, лосьонов, аэрозолей, суспензий, шампуней, мыла для волос, духов и т п На практике любой обычный состав, используемый для применения к скальпу или коже, может использоваться в соответствии с настоящим изобретением Среди предпочтительных методов применения состава, содержащего агенты, являющиеся предметом настоящего изобретения, находятся формы гелей, лосьона и крема Фармацевтический состав для местного применения на коже может быть приготовлен путем смешивания указанного выше активного ингредиента с нетоксичным, терапевтически инертным, твердым или жидким носителем из числа обычно применяемых при приготовлении таких составов Эти составы должны содержать по меньшей мере приблизительно 0 0 1 % по весу активного ингредиента от суммарного веса состава Поскольку активный ингредиент, 9-цис-ретиноевая кислота, относительно нетоксичен и нераздражающ, он может применяться в составах для местного применения в количествах, превышающих 0,15% Предпочтительным является, чтобы эти составы содержали около 0,01 - 0,15% по весу активного ингредиента от суммарного веса состава Предпочтительно также наносить эти составы на кожу один или два раза в день Эти составы могут применяться в зависимости от потребностей пациента При реализации изобретения активный ингредиент может наноситься в водном растворе или спиртовом растворе, таком как раствор в этиловом спирте При приготовлении составов для местного применения, описанных выше, возможно применение таких добавок как консерванты, сгустители, духи и тому подобных, обычных при приготовлении составов для местного применения Кроме того, в составах для местного применения, включающих указанный выше активный ингредиент, могут быть использованы антиокислители или смеси обычных антиокислителей Среди обычных антиокислителей, которые могут быть использованы в этих составах, может указать N- метил-а—токофероламин, токоферолы, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситопуол, этоксихин и тому подобные Фармацевтические составы на основе кремов, содержащие активный ингредиент, применяемые в соответствии с настоящем изобретением, составлены из водных эмульсий, содержащих спирт жирной кислоты, полутвердый нефтяной у г леводород 1,2-этиленгликоль и эмульгатор Составы мазей, содержащие активный ингредиент в соответствии с настоящим изобретением, включают полутвердый нефтяной углеводород с рассеянным в растворителе активным материалом Составы кремов, содержащие активный ингредиент в соответствии с настоящем изобретением, предпочтительно представляют собой эмульсии, образованные из водной фазы увлажнителя, стабилизатора вязкости и воды, масляной фазы спирта жирной кислоты, полутвердого нефтяного углеводорода и эмульгатора, и фазы, содержащей активный ингредиент, распыленный в водном стабилизированном буферном растворе Стабилизаторы могут быть добавлены в состав, предназначенный для местного применения В связи с настоящим изобретением может быть использован любой обычный стабилизатор Эти компоненты спирта жирных кислот получают путем восстановления насыщенной жирной кислоты с длинной цепью, состоящей из по меньшей мере 14 атомов углерода Кроме того, обычно при приготовлении составов для местного применения для волос в соответствии с настоящим изобретением могут быть применены обычные духи и лосьоны Кроме того, при желании, в составах для местного применения, являющихся предметом настоящего изобретения, могут использоваться обычные эмульгаторы Предпочтительная форма дозирования для введения через рот включает таблетки, капсулы из твердого или мягкого желатина, метилцеллюлозы или иного подходящего материала, легко растворяющегося в пищеварительном тракте Дозирование для введения через рот, рассматриваемое в связи с настоящим изобретением, будет меняться в зависимости от потребностей конкретного пациента в соответствии с предписаниями лечащего врача Обычно, однако, применяется ежедневная доза в пределах от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 3 мг в расчете на 1 кг веса тела пациента и предпочтительно от приблизительно 0,025 мг до приблизительно 1,5 мг/кг Эта доза может вводиться в соответствии с любым порядком дозировки, о п ределенным врачом, в зависимости от потребностей пациента В сферу настоящего изобретения входит также включение терапевтически активного вещества в любом количестве в пределах дозы для введения в тонкую кишку через рот Предпочтительно, однако, готовить составы, содержащие активное вещество, являющееся предметом настоящего изобретения, и т со СО 2119333 таким образом, чтобы каждая доза содержала от приблизительно 1 мг до приблизительно 50 мг активного вещества с подходящим терапевтически инертным заполнителем или разбавителем Особенно предпочтительным является включение такой дозы в капсулы из мягкого желатина и таблетки Эффективность 9-цис ретиноевой кислоты при использовании в соответствии с настоящим изобретением демонстрируется на описанных ниже моделях А. Противоопухолевое воздействие 9-цис ретиноевой кислоты на линии клеток опухоли человека и на экспериментальную опухоль Сдерживающее действие на рост и размножение трансформированных линий клеток эпителия человека 9~цис ретиноевую кислоту испытывали на линиях клеток опухоли человека SCC15 (клетки рака плоского эпителия языка) и А 431 (клетки рака плоского эпителия вульвы) Разрастание определяли по способности жизнеспособных клеток восстанавливать краситель МТТ [3-(4 5-диметилтиазол2~ил)-2,5-дифенилтетразопбромид] за счет митохондриальной энзиматической активности (Mosmann T Rapid colonmetnc assay for cellular growth and survival application to proliferation and cytotoxic assays J Immunol Methods 65 55-63, 1983) Результаты Клетки рака плоского эпителия человека SCC 15 (язык) Жизнеспособные клетки в % к контрольному образцу после 7 дн инкубации представлены в табл 1 9-цис ретиноевая кислота при концентрации 3* 10 М подавляет рост клеток на 46%, а в со четании с IFNct- даже на 80% Клетки рака плоского эпителия человека А 431 (вульва) Жизнеспособные клетки в % к контрольному образцу после 7 дн инкубации представлены в табл 2 9-цис ретиноевая кислота при концентрации 3* 10" М подавляет рост клеток на 64%, а в сочетании с IFNct- даже на 77% 9-цис ретиноевая кислота обладает выраженным подавляющим рост воздействием на две испытанные клеточные линии рака эпителия человека Далее исследовалось воздействие 9-цис ретиноевой кислоты на другие трансформированные пинии клеток Оценка разрастания была выполнена на линии клеток, содержащих вирус SKv-ll, трансформированную линию кератиноцита, содержащую вирус папилломы человека 16 (HPV 16) испытывали на подавление ее разрастания 9-цис ретиноевой кислотой в двух экспериментах с четырьмя воспроизведениями В среду Игла поме 10 щали по 5-10 клеток в ячейке и выдерживали в термостате в течение 2 дн До и после выдерживания в термостате с ретиноидом при концентрации — R 10 М с помощью гемоцитометра проводили н е посредственный подсчет количества клеток о д новременно подсчитывая клетки в контрольных образцах DMSO Подавление роста выражено в % по сравнению с контрольными образцами Результат 9-цис ретиноевая кислота при кон— R центрации 10 М подавляет разрастание трансформированных кератиноцитов человека SKv-ll на 32,4%(р