Фармацевтична композиція, що містить таксан, для перорального введення та спосіб лікування з її використанням

1. Фармацевтична композиція для перорального введення суб'єкту-ссавцю, що включає: таксан або похідну таксану як активний інгредієнт і носій, що містить: і) вітамін Е ТПГС у кількості принаймні 30% мас. носія та іі) співрозчинник, вибраний з групи, яка включає: а) етанол; b) пропіленгліколь; c) низькомолекулярний ПЕГ, вибраний з групи, яка включає ПЕГ 200 та ПЕГ 400; d) N-метил-2-піролідон; e) поліетиленгліколеві естери каприлової та капринової кислот; f) насичені жирні кислоти кокосу та пальмових горіхів. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що співрозчинник містить етанол і пропіленгліколь. 3. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що співрозчинник присутній у кількості, що становить від 50 до 70% мас. носія. 4. Композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що вона представлена у рідкій пероральній лікарській формі. 5. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що співрозчинник містить етанол і низькомолекулярний ПЕГ. 2 (19) 1 3 77646 4 21. Композиція за п. 19, яка відрізняється тим, що e) поліетиленгліколеві естери каприлової та капспіврозчинник додатково містить етанол. ринової кислот; 22. Композиція за п. 21, яка відрізняється тим, що f) насичені жирні кислоти кокосу та пальмових гонизькомолекулярний ПЕГ являє собою ПЕГ 400. ріхів. 23. Композиція за п. 19, яка відрізняється тим, що 39. Застосування за п. 38, яке відрізняється тим, вона представлена у пероральній лікарській формі що співрозчинник містить етанол і пропіленгліколь. м'якої або твердої желатинової капсули. 40. Застосування за п. 39, яке відрізняється тим, 24. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що що співрозчинник присутній у кількості, що станоспіврозчинник містить d, e, або f. вить від 50 до 70% мас. носія. 25. Композиція за п. 24, яка відрізняється тим, що 41. Застосування за п. 40, яке відрізняється тим, співрозчинник присутній у кількості, що становить що лікарський засіб знаходиться у рідкій пероравід 10 до 50% мас. носія. льній лікарській формі. 26. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що 42. Застосування за п. 38, яке відрізняється тим, носій містить приблизно 30-90% мас. вітаміну Е що співрозчинник містить етанол і низькомолекуТПГС. лярний ПЕГ. 27. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що 43. Застосування за п. 42, яке відрізняється тим, таксан розчинений або диспергований у носії. що низькомолекулярний ПЕГ являє собою ПЕГ 28. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, 200 або ПЕГ 400. яка відрізняє ться тим, що таксан присутній у носії 44. Застосування за п. 43, яке відрізняється тим, у концентрації приблизно 2-500 мг/мл або мг/г. що низькомолекулярний ПЕГ являє собою ПЕГ 29. Композиція за п. 28, яка відрізняється тим, що 400. концентрація таксану у носії становить приблизно 45. Застосування за п. 43, яке відрізняється тим, 2-50 мг/мл або мг/г. що носій містить приблизно 10-50% мас. зазначе30. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що ного співрозчинника. додатково містить фармацевтичний наповнювач, 46. Застосування за п. 43, яке відрізняється тим, розріджувач, підсолоджувач, ароматизатор або що композиція представлена у пероральній лікарбарвник. ській формі твердої або м'якої желатинової капсу31. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що ли. додатково містить підсолоджувач, ароматизатор 47. Застосування за п. 38, яке відрізняється тим, або барвник. що співрозчинник містить a) у кількості від 10 до 32. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, 50% мас. носія яка відрізняється тим, що представлена у перо48. Застосування за п. 47, яке відрізняється тим, ральній лікарській формі, що містить приблизно що лікарський засіб знаходиться у пероральній 20-1000 мг/м 2 таксану, ви ходячи з площі поверхні лікарській формі твердої або м'якої желатинової тіла пацієнта-ссавця. капсули. 33. Композиція за п. 32, яка відрізняється тим, що 49. Застосування за п. 38, яке відрізняється тим, пероральна лікарська форма містить приблизно що співрозчинник містить пропіленгліколь. 50-200 мг/м 2 таксану, виходячи з площі поверхні 50. Застосування за п. 49, яке відрізняється тим, тіла пацієнта-ссавця. що пропіленгліколь присутній у кількості приблиз34. Композиція за будь-яким з пп. 1-31, яка відрізно від 0 до 70% мас. носія. няється тим, що вона представлена у перораль51. Застосування за п. 50, яке відрізняється тим, ній лікарській формі, що містить приблизно 0,5-30 що пропіленгліколь присутній у кількості приблизмг/кг таксану, виходячи з маси пацієнта-ссавця. но 10-50% мас. носія. 35. Композиція за п. 34, яка відрізняється тим, що 52. Застосування за п. 51, яке відрізняється тим, пероральна лікарська форма містить приблизно 2що співрозчинник додатково містить етанол. 6 мг/кг таксану, виходячи з маси пацієнта-ссавця. 53. Застосування за п. 52, яке відрізняється тим, 36. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, що співрозчинник присутній у кількості, що станояка відрізняється тим, що таксан являє собою вить від 50 до 70% мас. носія. паклітаксел. 54. Застосування за п. 52, яке відрізняється тим, 37. Композиція за будь-яким з пп. 1-35, яка відрізщо лікарський засіб являє собою розчин або суняється тим, що таксан являє собою доцетаксел. спензію. 38. Застосування композиції для приготування 55. Застосування за п. 53, яке відрізняється тим, перорального лікарського засобу при лікуванні що лікарський засіб являє собою пероральну ліссавця, що має таксанчутливе захворювання, де карську форму рідини. композиція включає: 56. Застосування за п. 38, яке відрізняється тим, таксан або похідну таксану як активний інгредієнт що співрозчинник містить с) у кількості, що станота вить від 10 до 50% мас. носія. носій, що містить: 57. Застосування за п. 56, яке відрізняється тим, і) вітамін Е ТПГС у кількості принаймні 30% мас. що композиція представлена у вигляді розчину носія та або суспензії. іі) співрозчинник, вибраний з групи, яка включає: 58. Застосування за п. 56, яке відрізняється тим, а) етанол; що співрозчинник додатково містить етанол. b) пропіленгліколь; 59. Застосування за п. 58, яке відрізняється тим, с) низькомолекулярний ПЕГ, вибраний з групи, яка що низькомолекулярний ПЕГ являє собою ПЕГ включає ПЕГ 200 та ПЕГ 400; 400. d) N-метил-2-піролідон; 5 77646 6 60. Застосування за п. 56, яке відрізняється тим, 73. Застосування за будь-яким з пп. 38-72, яке що лікарський засіб являє собою пероральну лівідрізняє ться тим, що таксан являє собою паклікарську форму м'якої або твердої желатинової таксел. капсули. 74. Застосування за будь-яким з пп. 38-72, яке 61. Застосування за п. 38, яке відрізняється тим, відрізняє ться тим, що таксан являє собою доцещо співрозчинник містить d, e або f. таксел. 62. Застосування за п. 61, яке відрізняється тим, 75. Застосування за будь-яким з пп. 38-74, яке що співрозчинник присутній у кількості, що становідрізняє ться тим, що лікарський засіб додатково вить від 10 до 50% мас. носія. містить ефективну щодо підсилення біодоступнос63. Застосування за п. 38, яке відрізняється тим, ті кількість перорального агента, що підсилює біощо носій містить приблизно 30-90% мас. вітаміну Е доступність для перорального співведення з комТПГС. позицією. 64. Застосування за п. 38, яке відрізняється тим, 76. Застосування за п. 75, яке відрізняється тим, що таксан розчинений або диспергований у носії. що е фективна кількість підсилюючого агента ста65. Застосування за будь-яким з пп. 38-64, яке новить приблизно 0,1-20 мг/кг, виходячи з маси відрізняє ться тим, що таксан присутній у носії у ссавця. концентрації приблизно 2-500 мг/мл або мг/г. 77. Застосування за п. 75, яке відрізняється тим, 66. Застосування за п. 65, яке відрізняється тим, що зазначеним підсилюючим агентом є циклоспощо концентрація таксану у носії становить приблирин. зно 2-50 мг/мл або мг/г. 78. Застосування за п. 77, яке відрізняється тим, 67. Застосування за п. 38, яке відрізняється тим, що зазначеним циклоспорином є циклоспорин А. що композиція додатково містить фармацевтичний 79. Застосування за п.77, яке відрізняється тим, наповнювач, розріджувач, підсолоджувач, аромащо циклоспорин вибраний з групи, що складається тизатор або барвник. з циклоспоринів A-Z, (Ме-11е-4)-циклоспорину, 68. Застосування за п. 38, яке відрізняється тим, дигідроциклоспорину А, дигідроциклоспорину С та що композиція додатково містить підсолоджувач, ацетилциклоспорину А. ароматизатор або барвник. 80. Застосування за п. 77, яке відрізняється тим, 69. Застосування за будь-яким з пп. 38-68, яке що циклоспорин вибраний з групи, що складається відрізняє ться тим, що композиція представлена у з циклоспорину А, циклоспорину С, циклоспорину пероральній лікарській формі, що містить приблиD, циклоспорину F, дигідроциклоспорину А, дигідзно 20-1000 мг/м 2 таксану, виходячи з площі повероциклоспорину С та ацетилциклоспорину А. рхні тіла пацієнта-ссавця. 81. Застосування за будь-яким з пп. 38-80, яке 70. Застосування за п. 69, яке відрізняється тим, відрізняє ться тим, що захворювання вибране з що пероральна лікарська форма містить приблизгрупи, яка включає ракові захворювання, пухлини, но 50-200 мг/м 2 таксану, ви ходячи з площі поверхзлоякісні пухлини, неконтрольовану тканинну або ні тіла пацієнта-ссавця. клітинну проліферацію після пошкодження ткани71. Застосування за будь-яким з пп. 38-68, яке ни, полікістоз нирок і малярію. відрізняє ться тим, що композиція представлена у 82. Застосування за п. 81, яке відрізняється тим, пероральній лікарській формі, що містить приблищо захворюванням є рак, вибраний з групи, яка зно 0,5-30мг/кг таксану, ви ходячи з маси пацієнтавключає злоякісну гепатому, метастази печінки, ссавця. ракові захворювання шлунково-кишкового тракту, 72. Застосування за п. 71, яке відрізняється тим, підшлункової залози, простати і легень, а також що пероральна лікарська форма містить приблизсаркому Капоші. но 2-6 мг/кг таксану, виходячи з маси пацієнта83. Застосування за п. 75, яке відрізняється тим, ссавця. що композицію і підсилюючий агент вводять перорально у окремих пероральних лікарських формах. Винахід стосується композицій для орального введення паклітакселю та відповідних таксанів людині, а також способів лікування, у яких використовуються такі композиції. Багато цінних фармакологічно активних сполук не можна ефективно уводити оральним шляхом людині завдяки попередньому або нестійкому поглинанню з шлунково-кишкового тракту. Ці фармацевтичні агенти, таким чином, як правило, вводять через внутрішньовенні шляхи, що потребує участі лікаря або іншого медичного фахівця, викликаючи значний дискомфорт і потенційну локальну травму для пацієнта, іноді навіть необхідним є введення в умовах лікарні з хірургічним втручанням у випадку деяких внутрішньовенних інфузій. Одним з важливих класів цитотоксичних агентів, які за нормальних умов не є біодоступними за орального введення людині, є таксани, до яких належить паклітаксель, його похідні та аналоги. Паклітаксель (комерційна форма — TAXOL® [Bristol-Meyers Squibb Oncology Division]) є природним дитерпеном з тихоокеанського тису (Ta xus byevifplia). Він є членом сімейства таксанів класу терпенів. Уперше його було виділено в 1971 Wani et al., [J. Am. Chfem. Soc. 93:2325, 1971], який описав його структур у, застосовуючи хімічні способи та рентгенокристалографію. Одним з механізмів його дії пов'язаний зі здатністю паклітакселю зв'язувати тубулін, таким чином інгібуючи ріст клітин пухлин. Schiff et al. Proc. Natl. Acad. Soc. USA, 17: 7 77646 8 1561-1565 (1980); Schiff et al. Nature, 222:565-667 мерційно доступним як TAXOTERE® (Rhone(1979); Kumar, J., Biol. Chem., 256; 10435-10441 Poulenc-Rorer S. А,) в парентеральній формі за (1981). лікування раку грудей. Дотепер не існує жодних Паклітаксель було схвалено для клінічного випосилань у науковій літературі на оральне погликористання за лікування рефракторного раку яєчнання доцетакселю у тварин або пацієнтів. ників в США [Markman et al. Yale Journal of Biology Вважається, що в деяких випадках погана або and Medicine, 64; 583, 1991; McGuire et al., Ann. відсутня біодоступність ліків, таких як паклітакIntern. Med., 111:273, 1989]. Він є ефективним для сель, після орального введення є результатом хемотерапії кількох типів неоплазм, включаючи активності транспортера численних ліків - мемгруди [Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797, брано-зв'язаного Р-глікопротеїну, який функціонує 1991], а також був прийнятий для лікування раку як енергозалежний транспорт або як насос, для грудей. Він є потенційним кандидатом для лікузменшення внутрішньоклітинного накопичення вання неоплазм у шкірі [Einzig et al., Proc. Am. Soc. ліків шляхом видалення ксенобіотиків з клітини. Clin. Oncol. 20:46], раку легень, а також карцином Цей Р-глікопротеїн був знайдений в нормальних голови та шиї [Forastire et al. Sem. Oncol. 20:56, тканинах секреторного ендотелію, такого як у жов1990]. Сполука також виявила ефект за лікування чних проходах, щіткової облямівки проксимальнополікістозу нирок [Woo et al., Nature, 368:750. 1994] го канальця в нирках і внутрішній поверхні тонкої і малярії. кишки, а також у судинних ендотеліальних клітиПаклітаксель є лише слабкорозчинним у воді, нах, що складають гемато-енцефалічний бар'єр, й це створила значні проблеми у розробці придатплаценті та сім'яниках. них ін'єкційних та інфузійних композицій, корисних Вважається, що Р-глікопротеїновий насос не за протиракової хемотерапії. Було створено кілька дає певним фармацевтичним сполукам перетвокомпозицій паклітакселю для внутрішньовенної рювати клітини слизової оболонки тонкого кишечінфузії, використовуючи CREMOPHOR EL™ (поліника й, таким чином, запобігає їх всмоктуванню й етоксильована касторова олія) як носій для ліків потраплянню в кровообіг. Було показано, що кільзавдяки водній нерозчинності паклітакселю. Нака відомих нецитотоксичних фармакологічних агеприклад, паклітаксель, що використовували в клінтів інгібують Р-глікопротеїн, включаючи циклоснічних дослідженнях під захистом HCI, був змішапорин А (також відомий як циклоспорин), а також ний з 50% CREMOPHOR EL™ і 50% безводного верапаміл, тамоксифен, ґвінідин і фенотіазини. спирту. Проте, CHEMOPHOR EL™ за внутрішньоБагато з цих досліджень були спрямовані на досявенного введення є сам по собі токсичним і виклигнення більшого накопичення введених внутрішкає розслаблення судин, важке дихання, летаргію, ньовенно цитотоксичних ліків всередині клітин гіпотонію та смерть у собак. Вважається, що він пухлин. Насправді клінічні дослідження були протакож принаймні частково відповідає за алергічні ведені для вивчення впливу циклоспорину на фареакції, що спостерігаються під час уведення пакрмакокінетику й токсичність паклітакселю [Fisher et літакселю, хоча існує кілька доказів того, що пакліal., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 131 143, 1994]; доктаксель може сам по собі провокувати гострі реаксорубіцину [Bartlett et al., J. Clin. Oncol. 11:835-842; ції навіть за відсутності Cremophor. 1994]; і етопозиду [Lum et al., J. Clin. Oncol. Маючи на меті підвищення розчинність паклі10:1635-42. 1992], які всі є протираковими агентатакселю й створення більш безпечних клінічних ми, відомими як такі, що піддаються резистентноскомпозицій, дослідження були спрямовані на синті до ліків (MDR). Ці дослідження показали, що тезування аналогів паклітакселю, де 2' і/або 7пацієнти, що одержували внутрішньовенно циклоположення заміщуються на групи, що мали б підспорин перед або разом з протираковими ліками, вищити розчинність у воді. Ці спроби дали змогу мали вищий вміст в крові цих ліків головним чином одержати проліки сполук, що є більш водорозчинзавдяки зниженому виділенню з організму, й виними, ніж вихідна сполука, та що виявляють цитоявили очікувану токсичність, головним чином, за токсичні властивості за активації. Одна з таких нижчих доз. Ці дані показують, що одночасне ввеважливих груп таких проліків включає 2'-оніум солі дення циклоспорину пригнічувало MDR вплив Рпаклітакселю й доцетакселю, зокрема, солі 2'глікопротеїну, що дозволило одержати більше метилпіридиніймезилату (2'-МРМ). внутрішньоклітинне накопичення терапевтичних Паклітаксель дуже погано поглинається за агентів. Заради загального обговорення фармакоорального введення (менш, ніж 1%); дивіться логічних втілень клінічного використання інгібіторів Eiseman et al., Second. NCI Workshop on Taxol і Р-глікіопротеїну дивіться Lum et al., Drug Resist. Taxna (Sept. 1392); Suffness et al., in Taxol Science Clin. Onс. Hemat. 2:319-336 (1995); Schinkel et al., and Applications (CRC Press 1995). Eiseman et al. Eur. J. Cancer. 31A:1295-1298 (1995). показують, що паклітаксель має біодоступність 0% У вищеописаних дослідженнях стосовно викоза орального введення, a Suffness et al. повідомристання циклоспорину для підвищення вмісту в ляють, що оральне дозування паклітакселю не є крові фармацевтичних агентів активні протипухможливим, оскільки не було знайдено жодних долинні агенти та циклоспорин уводили внутрішньоказів протипухлинної активності за орального ввевенно. Жодних пропозицій не було зроблено в цих дення до 160мг/кг/день. За цієї причини паклітакроботах щодо того, що циклоспорин міг би бути сель не вводили орально людині, а також не введений орально, головним чином для підвищенвводили в курсі лікування паклітаксель-чутливих ня біодоступності орально введених протиракових хвороб. ліків та інших фармацевтичних агентів, які самі по Доцетаксель (N-дибензоїл-N-третсобі погано всмоктуються з кишки, без створення бутоксикарбоніл-10-деацетилпаклітаксель) є ковисокотоксичних побічних ефектів. Жодне з цих 9 77646 10 опублікованих досліджень не надало варіанту втіспільним уведенням деяких агентів, що підвищулення для ефективного орального введення люють біодоступність. Кращими прикладами таких дині ліків з поганою біодоступністю, таких як пакліагентів-мішеней, описаних в WO 97/15269, є циктаксель, наприклад, показуючи відповідний лоспорини, наприклад, циклоспорини A, D і G. діапазон доз і час уведення специфічних ліків, а Кращими прикладами агентів-мішеней є клас тактакож агентів, що підвищують біодоступність, які санів антинеопластичних агентів, зокрема паклітапризначені допомогти оральному поглинанню кожкселю. Також описані терапевтичні режими й дози них застосовуваних ліків або класу ліків для спільного введення агентів-мішеней та агенВ опублікованій РСТ заявці WO 95/20980 (опутів-підсилювачів. Усі описи опублікованої заявки блікованій 10 серпня 1995 року) Benet et al. описуWO 97/15269 включені сюди шляхом посилання. ють спосіб, метою якого є підвищення біодоступАні заявка WO 97/15269, що є спільною власності орально введених гідрофобних ністю, ані будь-який опис попереднього рівня техфармацевтичних сполук. Цей спосіб складається з ніки, проте, не описує класів оральних композицій орального введення таких сполук пацієнтові одноабо композицій, що містять активний агент-мішень, часно з біопідсилювачем, що містить інгібітор фенаприклад, паклітаксель, який є особливо присторменту цито хрому Р450 ЗА або інгібітор Рсованим для спільного введення з агентом, що глікопротеїн-опосередкованого мембранного підвищує оральну біодоступність з утворенням транспорту. Benet et al., проте, майже нічого не терапевтичного вмісту в крові агентів-мішеней, пропонують для визначення того, які агенти, що яких перед цим вважали непридатними для орапідвищують біодоступність, покращать специфічні льного уведення. фармацевтичні "сполуки-мішені", вони також не Цей винахід стосується оральних фармацеввказують діапазон доз, графіки або режими уветичних композицій, що містять протипухлинні агендення агентів-підсилювачів або агентів-мішеней. ти класу таксанів, наприклад паклітаксель або доНасправді, хоча у заявці Benet et al. перераховано цетаксель, які за введення пацієнтові-ссавцю, багато потенційних підсилювачів (інгібіторів Р450 краще зі спільним уведенням агента, що підвищує 3А) і ліків-мішеней (субстратів Р450 ЗА), єдиною оральну біодоступність, роблять можливим достакомбінацією підсилювача й агента-мішені, підтветнє поглинання таксану зі шлунково-кишкового рдженою у заявці експериментально, є кетоконатракту в кровотік для створення терапевтично зназол як підсилювач і циклоспорин А як ліки-мішень. чного вмісту активних ліків у крові. Описуючі загальні характеристики сполук, які Композиції винаходу містять транспортну реможуть бути використані як біопідсилювачі за рачовину, включаючи носій, у якому таксан розчинехунок зменшення транспортної активності Рний або диспергований. Транспортна речовина глікопротеїну, Benet et al. показують, що вони є може також включати додатковий розчинник, що гідрофобними сполуками, які, як правило, але не зменшує в'язкість, який робить транспортну речообов'язково, містять два ароматичних кільця в вину більш текучою за температури тіла або приодній площині, позитивно заряджений атом азоту наймні робить точку плавлення транспортної реабо карбонільну групу — клас, що включає величовини нижче температури тіла, і може також чезну кількість сполук, більшість з яких не мали би підвищувати розчинність таксану. бажаної активності підвищення поглинання у виКраще, якщо носій, який використовували в падку специфічних агентів-мішеней. Крім того, новій композиції, є неіонним поверхнево-активним класи або агенти-мішені, описані Benet et al., агентом (сурфактантом) або емульгатором, що включають велику кількість фармацевтичних має значення гідрофільного-ліпофільного балансу агент, перелічених в Physician's Desk Reference. (HLB) щонайменше приблизно 10. Додатковий Цей критерій включення не є важливим для медирозчинник, що зменшує в'язкість, вибирається з, ків, що шукають безпечні, практичні та ефективні наприклад, органічних розчинників, придатних для способи орального введення специфічних фармаорального введення, рослинних олій, гідрогеновацевтичних агентів. ної або поліоксіетильованої касторової олії, цитраЗагалом, Benet et al. не надають жодних рекотних естерів і насичених поліглікозильованих глімендацій для фахівця в медичній та фармацевтицеридів. Певні насичені поліглікозильовані чній галузях для визначення придатних комбінацій гліцериди можуть також служити як носії композибіопідсилювачів/ліків-мішені або для створення цій винаходу. специфічних режимів і графіків лікування, які би Нові фармацевтичні композиції містять призробили агенти-мішені терапевтично ефективними близно 2-500мг/мл або мг/г таксану, і краще приза орального введення людині. Benet et al. також близно 2-50мг/мл або мг/г таксану. Терапевтично не надають жодних рекомендацій стосовно того, неактивна транспортна речовина містить принайяк паклітаксель та інші таксани могли б бути увемні 30% за масою носія й приблизно 0-70% співродені орально людині з терапевтичною ефективнісзчинника, і може також містити загальноприйняті тю й прийнятною токсичністю. фармацевтичні додатки та наповнювачі, такі як В опублікованій РСТ заявці WO 97/15269, яка смакові речовини, барвники тощо. відповідає патентній заявці США №08/733142 (поІнший аспект винаходу стосується способів ліпередника цієї заявки) і яка власністю тільки за кування пацієнтів-ссавців, що страждають на такцією заявкою, описано, що різні терапевтично сан-чутливі хвороби, уведенням таким пацієнтам ефективні фармацевтичні "агенти-мішені", які виоральної фармацевтичної композиції згідно з виявляють погану оральну біодоступність, можуть находом, краще із спільним уведенням агента, що бути зроблені біодоступними шляхом терапевтичпідвищує оральну біодоступність. ного введення у кров активного агента оральним Оральні фармацевтичні композиції винаходу 11 77646 12 містять принаймні два компоненти: активний поліоксіетильовані жирні етери або модифіковані агент, що містить таксан, краще, якщо протипухкасторові олії; певні насичені поліглікозильовані линний агент паклітаксель або доцетаксель, і тегліцериди (такі як LABRASOL™); ци тратні естери, рапевтично неактивну транспортну речовину, що такі як трибутилцитрат, триетилцитрат і ацетилмістить фармацевтично прийнятний носій для витриетилцитрат; пропіленгліколь, один або разом з щезгаданого таксану. PHARMASOLVE™; етанол; вода; і поліетиленгліДля того, щоб створити композицію для ораколі з низькою молекулярною масою, такі як PEG льного введення, яка є рідиною або принаймні 200 і 400. текучою формою за температури тіла (приблизно Транспортна речовина містить приблизно 037°С), що зазвичай необхідно для оральної біодо70% за массою співрозчинника, і краще, якщо приступності, у деяких випадках необхідно додавати близно 10-50%. додатковий компонент до транспортної речовини: Варто відмітити, що кілька матеріалів, визнадодатковий розчинник, що зменшує в'язкість і підчених як носії, також були виявлені як ефективні вищує текучість транспортної речовини за темпеспіврозчинники, одні або разом з іншими агентами, ратури тіла, а також може підвищити кількість акщо зменшують в'язкість, для певного іншого носія. тивного агента, що може бути розчиненим або Загалом, будь-який розчинник у якому паклітакдиспергованим у транспортній речовині порівняно сель або інший таксан принаймні помірно розчинз використанням одного носія. ний за температури тіла або за легкого нагрівання, Нові композицій можуть містити більш ніж може бути використаний як співрозчинник у трансодин таксан як активний інгредієнт і більш, ніж портній речовині нової композиції. Кращими співодин носій та/або співрозчинник як неактивні комрозчинниками є ті, у якому принаймні 25мг/мл пакпоненти транспортної речовини. Транспортна релітакселю або іншого таксану може бути човина містить принаймні 30% за масою носія, розчинено за приблизно 20-25°С. краще 30-90% за масою. Кращими носіями для Концентрація активного інгредієнта таксану використання у винаході є неіонні сурфактанти або інгредієнтів в композиції може змінюватись або емульгатори, що має значення HLB щонаймезалежно від розчинності активного агента в нонше приблизно 10. Було знайдено, що такі неіонні сії(ях) або носії(ях)/співрозчинникові(ах) і від бажасур фактанти або емульгатори не лише сумісні ної загальної дози таксану, яку потрібно ввести носії для ліпофільних таксанів (які є погано розорально пацієнтові. Концентрація таксану може чинними у воді), але також сприяють поглинанню змінюватись від приблизно 2 до приблизно активного інгредієнта з шлунково-кишкового тракту 500мг/мл або мг/г транспортної речовини, і краще в кровотік. від приблизно 2 до приблизно 50мг/мл або мг/г. Кращими носіями для використання у винаході Композиції винаходу можуть бути одержані в будь-який загальноприйнятий спосіб, відомий фає, наприклад, Vitamin E TPGS (d-aхівцям у фармацевтичної галузі для одержання токоферилполіетиленгліколь 1000 сукцинат, Eastрідкої або іншої рідкої оральної композиції, що man Chemical Со., Kingsport, TN); насичені поліглімістить сурфактантні носії та ліпофільні активні козильовані гліцериди, таких як GELUCIRE™ та LABRASQL™ (Gattefosse Corp, Westwood, NJ), до інгредієнти. Оскільки більшість з кращих носіїв є дуже в'язкими за кімнатної температури, і в деяких яких належать гліцериди С8-С18 жирних кислот; випадках зберігають відносно високу в'язкість наCREMOPHOR™ EL або RH40 модифіковані кастовіть за додавання незначної частини співрозчинрові олії (BASF, Mt, Olive, NJ); MYRJ™ поліоксіеника, як правило, вважається кращим при одертильований стеаратний естер (ІСІ Americas, Charlotte, NC); TWEEN m (ІСІ Americas) і CRILLET™ жанні нових композицій змішувати застосовувані носії й співрозчинники, додавати таксан як актив(Croda Inc., Parsippany, NJ) поліоксіетильовані соний інгредієнт і нагрівати суміш, що утворилася, рбітанові естери; BRIJ™ поліоксіетильовані жирні етери (ІСІ Americas); CROVOL™ модифіковані перемішуючи, наприклад до приблизно 40°С. Цей (поліетиленгліколь) гліцериди мигдалевої та кукуспосіб дозволяє одержувати прозорі розчини. Перудзяної олії (Croda inc.); EMSORB™ сорбітанові вні співрозчинники, проте, зокрема діізостеаратні естери (Henkel Corp, Ambler, PA); PHARMASOLVE™, знижують в'язкість носія й підSOLUTOL™ поліоксіетильовані гідроксистеарати вищують розчинність таксану до такого ступеня, що композиція може бути одержана переміщуван(BASF) й b-циклодекстрин. Лише ті члени з цих ням за кімнатної температури без нагрівання. сімейств сурфактантів, які мають значення HLB Є бажаним, щоби в'язкість кінцевої композиції приблизно 10 або більше, можуть бути використані була не вищою, ніж 40000 cps за температури тіла як носії в розглянутих композиціях. (приблизно 37°С). Кращі додаткові розчинники, що зменшують Оральні композицій винаходу можуть бути у в'язкість, включають, наприклад PHARMASOLVE™ формі справжніх розчинів, емульсій або навіть (N-метил-2-піролідон, International Specialty Prodсуспензій, але розчини активного інгредієнта такucts, Wayiie, NJ); MIGLYOL™ гліцеринові або просану в носії або системі носій/співрозчинник є піленгліколеві естери каприлової та капринової кращими. кислот (Huls AG, Marl, Germany); поліоксіетильоЦей винахід також стосується способів лікувані гідроксистеарати (наприклад, SOLUTOL™ HS вання пацієнтів-людей, що хворіють на раки, пух15); TWEEN™ поліоксіетильовані сорбітанові еслини, саркому Капоші, злоякісні пухлини, неконттери; SOFTIGEN™ поліетиленгліколеві естери рольовану тканинну або клітинну проліферацію, каприлової та капринової кислот (Huls AG); модивторинну до враження тканини, і будь-які інші хвофіковані касторові олії (такі як CREMOPHOR™ EL роби, чутли ві до таксанів, таких як паклітаксель і або RH 40), рослинні олії, такі як оливкова олія, 13 77646 14 доцетаксель, і/або проліки й похідні вищезгаданих, би, є введення оральних композицій, що містять новими орально введеними фармацевтичними таксан як агент-мішень одночасно з уведенням композиціями. Серед типів карцином, які можна принаймні однієї дози агента, що підвищує оральлікувати особливо ефективно оральним паклітакну біодоступність. селем, доцетакселем, іншими таксанами, а також Краще втіленням способу винаходу для ораїх проліками та похідними, є гепатоклітинна карцильного уведення людям паклітакселю, його похіднома й метастази печінки, раки шлунковоних, аналогів і проліків, а також інших таксанів, кишкового тракту, підшлункової залози, простати й складається з орального введення агента для підлегень, а також саркома Капоші. Прикладами хвовищення оральною поглинання або біодоступності роб, що не є раковими, які можуть бути е фективно пацієнтові-людині одночасно з або перед, або як вилікувані цими активними агентами, введеними одночасно з, так і перед оральним уведення для орально згідно з цим винаходом, є неконтрольопідвищення кількості інтактного агента-мішені, пована тканинна або клітинна проліферація, вторинглинутого кровотоком. на до пошкодження тканини, полікістоз нирок, заЗастосовувані орально агенти-підсилювачі, які пальна хвороба (наприклад, артрит) і малярії, можуть бути використані в кращому втіленні винавключаючи хлорхін- і піриметамін-резистентні маходу, включають, окрім іншого, наступні: лярії [Pouvelle et al., J. Сіn, invest. M:413-417, Циклоспорини, включаючи циклоспорини А— 1994]. Z, проте зокрема циклоспорин А (циклоспорин), Хоча деякі оральні фармацевтичні композиції циклоспорин Р, циклоспорин D, дигідроциклосповинаходу можуть забезпечувати терапевтичний рин А, дигідроциклоспорин С, ацетилциклоспорин вміст у крові таксану як активного інгредієнта за А, PSC-833, SDZ-NIM 8111 (обидва з Sandoz Pharйого одного введення, кращим способом винаходу maceutical Corp). Структури циклоспоринів А—Ζ для лікування пацієнтін-ссавців (зокрема пацієнтівописані в Таблиці 1 нижче. людей), що страждають на таксан-чутливі хвороТаблиця 1 Циклоспорини A-Z Циклоспорин Су 1 СуА Mebmt СуВ Mebmt СуС Mebmt CyD Mebmt СуЕ Mebmt ДезоксиCyF Mebmt CyG Mebmt СуН Mebmt СуІ Mebmt ДезоксиСуК Mebmt CyL Bmt СуМ Mebmt CyN Mebmt СуО MeLeu СуР Bmt CyQ Mebmt CyR Mebmt CyS Mebmt СуТ Mebmt CyU Mebmt CyV Mebmt CyW Mebmt CyX Mebmt CyY Mebmt Ме Аміно CyZ октилова кислота Амінокислоти 4 5 MeLeu Val MeLeu Val MeLeu Val MeLeu Val MeLeu Val 6 MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu 7 Ala Ala Ala Ala Ala 8 D-AIa D-AIa D-AIa D-AIa D-AIa 9 MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu 10 MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu 11 Me Val Me VaI Me VaI Me VaI Val Abu Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-AIa MeLeu MeLeu Me VaI Nva Sar Abu Sar Val Sar MeLeu MeLeu MeLeu Val Val Val MeLeu MeLeu MeLeu Ala Ala Ala D-AIa D-AIa D-AIa MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu Leu Me Val D-Mev Me Val Val Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-AIa MeLeu MeLeu Me Val Abu Nva Nva Nva Thr Abu Abu Thr Abu Abu Abu Thr Nva Nva Sar Sar Sar Sar Sar Sar sar Sar Sar Sar Sar Sar Sar sar MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu Val MeLeu Val MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu Val Val Val Val val Val Val val Val val Val Val Val Val MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu Leu MeLeu MeLeu Leu MeLeu MeLeu MeLeu Leu Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala D-AIa D-AIa D-AIa D-AIa D-AIa D-AIa D-AIa D-AIa D-AIa D-AIa D-AIa D-AIa D-AIa D-AIa MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu Leu MeLeu MeLeu MeLeu Leu MeLeu MeLeu MeLeu Leu MeLeu Leu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu MeLeu Me Val Me Val Me Val Me Val Me Val Me Val Me Val Me Val Me Val Me Val Me Val Val Me val Me Val Abu Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-AIa MeLeu MeLeu Me Val 2 Abu Ala Thr Val Abu 3 Sar Sar Sar Sar Sar Циклоспорини є групою неполярних циклічних олігопептидів (деякі з яких мають імуносупресуючу активність), що утворюються родом Topycladium, включаючи, наприклад, Topycladium inflatum Gams (попередньо означені як Trichoderma polysporum), Topycladium terricola та інші нижчі гриби. Головний компонент — циклоспорин А (циклоспорин або CsA), був визначений разом з кількома іншими 15 77646 16 мінорними метаболітами, наприклад, циклоспоривання ізопренілювання білка (що відбувається за ни В-Z, деякі з яких виявляють головним чином кількості приблизно 0,03мкМ або приблизно меншу імуносупресивну активність, ніж циклоспо25нґ/мл), що безпосередньо відносять до його рин А. Кілька синтетичних і напівсинтетичних анапротипухлинного впливу за рахунок інгібування логів були також одержані. Задля загального огляфункціонування онкогену й інших білків, що переду ди віться Jegorov et al., Phytochemistry. 38:403дають сигнал, що грає ключову роль у регуляції 407 (1995). Цей винахід стосується природних, росту клітин. напівсинтетичних і синтетичних аналогів циклосДва або більше різних агентів-підсилювачів поринів. і/або два або більше різних таксанів агентівЦиклоспорини є нейтральними, ліпофільними, мішеней можуть бути уведені разом, по черзі або з циклічними ундекапептидами з молекулярними перервами в усі х різних аспектах способу винамасами приблизно 1200. Їх використовують внутходу. рішньовенно або орально як імуносупресанти, Як показано вище, оральний паклітаксель, головним чином для трансплантації органів і певуведений індивідуально (наприклад, у твердій доних інших хвороб. Циклоспорини, зокрема циклосзованій формі або навіть в рідкій транспортній репорин (циклоспорин А), є відомими інгібіторами Рчовині, що не містить носій для сприяння оральглікопротеїнового насосу й інших транспортерних ному поглинанню), вияві/в майже нульову насосів, а також деяких Р450-ферментівбіодоступність. Щоби вважатися орально біодосдеградаторів, але дотепер жодних ефективних тупною, фармацевтична композиція, що містить клінічних режимів не було створено на рівні клінічпаклітаксель або інші таксани згідно з метою цього ного та комерційного використання або іншого винаходу, композиція повинна задовольняти нарозгляду. ступному критерію: якщо композицію уводять ораДіапазон доз підсилюючого агента, що має бульно суб'єкту-ссавцю (наприклад, лабораторному ти спільно введений з агентом-мішенню згідно з щур у або пацієнтові-людині), тобто вона перетравинаходом, становить від приблизно 0,1 до привлюється суб'єктом одну годину після уведення близно 20мг/кг маси тіла пацієнта. "Спільне ввеефективної оральної дози агента, що підвищує дення" підсилюючого агента стосується введення оральну біодоступність, кількість активного інгреголовним чином одночасно з агентом-мішенню дієнта, який всмоктується в кровотік, становить (або менш ніж 0,5 годин перед, менш ніж 0,5 годипринаймні 15% кількості, що всмоктується, якщо ни після або разом), від приблизно 0,5 до приблитаку саму дозу паклітакселю уводять суб'єкту внузно 72 години перед уведенням агента-мішені, або трішньовенно в звичайній внутрішньовенній обох, тобто з однією або кількома дозами одного транспортній речовині, наприклад CREMOPHOR™ або різних агентів-підсилювачів, що дають приEL/етанол транспортна речовина. Відносний віднаймні 0,5 години перед і одну дозу дають голосоток поглинання визначають, порівнюючи Відповним чином одночасно з (або разом з або безповідні AUC (площу під кривою) значення кількості середньо перед або після) агента-мішені. Крім таксану в крові залежно від часу, одержані за оратого, "спільне введення" стосується введення льного введення, й відповідну криву, одержану за більш ніж однієї дози агента-мішені в межах 72 внутрішньовенного введення. годин після дози підсилюючого агента, іншими Кращим агентом, що підсилює біодоступність, словами, підсилюючий агент(ти) потрібно вводити для використання в експерименті для визначення знову перед або з кожним уведенням агентатого, чи певна оральна композиція задовольняє мішені, але можна вводити з проміжками під час 15% внутрішньовенного критерію поглинання, є курсу лікування. циклоспорин А, наприклад, одиночна оральна доДіапазон доз орально введених агентівза 5мг/кг CsA. мішеней таксану змінюватиметься від сполуки до Нові фармацевтичні композиції можуть бути сполуки залежно від його терапевтичного індекса, введені в будь-якій відомій фармацевтичній дозопотреб стану, що має бути вилікований, статусу ваній формі. Наприклад, композиції можуть бути суб'єкта й т.ін. Спосіб винаходу робить можливим інкапсульовані в м'яку або тверду желатинову капуведення паклітакселю й інших таксанів орально сулу або можуть бути введені у формі рідкої комвід приблизно 20мг/м 2 до приблизно 1000мг/м 2 позиції. Кожна дозована форма може включати, (залежно від площі поверхні пацієнта) або приблиокрім незамінних компонентів композиції (принайзно 0,5-30мг/кг (залежно від маси тіла пацієнта) як мні один носій та один таксан як активних інгредіодиночну або розподілену (2-3) добову дози, і підєнт, і в деяких випадках принаймні один спів розтримувати кількість у плазмі паклітакселю в людичинник), загальноприйняті фармацевтичні ни у діапазоні 50-500нг/мл протягом тривалого наповнювачі, розчинники, підсолоджувачі, смакові часу (наприклад, 8-12 годин) після кожної оральної агенти, барвники й будь-які інші інертні інгредієнти, дози. Ці кількості принаймні узгоджуються з тими, що зазвичай включають в дозовані форми, прищо досягаються 96-годинною внутрішньовенною значені для орального введення [дивіться, наприінфузією паклітакселю (яка викликає відчутну неклад, Remington's Pharmaceutical Sciences 17th Ed., зручність/дискомфорт у пацієнта, втрату ефектив1985]. ного часу, потенціал інфікування тощо) Крім того, Точна кількість кожного з ліків-мішеней, вклютака кількість у плазмі паклітакселю є більш ніж чених в оральні дозовані форми, змінюватиметься достатньою для створення бажаної фармакологічзалежно від віку, маси, хвороби й стану пацієнту. ної активності ліків-мішені, наприклад, інгібування Наприклад, паклітаксель або інші дозовані форми розпаду тубуліну (що відбувається за кількості таксанів, можуть містити достатню кількість агенприблизно 0,1мкМ або приблизно 85нг/мл) і інгібута-мішені для створення добової дози приблизно 17 77646 18 20-1000мг/м 2 (залежно від суб'єкта-ссавця або коли таксан змішували з носієм і уводили одночаплощі поверхні пацієнта) або приблизно (0,5сно. 30мг/кг (залежно від суб'єкта-ссавця або маси тіла Ілюстративні приклади "коригуючої" композипацієнта) як одиночну або розподілену (2-3) добові цій, які можуть бути використані в двочастинних дози. Кращі дози становлять приблизно 50оральних ліках з таксаном, включають: 200мг/м 2 або приблизно 2-6мг/кг. а) 2-20% (за масою) Вітамін Ε TPGS у воді; Графіки дозованого введення для способу ліб) 2-25% Вітамін Ε TPGS+2-25% кування цього винаходу, наприклад, лікування паPHARMASOLVE™ у воді; клітаксель-чутливи х хвороб дозованими формами с) 2-20% Вітамін Ε TPGS+2-25% пропіленгліорального паклітакселю, спільно введених з агенколь у воді. тами-підсилювачами, можуть бути пристосовані до Згідно з ще одним аспектом винаходу оральна якостей пацієнта й статусу хвороби. Кращими композиція винаходу може містити не лише один графіками дозованого введення орального пакліабо більше з таксанів як активних інгредієнтів, але такселю є (а) добове введення пацієнтові за потакож один або більше агентів, що підви щують треби 1-3 однаково розподілених доз, забезпечубіодоступність у комбінованій дозованій формі. ючи приблизно 20-1000мг/м 2 (залежно від площі Наприклад, такі комбіновані дозовані форми моповерхні тіла), і краще приблизно 50-200мг/м 2, де жуть містити від приблизно 0,1 до приблизно вищезгадане добове введення продовжують про20мг/кг (залежно від середньої маси тіла пацієнта) тягом 1-4 днів поспіль кожні 2-3 тижні, або (б) увеодного або більше циклоспоринів A, D, С, F і G дення протягом приблизно одного дня кожного дигідроСsA, дигідроСsС і ацетил CsA разом з притижня. Перший графік узгоджується з використанблизно від 20 до приблизно 1000мг/м 2 (залежно від ням 96-годинної інфузії пакл такселю кожні 2-3 середньої площі поверхні пацієнта), і краще, якщо тижні, які вважаються деякими фахівцями кращим приблизно 50-200мг/м 2, паклітакселю, доцетаксевнутрішньовенним режимом лікування. лю, інших таксанів або похідних паклітакселю або Оральне введення таксанів згідно з винаходом доцетакселю. може дійсно Зменшити токсичні побічні ефекти в Композиції та способи цього винаходу надабагатьох випадках порівняно із зараз використовують багато переваг Порівняно з попередніми внутваною внутрішньовенною терапією. Замість утворішньовенними композиціями, що містять паклітарення несподіваної й швидкої високої концентрації ксель і iншi таксани, а також попередніми в крові, що зазвичай спостерігається при внутрішвнутрішньовенними режимами введення. Не говоньовенній інфузії, поглинання активного агента рячи вже про від зменшену токсичність, зручність через стінку кишечнику (за допомогою агентівдля пацієнта й комфорт, легкість уведення й змепідсилювачів) забезпечує його поступову подачу в ншену вартість, що обговорювались попередньо, кров й стабільне, постійне підтримання такого ріввинахід робить можливим уводити потужні таксаня або близько до ідеального рівня протягом тринові протипухлинні агенти пацієнтові із значно валого часу. зменшеною вірогідністю алергічної гіперчутливих У подальшому втіленні цього винаходу оральреакцій, які є звичайними за внутрішньовенного ні композиції винаходу можуть бути введені за введення. Таким чином, потреба в режимах попедвостадійною системою введення медикаментів. реднього введення ліків перед Н-1 і Н-2 блокатоТаким чином, наприклад, можуть бути застосовані рами плюс стероїди може бути усунута. певні носії в межах об'єму винаходу, які є бажаниЦей винахід також робить можливим давати ми для використання в транспортних речовинах таксани, наприклад, паклітаксель, у відносно недля певних таксанів завдяки їх здатності до розчичастих добови х дозах (наприклад, приблизно двінення таксану й сприяють його оральному погличі/день) і згідно з графіками, що в іншому випадку нанню, але носії можуть бути хімічно або фізично було б неможливо або не практично при внутрішнесумісні з бажаними додатковими інгредієнтами, ньовенному введенні. Використання підсилювача такими як смакові речовини або барвники. За табіодоступності (наприклад, циклоспорину А) сприких випадків активний інгредієнт може бути введеяє оральному поглинанню паклітакселю протягом ний пацієнтові як перша частина ліків у відносно першої дози й, якщо другу дозу паклітакселю помалому об'ємі будь-якої придатної рідинотрібно давати після цього дня, використання додарозчинної транспортної речовини (такої як вода, ткового циклоспорину А може навіть бути непотріCREMOPHOR™ або етанол), які можуть бути, за бним. Таким чином, паклітаксель міг би бути бажанням, підсолоджені або з присмаком для привведений з перервами як одиночна доза згідно з ховування неприємного смаку транспортної речофіксованим графіком (щотижня, кожні два тижні вини. Уведення активного інгредієнта може супротощо) або безперервно, протягом періоду кількох воджуватись уведенням другої частини ліків: днів поспіль (наприклад, 4 днів) кожні 2-4 тижні з більший об'єм рідини, наприклад, 1-8 рідинних метою підтримання кількості в межах безпечного й унцій (30-240мл), що містять принаймні один носій ефективного "вікна". або систему носій/співрозчинник згідно з винахоНаступні приклади ілюструють різні аспекти дом. Було виявлено, що введення другої - "коривинаходу. Ці приклади не призначені, проте, обгуючої" композиції через короткий проміжок часу межити винахід у будь-якій спосіб або навести після введення таксану як активного інгредієнта специфічні активні інгредієнти, носії, співрозчинниможе затримувати осадження таксану, що могло б ки, агенти-підсилювачи, діапазони доз, процедури у іншому випадку мати місце при потраплянні в тестування або інші параметри, які повинні викошлунковий сік, і сприяти оральному поглинанню до ристовуватись виключно для здійснення винаходу. такої міри, що можна порівняти з тим, випадком, Приклад 1 19 77646 20 Модель скринінгу тварин ності. Дані для кожної групи щурів обробляли у Групи, кожна з яких складалася з трьох щурівформі AUC, C wax і Т mах·. самців, голодували протягом 16-18 годин перед Відсоток поглинання 3Н-паклітакселю кожної 3 введенням дози Н-радіоміченого паклітакселю. групи тварин підраховували, порівнюючи середнє Кожна група тварин отримала одну оральну AUC значення для групи з відповідним середнім дозу циклоспорину А (5м/кг) перед введенням доAUC групи щурів, яким уводили 3Н-паклітаксель зи експериментальної оральної композиції паклі(9мг/кг) внутрішньовенно у формі PAXENE™ такселю. Через одну годину після введення дози [Baker Norton Pharmaceuticals, Miami, PL], до яких циклоспорину кожна група втримала приблизно належить CREMOPHOR™ EL, етанол і лимонна 9мг/кг паклітакселю орально у формі композиції кислота. згідно з винаходом. Кожна група отримала різні У Таблиці 2 представлено усі носії й комбінації оральні композиції. носій/співрозчинник, які були складені в оральну Зразки крові збирали у кожної тварини на 0,5, композицію, що містить паклітаксель згідно з вина1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 і 24 години після дози паклітакходом, що тестували на щурах згідно з вищезгаселю. Зразки крові спалювали й перевіряли на даною процедурою й виявили значення відсотку загальну радіоактивність. поглинання в експериментальних тварин 15% або Загальну радіоактивність крові після введення більше порівняно з внутрішньовенним паклітакседози (згідно з концентрацією в крові 3Нлем. паклітакселю) відмічали на графіку часової залежТаблиця 2 Носії і комбінації носій/співрозчинник, що досягли більш ніж 15% поглинання паклітакселю Носії IPGS Gelucire 44/14 Gelucire 44/14 Gelucire 50/13 Cremophor EL Cremophor RH40 Hyrj49 Спів розчинники PEG 200 & Пропілен глі- PEG 200 & коль/ 400/ Pharna400 Pharmasolve solve ПропіленPharmasolve гліколь Mygliols Softigen Pharmasolve Hygliols Оливкова олія/Brij 97 Оливкова олія/ Cre- Оливкова Cremophor олія/TPGS Cremophor EL RH40 mophor RH40 TPGS/Solutol Tween 80 PEG 40 HS15 Cremophor Tween 80 PEG 400 EL Цитратні есPharmasolve Етанол/вода Етанол тери Labrasol Етанол/вода Pharmasolve Kyri52 Parma solve Kyrj53 Tween 40* Tween 60* Pharmsolve Tween 80* Етанол Пропіленгліколь Цитратні ес- Оливкова тери олія PEG 400 Вода Crillet 6* Ensorb Pharmasolve 2726 Solutol HS 15* Brij 76 Pharmasolve Brij 78 Pharmasolve Brij 98 Pharmasolve Crovol A40* Crovol M40* В-ЦиклоВода декстрин *Можна застосовувати як розчинник і носій Примітка: усі носії, перелічені вище, можуть розчинити паклітаксель більш ніж 25мг/мл за 37°С. 21 77646 Приклад 2 Поліоксіетильовані (РОЕ) Естери Жирних Кислот і Сорбітану як Носії У Таблиці 3 представлено композиції транспортних речовин, включаючи певні РОЕ естери сорбітану й жирних кислот як носії для орального паклітакселю, самі або разом зі співрозчинником. У композиціях, де присутній більш ніж один компонент в транспортній речовині, наведені відповідні масові співвідношення компонентів. Кожну з цих композицій перевіряли на тваринній моделі, описаній в Прикладі 1, і знаходили, що відсоток по 22 глинання паклітакселю за орального введення є більшим (у деяких випадках Набагато більшим) ніж 15% приблизно порівнюваних доз паклітакселю, уведених вн утрішньовенно. У Таблиці наведено загальну дозу паклітакселю, включену в кожну транспортну речовину, яку дійсно вводили експериментальним тваринам, концентрації паклітакселю в композиції, значення HLB носія, середнє Значення AUC для груп щурів, що отримували композицію, й відсоток поглинання паклітакселю порівняно з щурами, яким уводили ліки внутрішньовенно. Таблиця 3 Результати поглинання поліоксіетильованих (РОЕ) Сурфактантів - Естерів Сорбітану й жирних кислот як носіїв Композиції РОЕ 20 сорбітан монолаурат (Tween 20) РОЕ 20 сорбітан монопальмітат (Tween 40) РОЕ сорбітан моностеарат (Tween 60) РОЕ 20 сорбітан тристеарат (Tween 65) РОЕ 20 сорбітан моноолеат (Tween 80) РОЕ 20 сорбітан моноізостеарат (Crillet 6) РОЕ 40 сорбітандіізо-стеарат/Phar-masolve (3:1)[Emsorb 27261 Дози [мг/кг] 10,2 10,2 8-9 9,4 9,0 9,3 Конц. [мг/кг] 18 18 25 25 18 20 10,2 25 16,7 15,6 14,9 10,5 15,0 14,9 AUC мкг ´ екв. ´ год/мл 17,2 17,5 17,1 10,15 11,4 13,6 % ABS 54,6 55,9 62,3 21,1 40,9 47,5 15,0* 7,76 24,6 HLB * відсоток поглинання паклітакселю при внутрішньовенному AUC (так само, як і для Таблиць 4-11). Приклад З РОЕ Алкілові Етери як Носії Таблиця 4 стосується композицій транспортних речовин, що містять РОЕ алкілові етери як носії. Дані, наведені нижче, стосуються даних, описаних в попередньому прикладі для Таблиці 3. Таблиця 4 Результати поглинання сурфактантів - Поліоксіетильованих (РОЕ) Алкілових Етерів як Носіїв Композиції РОЕ 10 стериловий етер/ Pharmasolve (3:1) [Brij 76] РОЕ 20 стериловий етер/ Pharmasolve (3:1) [Brij 78] РОЕ 20 олеїловий етер/Pharmasolve (3:1) [Brij 98] Дози [мг/кг] Конц. [мг/кг] HLB AUC мкг ´ екв. ´ год/мл 10,2 18 12,4* 9,54 9,5 18 IS. 6 11,4 9,6 25 IS, 3* S,89 % ABS 30,3 38,7 20,9 *HLB значення для суміші не є важливим. Числа являють собою значення HLB чистих сур фактантів. Приклад 4 PQE Стеарати як Носії Таблиця 5 стосується композицій транспорт них речовин, що містять РОЕ стеарати як носії. Дані, наведені нижче, відповідають даним, описаним у Прикладі 2 для Таблиці 3. Таблиця 5 Результати Поглинання Поліоксіетильованих (FOB) Стеаратів як Носіїв Композиції РОЕ 20 стеаратний етер Pharmasolve (3:1) [Myrj 49] РОЕ 40 стеаратний етер/ Pharmasolve (3:1) [Myrj 52] РОЕ 50 стеаратний етер/ Pharmasolve (3:1) [Myri 531 Дози [мг/кг] 9,2 9,4 10,0 Конц. [мг/кг] 25 13 25 HLB 15,0* 16,9* 17,9* AUC мкг ´ екв. ´ % ABS год/мл 10,3 36-4 16,2 57,3 7,01 22,3 *НLВ значення для суміші не є важливим. Числа являють собою значення HLB чистих сур фактантів. 23 77646 Приклад 5 Етоксильовані Модифіковані Тригліцериди як Носії Таблиця 6 стосується композицій транспорт 24 них речовин, що містять етоксильовані модифіковані тригліцериди як носії. Дані, наведені нижче, відповідають даним, описаним у Прикладі 2 для Таблиці 3. Таблиця 6 Результати Поглинання Етоксильованих Модифікованих Триігліцеридів як Носіїв Композиції PEG-20 Мигдалеві Гліцериди (Crovol A-40) PEG-20 Гліцериди кукурудзи (Crovol M-40) Дози [мг/кг] Конц. [мг/кг] HLB AUC мкг ´ екв. ´год/мл АВS 9,5 20 10 8,06 27,6 9,6 20 10 7,46 25,3 Приклад 6 РОЕ 660 Гідроксистеарати як Носії Таблиця 7 стосується композицій транспорт них речовин, що містять РОЕ 660 гідроксистеарати як носії. Дані, наведені нижче, відповідають даним, описаним у Прикладі 2 для Таблиці 3. Таблиця 7 Результати Поглинання Поліоксіетильованих (РОЕ) 660 Гідроксистеаратів як Носіїв Композиції РОЕ 660 гідроксистеарат [Solutol HS15] Gelucire 44/14 + Solutol HS + TPGS (2:1:1) Дози [мг/кг] Конц. [мг/кг] HLB AUC мкг ´ екв. ´ год/мл %ABS 9,1 25 14 10,8 39,4 9,3 25 14 6,54 22,9 Приклад 7 Насичені Полігліколізовані Гліцериди як Носії Таблиця 8 стосується композицій транспортних речовин, що містять насичені поліглікозильо вані гліцериди як носії. Дані, наведені нижче, відповідають даним, описаним у Прикладі 2 для Таблиці 3. Таблиця 8 Результати Поглинання Насичених Поліглікозильованих Гліцеридів як Носіїв Композиції Gelucire 44/14 + PEG 400(6:1) Gelucire 44/14 + Labrasol (6:1) Gelucire 44/14 + Mygliol 810 (6:1) Gelucire 44/14 + Mygliol 818(6:1) Gelucire 44/14 + Mygliol 940(6:1) Gelucire 44/14 + Cremophor RH 40(6:l) Gelucire 44/14 + Cremophor EL (6:1) Gelucire 44/14 + Solucol HS + TPGS (2:1:1) Gelucire 44/14 + Оливкова олія + Tween 80 (2:1:1) Gelucire 44/14 + Оливкова олія + TPGS (2:1:1) Gelucire 44/14 + Оливкова олія + РОЕ Олеїл (2:1:1) Gelucire 44/14 + Оливкова олія + Cremophor RH 40 (2:1:1) Gelucire 44/14 + Tween 80 (6:1) Gelucire 50/13 + Tween 80 (5:2) Gelucire 50/13 + РОЕ 400 (6:1) Gelucire 50/13 + Cremophor EL (6:1) Labrasol: Насичені поліглікозильовані С8-С10 гліцериди (HLB=14) Mygliols: Нейтральні олії (насичені жирні кислоти кокосу та пальмових горіхів) головним чином С 8-С10 жирні кислоти Cremophor EL: Поліоксильована 35 касторова олія (HLB 12-14) Cremophor RH 40: Поліоксильована гідроге Дози [мг/кг] 10,3 9,3 8,7 10,3 9,5 9,5 9,8 9,3 9,6 9,6 9,6 Конц. [мг/кг] 25 25 25 25 25 25 25 25 20 20 20 AUC мкг ´ екв. ´ год/мл 11,9 12,1 4,75 8,45 6,48 10,7 11,5 6,54 11-9 9,83 9,07 9,1 20 7,73 27,5 9,7 9,4 9,3 9,1 25 25 25 25 10,05 8,21 6,46 8,11 33,5 28,4 22,5 28,9 % ABS 37,4 42,1 17,6 26,6 22,0 36,6 38,1 22,8 39,9 33,2 30,6 нована касторова олія (HLB 14-16) Приклад 8 Вітамін Ε TPGS Системи як Носії Таблиця 9 стосується композицій транспортних речовин, що містять Вітамін Ε TPGS системи як носії. Дані, наведені нижче, відповідають даним, описаним у Прикладі 2 для Таблиці 3. 25 77646 26 Таблиця 9 Результати Поглинання TPGS Систем як Носіїв Композиції TPGS + Pharmasolve (1:5:1) TPGS + Pharmasolve (1:1) TPGS + Pharmasolve (2:1) Пропіленгліколь (1:1) TPGS + Pharmasolve + PEG 200 (2:1:1) TPOS 1 Pharmasolve + PEG 400 (2:1:1) TPGS + Pharmasolve + PG (2:1:1) TPGS+- Mygliol 810(1:1) TPGS+ Softigen 767 (1:1) TPGS + PEG 200 (1:1) TPGS + PEG 400 (1:1) Дози [мг/кг] Конц. [мг/кг] 8,2 25 9,5 25 9,1 25 8,5 20 9,0 25 0,2 2S 8,9 25 9,1 25 10,2 25 8,3 25 9,6 25 AUC мкг ´ екв. ´ год/мл 8,93 3,72 9,83 9,65 8,31 6,62 8,07 5,65 8,66 7,75 7,32 % ABS 35,2 29,8 31,4 36,9 29,9 26,3 29,3 20,0 27,5 30,4 24,6 Softigen 767: PEG-6-Каприлові/Капринові гліцериди Приклад 9 РОЕ і Гідрогеновані Похідні Касторової Олії як Носії Таблиця 10 стосується композицій транспор тних речовин, що містять РОВ і похідні гідрогенованої касторової олії як носії. Дані, наведені нижче, відповідають даним, описаним у Прикладі 2 для Таблиці 3. Таблиця 10 Результати Поглинання Систем Похідних Поліоксіетильованої Касторової Олії (Cremophor) як Носіїв Композиції Внутрішньовенний Рахеn Cremophor EL + Етанол + Вода (1:1:8) Внутрішньовенний Рахеnе + вода (1:1) Внутрішньовенний Рахеnе + вода (1:5) Cremophor EL + Pharmasolve (1:1) Cremophor EL+ TBC (1:1) Cremophor EL * Gclucire 44/14 (1:6) Cremophor EL + Gelucire 50/13 (1:6) Cremophor RH 40 + Етанол + Вода (1:1:2) Cremophor RH 40 + Gelucire 44/14(1:6) Cremophor RH 40 + Gelucire 44/14+ Оливкова олія (1:2:1) Приклад 10 Носії на основі Полісорбату 80 Таблиця 11 стосується композицій транспортних речовин, що містять полісорбат 80 як при Дози [мг/кг] 10,0 9,2 3,9 9,1 8,6 9,0 9.0 9,1 9,0 Λ 9,5 Конц. [мг/кг] 6 1,3 3 1 20 20 25 25 3 25 AUC мкг ´ екв. ´ год/мл 11,15 6,07 8,70 10,16 6,74 9,35 11,5 8,11 7,14 10,7 % ABS 37,2 21,5 31,6 30,5 21,3 31,9 38,1 28,9* 25,7 36,6 0,1 20 7,73 27,5 наймні один з носіїв. Дані, наведені нижче, відповідають даним, описаним у Прикладі 2 для Таблиці 3. 27 77646 28 Таблиця 11 Результати Поглинання Системи Полісорбату 80 (Tween 80) як Носіїв Композиції Полісорбати 80 Полісорбат 80 + Етанол + Вода (1:1:8) Полісорбат 80 + Етанол (3:1) Полісорбат 80 + Вода (3:1) Полісорбат 80 + твс (1:1) Полісорбат 80 + атес (1:1) Полісорбат 80 + Оливкова олія (3:1) Полісорбат 80 + PEG 400 (1:1) Полісорбат 80 + Gelucire 44/14 + Оливкова олія (1:2:1) Полісорбат 80 + Gelucire 44/14 (1:1) Дози [мг/кг] 9,0 8,0 0,9 8,2 9.S 9,1 9,0 9,7 Конц. [мг/кг] 18 1,2 18 18 20 20 20 20 AUC мкг ´ екв. ´ год/мл 11,4 7,92 9,97 7,15 9,12 8,50 13,3 9,41 % ABS 40,9 31,2 36,3 28,3 31,2 30,3 43,7 31,5 9,6 20 11,9 39,9 9,7 25 10,05 33,S ТВС = Трибутилцитрат (цитратнии естер) АТЕС = Ацетилтриети л цитрат (цитратнии естер) Таким чином було показано, що запропоновано композиції та способи, які допомагають одержати різні об'єкти винаходу і які добре пристосовані до умов практичного використання. Оскільки даний винахід може мати різні втілення, а також можливі різні модифікації цих вті Комп’ютерна в ерстка В. Мацело лень, зрозуміло, що всі приклади, описані в цьому винаході, мають розглядатися як ілюстративні, а не обмежуючі. Те нове, що патентується та має підлягати захисту прав на інтелектуальну власність, наведено нижче в наступній формулі. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601