Спосіб одержання похідних 12-аміно-пірідазіно[4′, 5′:3,4]-пірроло[2,1-а] ізохіноліна або їх фізіологічно переносимих кислотно-аддітивних солей

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 12амино-пиридаэино[4', 51 :3,4]тшрроло [2,1-а]изохинолина общей формулы (И) где R, и R i (одинаковые или разные) Н, аллил, С «С -циклоалкил, С.-Сг-ал кил, Сч-С3—алкил, замещенный ОН, циклогексилом, фениОСН , 3 лом , диметоксифенилом, пирролидиногруппой (она может быть замещена С Н 3 ) , пиперидиногруппои, морфолиногруппой, фурилом, пиридиногруппо№, тиенилом, метилпирролилом; фенил, незамещенный или замещенный одним галогеном, или R 1 - N H 1 или N ( C H 3 ) 2 , a R 1 - НІ или R, и R, вместе означают морфолиногруппу, лирролидинил, пиперазиногруппу, замещенную фенилэтилом, или их физиологически переносимых соединений, обладающих неврозащитным действием, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения об* щей формулы II, где R 3 - низший ал— кил с соединением формулы NHR ^ІЦ, где R t и R j - см, выше, или его гидратом. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде физиологически переносимой кислотно-аддитивной соли. Новые соединения по неврозащитной активности превосходят мускарин при средней токсичности. 1 табл. 00 00 487811 Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно производных 1 2-аминопиридазино[4'. , 5': ^ :3,4]пирроло[2,1-а]изохинолина или их физиологически переносимых кислот" но-аддативных солей, обладающих неврозащитным действием. Указанное свойство предполагает применение этих 10 соединений в медицине. Цель изобретения - получение нрвьк гетероциклических соединений, обладающих улучшенной в сравнении с мускарином активностью. 15 П р и м е р 1, Гидрохлорид 3,4дигидро-6,7-диметок си-12-N,N-диме тилт 1 аминоэтил-амино-пиридазино[4 , 5 : :3,4]пирроло[2,I-а]изохинолина. 8 г 3,4-дигидро-6,7-диметокси-!2- 20 1 метилмеркапто-пиридазино[Ч* , 5 :3,43 пирроло[2,1-а]изохинолина и 15 мл (М»М-диметиламиноэтил)-амина в 100 мл диметилацетамида нагревают в течение 2 ч до температуры кипения. 25 После охлаждения до комнатной температуры оранжево-желтый раствор сгущают в вакууме, маслянистый остаток поглощают метиленхлоридом, экстрагируют водой и сушат над сульфатом натрия После удаления растворителя подвергают очистке на колонне, содержащей окись алюминия (нейтральная, степень активности III), при использовании в качестве элюента смеси метиленхлориде-J5 и метанола (100:8). Продукт реакции растворяют в этаноле и путем добавления этанольной соляной кислоты выделяют в качестве гидрохлорида. При этом вькод составляет 6,6 г (73% 40 теории), т.пл. 271-272°С. амино-лиридазино[4' , 5':3,4jпирроло [2,1-aj иэохинолина. 5 г 3,4-дигидро-6,7-диметокси-12Т метилмеркапто-пиридазино-[4' , 5 : :3,4]пирроло [2,1-а]изохинолина в 100 мл диметилформамида нагревают Б течение 15 ч до температуры кипения. По окончании реакции смесь упаривают, • остаток суспендируют в хлористом метилене и от'сасывают. После растворения остатка на фильтре в горячем метаноле основание переводят в гидрохлорид путем добавления эта— нольной соляной кислоты и осаждают. При этом выход соединения составС ляет 3,6 г (72% теории), т.пл. 264 С Аналогично примеру 3 получают следующие соединения: I. 3,4-Дигидро-6,7-диметокси-12амино-пиридазино[4* , 5':3,4}пирроло [2,1-а]изохинолин, т.пл. 271°С, выход 65% от теории. II. Гидрохлорид 3,4-дигидро-6,7диметокси-12-метиламинопиридазино[4 , 5':3,4І пирроло[2,1-а] изохинолин, т.пл. 260-265 6 С, выход 68Г от теории. П р и м е р 4. Гидрохлорид 3,4цигидро-6,7-диметокси-12-диметиламино-пиридазино[4 , 57:3,4]пирроло[2,1-а]изохкнолина. 5 г 3,4-дигидро-6,7-диметокси-12метилмеркапто-пиридазино-[4' , 5': :3,4] пирроло[2,1—а]изохинолина и 20 мл диметиламина в 50 мл диметил— ацетата нагревают в течение 10 ч в автоклаве до 120°С. По окончании реакции растворитель удаляют в вакуу- • ме, остаток очищают на силикагеле (элюент:смесь метиленхлорида и метанола - 100:10), образуют гидрохлорид и перекристаллизовывают из метанола, t Выход 3,1 г (63% теории), т.пл. П р и м е р 2. 3,4-Дигидро-6,7264° С. диметокси—12-гидразино—пиридазино Т Аналогично примеру 4 получают £4* > 5 ; 3,А]пирроло [2,1-а]изохинолин. 45 следующие соединения: 5 г 3,4-дигидро-6,7-диметокси-12 III. Гидрохлорид 3,4-дигидро-6,7метилмеркапто-пи-ридазино [4Т , 5 7 :3,4] диметокси—12—этиламинопнридазино пирроло [2,1-а]изохинолина и 10 мл [4 , 5 :3,4]пирроло[2,1-а]изохинолина 7 гидразингидрата в 200 мл этанола на* гревают в течение 2 ч до температуры гп выход 3»| г (63% теории), т.пл. 273°С. кипения, По окончании реакции раствор IV. Гидрохлорид 3,4-дигидро-6,7сгущают в вакууме, остаток смешивают диметокси—12—диэтиламинопиридазино[4. с водой, отсасывают ифильтровальный 5' :3;43пирроло[2,1-а]изохинолиостаток перекриеталлизовывяют из этанола и простого эфира. Получают < 5 на, выход 3,4 г (67% теории), т. j пл. 276°С. соединение с выходом 3,4 г (71% тео*-, рии), т.пл! 254-257 в С. V. Гидрохлорид 3,4-днгидро-6,7-р П р и м е р 3. Гидрохлорид 3,4диметокси—12-циклопропилпминопиридадигидро-Ь,/-диметпкеи-12-диметил— зино|)4' , 5J:3,4jnnppono [2,1 •/9 11 п нолипа, выход 2,4 г (46% теории), X I I, Гидрчхлорнд 3,4-дигмдро-6,7T т . п л . 2 SB"С. диметокси-12-[2-[2-(1-метнл)-пирролиT П р и м е р 5. Гидрохлорид 3,4-, ДИНІЇЛ ]этил]-амино-пиридаіино [4' , 5 : дигидро-6,7-диметокск-12-морфолино5 :3,4Jпирроло [2,1-а]ияохинолмна, выпиридазинп[4* , 5 7 : 3 , 4 ] п и р р о л о [ 2 , 1 - а ] ход 4,3 г (69% теории), т . п л . 256изохинолина, 258°С. 5 г 3,4-дитидро-6,7-диметоксиXIV. Гидрохлорид 3,4-дигидро-б,712—метилмеркапто—пиридазино f4*, 5 ? : диметокси-12[2-(1-пиперидинил)-этилЗ :3,4]пирроло[2,1-а]изохинолина и !0 амино-пиридазино[4' , 5':3,Д]пирроло 20 мл морфолина в 100 мл диметил-t2,1-аЗизохинолина, выход 3,3 г ацетамнда нагревают в течение 1,5 ч (53% теории), т . п л . 248-251 в С. до температуры кипения. По окончании XV. Гидрохлорид 3,4-дигидро-6,7реакции сгущают в вакууме, остаток диметокси-12-пирролидинил-пиридаэино растирают в метиленхлориде и отсасы- 15 [ 4 ' , 5 1 :3,4] пирроло[2,1-а]изохинолина, вают. Продукт реакции растворяют в выход 3,1 г (59% теории)*» т . п л , смеси метиленхлорида и метанола, 277-278°С переводят в гидрохлорид путем д о б а в XVI. Гидрохлорид 3,4-дигидро-б,7ления этанольной соляной кислоты и диметокси-12-н-пропиламино-пирндазикристаллизуют. 20 H O [ V , 5 ' : 3 , 4 ] п и р р о л о [ 2 , 1 - а ] и з о х и н о Выход соединения 3,5 г (63% Т Р П лина, выход 3,7 г (72% теории), рии), т . п л . 267°С. т . п л . 258°С. Аналогично примеру 5 получают XVII. Гидрохлорид 12—аллиламино— следующие соединения: 3,4-дигидро-б,7-диметокси-пиридази2 5 VI, Гидрохлорид 3,4-дигидро-б,7н о [ 4 ' , 5 1 :3,4]пирроло[2,1-а]изохинодиметокси-12—нзопропиламино-пиридазилина, выход 2,7 г (53% теории), но[4п, б9:3,4]пирроло[2,1-а]иэохинот . п л . 263 С. лина, выход 3,0 г (57% теории)^ XVIII. Гидрохлорид 3,4-дигидрот . п л . 238°С. 6,7-диметокси-12-(3-диметиламинопроV I I , Гидрохлорид 3,4-дигидро-б,7- 30 пил)-амино-пиридазино[4' , 5 ' : 3 , 4 ] диметокси-12—бутиламинопиридазино пирроло[2,1-а]изохинолина, выход [ 4 * , 5 1 :3,4]пирроло[2,1-з]иэохиноли-, 2,4 г (43% теории), т . п л . 247-249°С. на, выход 4,2 г (78% теории), т . п л , XIX. Гидрохлорид 3,4~дигидро-6,7257 й С. 'Циметокси-1 2-[2-{1 -морфолинил)-этил]V I I I , Гидрохлорид 3,4-дигидро-6,7— 35 амино—пиридазино[4', 5 :3,4]пирроло диметокси-12-Л,Н-диметилгидразино\2,1-а]изохинолина, выход 3,4 г пиридаэино£4 *, 5 ' : 3 , 4 ] пирооло[2,1-а] '(54% теории), т . п л . 273-274°С. изохинолина, выход 4,5 г (87% т е о • , XX. Гидрохлорид 3,4-дигидро-б,7рии), т . п л . 256-257 С. циметокси-12—н—пентиламино—пиридазиIX, Гидрохлорид 3,4-дигидро-6,740 но-[4'* , 5' :3,4]пирроло [2,1-а]изохинодиметокси-12-(2-метоксиэтнл)-амино— ,лина, выход 4,9 г (87% теории), пиридазино[4', 5 7 : 3 , 4 } п и р р о л о [ 2 , 1 - а ] т . п л . 259-261°С. изохинолина, выход 3,6 г (67% т е о XXI. Гидрохлорид 3,4-дигидро-б,7рии), т . п л . 252 С С. 'диметокси—1 2—іціклогексиламино—пири— 1 X, Гидрохлорид 3,4-дигидро-6,745 д а э и и о [ 4 ' , 5 : 3 , 4 ] п и р р о л о [ 2 , 1 - а ] и з о диметокси-12[2-(3,4-диметоксифенил)хинолина, выход 3,8 г (66% теории), й этил]-амино-пиридазино[4', 5 : 3 , 4 j т . п л . 253 С. пирроло^2,1— ajизохинолина, выход XXII. Гидрохлорид 3,4-дигидро-б,75,5 г (78% теории), т . п л . 257°С. диметокси—1 2-1.4~(2-фенилэтил)-пипе— XI, Гидрохлорид 3,4-дигидро-6,750 р а з и н и л ] — п и р и д а з и н о [ 4 ' , 5 : 3 , 4 ] п и р р о диметокси-12-циклопентиламино-пиридало [2,1—ajизохинолина, выход 3,8 г 7 з и н о [ 4 * , 5 : 3 , 4 ] пирроло[2,1-а]изохино (53% теории), т . п л . 264°С. • • лина, выход 3,1 г (56% теории), XXIII. Гидрохлорид 3,4-дигидрот . п л . 265°С. 6,7—диметокси-12-фурфуриламино-пириXII, Гидрохлорид 3,4-дигидро-6,7- 5*j , д а з и н о [ 4 ; , 5' : 3 , Д ] п и р р о л о [ 2 , 1 - а ] и з о диметокси-12-циклогексилметил-пирихинолина, выход 3,2 г (56% теории), дазино[4', 5 :3,4]пирроло[2,1-а]изот . п л . 243-246 D C. хинолина, выход 5,2 г (87% теории), XXIV. Гидрохлорид 3,4-дигидро-б,7т . п л . 262°С. диметокси—12-(3-метокснпропиламино) 8 148/8 И . 1 пиридаэино[4', 5 : 3,4Jпирроло[2,1-а] 5 :3,4J пирроло[2,1-а]изохино'сина, и з о х и н о л и н а , выход 3 , 6 г (65% о т т е о выход 3,6 г (61% теории), т.пл. рии), т . п л . 269-27ОвС. 256-258°С. XXV. Гидрохлорид 3 , 4 ~ д и г и д р о - 6 , 7 XXXIII. Гидрохлорид 3,4-дигидродиметокси—1 2-изопентиламино—пиридаэи*6,7-диметокси-127иэобутиламиноно[4ч, 5':3,41пирроло[2,1-а]изохинопиридазино[^4 ', 5' : 3,43пирроло[2,1 —a J л и н а , выход 3 , 2 г (58% т е о р и и ) . изохинолина, т.пл. 250°С. XXVI. Гидрохлорид 3,4—дигидроXXXIV. Гидрохлорид 3,4-дигидро6 , 7 - д и м е т о к с и - 1 2 [ 2 - ( 1 - п и р р о л и д и н и л ) - ю 6,7-диметокси-12-бензиламино~пириэтил] - а м и н о - п и р и д а з и н о [ 4 1 , 5 1 : 3 , 4 ] дазино[4 *, 5' :3,4]пирроло[2,1-аJHSO*пирроло [ 2 , 1 - а } и з о х и н о л и н а , выход хинолина, т.пл• 257 С. 3 , 3 г (55% т е о р и и ) , т . п л . 2 7 5 Биологические испытания (невро276°С. защитное действие). XXVII. Гидрохлорид 3,4—дигидро15 Гомогениэат из аммонова рога МОЗГУ 6,7—диметокси—12-(2-оксиэтил)-амино— крысы инкубировали пирезепином трип и р и д а з и н о [ 4 ' , 5' : 3 , 4 ] п и р р о л о [ 2 , 1 - а ] тия и добавлением исследуемого веи з о х и н о л и н а , выход 4 , 2 г (80% т е о щества вытесняли радиолиганды. Выр и и ) , т . п л . 259°С. теснение радиолигандов свидетельствуП р и м е р 6 . Гидрохлорид 3 , 4 20 ет о степени сродства вещества с му-сдигидро—6,7—диметокси-12—анилино— каринхолинэнергическим рецептором, п и р и д а з и н о - ^ * ,5 Т : 3 , 4 ] п и р р о л о [ 2 , 1 - a J в частности Ml. 0 сродстве свидетельизохинолина. ствует кажущаяся контсатнта диссоциа5 г 3,4-дигидро-6,7-диметокси-12ции (КД), которая указывается в метилмеркапто-пиридазино[4 , 5 ' : 3 , 4 ] 25 нмоль/л. По активности соединения пирроло[2,1-аЗизохинолина в 50 мл сравнивали с мускарином (тетрагидро-4 анилина в атмосфере азота в течение 6 ч до температуры кипения. Избыточтанаммоний) - кардио- и неврозащитным ный анилин отделяют в вакууме, средством. остаток растирают в метиленхлориде, 30 отсасывают и перекристаллизовывают Результаты опыта следующие: из смеси метанола и метиленхлорида, причем выход составляет 3,0 г Исследуемое соединение КД, нмоль/л (53% теории), т . п л . 287-288V. примера или соединения Аналогично примеру 6 получают № 35 следующие соединения: 434 Пример 3 XXVIII. 3,4-Дигидро-6,7-диметокси650 Пример 5 12—(4-фторанилино)-пиридаэинр[4', 531 1 XIII 5 »:3,4]пирроло [2,1-а]нзохинолин, Ті 235 выход 4,0 г (67% теории), т . п л . 301XVIII 1056 302 с С. XXIII 4160 XXIX. Гидрохлорид 3,4-дигидро-6,7879 III диметокси-12-[2~(4-пиридинил)-этил51 XXXIV 935 амино-пиридазино [4* , 5 :3,4}пирроло VI 1450 С2,1—а]изохинолина, выход 4,1 г 45 IX 1280 (70% теории), т . п л . 235-238°С. X 930 XXX. Гидрохлорид 3 , 4 - д и г и д р о - 6 , 7 XI 780 диметокси-^12- [ 2 - ( 2-пиридинил)-э тил] ХІІЇ 2100 амино-пиридазино[4' , 5 1 , : 3 , 4 І п и р р о XVIII 3200 ло [ 2 , 1 - а ] и з о х и н о л и н а , выход 3,7 г 50 XVIII 1750 (62% т е о р и и ) , т . п л . 239-241°С. XXXI. Гидрохлорид 3 , 4 - д и г и д р о XXI 1810 6,7~диметокси-12-[2~(3-тиено)-этил]XXII 1250 ? амино-пиридазино[4' , 5 , :3,4]пирроXXIII 1090 ло[2,1-aJ изохинолина, выход 4,0 г XXVII 780 55 р (65% теории^, т . п л . 257-258 С. XXVIII 850 XXXII. Гидрохлорид 3,4~дигидроі XXIX 1640 6,7-диметокси-12-2-[J-[3-(l-метил)Торговый продукт пирролил]~эгип]-амино-пиридазино[4' , "мускарин" 10900 7 і Сравнение данных свидетельствует о том, что предлагаемые соединения проявляют значительно большее сродство с рецепторами МІ (в мозге), чем торговый продукт мускарин. Предлагаемме соединения относится к категории среднетоксичных веществ. Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я JQ Способ получения производных 12 амино-пиридазино[4 , 5 : З ^ ^ л и р р о л о ^ ; 1—а]изохинолина общей .формулы н 3 со. н 3 со 15 где К3 - низший алкіш, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Л\і 1 где R 1 и R^ имеют указанные значения, или его гидратом с последующим выделгеьием целевого продукта в свободном Виде или в виде физиологически переносимой кислотноаддитивной солл„ П р и о р и т е т по п р и з н а к а м : 20 где R и R,, которые могут быть оди14.01.85 - при R1 и R 2 одинаковы наковыми или различными, означают или различны и означают водород, С,водород, аллил, Сз-С^-циклоалкил, Cj-алкил, С^Сз-алкил, замещенный незамещенный С.-Сд-алкил, С--С,-ал' гидрокснлом, метоксилом, диметиламикил, замещенный гидроксилом, метокси- 25 ногруппой, циклогексилом, фенилом лом, диметиламиногруппой, циклогекси— или диметоксифенилом, фенил, незамелом, фенилом, днметоксифенилом, пир— щенный или замешенный одним гапогеном ролидиногруппой, незамещенной или или R t и R - в м е с т е с атомом азота замещенной метилом, лнперидиногрупозначают морфолиногруппу,пирролидинил, пой, морфолиногруппой, фурилом, пири- 30 диногруппой, тиенилом» метилпирроли™ 13.07.85 - при R, и R a одинаков™ лом; фенил, незамещенный или замещен** или различны и означают С 3 ~С 6 -циклоный одним галогеном, или R -амино или алкил, аллил, С,-С 3 -алкил» замещенный диметиламино, a R ( - водород, или пирролидиногруппой, незамещенной R и R цвместе с атомом азота ознаили замещенной метилом, пиперидино35 чают морфолиногруппу, пирролидинил, группой» морфолтиногруппой, фурилом, пиперазиногруппу, замещенную фенилу пиридиногруппой, тиеиилом или кетилI этилом,"" пирролилом, или R2 ~ амино или ди— метиламнно, a R , - водород, или R 4 или их физиологически переносимых кислотноаддитивных солей, о т л и ч а ю 40 и R,j вместе с атомом азота означают пиперазнногруппу, замещенную фенилщ и й с я тем, что соединение общей этилом. мулы Редактор Н.Киштулинец Составитель Н.Капитанова Техред М.Дидык* Корректор О.Цкпле Заказ 3306/58 Тираж 351 , Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101