Низькомолекулярні органічні сполуки, що збільшують активність желатинази в окулярних клітинах

1. Низькомолекулярні сполуки, що вибирають з групи: OMe MeO OH O O N O N CN O NH N (13) O N F C2 , F N CN N H , O N O NH Cl Cl , N OH N O UA O PhO N CN і 2. Композиція, що містить фармацевтично ефективну кількість низькомолекулярної сполуки, що вибирають з групи: NH H (11) Cl 81922 Cl (19) (21) a200504006 (22) 19.09.2003 (24) 25.02.2008 (86) PCT/US2003/029528, 19.09.2003 (31) 10/260,448 (32) 27.09.2002 (33) US (72) ПФЕФФЕР БРЮС АЛАН, ФЛІК РОУЗМАРІ БЕТ, ШАМС НАВІД БІН КАМАЛЬ, БАРТЕЛЗ СТІВЕН ПОЛЬ (73) БАУШ ЕНД ЛОМБ ІНКОРПОРЕЙТЕД (56) EP 0 035 945 A 16.09.1981 FR 1 455 835 A 20.05.1966 US 3 686 409 A 22.08.1972 US 3 975 533 A 17.08.1976 GB 1 365 847 A 04.09.1974 AMBROSIO A F ET AL: "MECHANISMS OF ACTION OF CARBAMAZEPINE AND ITS DERIVATIVES, OXCARBAZEPINE, BIA 2-093, AND BIA 2-024" NEUROCHEMICAL RESEARCH, PLENUM PRESS, NEW YORK, US, vol. 27, no. 1/2, February 2002 (2002-02), pages 121-130, XP009022844 ISSN: 0364-3190 DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN BEILSTEIN INSTITUT ZUR FOERDERUNG DER CHEMISCHEN WISSENSCHAFT,FRANKFURT AM MAIN, DE; XP002267330 Database accession no. BRN: 6881299 & FARMACO ED. SCI., vol. 38, no. 4, 1983, pages 255-264 HEWITT R E ET AL: "The activation, expression and function of gelatinase A (MMP-2)" TRENDS IN GLYCOSCIENCE AND GLYCOTECHNOLOGY, FUJISHIRO, JP, vol. 8, no. 39, January 1996 (199601), pages 23-36, XP002948336 ISSN: 0915-7352 LI L ET AL: "Protein tyrosine phosphorylation in signalling pathways leading to the activation of gelatinase A: activation of gelatinase A by treatment with the protein tyrosine phosphatase inhibitor sodium orthovanadate" BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA. MOLECULAR CELL RESEARCH, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 2 O N H 3 81922 4 OMe OH MeO O O N O N O CN Cl , Cl F NH N Cl N S F , CN O N O , Cl NH N Cl OH N H , O N NH2 , , N Cl PhO O NH N , NH Cl O NH2 , N NH2 H N NH2, , для застосування як медикаменту. O N PhO O , 4. Композиція згідно з пунктом 2, де композиція містить одну або декілька кислотноадитивних солей низькомолекулярних сполук. O N MeO O , CN N S , NH N N H NH2 , OH O N NH2 O 5. Композиція згідно з пунктом 2, де композиція містить одну або декілька основноадитивних солей низькомолекулярних сполук. 7. Застосування композиції, що містить фармацевтично ефективну кількість низькомолекулярної сполуки, що вибирають з групи: OMe , N O CN 3. Композиція згідно з пунктом 2, де композиція містить один або декілька гідратів низькомолекулярних сполук. 6. Композиція згідно з пунктом 2, де композиція сформована як стерильна водна або неводна композиція. O N CN Cl N H S OO , N N H Cl NH2 , O, CN NH H N Cl N H N NH N N F NH Cl N F Cl O , NH O N Cl O H Cl OH O O + O -O + O N N O N CN , N NH2 O , 5 81922 6 Cl NH N N NH2 H CONH2 Cl Cl OH , NH H N , для виготовлення медикаменту для лікування первинної відкритокутової глаукоми. N H NH2 і В цілому даний винахід стосується низькомолекулярних органічних сполук, які можуть здійснювати "фармакологічну трабекулоканалотомію" в оці шляхом зменшення навколоканальцевої сітчастої структури, що виступає бар'єром для витоку водянистої вологи. Зокрема, цей винахід стосується низькомолекулярних органічних сполук, які підвищують активність Желатинази А в окулярних клітинах шляхом підвищення експресії у клітинних мембранах матриксних металопротеїназ мембранного типу (МТ-ММР) для збільшення витоку водянистої вологи у якості способу лікування первинної відкритокутової глаукоми. Даний винахід також включає способи одержання та застосування таких низькомолекулярних органічних сполук при лікуванні первинної відкритокутової глаукоми. Позаклітинний матрикс (ПКМ) ока утворюється спеціальними протеїнами, такими як глікопротеїни та протеоглікани, які сприяють і структурують фізіологічні функції сполучних тканин. На клітинному рівні, ПКМ не тільки структурує, надає гнучкості та підтримує, але також виступає у якості фільтраційного бар'єра, опосередковує приєднання до клітин та впливає на тканинний морфогенез і диференціювання. Нормальне функціонування ПКМ включає точну регуляцію циклу ПКМ, що передбачає збалансування процесів руйнування та видалення використаних молекул і секреції та інтеграції різноманітних наново синтезованих елементів ПКМ. Спеціальні позаклітинні протеолітичні ензими, так звані матриксні металопротеїнази (MMPs), виробляються багатьма видами клітин. ММР відіграють важливу роль у початковому розкладі таких молекул ПКМ як колаген, фібронектин і різноманітні протеоглікани. Активність ММР частково регулюється секрецією у вигляді неактивних проензимів і активацією внаслідок протеолітичного процесування для одержанням форм із меншою молекулярною масою. Регульована активність MMPs звичайно вимагає активності протеази, а також аутолітичних механізмів. MMPs інгібуються ендогенними тканинними інгібіторами матриксних металопротеїназ (TIMPs). Для ММР - Желатиназа A (GelA) (ММР-2; 72кД желатиназа; колагеназа IV типу; Е.С. 3.4.24.24), відомим специфічним протеолітичним активатором є інший член родини ММР, а саме МТ-ММР. На відміну від інших MMPs, MT-MMP переважно експресується як інтегральний мембранний білок. Відомо шість підвидів МТ-ММР, тому прийняті позначення МТ1ММР для ММР-14, МТ2-ММР для ММР-15, МТ3ММР для ММР-16, МТ4-ММР для ММР-17, МТ5ММР для ММР-24 і МТ6-ММР для ММР-25. Всі підвиди МТ-ММР, за винятком МТ4-ММР, здійснюють розщеплення у 72кД proGelA для ініціювання протеолітичного "каскаду" до 66кД (проміжна), 59кД (активна) і 43кД ("міні") форм GelA. МТ-ММР здатна активувати GelA, яка утворює комплекс зі специфічним інгібуючим білком, ТІМР-2. Це робить експресію та/або активність МТ-ММР основною контрольною стадією у регуляції циклу ПКМ. Трабекулярна мережа (ТМ) є тканиною, яка знаходиться у куті, утвореному райдужною оболонкою та рогівкою у зовнішньому сегменті ока. ТМ знаходиться у тому місці, де водяниста волога, секретована циліарним епітелієм, вимивається з ока. Клітини ТМ знаходяться або на колагенових перемичках, трабекулі, або включені в ПКМ, з'єднаний з Шлемовим каналом. Шлемовий канал є покритим ендотелієм каналом, по якому протікає водяниста волога. Інтраокулярний тиск рідини (IOТ) підтримується шляхом врівноваження секреції та витоку водянистої вологи. Нормальний IOT є трохи вищим, ніж венозний тиск, що частково викликається опором витоку у ТМ. Вважається, що опір витоку ТМ створюється в результаті гідродинамічних властивостей макромолекул ПКМ трабекулярної мережі і ПКМ, зв'язаних з трабекулою. Для комплексу захворювань, які потенційно можуть викликати втрату зору і які називаються первинною зовнішньокутовою глаукомою (ПЗКГ), ознакою яких є непомітне прогресуюче підвищення IOT, основною теорією етіології захворювання є дисфункція у регуляції циклу ПКМ на рівні ТМ. Це є біохімічною патологічною зміною, локалізованою у ТМ, яка проявляється у загальному надлишку ПКМ, або незбалансованості специфічних компонентів ПКМ, що, у будь-якому випадку, передбачає послаблення здатності водянистої 7 81922 8 металопротеїназу-3 (ММР-3). Клас ММР, названий вологи виходити з ока на нормальному як МТ-ММР, не був описаний на дату подачі фізіологічному рівні. заявки, по якій було видано [патент '059]. На дату Було зроблено припущення, що подачі заявки, по якій було видано [патент '059], фармакологічне втручання для зменшення існували припущення, що фізіологічна активація акумульованої ПКМ може обумовити пониження GelA здійснювалась лише внаслідок підвищеного IOT, що є ознакою цих захворювань. аутокаталітичних механізмів. Інші сполуки, які були Терапевтичні низькомолекулярні органічні окремо вказані у ['059 патенті], є основним сполуки, які здатні підвищувати експресію МТгепарин-зв'язуючим фактором росту, фактором ММР, описані у [Ito et al. (Ito et al., Eur. J. Biochem. росту нервів, інтерлейкіном-1, інтерлейкіном-6, 251, 353-358 (1998))]. Як описали Ito et al., форболовим естером, іонами кальцію, іонами лікування трифторперазином цервікальних цинку, плазміном, трипсином, а також ацетатом фібробластів людини викликало індуковану МТ1амінофенілртуті (АРМА). ММР активацію Желатинази A (GelA). Раніше Відповідно, у цій галузі все ще існувала трифторперазин відносили до категорії необхідність у одержанні композицій та способів терапевтичних "антипсихолітичних засобів". Ito et лікування захворювань під назвою первинна al., однак, класифікували трифторперазин як відкритокутова глаукома. антагоніст кальмодуліну, і заявили про інший Низькомолекулярні органічні сполуки за цим подібний інгібітор кальмодуліну, W-7, хоча дія винаходом є терапевтично корисними при останньої сполуки окремо не описувалась. Ito et al. лікуванні захворювань під назвою первинна зробили висновок, що кальмодулін негативно відкритокутова глаукома завдяки їх регулював експресію МТ-ММР. фармакологічному впливу на клітини та тканини. За допомогою імунохімічного тесту ВестернНизькомолекулярні органічні сполуки згідно з блоттінга, було задокументовано присутність МТданим винаходом збільшують експресію або ММР у тканинах ока людини, які не включають ензимну активність МТ-ММР, або подібного клітини ТМ, а також у щойно виділених ензиму, який експресується у ТМ і який активує культивованих клітинах ТМ свиней. [Alexander, J. і GelA. Активація GelA обумовлює підвищення Acott, T.S., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 40 (ARVO розкладу ПКМ і наступне збільшення витоку Abstracts): S506, #2670 (1999)]. [Smine, А. і водянистої вологи, що викликає зменшення у IOT. Plantner, J.J., Curr. Eye Res. 16:925 (1997)]. У Низькомолекулярні органічні сполуки за цим жодному випадку не було виявлено активації GelA, винаходом є також корисними при моделюванні хоча Alexander і Acott описали підвищену систем для відкриття нових способів лікування експресію МТ1-ММР з форболовим естером лікарськими засобами таких захворювань як (форбол 12-міристат 13-ацетат). Однак, первинна зовнішньокутова глаукома. З цією метою форболовий естер не був терапевтично низькомолекулярні органічні сполуки за цим ефективним, через те, що він є відомим винаходом застосовуються для моделювання ТМ карциногеном. клітин і тканин in vitro для забезпечення Окрім трифторперазину і форболового естеру, підвищення експресії та/або активності МТ-ММР. наступні агенти проявили здатність до підвищення Доказами цього процесу може виступати експресії МТ-ММР та/або активації GelA у одержання активних видів GelA з proGelA. клітинах, які не є клітинами ТМ. Активація GelA може бути здійснена за допомогою Конканавалін А proGelA, або секретованого ендогенно ТМ Інтерлейкін-1a клітинами, або доданого екзогенно у вигляді Ортованадат очищеного ензиму до тестової тканини або клітин. Гексапептид, що походить від еластину Щодо цього, дуже важливо звернути увагу на те, Цитохалазин D що водяниста волога багата на proGelA. Монензин Підвищення рівня МТ-ММР, або її активності у Фактор некрозу пухлини - альфа клітинах окулярної системи витоку, зробить GelA з Бактеріальний ліпополісахарид proGelA місцево доступними для протеолітичного Пероксид водню перемоделювання ПКМ. Окислені ліпопротеїни низької щільності Беручи до уваги важливість регуляції ПКМ у Фактор росту гепатоциту/коефіцієнт тканинах та органах тіла, не є не несподіваним той розсіювання факт, що багато захворювань пов'язані з Бета-амілоїд у формі пептиду надмірним розкладом ПКМ в результаті Активований протеїн С підвищеної активності ММР як частиною їх Гормон росту патології. Лікарські засоби, які здатні інгібувати Інтерлейкін VIII активність ММР, могли б бути корисними при Гліцил-L-гістидил-L-лізин-Сu2+ лікуванні захворювань, пов'язаних із очевидною Лізофосфатидна кислота втратою нормального функціонування та регуляції Пошук серед патентів США виявив лише один ММР. Таким чином, цей винахід включає патент, [патент США №5260059], який включав терапевтичні способи лікування окремих агенти, що підвищують активність матриксних захворювань шляхом клітинної регуляції металопротеїназ (MMPs). [Патент '059] описує активності МТ-ММР та/або експресії за допомогою спосіб лікування глаукоми шляхом забезпечення низькомолекулярних органічних сполук за цим ТМ клітин набором макромолекул, включаючи винаходом. матриксну металопротеїназу-1 (ММР-1), матриксну металопротеїназу-2 (ММР-2) і матриксну 9 81922 10 Відповідно, предметом цього винаходу є де W вибраний з групи, яка складається з одержання низькомолекулярних органічних кисню, сірки і С1-20 гідроксильованої вуглецевої сполук, корисних при клітинній регуляції активності групи; МТ-ММР та/або її експресії. Ζ вибраний з групи, яка складається з кисню і Іншим предметом цього винаходу є сірки; ефективний спосіб лікування первинної R1 є розгалуженим, або нерозгалуженим, та зовнішньокутової глаукоми. заміщеним чи незаміщеним, вибраним з групи, яка Іншим предметом цього винаходу є включає С6-25 арил, такий як, наприклад, але не ефективний спосіб лікування певних захворювань обмежуючись, феніл або нафтил, С3-20 циклоалкіл, шляхом клітинної регуляції активності МТ-ММР такий як, наприклад, але не обмежуючись, та/або експресії. насичені біциклічні карбоциклічні, або трициклічні Іншим предметом цього винаходу є спосіб карбоциклічні кільця, С3-20 циклоалкеніл, такий як, одержання низькомолекулярних органічних наприклад, але не обмежуючись, ненасичені сполук, ефективних при лікуванні певних біциклічні карбоциклічні, або трициклічні захворювань шляхом клітинної регуляції карбоциклічні кільця, С3-30 гетероцикліл, такий як, активності МТ-ММР та/або експресії. наприклад, але не обмежуючись, 3Ще одним предметом цього винаходу є спосіб тетрагідрофураніл, 2-тетрагідротиєніл, 4одержання низькомолекулярних органічних піперидиніл, 2-піролідиніл або 3-морфолініл, С6-30 гетероарил, такий як, наприклад, але не сполук, ефективних при лікуванні первинної обмежуючись, фураніл, імідазоліл, хінолініл, зовнішньокутової глаукоми. тіазоліл, індоліл, 3-тиєніл, 2-бензофураніл або 4Ці та інші втілення та переваги цього піридил, С6-30 арилокси, такий як, наприклад, але винаходу, деякі з яких окремо описані, а деякі - ні, не обмежуючись, фенокси, С6-30 арилакокси, такий стануть очевидними з наведених нижче як, наприклад, але не обмежуючись, детального опису і формули винаходу. фенілметокси, С6-30 арилоксикарбоніл, такий як, Наступний детальний опис винаходу наприклад, але не обмежуючись, складений для того, щоб дати можливість фахівцю нафтилоксикарбоніл, С6-30 ариламінокарбоніл, у галузі, до якої відноситься цей винахід, одержати такий як, наприклад, але не обмежуючись, і застосувати предмет винаходу, а також для того, нафтиламінокарбоніл, С6-30 арилалкіл, такий як, щоб викласти розроблений винахідниками наприклад, але не обмежуючись, фенілметил, С6найкращий спосіб втілення цього винаходу. арилоїл, такий як, наприклад, але не Цей винахід полягає у застосуванні 30 обмежуючись, бензоїл, С6-30 арилалкілкарбоніл, низькомолекулярних органічних сполук, які мають такий як, наприклад, але не обмежуючись, фармакологічний вплив на клітини та тканини, з фенілметилкарбоніл, С6-30 арилакоксикарбоніл, метою збільшення ензимної активності та/або такий як, наприклад, але не обмежуючись, експресії однієї або більшої кількості матриксних фенілметоксикарбоніл, С6-30 арилтіоалкіл, такий металопротеїназ мембранного типу (MT-MMPs), як, наприклад, але не обмежуючись, або подібного ензиму, який експресується у фенілтіопропіл, С6-30 арилалкеніл, такий як, трабекулярній мережі (ТМ) ока, для активації наприклад, але не обмежуючись, фенілпропеніл, Желатинази A (GelA) для лікування первинної С6-30 арилалкініл, такий як, наприклад, але не зовнішньокутової глаукоми. обмежуючись, фенілетиніл, С6-30 арилоксиалкіл, Застосування низькомолекулярних органічних такий як, наприклад, але не обмежуючись, сполук за цим винаходом для збільшення експресії феноксиметил, С6-30 арилалкілтіоалкіл, такий як, у клітинах мембрани MT-MMPs, і, в результаті, для наприклад, але не обмежуючись, активації GelA, прискорює цикл та зменшує фенілметтіометил, С6-30 арилакоксиалкіл, такий як, накопичення екстрацелюлярного матриксу. наприклад, але не обмежуючись, Активація GelA у ТМ збільшує виток водянистої фенілпропоксиетил, С6-30 арилтіокарбоніл, такий вологи, зменшує інтраокулярний тиск і, таким як, наприклад, але не обмежуючись, чином, має терапевтичну дію при лікуванні фенілтіокарбоніл, С6-30 арилалкіламінокарбоніл, первинної зовнішньокутової глаукоми. такий як, наприклад, але не обмежуючись, До цього ж, низькомолекулярні органічні нафтилпропіламінокарбоніл, С6-30 N-алкіл-Nсполуки згідно за цим винаходом також можуть ариламінокарбоніл, такий як, наприклад, але не застосовуватись для підвищення експресії у обмежуючись, N-октил-N-феніламінокарбоніл, С6клітинах мембрани однієї або більшої кількості MTMMPs при розробці моделей in vitro, які можуть 30 N-ариламіносульфоніл, такий як, наприклад, але не обмежуючись, нафтиламіносульфоніл, С6-30 Nзастосовуватись при винайденні нових ариламіносульфініл, такий як, наприклад, але не медикаментозних способів лікування. В цілому, обмежуючись, N-нафтиламіносульфініл, С6-30 низькомолекулярні органічні сполуки за цим арилсульфоніл, такий як, наприклад, але не винаходом можуть внести свій внесок у обмежуючись, нафтилсульфоніл, С6-30 винайдення нових способів лікування окулярних арилсульфініл, такий як, наприклад, але не захворювань, патофізіологія яких передбачає обмежуючись, нафтилсульфініл, С6-30 арилоїлокси, зміни у експресії однієї або більшої кількості MTтакий як, наприклад, бензоїлокси, С6-30 арилтіо, MMPs та активацію GelA. такий як, наприклад, фенілтіо, С6-30 арилалкілтіо, Низькомолекулярні органічні сполуки згідно за такий як, наприклад, але не обмежуючись, ним винаходом в цілому представлені на Фіг.1, що фенілметилтіо, С6-30 арилацилокси, С6-30 наведена нижче: арилалкілсульфоніл, такий як, наприклад, але не 11 81922 12 обмежуючись, метоксипропіл, С1-25 обмежуючись, фенілметилсульфоніл, С6-30 алкоксикарбоніл, такий як, наприклад, але не арилалкілсульфініл, такий як, наприклад, але не обмежуючись, метоксикарбоніл, C1-25 обмежуючись, нафтилпропілсульфініл, С6-30 гідроксиалкіл, такий як, наприклад, але не арилалкілтіокарбоніл, такий як, наприклад, але не обмежуючись, гідроксибутил, тіокарбокси, C1-25 обмежуючись, нафтилпропілтіокарбоніл, С6-30 Nтіокарбоксиалкіл, такий як, наприклад, але не алкіл-N-ариламіносульфоніл, такий як, наприклад, обмежуючись, тіокарбоксипропіл, C1-25 але не обмежуючись, N-октил-Nалкілтіокарбоніл, такий як, наприклад, але не феніламіносульфоніл, С6-30 N-алкіл-Nобмежуючись, бутилтіокарбоніл, C1-25 ариламіносульфініл, такий як, наприклад, але не алкілтіокарбонілалкіл, такий як, наприклад, але не обмежуючись, N-бутил-N-феніламіносульфініл, С6обмежуючись, метилтіокарбонілетил, C1-25 арилоксикарбонілалкілкарбоніл, такий як, 30 алкокситіокарбоніл, такий як, наприклад, але не наприклад, але не обмежуючись, обмежуючись, метокситіокарбоніл, C1-25 феноксикарбонілметилкарбоніл, С6-30 арилоїлтіо, алкокситіокарбонілалкіл, такий як, наприклад, але такий як, наприклад, але не обмежуючись, не обмежуючись, метокситіокарбонілпропіл, нафтоїлоїлтіо і С6-30 арилацилтіо, такий як, сульфамоїл, сульфінамоїл, C1-25 Nнаприклад, але не обмежуючись, бензоїлтіо, алкілсульфамоїл, такий як, наприклад, але не і R1, як він був визначений вище, якщо він є обмежуючись, N-метилсульфамоїл, C1-25 Nзаміщеним, заміщений одним або більшою діалкілсульфамоїл, такий як, наприклад, але не кількістю замісників, вибраних з групи, яка включає обмежуючись, N-дипропілсульфамоїл, C1-25 NC1-25 алкіл, такий як, наприклад, але не алкілсульфінамоїл, такий як, наприклад, але не обмежуючись, метил, етил або пропіл, C1-25 обмежуючись, N-пропілсульфінамоїл, C1-25 Nалкеніл, такий як, наприклад, але не діалкілсульфінамоїл, такий як, наприклад, але не обмежуючись, метеніл, пропеніл або октеніл, C1-25 обмежуючись, N-диметилсульфінамоїл, C1-25 алкініл, такий як, наприклад, але не обмежуючись, сульфамоїл алкіл, такий як, наприклад, але не етиніл, бутиніл або гексеніл, С1-25 алкокси, такий обмежуючись, сульфамоїлметил, C1-25 як, наприклад, але не обмежуючись, метокси, сульфінамоїлалкіл, такий як, наприклад, але не пропокси або бутокси, C1-25 алкенокси, такий як, обмежуючись, сульфінамоїлпропіл, амінокарбоніл, наприклад, але не обмежуючись, метенокси, C1-25 амінокарбонілалкіл, такий як, наприклад, але пропенокси або октенокси, гідрокси, карбокси, не обмежуючись, амінокарбонілметил, C1-25 Nаміно, C1-25 (N-алкілкарбоніл)аміно, такий як, алкіламінокарбоніл, такий як, наприклад, але не наприклад, але не обмежуючись, (Nобмежуючись, N-пропіламінокарбоніл, C1-25 Nметилкарбоніл)аміно, C1-25 (N-алкілкарбоніл)-Nдіалкіламінокарбоніл, такий як, наприклад, але не алкіламіно, такий як, наприклад, але не обмежуючись, N-диметиламінокарбоніл, C1-25 обмежуючись, (N-метилкарбоніл)-N-пропіламіно, алкоксикарбоніламіно, такий як, наприклад, але не C1-25 (N-алкілкарбонілалкіл)аміно, такий як, обмежуючись, пропоксикарбоніламіно, наприклад, але не обмежуючись, (Nтіокарбамоїл, C1-25 тіокарбамоїлалкіл, такий як, метилкарбонілпропіл)аміно, ціано, нітро, С6-30 наприклад, але не обмежуючись, арилазо, такий як, наприклад, але не тіокарбамоїлпропіл, C1-25 (N-алкіл)тіокарбамоїл, обмежуючись, азобензол, сульфо, сульфіно, такий як, наприклад, але не обмежуючись, (Nсульфгідрил, галоген, такий як, наприклад, фтор, метил)тіокарбамоїл, C1-25 (N-діалкіл)тіокарбамоїл, хлор, бром, або йод, C1-25 галоалкіл, такий як, такий як, наприклад, але не обмежуючись, (Nнаприклад, але не обмежуючись, фторметил або диметил)тіокарбамоїл, амінотіо, C1-25 хлорпропіл, трифторметил, C1-25 алкіламінотіо, такий як, наприклад, але не трифторметилалкіл, такий як, наприклад, обмежуючись цим, пропіламінотіо, C1-25 Nтрифторметилпропіл, С6-30 арилалкіл, такий як, діалкіламінотіо, такий як, наприклад, але не наприклад, але не обмежуючись, фенілметил, С6обмежуючись, N-диметиламінотіо, C1-25 30 арил, такий як, наприклад, але не обмежуючись, циклоалкіл, такий як, наприклад, але не феніл або нафтил, C1-25 N-алкіламіно, такий як, обмежуючись, насичені моно-, бі- або трициклічні наприклад, але не обмежуючись, N-метиламіно, карбоциклічні кільця, C1-25 циклоалкеніл, такий як, C1-25 N-діалкіламіно, такий як, наприклад, але не наприклад, але не обмежуючись, ненасичені монообмежуючись, N-диметиламіно, C1-25 (N-алкіл-N, бі- або трициклічні карбоциклічні кільця, C1-25 алкеніл)аміно, такий як, наприклад, але не арилокси, такий як, наприклад, але не обмежуючись, (N-метил-N-пропеніл)аміно, C1-25 Nобмежуючись, фенокси, C1-25 циклоалкокси, такий діалкеніламіно, такий як, наприклад, але не як, наприклад, але не обмежуючись, обмежуючись, N-дипропеніламіно, C1-25 циклопентокси, C1-25 циклоалкенокси, такий як, алкілсульфоніл, такий як, наприклад, але не наприклад, але не обмежуючись, обмежуючись, пропілсульфоніл, C1-25 циклопентенокси, гетероциклокси, C1-25 алкілсульфініл, такий як, наприклад, але не гетероарилокси, C1-25 гетероарил, такий як, обмежуючись, метилсульфініл, C1-25 алкілтіо, такий наприклад, але не обмежуючись, піридил, як, наприклад, але не обмежуючись, метилтіо, піридино, морфолініл або морфоліно, гідридо, С1-25 ціаноалкіл, такий як, наприклад, але гетероциклічні аміни, гетероциклічні аміди, такі як, не обмежуючись, ціанобутил, C1-25 ацил, такий як, наприклад, але не обмежуючись, піперидино або наприклад, але не обмежуючись, ацетил, C1-25 піперидиносульфамоїл, N- або S-оксо і N-або Sалкілкарбонілокси, такий як, наприклад, але не тіоксо; обмежуючись, метилкарбонілокси, нітрозо, С1-25 алкоксиалкіл, такий як, наприклад, але не 13 81922 14 С1-20 алкоксиалкеніл, такий як, наприклад, але не R2 є розгалуженим, або нерозгалуженим, та обмежуючись, метоксипропеніл, С1-20 заміщеним чи незаміщеним, вибраним з групи, яка алкеноксиалкіл, такий як, наприклад, включає гідридо, С1-10 алкіл, такий як, наприклад, метеноксипропіл, С1-20 алкеноксиалкеніл, такий як, але не обмежуючись, метил, пропіл або бутил, С1наприклад, метеноксипропеніл, С6-30 арил, такий алкеніл, такий як, наприклад, але не 10 як, наприклад, але не обмежуючись, феніл або обмежуючись, метеніл, пропеніл або октеніл, С1-10 нафтил, С6-30 циклоалкіл, такий як, наприклад, але алкініл, такий як, наприклад, етиніл, бутиніл або не обмежуючись, насичені моно-, бі- або гептиніл, ціано, С1-10 галоалкіл, такий як, трициклічні карбоциклічні кільця, С6-30 наприклад, але не обмежуючись, фторметил, циклоалкеніл, такий як, наприклад, але не хлорпропіл або фтороктил, трифторметил, С6-15 обмежуючись, ненасичені моно-, біабо циклоалкіл, такий як, наприклад, але не трициклічні карбоциклічні кільця, С6-30 обмежуючись, циклогептил або циклооктил, С6-15 гетероцикліл, такий як, наприклад, але не циклоалкеніл, такий як, наприклад, але не обмежуючись, 3-тетрагідрофураніл, 2обмежуючись, циклооктеніл або циклононеніл, С6тетрагідротиєніл, 3-піперидиніл, 2-піролідиніл або 15 гетероцикліл, такий як, наприклад, але не 3-морфолініл і С6-30 гетероарил, такий як, обмежуючись, 2-тетрагідрофураніл, 3наприклад, але не обмежуючись, фураніл, тетрагідротиєніл, 4-піперидиніл, 2-піролідиніл або імідазоліл, хінолініл, тіазоліл, індоліл, 3-тиєніл, 23-морфолініл, С6-30 арил, такий як, наприклад, але бензофураніл або 4-піридил, не обмежуючись цим, феніл або нафтил, С6-30 і R4, як він був визначений вище, може бути гетероарил, такий як, наприклад, але не заміщеним одним або більшою кількістю обмежуючись, фураніл, імідазоліл, хінолініл, замісників, які були визначені вище для R1. Більш тіазоліл, індоліл, 2-тиєніл, 3-бензофураніл або 4переважно, R1, як він був визначений вище, піридил, гало, нітро, С6-30 алкіларил, такий як, вибраний з групи, яка складається з фенілу, наприклад, але не обмежуючись, метилфеніл або бензоїлу, 2,6-дифторфенілу, 4пропілфеніл, С6-30 алкоксиарил, такий як, трифторметилфенілу, 3,4-диметоксифенілу, 4наприклад, але не обмежуючись, етоксифеніл або трет-бутилфенілу, 4-метилфенілу, 4бутоксинафтил, С1-15 алкілкарбоніл, такий як, метоксифенілу, 4-феноксифенілу і 2-тиєнілу. наприклад, але не обмежуючись, метилкарбоніл Більш переважно, R2, як він був визначений або пропілкарбоніл, гідроксикарбоніл, вище, вибраний з групи, яка складається з ціано, амінокарбоніл, C1-15 N-алкіламінокарбоніл, такий циклопентанілу, фенілу і трифторметилу. як, наприклад, але не обмежуючись, NБільш переважно, R3, як він був визначений бутиламінокарбоніл або N-пропіламінокарбоніл і вище, вибраний з групи, яка складається з гідридо C1-15 алкоксикарбоніл, такий як, наприклад, але не і алкілу. обмежуючись, метоксикарбоніл або пропокси Більш переважно, R4, як він був визначений карбоніл, вище, вибраний з групи, яка складається з фенілу, і R2, як він був визначений вище, може бути циклогексилу і алкілу. заміщеним одним або більшою кількістю Також переважно, якщо R3 і R4 є замісників, які були визначені вище для R1; конденсованими в гетероциклічне кільце, що R3 є розгалуженим, або нерозгалуженим, та включає амідний атом азоту, вибране з групи, яка заміщеним чи незаміщеним, вибраним з групи, яка включає піролідино, піперидино, 4включає гідридо, С1-12 алкіл, такий як, наприклад, метилпіперидино і морфоліно. але не обмежуючись, метил або пропіл, С1-12 Якщо R3 і R4 є конденсованими в алкеніл, такий як, наприклад, але не гетероциклічне кільце, воно може включати обмежуючись, етеніл або бутеніл, С1-12 алкініл, замісники, такі як, наприклад, але не такий як, наприклад, але не обмежуючись, октиніл обмежуючись, гідридо, алкіл, алкеніл, алкініл, або гептиніл, С1-20 алкоксиалкіл, такий як, алкоксиалкіл, алкоксиалкеніл, алкеноксиалкіл або наприклад, але не обмежуючись, метоксипропіл алкеноксиалкеніл як більш детально описано або етоксибутил, С1-20 алкоксиалкеніл, такий як, нижче. Прикладами, які наведені не з метою наприклад, але не обмежуючись, метоксипропеніл обмеження, є гліоксилонітрил, арил-, Оабо етоксибутеніл, С1-20 алкеноксиалкіл, такий як, карбамоїлоксим на нижченаведеній Фіг.2. наприклад, але не обмежуючись, метеноксипропіл Додаткові невеликі органічні сполуки за цим або етеноксибутил і С1-20 алкеноксиалкеніл, такий винаходом в цілому представлені на як, наприклад, метеноксиметеніл або нижченаведеній Фіг.3: етеноксипропеніл, і R3 як він був визначений вище де R6 є розгалуженим, або нерозгалуженим, та може бути заміщеним одним або більшою заміщеним чи незаміщеним, вибраним з групи, яка кількістю замісників, які були визначені вище для включає С6-25 арил, такий як, наприклад, але не R1; і обмежуючись цим, феніл або нафтил, С3-20 R4 є розгалуженим, або нерозгалуженим,та циклоалкіл, такий як, наприклад, але не заміщеним чи незаміщеним, вибраним з групи, яка обмежуючись, насичені біциклічні карбоциклічні включає гідридо, С1-12 алкіл, такий як, наприклад, або трициклічні карбоциклічні кільця, С3-20 але не обмежуючись, метил або бутил, С1-12 циклоалкеніл, такий як, наприклад, але не алкеніл, такий як, наприклад, але не обмежуючись, ненасичені біциклічні карбоциклічні обмежуючись, метеніл або пропеніл, С1-12 алкініл, або трициклічні карбоциклічні кільця, С3-30 такий як, наприклад, але не обмежуючись, метиніл гетероцикліл, такий як, наприклад, але не або бутиніл, С1-20 алкоксиалкіл, такий як, обмежуючись, 3-тетрагідрофураніл, 2наприклад, але не обмежуючись, метоксипропіл, 15 81922 16 алкоксиалкіл, такий як, наприклад, але не тетрагідротиєніл, 4-піперидиніл, 2-піролідиніл або обмежуючись, метоксипропіл, C1-25 3-морфолініл, С6-30 гетероарил, такий як, алкоксикарбоніл, такий як, наприклад, але не наприклад, але не обмежуючись, фураніл, обмежуючись, метоксикарбоніл, C1-25 імідазоліл, хінолініл, тіазоліл, індоліл, 3-тиєніл, 2гідроксиалкіл, такий як, наприклад, але не бензофураніл або 4-піридил, С6-30 арилалкіл, такий обмежуючись, гідроксибутил, тіокарбокси, C1-25 як, наприклад, але не обмежуючись, фенілметил, тіокарбоксиалкіл, такий як, наприклад, але не С6-30 арилтіоалкіл, такий як, наприклад, але не обмежуючись, тіокарбоксипропіл, C1-25 обмежуючись, фенілтіопропіл, С6-30 арилалкеніл, алкілтіокарбоніл, такий як, наприклад, але не такий як, наприклад, але не обмежуючись, обмежуючись, бутилтіокарбоніл, C1-25 фенілпропеніл, С6-30 арилалкініл, такий як, алкілтіокарбонілалкіл, такий як, наприклад, але не наприклад, але не обмежуючись, фенілметиніл, обмежуючись, метилтіокарбонілетил, C1-25 С6-30 арилоксиалкіл, такий як, наприклад, але не алкокситіокарбоніл, такий як, наприклад, але не обмежуючись, феноксиметил, С6-30 обмежуючись, метокситіокарбоніл, C1-25 арилалкілтіоалкіл, такий як, наприклад, але не алкокситіокарбонілалкіл, такий як, наприклад, але обмежуючись, фенілметтіометил і С6-30 не обмежуючись, метокситіокарбонілпропіл, арилакоксиалкіл, такий як, наприклад, але не сульфамоїл, сульфінамоїл, C1-25 Nобмежуючись, фенілпропоксиетил, алкілсульфамоїл, такий як, наприклад, але не і R6 як був визначений вище, якщо він є обмежуючись, N-метилсульфамоїл, C1-25 Nзаміщеним, заміщений одним або більшою діалкілсульфамоїл, такий як, наприклад, але не кількістю замісників, вибраних з групи, яка включає обмежуючись, N-дипропілсульфамоїл, C1-25 Nгідрокси, карбокси, аміно, ціано, нітро, нітрат, C1-25 алкілсульфінамоїл, такий як, наприклад, але не алкіл, такий як, наприклад, але не обмежуючись, обмежуючись, N-пропілсульфінамоїл, C1-25 Nметил, етил або пропіл, C1-25 алкеніл, такий як, діалкілсульфінамоїл, такий як, наприклад, але не наприклад, але не обмежуючись, метеніл, обмежуючись, N-диметилсульфінамоїл, C1-25 пропеніл або октеніл, C1-25 алкініл, такий як, сульфамоїлалкіл, такий як, наприклад, але не наприклад, але не обмежуючись, етиніл, бутиніл обмежуючись, сульфамоїлметил, C1-25 або гексеніл, C1-25 алкокси, такий як, наприклад, сульфінамоїлалкіл, такий як, наприклад, але не але не обмежуючись, метокси, пропокси або обмежуючись, сульфінамоїлпропіл, амінокарбоніл, бутокси, C1-25 алкенокси, такий як, наприклад, але C1-25 амінокарбонілалкіл, такий як, наприклад, але не обмежуючись, метенокси, пропенокси або не обмежуючись, амінокарбонілметил, C1-25 Nоктенокси, гідрокси, карбокси, аміно, C1-25 (Nалкіламінокарбоніл, такий як, наприклад, але не алкілкарбоніл)аміно, такий як, наприклад, але не обмежуючись, N-пропіламінокарбоніл, C1-25 Nобмежуючись, (N-метилкарбоніл)аміно, C1-25 (Nдіалкіламінокарбоніл, такий як, наприклад, але не алкілкарбоніл)-N-алкіламіно, такий як, наприклад, обмежуючись, N-диметиламінокарбоніл, C1-25 але не обмежуючись, (N-метилкарбоніл)-Nалкоксикарбоніламіно, такий як, наприклад, але не пропіламіно, C1-25 (N-алкілкарбонілалкіл)аміно, обмежуючись, пропоксикарбоніламіно, такий як, наприклад, але не обмежуючись, (Nтіокарбамоїл, C1-25 тіокарбамоїлалкіл, такий як, метилкарбонілпропіл)аміно, С6-30 арилазо, такий наприклад, але не обмежуючись, як, наприклад, але не обмежуючись, азобензол, тіокарбамоїлпропіл, C1-25 (N-алкіл)тіокарбамоїл, сульфо, сульфіно, сульфгідрил, галоген, такий як, такий як, наприклад, але не обмежуючись, (Nнаприклад, але не обмежуючись, фтор, хлор, метил)тіокарбамоїл, C1-25 (N-діалкіл)тіокарбамоїл, бром, або йод, C1-25 галоалкіл, такий як, такий як, наприклад, але не обмежуючись, (Nнаприклад, але не обмежуючись, фторметил або диметил)тіокарбамоїл, амінотіо, C1-25 хлорпропіл, трифторметил, C1-25 алкіламінотіо, такий як, наприклад, але не трифторметилалкіл, такий як, наприклад, обмежуючись, пропіламінотіо, C1-25 Nтрифторметилпропіл, С6-30 арилалкіл, такий як, діалкіламінотіо, такий як, наприклад, але не наприклад, але не обмежуючись, фенілметил, С6обмежуючись, N-диметиламінотіо, C1-25 30 арил, такий як, наприклад, але не обмежуючись, циклоалкіл, такий як, наприклад, але не феніл або нафтил, C1-25 N-алкіламіно, такий як, обмежуючись, насичені моно-, бі- або трициклічні наприклад, але не обмежуючись, N-метиламіно, карбоциклічні кільця, C1-25 циклоалкеніл, такий як, C1-25 N-діалкіламіно, такий як, наприклад, але не наприклад, але не обмежуючись, ненасичені монообмежуючись, N-диметиламіно, C1-25 (N-алкіл-N, бі- або трициклічні карбоциклічні кільця, C1-25 алкеніл)аміно, такий як, наприклад, але не арилокси, такий як, наприклад, але не обмежуючись, (N-метил-N-пропеніл)аміно, C1-25 Nобмежуючись, фенокси, C1-25 циклоалкокси, такий діалкеніламіно, такий як, наприклад, але не як, наприклад, але не обмежуючись, обмежуючись, N-дипропеніламіно, C1-25 циклопентокси, C1-25 циклоалкенокси, такий як, алкілсульфоніл, такий як, наприклад, але не наприклад, але не обмежуючись, обмежуючись, пропілсульфоніл, C1-25 циклопентенокси, гетероциклокси, C1-25 алкілсульфініл, такий як, наприклад, але не гетероарилокси, C1-25 гетероарил, такий як, обмежуючись, метилсульфініл, C1-25 алкілтіо, такий наприклад, але не обмежуючись, піридил, як, наприклад, але не обмежуючись, метилтіо, піридино, морфолініл або морфоліно, гідридо, C1-25 ціаноалкіл, такий як, наприклад, але гетероциклічні аміни, гетероциклічні аміди, такі як, не обмежуючись, ціанобутил, C1-25 ацил, такий як, наприклад, але не обмежуючись, піперидино або наприклад, але не обмежуючись, ацетил, C1-25 піперидиносульфамоїл, N- або S-оксо і N-або Sалкілкарбонілокси, такий як, наприклад, але не тіоксо; обмежуючись, метилкарбонілокси, нітрозо, C1-25 17 81922 18 С6-30 гетероциклілкарбокси і С6-30 Υ вибраний з групи, яка складається з О і S; гетероарилкарбокси, такий як, наприклад, але не R7 групи можуть бути однаковими або різними, обмежуючись, гетеронафтилкарбокси, вибраними з групи, яка включає Η або С1-15 алкіл; і R8, як він був визначений вище, може бути R8 є розгалуженим, або нерозгалуженим, та заміщеним одним або більшою кількістю заміщеним чи незаміщеним, вибраним з групи, яка замісників, які були визначені вище для R6; включає гідридо, трифторметил, ціано, С1-12 алкіл, R9 є або такий як, наприклад, але не обмежуючись, метил або бутил, С1-12 алкеніл, такий як, наприклад, але не обмежуючись цим, метеніл або пропеніл, СмС1алкініл, такий як, наприклад, але не 12 або S(O)mR8; обмежуючись, метиніл або бутиніл, C1-25 алкокси, такий як, наприклад, але не обмежуючись, R10 вибраний з групи, яка складається з О, S, метокси, пропокси або бутокси, C1-25 алкенокси, CH-NO2, N-NO2, N-S(O)2-CH3 і N-CN; такий як, наприклад, але не обмежуючись, Q є NR8R8, через що R8 групи можуть бути метенокси, пропенокси або октенокси, C1-25 конденсованими в гетероциклічне кільце, яке може алкінокси, такий як, наприклад, але не також включати замісники, такі як, наприклад, але обмежуючись, метинокси, пропінокси або не обмежуючись, гідридо, С1-12 алкіл, С1-12 алкеніл, октинокси, C1-25 алкілтіо, такий як, наприклад, але С1-12 алкініл, C1-25 алкоксиалкіл, C1-255 не обмежуючись, метилтіо, пропілтіо або октилтіо, алкоксиалкеніл, C1-25 алкеноксиалкіл або C1-25 C1-25 алкілкарбокси, такий як, наприклад, але не алкеноксиалкеніл, як більш детально описано обмежуючись, метилкарбокси, пропілкарбокси або нижче; октилкарбокси, C1-25 алкенілкарбокси, такий як, m є цілим числом меншим, ніж 3; і наприклад, але не обмежуючись, метенілкарбокси, n є цілим числом меншим, ніж 7. пропенілкарбокси або октенілкарбокси, C1-25 Переважними сполуками, які мають загальну алкініл карбокси, такий як, наприклад, але не структуру за вищенаведеною Фіг.3, включають, обмежуючись, метинілкарбокси, пропінілкарбокси наприклад, але не обмежуються ними, сполуки, де або октинілкарбокси, C1-25 аміноалкіл, такий як, R6 є нафтилом (альфа- або бета-), або 2,3наприклад, але не обмежуючись, амінометил, дихлорфенілом, Υ є киснем, обидві R7 групи є амінопропіл або амінооктил, C1-25 алкіламіноалкіл, гідридо, n є два або три, R8 є ізопропілом і R9 є такий як, наприклад, але не обмежуючись, пропіламінометил, етиламінопропіл або бутил амінооктил, C1-25 діалкіламіноалкіл, такий як, наприклад, але не обмежуючись, дипропіламінометил, діетиламінопропіл або дибутиламінооктил, С6-30 арил, такий як, де R10 є киснем і Q є NR8R8 з одною R8 групою, наприклад, але не обмежуючись, феніл або яка є гідридо, а інша - гідридо або метилом. Крім того, деякі сполуки згідно з даним винаходом нафтил, С6-30 циклоалкіл, такий як, наприклад, але не обмежуючись, насичені моно-, бі- або можуть існувати у різних ізомерних формах. Даний винахід включає всі такі ізомери, як окремо у трициклічні карбоциклічні кільця, С6-30 циклоалкеніл, такий як, наприклад, але не чистій формі, так і вигляді домішки, включно із обмежуючись, ненасичені моно-, біабо рацемічними сумішами. трициклічні карбоциклічні кільця, С6-30 Крім того, невеликі органічні сполуки за цим гетероцикліл, такий як, наприклад, але не винаходом є в цьому представлені на нижченаведеній Фіг.4: обмежуючись, 3-тетрагідрофураніл, 2тетрагідротиєніл, 3-піперидиніл, 2-піролідиніл або де R6 відповідає визначенню R6 на Фіг.3 і може бути заміщеним одним або більшою кількістю 3-морфолініл, С6-30 гетероарил, такий як, наприклад, але не обмежуючись, фураніл, замісників, які були визначені вище для R6; Υ відповідає визначенню Υ на вищенаведеній імідазоліл, хінолініл, тіазоліл, індоліл, 3-тиєніл, 2бензофураніл або 4-піридил, С6-30 арилалкіл, такий Фіг.3; як, наприклад, але не обмежуючись, фенілметил R11 вибраний з групи, яка складається з або нафтилпропіл, С6-30 циклоалкілалкіл, такий як, гідридо, C1-15 розгалуженого або прямого алкілу і наприклад, але не обмежуючись, насичені моно-, С1-15 розгалуженого або прямого алкенілу; R12 вибраний з групи, яка складається з бі- або трициклічні алкільовані карбоциклічні кільця, С6-30 циклоалкенілалкіл, такий як, гідридо і С1-15 алкілу; L вибраний з групи, яка складається з нітрату, наприклад, але не обмежуючись, ненасичені моно, бі- або трициклічні алкільовані карбоциклічні YR13 і NR8R9; кільця, С6-30 циклоалкілкарбокси, такий як, R13 вибраний з групи, яка складається з C1-15 наприклад, але не обмежуючись, алкілу, C1-15 алкенілу, С1-15 алкінілу, С1-15 циклопентилкарбокси, С6-30 циклоалкенілкарбокси, галоалкілу, трифторметилу і ціанометилу; R3 відповідає визначенню R3 на Фіг.3 і може такий як, наприклад, але не обмежуючись, циклопентенілкарбокси, С6-30 гетероциклоалкіл, бути заміщеним одним або більшою кількістю замісників, які були визначені вище для R8; такий як, наприклад, але не обмежуючись, гетероциклооктил, С6-30 гетероарилалкіл, такий як, R9, R10, Q і m відповідають визначеним R9, R10, Q і m, відповідно, на вищенаведеній Фіг.3; наприклад, але не обмежуючись, гетерофенілметил, С6-30 арилкарбокси, такий як, q є цілим числом меншим, ніж 5; і наприклад, але не обмежуючись, нафтилкарбокси, t є цілим числом меншим, ніж 9. 19 81922 20 Додаткові сполуки за цим винаходом антигіперліпопротеїнемічні агенти, такі як, ґрунтуються на засадах некласичних біоізоестерів, наприклад, але не обмежуючись, 2і ілюстровані загальними структурами на тетрадецилгліцидова кислота, 5-(тетрадецилокси)нижченаведених Фіг.5-8: 2-фуранкарбонова кислота, 3-тріадикарбонова де W, Z, R1, R2, R3, і R4 мають визначені кислота, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)-1значення на Фіг.1; фенілпропанон, 6,7-дигідро-5Н-дибенз[с,е]азепін, U є сульфінілом або сульфонілом; і N-2-n-бутиліндазолон, 4-феніл-5,5-дикарбетокси-2R5 вибраний з групи, яка складається з піролідинон, 4-(4-гідрокси-3-йодфенокси)3,5гідридо, ціано, гало, трифторметилу, галоалкілу, дийодгідрокорична кислота, 1-метил-4-піперидил алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, арилокси, бiс(р-хлорфенокси)ацетат, 2-[[1-метил-2-[3алкокси, алкенокси, циклоалкілу, циклоалкенілу, (трифторметил)феніл]етил]аміно]етанол бензоат і циклоалкокси, циклоалкенокси, гетероциклілу, 4-оксид 5-метилпіразинкарбонової кислоти і гетероциклокси, гетероарилу і гетероарилокси, як ліганди конканавалін А (Соn А) рецептора, такі як, далі визначено для замісників R1 на наведеній наприклад, але не обмежуючись, Фіг.1. ацетилхолінстераза і комплементний протеїн 1q. Деякі невеликі органічні сполуки згідно з даним Низькомолекулярні органічні сполуки згідно з винаходом можуть існувати у різних ізомерних даним винаходом описані ще детальніше у формах, зокрема, ізомерах, обумовлених наступних прикладах. оксидним азот-вуглецевим зв'язком, який Приклад 1: Низькомолекулярні сполуки, які представлений на Фіг.1-8 символом збільшують експресію або активність асоційованого із клітиною компонента, який проявляє желатиназну активність, виявлені за " ". допомогою скриніногового аналізу на основі клітин, яким визначають гідроліз тіопептолідного Винахід включає всі такі ізомери, як окремі у субстрату чистій формі, так і як домішку, включно з А. Тіопептолідний аналіз для виявлення рацемічними сумішами. асоційованої із клітинами желатиназної активності, Прикладами низькомолекулярних органічних приписаної МТ-ММР: сполук за цим винаходом є, але не обмежуються Клітини ТМ резус-мавп культивували та ними, інгібітори аденілілциклази (АС), такі як, підтримували протягом принаймні двох тижнів у наприклад, але не обмежуючись ними, 996-луночних мікротитрувальних планшетах у (тетрагідро-2'-фурил)аденін, 2',5'середовищі для вирощування, такому як дидеоксиаденозин і міконазол, активатори середовище Дульбекко Modified Eagles (DMEM) та фосфоліпази D (PLD), такі як але не обмежуючись 15% (об./об.) бичачої плідної сироватки (FBS), яка ними, рокситроміцин, іон фториду, брадикінін, містила 1% сироватки телят, або середовище, яке прогестерон, ендотелій, вазопресин, 4є більш придатним для ендотеліальних клітин гідроксиноненал, інтерлейкін-11, ангіотензин II, Nчерез його нижчий вміст сироватки, таке як MCDB (6-аміногексил)-5-хлор-1-нафталінсульфонамід і 131, доповнене добавкою для росту окислені ліпопротеїни низької щільності, ендотеліальних клітин, 1% або менше FBS, або активатори циклічної аденозинмонофосфат сироватки телят і певних добавок, описаних у (сАМР) фосфодіестерази (CAP), такі як, [публікації Knedler і Ham, In Vitro Cellular і Dev. Biol. наприклад, але не обмежуючись ними, 23:481 (1987)]. За два дні до тестування сполук, фосфатидні кислоти, такі як діолеоїл, діоктаноїл і середовище замінювали певним, вільним від 1-стеароїл-2-арахідоніл-sn-гліцерол-3-фосфат, сироватки середовищем, таким як Мінімальне аналоги фосфатидної кислоти, такі як необхідне середовище (MEM), які містило тіофосфатидна кислота і фосфатидна кислота визначені добавки, описані у [публікації (РА), що радше містить алкілетерні, або Schachtschabel і Binninger, Z.f.Gerontol. 26:243 вінілетерні зв'язки, ніж естерні зв'язки і (1993)], але переважно використовуючи базальне піразиноїлгуанідин, інгібітори протеїнкінази А, такі середовище, таке як MCDB 131, яке містить як, наприклад, але не обмежуючись ними, (N-[2визначені добавки, через відсутність речовин, що ((р-бромцинаміл)аміно)етил]-5заважають, які можуть зв'язатись або конкурувати ізохінолінсульфонамід, інгібітори з тестовими сполуками, і через його здатність протеїнфосфатази, такі як, наприклад, але не підтримувати ендотеліальні клітини, такі як клітини обмежуючись, солі ванадію, такі як калій ТМ, у вигляді стабільного, непроліферативного бісперксо(1,10-фенантролін)оксовандат і дикалій моношару при оптимізації експресії нативних біспероксо(піколінат)оксовандат, молібдат структурних і функціональних характеристик. Якщо оксоаніони, вольфрамат оксоаніони і спеціально не вказано інше, усі тестові сполуки дефостатини, такі як 3,4-дигідрокси-N-метил-Nготували у вигляді основних розчинів у нітрозоанілін і 3,6-дигідрокси-N-метил-Nдиметилсульфоксиді (ДМСО) із кінцевою нітрозоанілін, інгібітори фосфатидат концентрацією 10мг/мл. Основні розчини зберігали фосфогідролази/катіонні амфіфільні речовини, такі у ексикаторі при -20 градусах за Цельсієм. При як, наприклад, але не обмежуючись, пропранолол, дослідженні сполук, сполуки розводили до тетракаін, мепакрин, десметиліміпраамін, кінцевих концентрацій 0,3мкг/мл і 15мкг/мл у хлопромазин і дезипрамін, активатори Rho, такі як, збідненому культуральному середовищі на основі наприклад, але не обмежуючись, сфінгозин-1середовища Ames, так званому Конканавалін А фосфат, агенти, що знижують рівень ліпідів, або (Con А) кондиційному середовищі (САСМ). Клітини 21 81922 22 ТМ мавп інкубували із тестовими сполуками 48 годин. Контрольне середовище САСМ із ДМСО і позитивним контролем, що містив 5мкг/мл Con А із ДМСО, проганяли одночасно. Наприкінці інкубаційного періоду, експериментальні середовища заміщували 100мкл буфера, якій складав частину суміші для проведення тіопептолідного аналізу (50ммоль/л HEPES, 5ммоль/л СаСІ2, 3,5ммоль/л KСІ, 106ммоль/л NaCI, 0.02% (об./об.) Brij 35, рН 7,5). Потім 100мкл концентрованої у два рази (2Х) суміші субстрату тіопептоліду (з у сорок разів (40Х) концентрованого готового ДМСО, з одержанням 1ммоль/л кінцевої концентрації) тільки що об'єднаної з тіоловим реагентом (5,5'дитіобiс(2нітробензойною кислотою (DTNB) з у двадцять разів (20Х) концентрованого готового ДМСО з одержанням 1ммоль/л) додавали до кожної лунки і інкубували при 37 градусах за Цельсієм протягом двох годин при обережному помішуванні. Наприкінці інкубаційного періоду, за допомогою зчитувального пристрою з планшети 2. Арилоксидіалкілсечовини: для проведення спектрофотометричного аналізу, Арилоксидіалкілсечовини синтезували визначали оптичну щільність (ОЩ) при 410нм для способом, описаним у [патенті США №5021429], кожної лунки після автоматичного віднімання фону який повністю включений у цей опис у якості лунок, які містили реакційну суміш, але без клітин. посилання. Результати тестування сполук Середня ОЩ на двогодинному кінцевому моменті наведені нижче у Таблиці 2. часу для кожної тестової сполуки при усіх концентраціях підраховувалась тричі. Підрахунки взяли за показник рівня асоційованої з клітинами рівня МТ-ММР, який відповідає або її активності (каталітична здатність ензиму), або експреси (кількість функціональних сполук). Відсоток різниці у ОЩ для кожного зразка, порівнюваного з контрольним САСМ, відображає ефективність кожної тестової сполуки або комбінацій сполук викликати підвищення рівня МТ-ММР. У якості альтернативи, наприкінці зчитування ОЩ, можна застосувати середнє значення появи продукту реакції (значення V), одержане в результаті прямого підбору кращих показників відношення абсорбції до часу. У цьому випадку, виміри проводяться кожні п'ять хвилин із показниками першого і, можливо, останнього моменту часу, які не застосовуються при підборі і звичайно не беруться до уваги. В. Тестування низькомолекулярних органічних сполук на асоційовану з МТ-ММР активність: Клітини ТМ піддавали впливу сполук і комбінацій сполук шляхом одночасного додавання з різних готових розчинів у інкубаційне середовище. 1. Піперидилкарбонілнітрилоксим: Піперидилкарбонілнітрилоксим синтезували 3. Гуанобензоли: способом, описаним у [патенті США №4453974], Гуанобензоли пропонуються до продажу який повністю включений до цього опису у якості Sigma Aldrich Corporation, St. Louis, Міссурі. посилання. Результати тестування сполук Результати тестування сполук представлені нижче наведені у Таблиці 1. у Таблиці 3. 23 81922 24 суттєвими для активності: 1) піперидинове кільце; 2) карбоніл-оксимний кістяк; 3) нітрильна група; і 4) ароматичне кільце, приєднане до того ж оксимвуглецю як нітрил. Крім того, деякі функціональні групи, приєднані до ароматичного кільця, підвищують активність сполуки. Приклад 2: Низькомолекулярні органічні сполуки, які мають синергетичну дію при їх застосуванні ν комбінації, або одна з одною, або з лектином Конканаваліном А, на підвищену експресію, або активність асоційованого із клітинами компонента, який має желатиназну активність, яку визначали за допомогою скринінгового аналізу на основі клітин, яким вимірювали гідроліз тіопептолідного субстрату Конканавалін А (Con А) зв'язується з маннозними групами на глікопротеїнах клітин мембрани. Через його чотирьохваленту природу, зв'язок Con А спричиняє олігомеризацію цих "рецепторів", ймовірно у формі гетерогенних агрегатів. Стимуляція Con А зумовлює підвищену експресію МТ-ММР із супутньою здатністю до активізації proGel А. Відповідь, виміряна через амплітуду зимографічних смуг і шляхом тіопептолідного аналізу, залежить від дозування. Таким чином, ефект співактивації при застосуванні майже максимальної дози Con А разом із обробкою низькомолекулярною сполукою, яка окремо може бути активною, а може і не бути активною, визначається у наступному дослідженні 4. Трициклічні сполуки: активації. Трициклічні сполуки пропонуються до продажу А. Дослідження співактивації для визначення Sigma Aldrich Corporation, St. Louis, Міссурі. асоційованої із клітинами желатиназної активності, Результати тестування сполук представлені нижче яка приписується МТ-ММР: у Таблиці 4. Для дослідження співактивації, якому передували описані вище попередні стадії перед інкубацією з тестовими сполуками у Прикладі 1, клітини піддавали одному із наступних протоколів. Протокол 1. Клітини інкубували з певною тестовою сполукою двадцять чотири години. Після інкубаційного періоду йшов наступний інкубаційний період, що тривав двадцять чотири години, протягом якого культуральне середовище, яке містило першу тестову сполуку, повністю заміщувалось середовищем, яке містило 5мкг/мл Con А. Протокол 2. Клітини інкубували з певною тестовою сполукою двадцять чотири години. Після інкубаційного періоду йшов наступний інкубаційний період, що тривав сорок вісім годин, Відносно негативних показників ОЩ, зчитаних протягом якого культуральне середовище, яке при скринінговому аналізі для МТ-ММР, в містило першу тестову сполуку повністю результаті незначного проявлення кольору у заміщувалось середовищем, яке містило або Con контролях, контрольні показники зчитування ОЩ А, як описано вище, або другу тестову сполуку. були вище нуля і відображали визначаючий рівень Протокол 3. Клітини інкубували з комбінацією експресії МТ-ММР. Від'ємні показники могли бути тестової сполуки із 5мкг/мл Con A сорок вісім обумовлені штучними перешкодами при годин. зчитуванні ОЩ при 410нм, частково через Два контролі, із або без 5мкг/мл Con А, абсорбуючі властивості тестової сполуки, або проганяли одночасно якописано у Прикладі 1. через втрату клітин у лунці. Також можливо, що, в Після інкубування із цими агентами, клітини результаті інкубування із тестовою сполукою при оброблювали так, як у Прикладі 1. Замість певній концентрації протягом 48 годин, буде порівняння показників ОЩ з контрольним САСМ, відбуватись чиста втрата білка МТ-ММР, або результати порівнювали із зразком, в якому зменшення активності ММР у порівнянні з використали Con А окремо, або з одною тестовою контролем. сполукою, як було описано у Протоколі 2 вище, як Як свідчать представлені нижче результати, представлено у Таблиці 5 нижче. деякі структурні характеристики очевидно є 25 81922 26 екципієнти, об'єднані ковалентно або нековалентно з інкапсулюючою речовиною, яка здатна до біорозкладу, або не піддається ерозії, такою як полімер, які відомі фахівцям у цій галузі. Низькомолекулярні органічні сполуки за цим винаходом призначаються для лікування глаукоми шляхом доставки в тканини трабекулярної мережі ока. Способи доставки однієї або більшої кількості низькомолекулярних органічних сполук за цим винаходом включають, наприклад, але не обмежуючись, для зовнішнього застосування краплі для очей, мазі або імплантатів, ін'єкції або введення розчину, суспензії або імплантату Зручною формою для введення однієї або тривалого вивільнення у зовнішню камеру склери більшої кількості низькомолекулярних органічних ока, зовнішні аплікації на склері ока, та/або сполук за цим винаходом для підвищення призначення як додаткового фармацевтичного активності Желатинази А в окулярних клітинах є лікування при хірургічному лікуванні глаукоми, а фармацевтично прийнятна композиція, яка містить також разом із фільтраційною хірургією. одну або більшу кількість наступних речовин: Різноманітні способи доставки включають одну або більшу кількість низькомолекулярних одиничне або багаторазове дозування, таке як при органічних сполук, або один або більшу кількість схемі оперативного короткочасного лікування, яке гідратів сполук; здійснюється одноразово, або періодично через одну або більшу кількість низькомолекулярних певні проміжки часу, яке може бути корисним як органічних сполук, одну або більшу кількість альтернатива тривалій терапії. В цьому випадку кислотно-адитивних солей сполук, де придатні сполуки можуть бути корисними для варіювання кислоти включають, наприклад, але не рівнів підвищення витоку водянистої вологи через обмежуються цим, мінеральні кислоти, такі як трабекулярну мережу і прилягаючі системи. галогенводневі кислоти, органічні кислоти, такі як Хоча у цьому описі деякі конкретні втілення оцтова кислота, або кислоти, які є цього винаходу, для фахівця у цій галузі буде малорозчинними і передають їх солям властивості очевидним, що можуть бути зроблені багато уповільненого вивільнення, такі як памоїнова модифікацій, не відходячи від духу і об'єму цього кислота; і винаходу, і що він не обмежується окремо одну або більшу кількість низькомолекулярних описаними тут формами, а лише об'ємом доданої органічних сполук, або одну або більшу кількість формули винаходу. основних адитивних солей сполук, причому придатні солі включають ті, які утворюються неорганічними основами, такими як гідроксиди, карбонати, бікарбонати, або алкоксиди лужних або лужноземельних металів, органічні основи, такі як моно-, ди-, і триалкіламіни, алканоламіни, алкендіаміни, фенілалкіламіни, циклічні насичені основи, циклічні ненасичені основи, або алкіл аміни, які утворюють четвертинні солі. Органічні основи, які утворюють такі солі, мають придатний молекулярний розмір для того, щоб бути терапевтично прийнятними. Кислотні і основі адитивні солі за цим винаходом одержують відомими способами, відомими фахівцям у цій галузі. Якщо такі фармацевтично прийнятні композиції готують у вигляді стерильного розчину, або суспензії у воді або іншому водному середовищі, такі рецептури можуть також включати фізіологічні соляні розчини, в яких рівень рН придатно доведений та/або забуферований, і тонічність придатно доведена для забезпечення оптимальної абсорбції, розповсюдження, вивільнення та/або ефективності на місці дії на або у оці. Якщо такі фармацевтично прийнятні композиції готують у вигляді неводних розчинів або суспензій, така рецептура може включати масло, органічний розчинник або метилсульфоксид. Також, рецептури за цим винаходом можуть також включати циклодекстрин, детергент, або інші нетоксичні фармацевтичні 27 81922 28