Застосування епотилонів у лікуванні захворювань мозку, асоційованих із проліферативними процесами

1. Застосування сполуки, вибраної із групи, яка складається з: (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Е))-4,8-дигідрокси-16-(2метилбензоксазол-5-іл)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(проп-2-ен-1-іл)циклогексадец-13-ен2,6-діону; (1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-(проп-2-ен-1-іл)-3-(1-метил)-2-(2метилбензоксазол-5-іл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Е)-4,8-дигідрокси-16-(2 2 (19) 1 3 метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса5,5,9,13-тетраметил-7-етилциклогексадец-13-ен2,6-діону; (1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-етил-3-(1-метил-2-(2-метил-4тіазоліл)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Е))-4,8-дигідрокси-16-(1метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса-5,5(1,3-триметилен)-9,13-диметил-7етилциклогексадец-13-ен-2,6-діону; (1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-етил-3-(1-метил-2-(2-метил-4тіазоліл)етеніл)-8,8-(1,3-триметилен)-12,16диметил-4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9діону; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Е))-4,8-дигідрокси-16-(1метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса5,5,9,13-тетраметил-7-пропілциклогексадец-13-ен2,6-діону; (1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-пропіл-3-(1-метил-2-(2-метил-4тіазоліл)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-дигідрокси-16-(1фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса5,5,7,9,13-пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6діону; (1S/R,3S(2),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)8,8,10,12,16-пентаметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Z))-4,8-дигідрокси-16-(1фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-етилциклогексадец-13-ен-2,6-діону; (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)8,8,12,16-тетраметил-10-етил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-дигідрокси-16-(1фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса-5,5-(1,3триметилен)-7,9,13-триметилциклогексадец-13-ен2,6-діону; (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)8,8-(1,3-триметилен)-10,12,16-триметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-дигідрокси-16-(1фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса-5,5-(1,3триметилен)-9,13-диметил-7-етилциклогексадец13-ен-2,6-діону; (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)8,8-(1,3-триметилен)-12,16-диметил-10-етил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-дигідрокси-16-(1хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл-1-окса5,5,7,9,13-пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6діону; (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-3-(1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)8,8,10,12,16-пентаметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-дигідрокси-16-(1хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса-5,5,9,13 83798 4 тетраметил-7-етилциклогексадец-13-ен-2,6-діону; (1S/R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-3-(1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)8,8,12,16-тетраметил-10-етил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-дигідрокси-16-(1хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-пропілциклогексадец-13-ен-2,6діону; (1S/R,3S(Z),7S,10R,118,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-3-(1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)8,8,12,16-тетраметил-10-пропіл-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Е))-4,8-дигідрокси-16-(1метил-2-(2-піридил)етеніл)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-пропілциклогексадец-13-ен-2,6діону; (1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-пропіл-3-(1-метил-2-(2піридил)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Z))-4,8-дигідрокси-16-(1метил-2-(2-піридил)етеніл)-1-окса-5,5-(1,3триметилен)-9,13-диметил-7-етилциклогексадец13-ен-2,6-діону; (1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-етил-3-(1-метил-2-(2піридил)етеніл)-8,8-(1,3-триметилен)-12,16диметил-4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9діону; (4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Е))-4,8-дигідрокси-16-(1метил-2-(2-піридил)етеніл)-1-окса-5,5-(1,3триметилен)-7,9,13-триметилциклогексадец-13-ен2,6-діону; (1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-3-(1-метил-2-(2-піридил)етеніл)-8,8(1,3-триметилен)-10,12,16-триметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Е))-4,8-дигідрокси-16-(1метил-2-(2-піридил)етеніл)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-пропілциклогексадец-13-ен-2,6діону; (1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-пропіл-3-(1-метил-2-(2піридил)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13Е/Z,168(Е))-4,8-дигідрокси-16-(1метил-2-(2-піридил)етеніл)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(проп-2-ін-1-іл)циклогексадец-13-ен2,6-діону; (1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-(проп-2-ін-1-іл)-3-(2-(2піридил)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Е))-4,8-дигідрокси-16-(1метил-2-(2-піридил)етеніл)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(проп-2-ен-1-іл)циклогексадец-13-ен2,6-діону; (1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-(проп-2-ен-1-іл)-3-(1-метил-2-(2піридил)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Е))-4,8-дигідрокси-16-(1метил-2-(2-піридил)етеніл)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(бут-3-ин-1-іл)циклогексадец-13-ен 5 83798 6 2,6-діону; (1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-(бут-3-ин-1-іл)-3-(1-метил-2-(2піридил)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-(бут-3-ен-1-іл)-3-(1-метил-2-(2піридил)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-(бут-3-ен-1-іл)-3-(2-(2піридил)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R-,8S,9S,13Е/Z,16S(Z))-4,8-дигідрокси-16-(1фтор-2-(2-метилтіазол-4-іл)етеніл)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(проп-2-ін-1-іл)циклогексадец-13-ен2,6-діону; (1S/R,3S(Z),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-(проп-2-ін-1-іл)-3-(1-фтор-2-(2метилтіазол-4-іл)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Z))-4,8-дигідрокси-16-(1фтор-2-(2-метилтіазол-4-іл)етеніл)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(проп-2-ен-1-іл)циклогексадец-13-ен2,6-діону і (1S/R,3S(Z),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-(проп-2-ен-1-іл)-3-(1-фтор-2-(2метилтіазол-4-іл)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону, яка має коефіцієнт середнього розподілу між плазмою і мозком 0,3-1,5 у проведеному на мишах аналізі за допомогою внутрішньовенної болюсної ін'єкції, для одержання лікарського засобу для лікування захворювання головного мозку, асоційо ваного з проліферативними процесами. 2. Застосування за п. 1, де коефіцієнт середнього розподілу між плазмою і мозком становить 0,6-1,2. 3. Застосування за пунктом 1 або 2, де лікарський засіб вводять перорально, парентерально, ректально або місцево. 4. Спосіб лікування захворювання головного мозку, асоційованого з проліферативними процесами, який включає введення пацієнту, який цього потребує, лікарського засобу, який містить терапевтично ефективну кількість сполуки, як визначено в пункті 1. 5. Спосіб за пунктом 4, де лікарський засіб вводять перорально, парентерально, ректально або місцево. 6. Застосування сполуки, вибраної із групи, яка складається з: 4,8-дигідрокси-16-(1-метил-2-(2-метил-4тіазоліл)етеніл)-1-окса-7-(1-пропіл)-5,5,9,13тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-діону; 7,11-дигідрокси-3-(1-метил-2-(2-метил-4тіазоліл)етеніл)-10-пропіл-8,8,12,16-тетраметил4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону або 7,11-дигідрокси-3-(2-метилбензотіазол-5-іл)-10(проп-2-ен-1-іл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадєкан-5,9-діону; яка має коефіцієнт середнього розподілу між плазмою і мозком 0,3-1,5 у проведеному на мишах аналізі за допомогою внутрішньовенної болюсної ін'єкції, для одержання лікарського засобу для лікування захворювання головного мозку, асоційованого з проліферативними процесами. 7. Застосування за п. 6, де коефіцієнт середнього розподілу між плазмою і мозком становить 0,6-1,2. Даний винахід стосується застосування епотилонів у лікуванні захворювань мозку, асоційованих із проліферативними процесами, особливо первинних або вторинних пухлин мозку, множинного склерозу і хвороби Альцгеймера. Можливості медикаментозного лікування захворювань мозку сильно обмежені існуванням, так званого, гематоенцефалічного бар'єру (ГЕБ). У той час, як ГЕБ служить як захисний механізм для запобігання надходження екзогенних речовин у тканину мозку, він також, на жаль, перешкоджає надходженню препаратів, введених звичайним способом (перорально, парентерально і т.д.) [A. Maelicke, Nachr. Chem. Tech. Lab. 1989, 37, 32-34]. Важливим класом захворювань мозку, які важко лікувати лікарськими засобами через згадану вищу причину, є захворювання, асоційовані з проліферативними процесами, такі, як пухлини мозку, множинний склероз або хвороба Альцгеймера. Різні дослідження у відношенні цих захворювань, особливо злоякісних пухлин, забезпечили деякі уявлення про ефективність препарату, об'єктом якого є мозок [W. Shapiro, J. Shapiro, Semin. Oncol. 1986, 13, 56-69; M. Donelli і ін.. Cancer Chemother. Pharmacol. 1992, 30, 251-260]. Як емпіричне правило, чим більш високі концентрації у мозку досягає препарат, тим нижча його молекулярна маса і вища його ліпофільність [C. Unger і ін., Klin. Wochenschr. 1985, 63, 565-571]. Проте в останні роки знайдено, що принаймні для деяких сполук [M. Fromm, Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2000, 38, 69-74] існують всередині ГЕБ механізми активного витиснення, так що поглинання препарату тканиною мозку не може бути просто розраховане на основі фізичних або хімічних даних, а повинно бути визначене експериментально. Були створені деякі експериментальні методики, щоб подолати обмеження поглинання препарату мозковою тканиною, викликані існуванням ГЕБ; наприклад, пряме внутрішньооболонкове застосування препарату, використання жироозчинних носіїв або руйнування ГЕБ застосуванням високих доз маніту або інших сполук [E. Galanis і ін., Curr. Opin. Neurol. 2000, 13, 619-625; H. Lahrmann і ін., J. Neurol. Psychiatr. 2001, 2, 16-20]. Однак ці методики зв'язані із значними недоліками і/або небажаними побічними ефектами. Більшість з них може розглядатися на експериментальному етапі, тобто вони не можуть розглядатися як стандартна терапія. У результаті попередньої роботи можна констатувати, що більшість цитостатичних агентів (які є найбільш важливим класом препаратів для терапії захворювань, асоційованих із проліферативними 7 83798 процесами) при системному застосуванні не досягає в мозковій рідині тієї ж концентрації, що й у плазмі крові. Наприклад, недавно було знайдено, що максимальні концентрації в мозковій рідині, що становлять 20-30% від концентрацій у плазмі, можуть бути досягнуті при застосуванні нітрозосечовин, які вважаються найбільш переважними типом цитостатичних агентів, які проникають через ГЕБ [Therapiekonzepte Oncologie; S, Seeberger, J. Schiitter (Ред.), 3 видання, вид-во Springer, Berlin, 1998]. Нітрозосечовини і комбінація нітрозосечовин із прокарбазином і вінкристрином (терапія PCV) вважаються стандартними хіміотерапевтичними агентами для лікування злоякісної пухлини мозку [H. Lahrmann і ін., J. Neurol. Neurochir. Psychiatr. 2001, 2, 16-20; E. Galanis і ін., Curr. Opin. Neurol. 2000, 13, 619-625]. Цитостатичні агенти можуть відрізнятися відповідно до механізму їх фармакологічної активності. Найбільш важливими класами цитостатичних сполук є антиметаболіти (наприклад, фторурацил, цитарабін, меркаптопурин), антимітотичні агенти (наприклад, колхіцин, паклітаксел, подофілотоксин, алкалоїди вінка), алкілувальні агенти (наприклад, цисплатин, нітрозосечовини, азотисті іприти), антибіотики (наприклад, блеоміцин) і агенти, у відношенні яких не відомий механізм їх терапевтичної ефективності (наприклад, аспарагиназа). Хоча і було знайдено, що алкілувальні агенти корисні для протипухлинної терапії, їх фармакологічний механізм сам має сильний канцерогенний потенціал. Особливо ці ефекти виявляються в нітрозопохідних (нітрозосечовин і нітрозоамінів), які обговорювалися вище як ефективні препарати для терапії мозку: 57 з 60 нітрозосечовин (95%), досліджених на канцерогенність, були активні [CD Rompp Chemie Lexikon - версія 1,0, Stuttgart/New York: Georg Thieme Verlag, 1995]. Таким чином, було б бажано для ефективної терапії захворювань мозку, асоційованих із проліферативними процесами, забезпечити сполуки, які мають такі ж або кращі властивості проходження через ГЕБ, як нітрозосечовини, але без їх канцерогенного потенціалу. У групі антимітотичних агентів паклітаксел (таксол®) є найвідомішим її членом і одним із найбільш реалізованих протипухлинних засобів у даний час. На жаль, паклітаксел має винятково низьку здатність проникати через гематоенцефалічний бар'єр [M. Glantz і ін., J. Natl. Cancer Inst. 1995, 87, 1077-1081] і тому не вважається корисним для терапії захворювань мозку за допомогою звичайних шляхів введення. Було знайдено, що інші антимітотичні агенти, які блокують мітотичне веретено проліферуючої клітини шляхом зв'язування з білком веретена тубуліном і тим самим викликають апоптоз, є більш могутніми протипухлинними агентами [К.-Н. Altman, Curr. Opin. Chem. Віоl. 2001, 5, 424-431], у відношенні яких повідомлено менше побічних канцерогенних ефектів, ніж у випадку алкілувальних агентів, обговорених вище. До цієї гр упи препаратів належать також епотилони. Природні продукти епотилон А і В, а також де 8 які їх синтетичні похідні недавно викликали інтерес у зв'язку з терапією раку, і було зроблено багато робіт з їх синтезу [K. Nicolaou і ін., Angew. Chem. 1998, 110, 2120-2153] і синтезу модифікованих структур. Заявки WO 99/07692, WO 99/02514 і WO 99/67252 розкривають похідні епотилону, їх синтез і фармацевтичне застосування. Заявка WO 00/66589 розкриває синтез і фармацевтичне застосування похідних епотилону, які мають алкенільний, алкінілний замісник або замісник, який містить простий циклічний ефір у положенні 6 макроциклічного кільця. Заявка WO 00/49021 розкриває похідні епотилону, які містять галоїдний замісник у положенні 16, і їх синтез. Заявка WO 00/71521 розкриває спосіб синтезу олефінових епотилонів. Заявка WO 98/25929 має справу з одержанням бібліотек аналогів епотилону. У заявці WO 99/43320 згадується в найбільш загальному вигляді застосування епотилонів для лікування раку. У розкритті основна увага приділяється створенню умов застосування для конкретної сполуки епотилону В при лікуванні широкого набору варіантів злоякісних пухлин. У цьому документі нема згадування про труднощі лікування захворювань мозку, асоційованих із проліферативними процесами, як обговорено вище, або якінебудь специфічні переваги застосування епотилонів з цією метою. В даний час несподівано було знайдено, що деякі епотилони виявляють особливо хорошу здатність проникати через ГЕБ, у порівнянні з іншими цитостатичними агентами (антимітотичними агентами й іншими), і тому є особливо корисними при одержанні лікарських засобів для терапії захворювань мозку, асоційованих із проліферативними процесами. Завдяки їх фармакологічному механізму дії, дані сполуки можуть також застосовуватися в терапії захворювань, крім раку, які асоційовані з проліферативною активністю. Відповідно даний винахід стосується застосування епотилонів у лікуванні захворювань мозку, асоційованих із проліферативними процесами, або при одержанні лікарського засобу для лікування захворювань мозку, асоційованих із проліферативними процесами. Він стосується також способів терапії захворювань мозку, асоційованих із проліферативними процесами, шляхом перорального, ректального, місцевого або парентерального, переважно інгаляційного, внутрішньовенного або внутрішньоочеревинного, найбільш переважно внутрішньовенного застосування епотилону. Для цілей даного винаходу епотилон визначають як циклічну молекулу з 16-членним циклом і різними замісниками і фармацевтичною активністю як цитостатичного агента, який зв'язується з тубуліном [Asnes і ін., Anal. Biochem. 1979, 98, 6473; Job і ін., Cellular Pharmacol. 1993,1 (Suppl. I), S7-S10; Lichtner і ін., PNAS, 2001, 98, 1174311748]. Більш того, переважні епотилони для застосування за даним винаходом виявляють коефіцієнт середнього розподілу між плазмою і мозком 0,3-1,5, виміряний в аналізі на мишиній моделі з 9 83798 використанням болюсної ін'єкції, як описано в контексті. Іншою переважною підгрупою є та, де молекула епотилону являє собою молекулу лактону або лактаму. Переважною підгрупою є та, де епотилон виявляє коефіцієнт середнього розподілу між плазмою і мозком 0,6-1,2 в аналізі на мишиній моделі з використанням внутрішньовенної болюсної ін'єкції. Переважну підгрупу становить застосування для терапії захворювання мозку, вибраного з групи, яка складається з первинної пухлини мозку, вторинної пухлини мозку, хвороби Альцгеймера і множинного склерозу. Переважні епотилони для застосування за даним винаходом означають сполуки загальної формули: де R1a, R1b означають кожен незалежно водень, (С1-С10)алкіл, арил, аралкіл або разом утворюють груп у -(СН2)m, де m означає 2-5; R2a, R2b означають кожен незалежно водень, (С1-С10)алкіл, арил, аралкіл або разом утворюють груп у -(СН2)n, де n означає 2-5, або (C2C10)алкеніл, або (C2-C10)алкініл; R3 означає водень, (С10-С10)алкіл, арил, аралкіл; R4a, R4b означають кожен незалежно водень, (С1-С10)алкіл, арил, аралкіл або разом утворюють груп у -(СН2)p, де р означає 2-5; R5 означає водень, (С1-С10)алкіл, арил, аралкіл, COOH, СООалкіл, CH2OH, СН2Оалкіл, СН2Оацил, CN, CH2NH2, CH2N(алкіл, ацил)1,2, або CH2HaI; R6, R7 означають кожен водень або утворюють разом додатковий зв'язок, або разом утворюють епоксигрупу; G означає кисень або CH2; D-E означає групу H2C-CH2, HC=CH, C=C, CH(OH)-CH(OH), CH(OH)CH 2, CH2-CH(OH), CH2-O, O-CH2, W означає групу C(=X)R 8 означає або бі- або трициклічний ароматичний або гетероароматичний радикал; X означає кисень або дві групи OR20, або (С2С10)алкілендіоксигрупу (яка може бути лінійною або розгалуженою), або H/OR9, або гр упу CR10R11; 10 R8 означає водень, (С1-С10)алкіл, арил, аралкіл, галоїд, CN; R9 означає водень або захисну гр упу PGX ; R10, R11 означають кожен незалежно водень, (С1-С20)алкіл, арил, аралкіл або утворюють разом з метиленовим вуглецем 5-7-членне карбоциклічне кільце; Z означає кисень або H/OR12; R12 означає водень або захисну груп у PGZ ; A-Y означає групу O-С(=O), O-CH 2, CH2=C(O), NR21-C(=O), NR 21-SO2; R20 означає (С1-С20)алкільну груп у; R21 означає водень або (С1-С10)алкіл; PGX, PGZ означають (С1-С20)алкіл, (С4С7)циклоалкіл, який може містити атом кисню в кільці, арил, аралкіл, (С1-C20ацил, ароїл, (C1С20)алкілсульфоніл, арилсульфоніл, три(С 1С20)алкілсиліл, ди(С1-С20)алкіларилсиліл, (С1С20)алкілдіарилсиліл або три(аралкіл)силіл; у ви гляді одного стереоізомера або суміші різних стереоізомерів і/або у вигляді їх фармацевтично прийнятної солі. Дані сполуки успішно застосовуються в терапії або при одержанні лікарського засобу для лікування захворювання мозку, асоційованого з проліферативними процесами. У додатковому варіанті втілення даний винахід стосується способу лікування захворювання мозку, асоційованого з проліферативними процесами, який включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості епотилону, як визначено вище. Переважні варіанти втілення винаходу Термін «захворювання мозку, асоційоване з проліферативними процесами», як він згадується в контексті даного винаходу, означає, але без обмеження, первинні пухлини мозку, такі, як астроцитоми, олігодендрогліоми, пінеаломи, медулобластоми, неврилемоми, менінгеоми і епендімоми, вторинні пухлини мозку, множинний склероз і хвороба Альцгеймера, з яких усі представляють переважні захворювання мозку, асоційовані з проліферативними процесами, які підлягають терапії за даним винаходом. Особливо переважними захворюваннями мозку, асоційованими з проліферативними процесами, які підлягають терапії шляхом введення епотилону за даним винаходом, є первинні і вторинні пухлини мозку. Термін «терапевтично ефективна кількість», як він використаний у контексті, стосується такої кількості сполуки за винаходом, яка при введенні пацієнту, який цього потребує, є доста тньою, щоб здійснити терапію, як визначено нижче, захворювань мозку, асоційованих із проліферативними процесами. Кількість, яка становить «терапевтично ефективну кількість», буде змінюватися залежно від сполуки, захворювання і його тяжкості, віку пацієнта, яке піддається терапії, але може бути визначено, як прийнято, одним зі звичайних фа хівців в галузі, який має відношення до його власних знань і даного розкриття. Термін «обробка» або «лікування», як він використаний у контексті, стосується лікування захворювання мозку в пацієнта, хвороба якого асо 11 83798 ційована з проліферативними процесами, і включає: (і) запобігання рецидиву захворювання в пацієнта, особливо коли такий пацієнт має потребу в подальшому медикаментозному лікуванні після перенесеного хірургічного або медикаментозного лікування; (іі) пригнічення захворювання, тобто зупинка його розвитку; або (ііі) ослаблення захворювання, тобто можливість викликати регресію захворювання. Термін «алкіл», як він використаний у контексті, стосується лінійних або розгалужених алкільних груп, наприклад, метальної, етильної, пропільної, ізопропільної, н-бутильної, трет-бутильної, нпентильної, неопентильної, гептильної або децильної. Алкільні групи можуть бути перфторованими або заміщеними 1-5 замісниками, вибраними з групи, яка складається з галоїду, гідрокси, (С1С4)алкокси або (С6-С12)арилу (який може бути заміщений 1-3 атомами галоїду). Термін «арил», як він використаний у контексті, стосується ароматичної карбоциклічної або гетероциклічної частини, яка містить 5-14 кільцевих атомів, наприклад, феніл, нафтил, фурил, тієніл, піридил, піразоліл, піримідиніл, оксазоліл, піридазиніл, піразиніл, хіноліл або тіазоліл. Арильні групи можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галоїду, гідрокси, алкокси, -COOH, -СООалкілу, NH2, -NO2, -N3 , -CN, (С1-С20)алкілу, (С 1-С20)ацилу або (С1-С20)ацилокси. Гетероатоми можуть бути окислені, якщо це не викликає втрату ароматичного характеру замісника, наприклад, піридинова частина може бути окислена, даючи піридин-Nоксид. Термін «аралкіл», як він використаний у контексті, стосується групи, яка може містити до 14 атомів в арильному кільці (переважно 5-10) і 1-8 атомів вуглецю в алкільному ланцюзі (переважно 1-4), наприклад, бензил, фенілетил, нафтилметил, нафтилетил, фурилметил, тієнілетил або піридил пропіл. Кільця можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галоїду, гідрокси, алкокси, -COOH, СООалкілу, -NH2, -NO 2, -N3, -CN, (С1-С20)алкілу, (С1-С20)ацилу або (С1-С20)ацилокси. Захисні групи PG можуть бути алкіл- і/або арилзаміщеними силілвмісними частинами, (С1С20)алкілом, (С1-С20)циклоалкілом, який може містити в кільці атом кисню, арилом, аралкілом, (С1С20)ацилом, алкіл- або арилсульфонілом. Групи, які можна легко видалити з молекули, є переважними, наприклад, метоксиметильна, метоксіетильна, етоксіетильна, тетрагідропіранільна, тетрагідрофуранільна, триметилсилільна, триетилсилільна, трет-бутилдиметилсилільна, трибензилсилільна, триізопропілсилільна, бензильна, n-нітробензильна, n-метоксибензильна, а також алкілсульфонільна або арилсульфонільна. Переважними ацильними групами є формільна, ацетильна, пропіонільна, півалоїльна, бутирильна або бензоїльна, які усіх можуть бути заміщені однією або декількома аміногрупами і/або гідроксигрупами. 12 Переважною групою є сполуки загальної формули, яка наведена вище, де A-Y означає О-С(=О); D-E означає H2C-CH2; G означає CH2; Z означає кисень; R1а, R1b означають обидва (С1-С10)алкіл або утворюють разом групу -(СН2) p, де р означає 2-3; R2a, R2b означають кожен незалежно водень, (С1-С10)алкіл, (С2-С10)алкеніл або (С2-С10)алкініл; R3 означає водень; R4a, R4b означають кожен незалежно водень або (С1-С10)алкіл; R5 означає (С1-С10)алкіл. Іншою переважною групою є сполуки загальної формули, яка наведена вище, де R2a, R2b означають кожен незалежно водень, (С2-С10)алкеніл або (C2-C10)алкініл; R6, R7 утворюють епоксигрупу або разом утворюють додатковий зв'язок; W означає 2-метилбензотіазол-5-ільний радикал або 2-метилбензоксазол-5-ільний радикал, або хінолін-7-ільний радикал. З цієї групи переважну підгрупу складають сполуки, вибрані з наступних похідних: (4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Е)-4,8-дигідрокси-16(2-метилбензоксазол-5-іл)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(проп-2-ен-1-іл)циклогексадец-13-ен2,6-діону; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-(проп-2-ен-1-іл)-3-(1-метил)-2-(2метилбензоксазол-5-іл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Е)-4,8-дигідрокси-16(2-метилбензотіазол-5-іл)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(проп-2-ен-1-іл)циклогексадец-13-ен2,6-діону; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-(проп-2-ен-1-іл)-3-(1-метил)-2-(2метилбензотіазол-5-іл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13Е/Z,168(Е))-4,8-дигідрокси-16(2-метилбензотіазол-5-іл)-1-окса-9,13-диметил-5,5(1,3-триметилен)-7-(проп-2-ен-1-іл)циклогексадец13 -ен-2,6-діону; (1S/R, 3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-(проп-2-ен-1-іл)-3-(1-метил)-2-(2метилбензотіазол-5-іл)-12,16-диметил-8,8-(1,3триметилен)-4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Е))-4,8-дигідрокси-16(2-метилбензотіазол-5-іл)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(проп-2-ін-1-іл)циклогексадец-13-ен2,6-діону; (1S/R, 3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-(проп-2-ен-1-іл)-3-(1-метил)-2-(2метилбензотіазол-5-іл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Е))-4,8-дигідрокси-16(хінолін-2-іл)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2ен-1-іл)циклогексадец-13-ен-2,6-діону; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-(проп-2-ен-1-іл)-3-(1-метил)-2(хінолін-2-іл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17 13 83798 діоксабіцикло[ 14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Е))-4,8-дигідрокси-16(2-метилбензотіазол-5-іл)-1-аза-5,5,9,13тетраметил-7-(проп-2-ен-1-іл)циклогексадец-13-ен2,6-діону; і (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-(проп-2-ен-1-іл)-3-(1-метил)-2-(2метилбензотіазол-5-іл)-8,8,12,16-тетраметил-4аза-17-оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону. Інша переважна група сполук має загальну формулу, як наведена вище, де R2a, R2b означають кожен незалежно водень або (С1-С10)алкіл; R6, R7 утворюють епоксигрупу або утворюють додатковий зв'язок; W означає групу C(=X)R8 ; X означає груп у CR10R11; R8 означає водень, галоїд, (С1-С10)алкіл; R10, R11 означають водень/2-метилтіазол-4-іл або водень/2-піридил. У цій групі переважну підгрупу складають сполуки, вибрані з наступних похідних: (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-дигідрокси-16(1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1 -окса5,5,9,13-тетраметил-7-етилциклогексадец-13 -ен2,6-діону; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-eтил-3-(1-метил-2-(2-метил-4тіазоліл)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(Е))-4,8-дигідрокси16-(1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса5,5-(1,3-триметилен)-9,13-диметил-7етилциклогексадец-13-ен-2,6-діону; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-етил-3-(1-метил-2-(2-метил-4тіазоліл)етеніл)-8,8-(1,3-триметилен)-12,16диметил-4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9діону; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-дигідрокси-16(1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса5,5,9,13-тетраметил-7-пропілциклогексадец-13-ен2,6-діону; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-пропіл-3-(1-метил-2-(2-метил-4тіазоліл)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Z))-4,8-дигідрокси-16(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса5,5,7,9,13-пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6діону; (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/Z)-7,11дигiдpoкcи-3-(1-фтop-2-(2-мeтил-4-тіазоліл)етеніл)8,8,10,12,16-пентаметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-дигідрокси-16(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса5,5,9,13-тетраметил-7-етилциклогексадец-13-ен2,6-діону; (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)8,8,12,16-тетраметил-10-етил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-дигідрокси-16 14 (1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса-5,5(1,3-триметилен)-7,9,13-триметилциклогексадец13-ен-2,6-діону; (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)8,8-(1,3-триметилен)-10,12,16-триметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-дигідрокси-16(1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса-5,5(1,3-триметилен)-9,13-диметил-7етилциклогексадец-13-ен-2,6-діону; (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-3-(1-хлop-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)8,8-(1,3-триметилен)-12,16-диметил-10-етил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-дигідрокси-16(1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл-1-окса5,5,7,9,13-пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6діону; (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-3-(1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)8,8,10,12,16-пентаметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-дигідрокси-16(1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1 -окса5,5,9,13-тетраметил-7-етилциклогексадец-13-ен2,6-діону; (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-3-(1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)8,8,12,16-тетраметил-10-етил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-дигідрокси-16(1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса5,5,9,13-тетраметил-7-пропілциклогексадец-13-ен2,6-діону; (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-3-(1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)8,8,12,16-тетраметил-10-пропіл-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Е))-4,8-дигідрокси-16(1-метил-2-(2-піридил)етеніл)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-пропілциклогексадец-13-ен-2,6діону; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-1-пропіл-3-(1-метил-2-(2піридил)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Е))-4,8-дигідрокси-16(1-метил-2-(2-піридил)етеніл)-1-окса-5,5-(1,3триметилен)-9,13-диметил-7-етилциклогексадец13-ен-2,6-діону; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-етил-3-(1-метил-2-(2піридил)етеніл)-8,8-(1,3-триметилен)-12,16диметил-4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9діону; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,168(Е))-4,8-дигідрокси-16(1-метил-2-(2-піридил)етеніл)-1-окса-5,5-(1,3триметилен)-7,9,13-триметилциклогексадец-13-ен2,6-діону; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-3-(1-метил-2-(2-піридил)етеніл)-8,8-( 1,3-триметилен)-10,12,16-триметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Е))-4,8-дигідрокси-16 15 83798 (1-метил-2-(2-піридил)етеніл)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-пропілциклогексадец-13-ен-2,6діону; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-пропіл-3-(1-метил-2-(2піридил)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[ 14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Z))-4,8-дигідрокси-16(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса-5,5(1,3-триметилен)-7,9,13-триметилциклогексадец13-ен-2,6-діону; (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11дигiдpoкcи-3-(1-фтop-2-(2-мeтил-4-тіазоліл)етеніл)8,8-(1,3-триметилен)-10,12,16-триметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Z))-4,8-дигідрокси-16(1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса5,5,9,13-тетраметил-7-етилциклогексадец-13-ен2,6-діону; (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11дигiдpoкcи-3-(1-xлop-2-(2-мeтил-4-тіазоліл)етеніл)8,8,12,16-тетраметил-10-етил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-дигідрокси-16(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса5,5,9,13-тетраметил-7-етилциклогексадец-13-ен2,6-діону; і (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)8,8,12,16-тетраметил-10-етил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону. Іншу переважну групу складають сполуки загальної формули, як наведена вище, де R2a, R2b означають кожен незалежно водень, (С2-С10)алкеніл або (С2-С10)алкініл; R6, R7 утворюють епоксигрупу або разом утворюють додатковий зв'язок; W означає групу C(=X)R8 ; X означає груп у CR10R11; R8 означає водень, галоїд, (С1-С10)алкіл; R10, R11 означають водень/2-метилтіазол-4-іл або водень/2-піридил. У цій групі переважну підгрупу складають сполуки, вибрані з наступних похідних: (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-дигідрокси-16(1-метил-2-(2-піридил)етеніл)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(проп-2-ін-1-іл)циклогексадец-13-ен2,6-діону; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-(проп-2-ін-1-іл)-3-(2-(2піридил)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Е))-4,8-дигідрокси-16(1-метил-2-(2-піридил)етеніл)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(проп-2-ен-1-іл)циклогексадец-13-ен2,6-діону; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-(проп-2-ен-1-іл)-3-(1-метил-2-(2піридил)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Е))-4,8-дигідрокси-16(1-метил-2-(2-піридил)етеніл)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(бут-3-ин-1-іл)циклогексадец-13-ен2,6-діону; 16 (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-(бут-3-ін-1-іл)-3-(1-метил-2-(2піридил)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-(бут-3-ен-1-іл)-3-(1-метил-2-(2піридил)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-(бут-3-ен-1-іл)-3-(2-(2піридил)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-дигідрокси-16(1-фтор-2-(2-метилтіазол-4-іл)етеніл)-1 -окса5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ін-1іл)циклогексадец-13-ен-2,6-діону; (1S/R,3S(Z),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-(проп-2-ін-1-іл)-3-(1-фтор-2-(2метилтіазол-4-іл)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону; (4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Z))-4,8-дигідрокси-16(1-фтор-2-(2-метилтіазол-4-іл)етеніл)-1-окса5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1іл)циклогексадец-13-ен-2,6-діону; і (1S/R,3S(Z),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11дигідрокси-10-(проп-2-ен-1-іл)-3-(1-фтор-2-(2метилтіазол-4-іл)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону. Синтез сполук, перерахованих ви ще, описаний у заявках WO 99/07692, WO 99/49021 і WO 00/66589, які включені в контекст шляхом цитування. Для застосування за винаходом сполуки можуть бути перетворені в лікарські форми способами, відомими фахівцям у даній галузі. Композиції для перорального, ректального, парентерального або місцевого застосування можуть бути приготовлені у формі таблеток, капсул, гранул, супозиторіїв, імплантатів, стерильних ін'єкційних водних або маслянихрозчинів, суспензій або емульсій, аерозолів, мазей, кремів або гелів, препаратів з уповільненим вивільненням або імплантатів з уповільненим вивільненням. Сполуки можуть бути також введені за допомогою імплантованих дозуючих систем. Отже, фармацевтично активні сполуки можуть бути змішані з допоміжними речовинами, відомими в даній галузі, такими, як гуміарабік, тальк, крохмаль, маніт, метилцелюлоза, лактоза, поверхневоактивні речовини, такі, як твіни® або мірдж®, стеарат магнію, водні або неводні носії, парафінові похідні, змочувальні агенти, диспергувальні агенти, емульгатори, консерванти й ароматизатори. Сполуки можуть застосовуватися у формі їх клатратів з a-, b- або g-циклодекстрином або заміщеним a-, b- або g-циклодекстрином, або у формі ліпосомальної композиції, особливо ліпосомальної композиції, яка включає ліпід, модифікований поліетиленгліколем (PEG). Винахід стосується також фармацевтичних композицій, які містять одну або декілька перерахованих вище фармацевтично активних сполук, і їх застосування для лікування й у способах за даним винаходом. Переважно одна стандартна доза цих композицій містить приблизно 0,01-100мг фарма 17 83798 цевтично активної сполуки або сполук. Доза для людини для застосування за винаходом становить приблизно 0,01-100мг/день; переважна доза становить приблизно 0,02-70мг/день; більш переважна доза становить приблизно 0,04-40мг/день. Фіг.1 демонструє концентрації 4,8-дигідрокси16-(1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл-1-окса-7(1-пропіл)-5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13ен-2,6-діону (сполуки 1) у плазмі і мозку після внутрішньовенного застосування, контрольованого протягом періоду 40хв, визначені на тваринній моделі прикладу 1. Фіг.2 демонструє концентрації 3Н-міченого дигідрокси-3-(1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)10-пропіл-8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону (сполуки 2) у плазмі і мозку після внутрішньовенного застосування, контрольованого протягом періоду 40хв, визначені на тваринній моделі прикладу 1. Фіг.3 демонструє концентрації 3Н-міченого 7,11-дигідрокси-3-(2-метилбензотіазол-5-іл)-10(проп-2-ен-1-іл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону (сполуки 3) у плазмі і мозку після внутрішньовенного застосування, контрольованого протягом періоду 40хв, визначені на тваринній моделі прикладу 1. Фіг.4 демонструє концентрації 3Н-міченого паклітакселу в плазмі і мозку після внутрішньовенного застосування, контрольованого протягом періоду 40хв, визначені на тваринній моделі прикладу 1. Фіг.5 демонструє співвідношення концентрацій мозок-плазма після внутрішньовенного застосування епотилонів Фіг.1-3 і паклітакселу як порівняння, контрольованого протягом періоду 40хв, отримане з даних, наведених на Фіг.1-4. Фіг.6 демонструє оцінку пригнічення росту пухлини при підшкірному введенні 7,11-дигідрокси-3(2-метилбензотіазол-5-іл)-10-(проп-2-ен-1-іл)8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діону, засновану на об'ємі пухлини в ході дослідження з прикладу 2. Зміни об'єму пухлини в кореляції з часом показані для контрольної групи А (u) і для груп обробки В (n) і C (s). Фіг.7 демонструє оцінку маси тіла тварини при обробці з 7,11-дигідрокси-3-(2-метилбензотіазол-5іл)-10-(проп-2-ен-1-іл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діоном у ході дослідження з прикладу 2. Зміни маси тіла в кореляції з часом показані для контрольної групи А (u) і для груп обробки В (n) і C (s). Приклад 1 (аналіз за допомогою болюсної ін'єкції мишам) (Аналіз in vivo для оцінки рівнів епотилонів у 18 крові і мозку) Мишей-самців лінії SCID (20-25г, без рідких виділень) обробляли однією дозою мічених тритієм епотилонів і паклітакселу (5мг/кг; 7,4МБк/мг; 30% гідроксипропіл-b-циклодекстрин (HPbCD)/NaCl, внутрішньовенна болюсна ін'єкція). Розподіл радіоактивності між кров'ю і мозком вимірювали за допомогою рідинного сцинтиляційного лічильника (LSC) і ВЕРХ радіоактивного потоку в трьох часових точках (10, 20 і 40хв) після ін'єкції. Наступні сполуки досліджували в цьому аналізі: паклітаксел; сполука 1: 4,8-дигідрокси-16-(1-метил-2-(2метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса-7-(1-пропіл)5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон; сполука 2: дигідрокси-3-(1-метил-2-(2-метил-4тіазоліл)етеніл)-10-пропіл-8,8,12,16-тетраметил4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон; і сполука 3: 7,11-дигідрокси-3-(2метилбензотіазол-5-іл)-10-(проп-2-ен-1-іл)8,8,12,16-тетраметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон. Результати Усі епотилони були виявлені в мозку через 40хв після внутрішньовенного введення в концентраціях, які перевищували концентрації в плазмі. Для сполук 1 і 2 більш високе співвідношення концентрацій мозок-плазма спостерігали вже після 20хв. Для сполуки 3 на 10 і 20 хвилинах спостерігали великі зміни показників між тваринами всередині однієї групи. Через 40хв після застосування паклітаксел визначали в мозку також у значних кількостях. При порівнянні окремих (0-40хв) площ під кривою (AUC) для рівнів у плазмі/мозку в часі було знайдене співвідношення AUC-мозок/АUС-плазма, що дорівнює приблизно 1 (сполука 1: 1,0; сполука 2: 1,2; сполука 3: 0,8), що вказувало на вільний доступ у мозок. Паклітаксел був нижче границі кількісного визначення у всіх зразках мозку, але в порівнянних концентраціях у плазмі, що приводять до співвідношення AUC-мозок/АUС-плазма, яке дорівнює нулю. Концентрації, виміряні для даних сполук, і розраховані співвідношення їх AUC підсумовані в таблиці 1. Висновок На противагу паклітакселу, епотилони, очевидно, значною мірою проникають через гематоенцефалічний бар'єр. Залишаються довше в мозку в порівнянні з плазмою. 19 83798 20 Таблиця 1 Сполука (3Нмічена) Сполука 1 Сполука 2 Сполука 3 Паклітаксел Час (хв) Концентрація в плазмі, середнє знач, (мкг/мл) 10 20 40 10 20 40 10 20 40 10 20 40 0,8 0,6 0,3 1,6 0,7 0,3 1,2 0,7 0,3 0,8 0,6 0,2 AUC (040хв) плазми (мкг*/мл) 20 31 25 19 Концентрація в мозку, середнє значення (мкг/г) 0,3 0,8 0,6 1,1 1,1 0,8 0,9 0,3 0,6