Комбінація інгібітора src кінази і хіміотерапевтичних засобів для лікування проліферативних захворювань

1. Спосіб лікування проліферативних захворювань, у тому числі раку, який відрізняється тим, що він включає у себе введення ссавцю, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості 1) щонайменше одного антипроліферативного цитотоксичного засобу (засобів); і 2) `N-(2-хлор-6метилфеніл)-2-[[6-[4-(2-гідроксіетил)-1піперазиніл]-2-метил-4-піримідиніл]аміно]-5тіазолкарбоксаміду (сполука І) або його фармацевтично прийнятної солі. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що антипроліферативний цитотоксичний засіб вводять після введення сполуки І. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що антипроліферативний цитотоксичний засіб вводять до введення сполуки І. 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що антипроліферативний цитотоксичний засіб вводять водночас зі сполукою І. 5. Спосіб за п. 1 для лікування твердих ракових пухлин. 6. Спосіб за п. 1 для лікування резистентних ракових п ухлин. 7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що антипроліферативний цитотоксичний засіб вибирають із групи, що складається із засобу стабілізації C2 2 (19) 1 3 83850 За оцінками Національного інституту раку існує велика імовірність того, що лише у Сполучених Штатах одна людина із трьох протягом її життя захворіє на рак, а приблизно 50-60% людей, уражених цією хворобою, буде від неї вмирати. Широка розповсюдженість ракових захворювань робить нагальною потребу у вдосконалених схемах лікування злоякісних розладів. Широке різноманіття сучасних видів раку змусило розробити велику кількість хімічних протипухлинних засобів, спрямованих на ліквідацію пухлин в організмі. Це є сполуки, які вводять раковим хворим з метою руйнування або гальмування росту злоякісних клітин, залишаючи неушкодженими здорові клітини. Хімічні протипухлинні засоби класифікуються за механізмом їхньої дії. Один із типів хіміотерапевтичних засобів відомий під назвою металокоординаційних комплексів. Вважається, що хіміотерапевтичні засоби цього типу утворюють переважно міжланцюгові поперечні зв'язки молекул ДНК в ядрах клітин, запобігаючи таким чином їх реплікації. У результаті цього процес росту пухлини спочатку пригнічується, а потім повертається у зворотному напрямку. Др угий тип хіміотерапевтичних засобів складають алкілувальні сполуки. Вони діють шляхом вбудовування чужорідних складів або молекул в ДНК ракових клітин, що діляться. Внаслідок виникнення таких чужорідних вставок нормальне функціонування ракових клітин порушується і проліферації не відбувається. Відомі також хіміотерапевтичні засоби антибластомного типу, які відвертають, придушують або блокують ріст і поширення пухлинних клітин. До протипухлинних засобів належать також нестероїдні інгібітори ароматази, біфункціональні алкілувальні засоби та інші. Даний винахід стосується інгібіторів Src кінази, які при використанні їх в комбінації з певними традиційними хіміотерапевтичними засобами діють синергічним чином. Даним винаходом пропонується синергічний спосіб лікування проліферативних захворювань і, в тому числі, раку, який включає у себе введення ссавцю, що потребує такого лікування, синергічно, терапевтично ефективної кількості: (1) щонайменше одного антипроліферативного засобу і/або одного антипроліферативного цитотоксичного засобу і (2) сполуки за формулою І де Q, Z, N, X1 і X2, R1 , R2, R3 , R4 і R5 визначені нижче, або її фармацевтично прийнятної солі чи гідрату. 4 Типовими сполуками, що відповідають формулі І, є 'N-(2-хлор-6-метилфент)-2-[[6-[4-(2гідроксіетил)-1-піперазиніл]-2-метил-4піримідиніл]аміно]-5-тіазолкарбоксамід та його фармацевтично прийнятні солі. До числа підходящих антипроліферативних засобів для використання в Спосібах згідно з винаходом входять, не обмежуючись лише ними: алкілувальні засоби (включаючи азотистий іприт, похідні етиленіміну, алкілсульфонати, нітрозосечовини, триазени, тощо), наприклад: Іпритурацил, Хлорметин, Циклофосфамід (Цитоксан®;), Іфосфамід, Мелфалан, Хлорамбуцил, Піпоброман, Триетиленмеламін, Триетилентіофосфорамін, Бузуль фан, Кармустин, Ломустин, Стрептозоцин, Дакарбазин і Темозоломід; антиметаболіти (включаючи, але не обмежуючись лише ними, антагоністи фолієвої кислоти, аналоги піримідину, аналоги пурину та інгібітори аденозиндезамінази), наприклад, Метотрексат, 5-Фторурацил, Флоксуридин, Цитарабін, 6-Меркаптопурин, 6-Тіогуанін, Флударабінфосфат, Пентостатин і Гемцитабін; натуральні продукти та їх похідні (наприклад, Vincaалкалоїди, протипухлинні антибіотики, ферменти, лімфокіни та епіподофілотоксини), наприклад: Вінбластин, Вінкристин, Віндезин, Блеоміцин, Дактиноміцин, Даунорубіцин, Доксорубіцин, Епірубіцин, Ідарубіцин, Ara-С, паклітаксел (паклітаксел є доступним на ринку під маркою Таксол®), Мітраміцин, Дезоксико-форміцин, Митоміцин-С, LАспарагіназа, Інтерферони (зокрема, IFN-a), Етопозид і Теніпозид; навелбен, СРТ-11, анастразол, летразол, капецитабін, релоксафін, циклофосфамід, іфосамід, дролоксафін, а також опромінювання. Даним винаходом, крім того, пропонується фармацевтичний склад для синергічного лікування раку, який містить, щонайменше, один антипроліферативний засіб, сполуку за формулою І і фармацевтично прийнятний носій. В іншому варіанті здійснення винаходу антипроліферативний засіб вводять водночас зі сполукою за формулою І, перед або після її введення. На Фіг. 1А і 1В ілюстроване комбінування хіміотерапії зі сполукою 1 і паклітакселом in vivo (A) і in vitro (B) у застосуванні до випадку карциноми РС3 простати людини. У відповідності з даним винаходом пропонуються способи для спланованого введення інгібіторів Src кінази в синергічній комбінації (чи комбінаціях), щонайменше, з одним додатковим протипухлинним засобом лікування і профілактики проліферативних захворювань. Таким чином, в одному із варіантів здійснення винаходу, запропонований хіміотерапевтичний спосіб включає у себе введення інгібіторів Src кінази за формулою І в комбінації з іншими протипухлинними засобами в організм пацієнта. Інгібітори Src кінази згідно з даним винаходом, використовувані в комбінації, щонайменше, з одним іншим протипухлинним засобом, демонструють чудову цитотоксчну активність. Даним винаходом пропонується нова синергічна комбінація для застосування в терапії. 5 83850 Даним винаходом пропонується застосування нової синергічної комбінації для виготовлення лікарського засобу, призначеного для лікування онкологічних захворювань. Даним винаходом пропонується нова синергічна комбінація для лікування онкологічних захворювань. Інгібітори Src кінази для застосування в способах згідно з винаходом являють собою сполуку за формулою І: де Q є тіазол; Z є простий зв'язок; X1 і X2 разом утворюють =0; R1 є (1) водень або R6, де R6 с алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкеніл, циклоалкенілалкіл, арил, аралкіл, гетероцикло або гетероциклоалкіл, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним на Z1, Z 2 і одну або більшу кількість груп Z3; (2) -OH або -OR6; (3) -SH або -SR6; (4) -C(O)2H, -C(O)q R6) або -O-C(O)4R6, де q приймає значення 1 або 2; (5) -SO3H або -S(O)q R6; (6) галоїд; (7) ціано; (8) нітро; (9) -Z4-NR7R8; (10)-Z4-N(R9)-Z5-NR10R11; (11)-Z4-N(R12)-Z5-R6 ; (12)-P (O) (OR6)2 ; R2 є водень R6, -Z4-R 6, або -Z 13-NR7R8; R3 є -Z4-R6, де Z4 є простий зв'язок, a R6 є гетероарил, котрий є незаміщеним або заміщеним на Z1, Z 2 і одн у або більшу кількість груп Z3, R4 і R5 кожний незалежно є (1) водень або R6; (2) -Z4-N(R9)-Z5-NR10R11 ; (3) -N (R9) Z4R6 ; або (4) разом з атомом азоту, до котрого вони приєднані, утворюють 3-8-членне насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, котре є незаміщеним або заміщеним на Z1, Z2 і Z3, причому зазначене гетероциклічне кільце необов'язково може мати сконденсоване з ним бензольне кільце, котре само є незаміщеним або заміщеним на Z1, Z2 і Z 3; R7, R8 , R9 , R10, R11 і R12 (1) кожний незалежно є водень або R6; 6 (2) R7 і R8 можуть разом являти собою алкілен, алкенілен або гетероалкіл, утворюючи 3 - 8-членне насичене або ненасичене кільце з атомом азоту, до котрого вони приєднані, де зазначене кільце є незаміщеним або заміщеним на Z1, Z2 і Z 3; або (3) будь-які два серед R9, R10 і R11 можуть разом являти собою алкілен або алкенілен, утворюючи 3 - 8-членне насичене або ненасичене кільце разом з атомами азоту, до котрих вони приєднані, де зазначене кільце є незаміщеним або заміщеним на Z1, Z 2 і Z 3; R13 є (1) ціано; (2) нітро; (3)-NH2; (4) -NНОалкіл; (5) -ОН; (6) -NHOарил; (7) -NHСООалкіл; (8) -NHCOOарил; (9) -NHSO2aлкіл; (10) -NHSO2арил; (11) арил; (12) гетероарил; (13) -Oaлкіл; або (14)-Оарил; R14 є (1) -NO2; (2) -СООалкіл; або (3) -СООарил; R15 є (1) водень; (2) алкіл; (3) арил; (4) арилалкіл; або (5) циклоалкіл; Z1, Z2 і Z3 кожний незалежно є (1) водень або Z6, де Z6 є (і) алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкеніл, циклоалкенілалкіл, арил, аралкіл, алкіларил, циклоалкіларил, гетероцикло, або гетероциклоалкіл; (іі) група (і), котра сама є заміщеною однією або більше однакових або різних груп (і); або (ііі) група (і) чи (іі), котра є заміщеною однією або більше перелічених нижче груп від (2) до (16) у визначенні для Z1, Z2 і Z3 : (2) -OH або -OZ6; (3) -SH або -SZ6; (4) -C(O)q H, -C(O)q Z6 або -O-C(O)q Z6; (5) -SO3H, -S(O)q Z 6; або S(O)q N(Z9) Z6 ; (6) галоїд; (7) ціано; (8) нітро; (9) -Z4-NZ7 Z8; (10)-Z4-N(Z9)-Z5-NZ 7Z 8; (11)-Z4-N(Z10)-Z 5-Z 6 (12)-Z4-N(Z10)-Z 5-H; (13) оксо; (14)-О-C(O)-Z6; (15) будь-які два елементи серед Z1, Z 2 і Z 3 можуть разом являти собою алкілен або алкенілен, утворюючи 3 - 8-членне насичене або ненасичене кільце разом з атомами, до котрих вони приєднані; або 7 83850 (16) будь-які два елементи серед Zi, Z2, і Z 3 можуть разом являти собою -О-(СН2)r- О-, де г приймає значення від 1 до 5, утворюючи 4 - 8членне кільце разом з атомами, до котрих вони приєднані; Z4 і Z5 кожний незалежно є (1) простий зв'язок; (2) -Z11-S(O)q Z12-; (3) -Z11-C(O)-Z12-; (4) -Z11-C(S)-Z 12-; (5) -Z11-O-Z12-; (6) -Z11-S-Z12-; (7) -Z11-O-C(O)-Z12-; або (8) -Z11-C(O)-O-Z12-; Z7, Z8 , Z 9 i Z 10 (1) кожний незалежно є водень або Z6; (2) Z7 і Z8 або Z6 і Z10, можуть разом являти собою алкілен або алкенілен, утворюючи 3 - 8членне насичене або ненасичене кільце разом з атомами, до котрих вони приєднані, де зазначене кільце є незаміщеним або заміщеним на Z1, Z2 і Z3; або (3) Z7 або Z8 разом із Z9 можуть бути алкіленом або алкеніленом, утворюючи 3-8-членне насичене або ненасичене кільце разом з атомами азоту, до котрих вони приєднані, де зазначене кільце є незаміщеним або заміщеним на Z1, Z2 i Z3; Z11 і Z12 кожний незалежно є (1) простий зв'язок; (2) алкілен; (3) алкенілен; або (4) алкінілен; а Z13 є (1) простий зв'язок; (2J-Z11-S(O) 4-Z12-; (3) -Z11-C(O)q -Z12-; (4) -Z11-C(S)-Z 12-; (5) -Z11-O-Z12-; (6) -Z11-S-Z12-; (7) -Z11-O-C(O)-Z12-; (8) Z11-C(O)-O-Z12-; (9) -C(NR 13)-; (10) -C(CHR 14)-; або (11)-C(C(R 14)2)-; за умови, що зазначена сполука є відмінною від сполуки за формулою (vii) Де R3e є піридил або піримідиніл, необов'язково заміщений галогеном або алкілом; R50 і R51 кожний незалежно є водень, галоген або алкіл; 8 R52 і R53 кожний незалежно є водень, галоген, алкіл або галоїдалкіл; R54 і R56 кожний незалежно є водень, галоген, алкіл, нітро або аміно; R55 є водень, галоген, алкіл, галоїдалкіл, алкокси, галоїдалкокси, алкілтіо, галоїдалкілтіо або алкоксикарбонил; а n приймає значення 0 або 1. В одному з варіантів його здійснення даний винахід спрямований на спосіб лікування проліферативних захворювань із застосуванням сполуки за формулою І, де R1 є водень, галоїд, алкіл, арил, алкокси, алкоксикарбоніл або арилоксикарбоніл. В одному з варіантів його здійснення даний винахід спрямований на спосіб лікування проліферативних захворювань із застосуванням сполуки за формулою І, де R1 є водень. В одному з варіантів його здійснення даний винахід спрямований на спосіб лікування проліферативних захворювань із застосуванням сполуки за формулою І, де R2 є водень. В одному з варіантів його здійснення даний винахід спрямований на спосіб лікування проліферативних захворювань із застосуванням сполуки за формулою І, де R4 є водень. В одному з варіантів його здійснення даний винахід спрямований на спосіб лікування проліферативних захворювань із застосуванням сполуки за формулою І, де R5 є арильна група, заміщена на Z1, Z 2 і одн у або більшу кількість груп Z3. В одному з варіантів його здійснення даний винахід спрямований на спосіб лікування проліферативних захворювань із застосуванням сполуки за формулою І, де R1 є водень або алкіл, R2 і R4 незалежно один від одного являють собою водень або алкіл, a R5 є арил, котрий є незаміщеним або заміщеним на Z1, Z 2 і одн у або більшу кількість груп Z 3. В одному з варіантів його здійснення даний винахід спрямований на спосіб лікування проліферативних захворювань із застосуванням сполуки за формулою І, де R5 є арил, котрий є незаміщеним або незалежно заміщеним однією або більше алкільних гр уп або галоїдів. В одному з варіантів його здійснення даний винахід спрямований на спосіб лікування проліферативних захворювань із застосуванням сполуки за формулою І, де R3 є гетероарил, заміщений, необов'язково заміщений на Z1 і Z2 і заміщений щонайменше однією групою Z3, де Z3 є Z 6. В одному з варіантів його здійснення даний винахід спрямований на спосіб лікування проліферативних захворювань із застосуванням сполуки за формулою І, де Z6 є гетероциклогрупою, необов'язково заміщеною однією або більше гідроксіалкільних груп. В одному з варіантів його здійснення даний винахід спрямований на застосування сполуки за формулою І і, зокрема, синергічно, терапевтично ефективної кількості (1) щонайменше одного антипроліферативного засобу (або засобів) і 2) сполуки за формулою І. В одному з варіантів його здійснення даний винахід спрямований на спосіб лікування проліферативних захворювань, в якому антипроліферати 9 83850 вний засіб вибирають із сукупності, що складається антрациклінових ліків, vinса-ліків, митоміцину, блеоміцину, цитотоксчного нуклеозиду, таксану, епотилону, дискодермоліду, птеридинових ліків, діінену, інгібітору ароматази і подофілотоксину. В одному з варіантів його здійснення даний винахід спрямований на спосіб лікування проліферативних захворювань, де антипроліферативний засіб вибирають серед карбоплатину, доксорубіцину і СРТ-11. В одному з варіантів його здійснення даний винахід спрямований на фармацевтичну композицію для лікування раку, яка містить синергічну комбінацію із, щонайменше, одного антипроліферативного засобу і сполуки за формулою І, і фармацевтично прийнятного носія. В одному з варіантів його здійснення даний винахід спрямований на фармацевтичну композицію, у якій антипроліферативний засіб, один або в більшій кількості, вибирають із сукупності, що складається із засобу стабілізації мікроканальців, засобу руйнування мікроканальців, алкілувального засобу, антиметаболіту, епідофілотоксину, антибластомного ферменту, інгібітору топоізомерази, прокарбазину, мітоксантрону, інгібіторів розвитку клітинного циклу, координаційного комплексу платини, антрациклінового лікарського засобу, vincaліків, інгібіторів CDK, мітоміцину, блеоміцину, цитотоксичного нуклеозиду, таксану, епотилону, дискодермоліду, птеридинового лікарського засобу, діінену, інгібітору ароматази і подофілотоксину. Даний винахід може бути здійснений в інших специфічних формах, що лежать у рамках його ідеї та головних атрибутів. Винаходом охоплюються також усі можливі комбінації його альтернативних аспектів, зазначених у даному описі. Цілком зрозуміло, що будь-який з варіантів здійснення винаходу може бути об'єднаний з іншим його варіантом, створюючи, таким чином, додатковий варіант здійснення даного винаходу. Крім того, для створення додаткових варіантів здійснення винаходу об'єднуватися можуть будь-які елементи того чи іншого варіанта з будь-яким або всіма іншими елементами будь-яких його варіантів. Терміни "алк" і "алкіл" означають вуглеводневу груп у з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 12 або від 1 до 8 атомів вуглецю. Вираз "нижчий алкіл" стосується алкільних груп, що містять від 1до 4 атомів вуглецю. Термін "алкеніл" означає вуглеводневу гр упу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю, або від 2 до 4 атомів вуглецю, які мають, щонайменше, один подвійний зв'язок. У тому випадку, якщо алкенільна група зв'язана з атомом азоту, бажано, щоб така група не зв'язувалася безпосередньо через атом вуглецю, який несе подвійний зв'язок. Термін "алкініл" означає вуглеводневу гр упу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю, або від 2 до 4 атомів вуглецю, які мають, щонайменше, один потрійний зв'язок. У тому випадку, якщо алкенільна група зв'язана з атомом азоту, бажано, щоб така група не зв'язувалася безпосередньо через атом вуглецю, який несе потрійний зв'язок. 10 Термін "алкілен" означає прямоланцюговий місток, що складається із 1-5 атомів вуглецю, з'єднаних простими зв'язками (наприклад, -(СН2)Х-, де х приймає значення від 1 до 5), котрий може бути заміщений 1-3 групами нижчих алкілів. Термін "алкенілен" означає прямоланцюговий місток, який складається із 2-5 атомів вуглецю, що мають один або два подвійні зв'язки, з'єднаний простими зв'язками і може бути заміщений 1-3 групами нижчих алкілів. Типовими алкеніленовими групами є, наприклад, -CH=CH-CH=CH-, -CH2CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -С(СН3)2СН=СН - і CH(C2H5) -CH=CH-. Термін "алкінілен" означає прямоланцюговий місток, який складається із 2-5 атомів вуглецю, містить усередині потрійний зв'язок, з'єднаний простими зв'язками і може бути заміщений 1-3 групами нижчих алкілів. Типовими алкініленовими групами є, наприклад, -CºC-, -CH2-CºC-, -CH(CH3)C=C- і -CºC-CH(C2H5)CH2-. Терміни "ар" або "арил" означають ароматичну циклічну груп у (наприклад, 6 членну моноциклічну, 10 членну біциклічну або 14 членну трициклічну кільцеву систему), що містить від 6 до 14 атомів вуглецю. Арильними групами є, наприклад, феніл, нафтил, біфеніл і антрацен. Терміни "циклоалкіл" і "циклоалкеніл" стосуються циклічних вуглеводневих гр уп, що містять від 3 до 12 атомів вуглецю. Терміни "галоген" і "галоїд" означають фтор, хлор, бром і йод. Терміном "ненасичене кільце" охоплюються частково ненасичені й ароматичні кільця. Терміни "гетероцикл", "гетероциклічний" і "гетероцикло" стосуються повністю насичених або ненасичених, включаючи ароматичні (тобто "гетероарильні"), циклічних груп, наприклад, 4-7членних моноциклічних, 7-11-членних біциклічних або 10-15-членних трициклічних кільцевих систем, які мають, щонайменше, один гетероатом в кільці, що містить принаймні один атом вуглецю. Кожне кільце гетероциклічної групи, що містить гетероатом, може мати 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, вибрані серед атомів азоту, кисню і/або сірки, де гетероатоми азоту і сірки необов'язково можуть бути окисленими, а гетероатоми азоту необов'язково можуть бути кватернізовані. Гетероциклічна група може бути приєднана до будь-якого гетероатома або атома вуглецю кільця або кільцевої системи. Типовими моноциклічними гетероциклічними групами є, наприклад, піролідиніл, піроліл, піразоліл, оксетаніл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, фурил, тетрагідрофурил, тієніл, оксадіазоліл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролодиніл, 2-оксоазепініл, азепініл, 4піперидоніл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тетрагідропураніл, морфолініл, тіаморфолініл, тіаморфолініл сульфоксид, тіаморфолініл сульфон, 1,3-діоксолан і тетрагідро-1,1діоксотієніл, триазоліл, триазиніл, і т.п. Типовими біциклічними гетероциклічними групами є, наприклад, бензотіазоліл, бензоксазоліл, 11 83850 бензотієніл, хінолініл, хінолініл-ІМ-оксид, тетрагідроізоксинолініл, ізосинолініл, бензимідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофурил, хромоніл, кумариніл, цинолініл, хіноксалініл, індазоліл, піролопіридил, фуропіридиніл (наприклад, фуро[2,3-фіридиніл, фуро[3,1-Ь]піридиніл або фуро[2,3-Ь]піридиніл), дигідроізоіндоліл, дигідрохіназолініл (наприклад, 3,4-дигідро-4-оксохіназолініл), бензізотіазоліл, бензізоксазоліл, бензодіазиніл, бензофуразиніл, бензотіопіраніл, бензотриазоліл, бензопіразоліл, дигідробензофурил, дигідробензотієніл, дигідробензотіопіраніл, дигідробензотіопіранілсульфон, дигідробензопіраніл, індолініл, ізохроманіл, ізоіндолініл, нафтиридиніл, фталазиніл, піпероніл, пуриніл, піридопіридил, хіназолініл, тетрагідроксинолініл, тієнофурил, тієнопіридил, тієнотієніл, і т.п.. Термін "гетероарил" стосується ароматичних гетероциклічних груп. Типовими гетероарильними групами є, наприклад, піроліл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, фурил, тієніл, оксадіазоліл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, триазоліл, триазиніл, тощо. Якщо q приймає значення 1 або 2, то: формула "-C(O)q H" означає -C(O)-H або -C(O)-OH; формули "-C(O)q R6" і "-C(O)q Z6" означають, відповідно, -C(O)-R6 або -C(O)-OR6 і -C(O)-Z6 або -C(O)-OZ6; формули "-О-C(O)q R6" і "-O-C(O)q Z6" означають, відповідно, -O-C(O)-R6 або -O-C(O)-OR6 і -O-C(O)Z6 або -O-C(O)-OZ6 ; а формули "-S(O)q R6" і "S(O)q Z6" означають, відповідно, -SO-R6 або -SO2R6 і -SO-Z 6 або -SO2-Z6. Визначення групи як такої, що вона є необов'язково заміщеною, означає, що дана група може бути заміщеною взятими в кількості від одного до п'яти або від одного до трьох такими замісниками, як F, Cl, Br, І, трифторметил, трифторметокси, гідрокси, нижчий алкокси, циклоалкокси, гетероциклоокси, оксо, нижчий алканоїл, арилокси, нижчий алканоїлокси, аміно, нижчий алкіламіно, ариламіно, аралкіламіно, циклоалкіламіно, гетероциклоаміно, двозаміщені аміни, в котрих два амінозамісники незалежно один від одного вибрані серед нижчого алкілу, арилу або аралкілу, нижчого алканоїламіно, ароїламіно, аралканоїламіно, заміщеного нижчого алканоїламіно, заміщеного ариламіно, заміщеного аралкіланоїламіно, тіолу, нижчого алкілтіо, арилтіо, аралкілтіо, циклоалкілтіо, гетероциклотіо, нижчого алкілтіоно, арилтіоно, аралкілтіоно, нижчого алкілсульфонілу, арилсульфонілу, аралкілсульфонілу, сульфонаміду (наприклад, SO2NH2), заміщеного сульфонаміду, нітро, ціано, карбокси, карбамілу (наприклад, CONH2), заміщеного карбамілу (наприклад, CONH-нижчого алкілу, CONH-арилу, CONH-аралкілу, або у випадку, коли є два замісники на атомі азоту, незалежно вибрані серед нижчого алкілу, арилу або аралкілу), нижчого алкоксикарбонілу, арилу, заміщеного арилу, гуанідино і гетероциклів (наприклад, індолілу, імідазолілу, фурилу, тієнілу, тіазолілу, піролідилу, піридилу, піримідилу, то що). Вище, там, де зазначено, що замісник є (у свою чергу) заміщеним, він може бути заміщеним F, Cl, Br, І, необов'язково заміщеним нижчим алкілом, гідрокси, необов'язко 12 во заміщеним нижчим алкокси, необов'язково заміщеним арилом або необов'язково заміщеним аралкілом. Винаходом охоплюються також усі стереоізомери сполук за формулою І як у суміші, так і в чистій або в практично чистій формі. Визначення сполуки як такої, що вона відповідає формулі І, включає у себе також усі можливі стереоізомери та їх суміші. Визначеннями формули І дуже індивідуальним чином охоплюються рацемічні форми та відокремлені оптичні ізомери, що мають певну активність. У деяких випадках сполуки за формулою І можуть утворювати солі, котрі також охоплюються об'ємом даного винаходу. Якщо не зазначено іншого, то посилання на сполуку за формулою І у даному описі означає водночас посилання на її солі. Використовуваний тут термін "сіль" (або "солі") означає кислу і/або основну солі, утворені з неорганічними і/або органічними кислотами або основами. Терміном сіль (солі) тут також охоплюються цвитеріони (або внутрішні солі), які можуть утворюватися, наприклад, там, де R-замісники містять кислотну частину, наприклад, карбоксильну груп у. До сфери визначення терміну "сіль" у даному описі входять також четвертинні солі амонію, наприклад, алкіламонію. Поряд з фармацевтично прийнятними (тобто, нетоксичними, фізіологічно прийнятними) солями у даному винаході можуть використовува тися інші солі, наприклад, на стадіях відокремлення або очищання у способі виготовлення лікарського препарату. Солі сполук за формулою І можуть бути утворені, наприклад, шляхом реакції сполуки І з певною, наприклад, еквівалентною кількістю кислоти або основи, у середовищі, наприклад, в якому сіль випадає в осад, або у водному середовищі з наступною ліофілізацією. Типовими адитивними солями кислот є, наприклад, ацетати (утворені з оцтовою або тригалоїдоцтвою, наприклад, трифтороцтвою кислотою), адипати, альгінати, аскорбати, аспартати, бензоати, бензолсульфонати, бісульфати, борати, бутирати, цитрати, камфорати, камфорсульфонати, циклопентанпропіонати, диглюконати, додецилсульфати, етансульфонати, фумарати, глюкогептаноати, гліцерофосфати, напівсульфати, гептаноати, гексаноати, гідрохлориди, гідроброміди, гідройодиди, 2-гідроксіетансульфонати, лактати, малеати, метансульфонати, 2нафталінсульфонати, нікотинати, нітрати, оксалати, пектинати, персульфати, 3-фенілпропіонати, фосфа ти, пікрати, півалати, пропіонати, саліцилати, сукцинати, сульфати (утворені, наприклад, з сірчаною кислотою), сульфонати (наприклад, згадані в даному описі), тартрати, тіоціанати, толуолсульфонати, ундеценоати, і т.п. Типовими основними солями (утвореними, наприклад, там, де R-замісники містять кислотний залишок, наприклад, карбоксильну групу) є солі амонію, солі лужних металів (наприклад, натрію, літію, калію), солі лужно-земельних металів (наприклад, кальцію і магнію), солі органічних основ (наприклад, такі органічні аміни, бензатини, дициклогексиламіни, гідрабаміни, М-метил-Р 13 83850 глюкаміни, N-метил-О-глюкаміди, третбутиламіни) і солі амінокислот, такі, як аргінін, лізин і т.п. Основні азотовмісні групи можуть бути кватернізовані такими засобами, як нижчі галощалкіли (наприклад, метил-, етил-, пропіл- і бутил-хлориди, броміди і йодиди), діалкілсульфати (наприклад, диметил-, діетил, дибутил і діамилсульфати), довголанцюгові галоїди (наприклад, децил-, лаурил-, міристил- і стеарил-хлориди, броміди і йодиди), аралкілгалогеніди (наприклад, бензил- і фенетилброміди) та інші. Об'ємом даного винаходу охоплюються також проліки і сольвати запропонованих сполук. Використовуваний у даному описі термін "проліки" означає сполуку, котра при введенні її реципієнту піддається під дією метаболічних або хімічних способів хімічним перетворенням на сполуку за формулою І, її соль і/або сольват. Сольватами сполук за формулою І можуть бути гідрати. Об'ємом даного винаходу охоплюються також усі стереоізомери запропонованих сполук, які можуть існувати завдяки асиметричним атомам вуглецю на R-замісниках сполуки за формулою І, включаючи енантіомерні і діастереомерні форми. Стереоізомери сполук за даним винаходом можуть, наприклад, бути практично відокремленими від інших ізомерів, або ж можуть бути змішані, наприклад, у формі рацематів з усіма або певними іншими стереоізомерами. Хіральні центри згідно з даним винаходом можуть мати S або R конфігурацію у відповідності з визначеннями, даними в [IUPAC 1974 Recommendations]. Добір груп та їх замісників у даному описі грунтується на принципі забезпечення стабільності сполук та їхніх частин. Комбінація сполук згідно з даним винаходом є синергічною. Синергічний ефект полягає в тому, що дія сполук, введених в комбінації одна з одною, є більшою, ніж сумарна дія сполук, введених відокремлено, див., наприклад, [Chou і Talalay, Ad v. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)]. У загальному випадку синергічний ефект ясно демонструється концентрацією сполук нижче оптимальної. Ефект синергії може бути виражений у зниженні цитотоксичності, підвищенні ефективності або в іншому виграші від застосування комбінації компонентів порівняно з їх окремим застосуванням. Під "терапевтично ефективною кількістю" тут мається на увазі ефективна при лікуванні зазначених в даному описі запальних захворювань кількість поодинокої сполуки за даним винаходом, застосовуваної окремо, або загальна кількість таких сполук, застосовуваних у комбінації одна з одною, або ж кількість сполуки за даним винаходом, застосовуваної в комбінації з іншими активними інгредієнтами. "Синергічно, терапевтично ефективною кількістю" є терапевтично ефективна кількість, яку дає синергічна комбінація. Як приклад, конкретним інгібітором Src кінази для застосування у способах згідно з винаходом є Сполука 1: 'N-(2-хлор-6-метилфеніл)-2-[[6-[4-(2гідроксіетил)-1-піперазиніл]-2-метил-4піримідиніл]аміно]-5-тіазолкарбоксамід. 14 Сполука 1, типовий інгібітор Src кінази за даним винаходом, конкурує з АТФ за сайт АТФзв'язуваня в кіназному домені добраних протеїнтиразинкіназ (PTK), потенційно є спроможною інгібувати кінази Src сімейства (SFK, включаючи членів Frk/Rak і lyk/Bsk підсімейства Fyn, Yes, Yrk, BIk, Fgr, Hck, L yn і Frk). В іншому варіанті здійснення даного винаходу сполуки за формулою І вводять разом, щонайменше, з одним протипухлинним засобом. Використовуваний тут термін "протипухлинний засіб" є синонімічним терміну "хіміотерапевтичний засіб" і/або терміну "антипроліферативний засіб" і стосується сполук, що запобігають раковим захворюванням або розмноженню гіперпроліферативних клітин. Антипроліферативні засоби запобігають розмноженню ракових клітин шляхом: (1) порушення здатності клітини реплікувати ДНК і (2) викликання загибелі клітин і/або апоптозу в ракових клітинах. Як антипроліферативні цитотоксичні засоби і/або антипроліферативні засоби можуть використовуватися такі класи сполук: - алкілувальні засоби (включаючи, поряд з іншим, аналоги азотистого іприту, похідні етиленіміну, алкілсульфонати, похідні нітрозосечовини і триазени): урациловий іприт, хлорметин, циклофосфамід (цитоксан), іфосфамід, мелфалан, хлорамбуцил, піпоброман, триетиленмеламін, триетилентіофосфорамін, бусуль фан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин і темозоломід; - антиметаболіти (включаючи, поряд з іншим, антагоністи фолієвої кислоти, аналоги піримідину, аналоги пурину й інгібітори аденозиндезамінази): метотрексат, 5-фторурацил, флоксуридин, цитарабін, 6-меркаптопурин, 6-тіогуанін, флударабінфосфа т, пентостатин і гемцитабін; - природні речовини та їх похідні (наприклад, vinса-алкалоїди, протипухлинні антибіотики, ферменти, лімфокіни й епіподофілотоксини): Вінбластин, Вінкристин, Віндезин, Блеоміцин, Дактиноміцин, Даунорубіцин, Доксорубіцин, Епірубіцин, Ідарубіцин, Ara-С, паклітаксел (торгова назва Таксол®), Мітраміцин, дезоксикоформіцин, мітоміцин C, L-аспарагіназа, інтерферони (зокрема IFN-a), Етопозид і Теніпозид. Серед інших антипроліферативних цитотоксичних і/або антипроліферативних речовин можна назвати навелбен, СРТ-11, анастразол, летразол, капецитабін, релоксафін, циклофосфамід, іфосамід і дролоксафін. Вираз "променева терапія" включає до свого значення (поряд з іншим) такі терапевтичні засоби, як рентгенівські або гамма-промені, що постачаються у формі пучка випромінювання із зовнішнього джерела або створюються імплантованими радіоактивними мікроджерелами. Речовини, що впливають на мікроканальці і порушують мітоз клітин, добре відомі фахівцям у даній галузі їхньою антипроліферативною цитотоксичною активністю. До числа речовин, що впливають на мікроканальці і можуть застосовуватися в даному винаході, входять (поряд з іншими) алоколхіцин (NSC 406042), Галіхондрин В (NSC 15 83850 609395), колхіцин (NSC 757), похідні колхіцину (наприклад, NSC 33410), доластатин 10 (NSC376128), майтанзин (NSC 153858), ризоксин (NSC 332598), паклітаксел (Таксол®, NSC 125973) похідні Таксолу® (наприклад, NSC 608832, тіоколхіцин NSC 361792, тритилцистеїн (NSC 83265), вінбластинсульфат (NSC 49842), вінкристинсульфат (NSC 67574), природні та синтетичні епотилони, включаючи (поряд з іншими) епотилон А, епотилон В, епотилон C, епотилон D, дезоксиепотилон А, дезоксиепотилон В, [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 165*]]-7-11дигідрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2(2-метил-4-тіазолил)етеніл]-4-аза-17оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон (описаний у патенті US 6,262,094, опубликованному 17 липня 2001 p.), [1 S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(амінометил)-4-тіазоліл)-1метилетеніл]-7,11-дигідрокси-8,8,10,12,16пентаметил-4-17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан5,9-діон (описаний в USSN 09/506,481, поданій 17 лютого 2000 p., і в наведеній в ній Прикладах 7 і 8), [1S 1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*. 11R*, 12R*, 16S*]]-711-дигідрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-4-аза-17оксабіцикло[14.1.0]-гептадекан-5,9-діон, [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2(амінометил)-4-тіазоліл)-1-метилетеніл]-7,11дигідрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4-17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон та їх похідні, а також інші речовини, що руйнують мікроканальці. Відомі також такі протипухлинні речовини, як дискодермолід (див. [Service, (1996) Science, 274: 2009]), естрамустин, нокодазол, МАР4 та інші. Відомості про такі засоби можна знайти в науковій і патентній літературі, див., наприклад, [Bulinski (1997) J. Cell ScL 110: 3055 3064; Panda (1997) Ргос. Natl. Acad. Sci. USA 94: 10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57: 3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387: 268-272; Vasquez (1997) Mol.Biol. Cell. 8:973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem 271: 29807-29812]. У тих випадках, коли потрібно загальмувати відхилену проліферацію клітин водночас або перед лікуванням за допомогою хіміотерапевтичних способів згідно з даним винаходом, пацієнту також вводять такі гормони і стероїдні препарати (включаючи синтетичні аналоги), як: 17аЕтинілестрадіол, Діетилстилбестрол, Тестостерон, Преднізон, Флуоксиместерон, Дромостанолонпропіонат, Тестолактон, Мегестролацетат, Метилпреднізолон, Метилтестостерон, Преднізолон, Триамцинолон, Хлортрианізен, Гідроксипрогестерон, Аміноглютетимід, Естрамустин, Медроксипрогестеронацетат, Лейпролід, Флютамід, Тореміфен, Золадекс. Підходящими для використання у сполученні з хіміотерапією за даним винаходом є також антиагіогенетики, наприклад, інгібітори матриксної металопротеїнази, та інші інгібітори судинноендотеліального фактора росту (VEGF), наприклад, антитіла проти VEGF, і такі малі молекули, як ZD6474 і SU6668. Можуть використовуватися також антитіла проти Нег2 виробництва фірми Genetech. Підходящим інгібітором рецепторів епі 16 дермального фактора росту (EGFR) є ЕКВ-569 (необоротний інгібітор). До цієї групи засобів можна включити також імуноклональне антитіло С225, імуноспецифічне до EGFR, та інгібітори Src. Придатним до застосування в ролі антипроліферативного цитостатичного засобу є Casodex™, котрий припиняє проліферацію андроген-залежних карцином. Ще одним прикладом цитостагичного засобу є антиестрогенний препарат Тамоксифен, котрий придушує проліферацію або ріст естрогензалежного раку молочної залози. Інгібітори трансдукції сигналів клітинної проліферації є цитостатичними засобами. Ix прикладами можуть служити інгібітори епідермального фактора росту, інгібітори Нег-2, інгібітори кінази МЕК-1, інгібітори МАРКкінази, інгібітори РІЗ, інгібітори Src-кінази та інгібітори тромбоцитарного фактора росту (PDGF). Як згадувалося вище, деякі антипроліферативні засоби є антиангіогенними і антиваскулярними речовинами, і шляхом порушення притоку крові до твердих п ухлин позбавляють ракові клітини живлення і тим самим їх дезактивують. У зв'язку з цим, може застосовуватися також кастрація, котра робить андрогено-залежні карциноми нездатними до проліферації. Іншим цитостатичним засобом може бути голодування, створене шляхом нехірургічного переривання притоку крові. Одним із класів антиваскулярних цитостатичних засобів є комбретастатини. Іншими типовими цитостатиками є інгібітори МЕТ-кінази, інгібітори МАР-кінази, інгібітори нерецепторних і рецепторних тирозин-кіназ, інгібітори інтегринової активації та інгібітори рецепторів інсуліноподібного фактора росту. Підходящими є також антрацикліни (наприклад, даунорубіцин, доксорубіцин), цитарабін (АгаС, Цитозар-U®); 6-тіогуанін (Таблоїд®), митоксантрон (Новантрон®) і етопозид (Вепезид®), амсакрин (AMSA) і повністю транс-ретинойна кислота (ATR A). Таким чином, даним винаходом пропонуються способи синергічного лікування різноманітних ракових пухлин, включаючи (без обмеження) такі: - рак, у тому числі рак січового міхура (включаючи прискорений і метастатичний рак січового міхура), молочної залози, ободової кишки (у тому числі колоректальний рак), нирок, печінки, легенів (у тому числі дрібноклітинний і недрібноклітинний рак легенів та аденокарциному легенів), яєчників, передміхурової залози, яєчок, сечостатевого тракту, лімфатичної системи, прямої кишки, трахеї, підшлункової залози (у тому числі екзокринний рак підшлункової залози), стравоходу, шлунка, жовчного міхура, шийки матки, щитовидної залози і шкіри (у тому числі плоскоклітинний рак); - гематопоетичні пухлини лімфоїдного ряду, включаючи лейкемію, гострий лімфолейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, В-клітинну лімфому, Тклітинну лімфому, лімфому Ходжкіна, лімфому неХоджкіна, волосистоклітинну лімфому, гістіоцитарну лімфому і лімфому Беркета; - гематопоетичні пухлини мієлоїдного ряду, включаючи гострі і хронічні мієлолейкози, мієлодиспластичний синдром, мієлолейкоз і промієлоцитарний лейкоз; 17 83850 - пухлини центральної і периферійної нервових систем, включаючи астроцитому, нейробластому, гліому і шваному; - пухлини мезенхімального походження, включаючи фибросаркому, рабдоміосаркому і остеосаркому, а також - інші пухлини, включаючи меланому, пігментну ксенодерму, кератоакантому, семіному, фолікулярний рак щитовидной залози і тератокарциному. Даним винаходом передбачені способи синергічного лікування різноманітних неракових проліферативних захворювань. Винахід може застосовуватися для лікування шлунково-кишкових стромальних пухлин (GISTO, раку молочної залози, раку підшлункової залози, раку товстої кишки, недрібноклітинний рак легенів (NSCLC), CML, ALL, саркоми і різноманітних ракових пухлин у педіатрії. Сполуки згідно з даним винаходом є корисними при лікуванні таких ракових пухлин, як хронічний мієлолейкоз (CML), шлунково-кишкові стромальні пухлини (GIST), дрібноклітинний рак легенів (SCLC), недрібноклітинний рак легенів (NSCLC), рак яєчників, меланома, мастоцитоз, гермінома, гострий мієлолейкоз (AML), саркоми в педіатрії, рак молочної залози, колоректальний рак, рак підшлункової залози, рак передміхурової залози та інші пухлини, пов'язані з протеїн-тирозинкіназами, наприклад, SRC, BCR-ABL і с-КІТ. Сполуки згідно з даним винаходом можуть застосовуватися також для лікування видів раку, що є чутли вими і резистентними до хіміотерапевтичних засобів, націлених на BCR-ABL і с-КІТ, наприклад, до засобу Gleevec® (STI-571). Винахід стосується також способу синергічного лікування ракових пухлин. У кращому варіанті його здійснення запропонований синергічний спосіб зменшує поширення пухлини, зменшує пухлинну масу або приводить до регресії пухлини в організмі ссавця. Способи безпечного й ефективного введення більшості з цих хіміотерапевтичних засобів добре відомі фахівцям у даній галузі. Крім того, їх введення описано в літературі. Наприклад, способи введення багатьох хіміотерапевтичних препаратів описані у довіднику лікаря ["Physicians' Desk Reference" (PDR), e.g. 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA], вміст якого включений тут шля хом посилання. Сполукою за формулою І для застосування у способі згідно з даним винаходом може бути 'N-(2хлор-6-метилфеніл)-2-[[6-[4-(2-гідроксіетил)-1піперазиніл]-2-метил-4-піримідиніл]аміно]-5тіазолкарбоксамід, а також його фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати. Сполуки за формулою І можуть бути виго товлені у відповідності зі способами, описаними в заявці PCT WO 00/62778, опублікованій 26 жовтня 2000 р. Даним винаходом пропонується також фармацевтична композиція, підходяща для лікування раку, що передбачає введення терапевтично ефективної кількості комбінацій за даним винаходом з фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або без них. Синергічні фармацевтичні 18 композиції за даним винаходом включають у себе антипроліферативний засіб або засоби, сполуку за формулою І і фармацевтично прийнятний носій. Запропоновані способи передбачають застосування протипухлинного засобу в комбінації зі сполукою за формулою І. композиції згідно з даним винаходом можуть також містити один або більше таких фармацевтично прийнятних додаткових інгредієнтів, як галун, стабілізатори, антимікробні засоби, буфери, барвники, ароматизатори, допоміжні лікарські речовини і т.п. Протипухлинні засоби, сполуки за формулою І і композиції згідно з даним винаходом можуть уводитися перорально або парентерально, включаючи внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, інтраперитонеальний, підшкірний, ректальний і місцевий шляхи введення. Для внутрішнього вживання протипухлинні засоби, сполуки за формулою і композиції згідно з даним винаходом можуть призначатися, наприклад, у формі таблеток або капсул, порошків, розчинних гранул або крохмальних капсул, або ж у формі водних розчинів і суспензій. У призначених для внутрішнього вживання таблетках звичайно використовуються такі носії, як лактоза, кукурудзяний крохмаль, карбонат магнію, тальк і цукор, а також додають мастильні засоби, наприклад, стеарат магнію. Для препаратів у формі капсул для перорального введення підходящими носіями є лактоза, кукурудзяний крохмаль, карбонат магнію, тальк і цукор. При застосуванні водних суспензій для внутрішнього вживання до них звичайно додають емульгатори і/або суспендувальні агенти. Крім того, в лікарські форми для внутрішнього вживання можуть додаватися підсолоджувачі і/або ароматизатори. Для внутрішньом'язового, інтраперитонеального, підшкірного і внутрішньовенного застосування зазвичай використовуються стерильні розчини активних інгредієнтів, величина рН таких розчинів повинна відповідним чином регулюватися, а сам розчин - буферизуватися. При внутрішньовенному введенні потрібно контролювати загальну концентрацію розчинених речовин для забезпечення ізотонічності препарату. Для виготовлення супозиторіїв згідно з винаходом низькоплавкий віск, такий наприклад, як суміш гліцеридів жирних кислот або масло какао, попередньо розплавляють, після чого до нього додають активний інгредієнт і перемішують у воску до гомогенного стану, наприклад, шляхом збовтування. Розплавлену гомогенну суміш розподіляють у формочки стандартного розміру і залишають охолоджуватися та твердіти. Рідкі препарати мають форму розчинів, суспензій та емульсій. Такі препарати являють собою водні або водно-пропіленгліколеві розчини для парентеральних ін'єкцій. Рідкі препарати можуть також мати форму розчинів для інтраназального введення. Аерозольні препарати, придатні для введення шляхом інгаляцій, можуть мати форму розчинів або тверду форму порошків, які можуть сполучатися з фармацевтично прийнятним носієм на зразок стисненого інертного газу. 19 83850 Передбачені також тверді препарати, розраховані на перетворення їх на рідкі препарати безпосередньо перед їх пероральним або парентеральним уведенням. Такі рідкі препарати можуть приймати форму розчинів, суспензій і емульсій. Сполуки за формулою І, а також описані тут протипухлинні засоби, можуть уводитися трансдермальним шляхом. Трансдермальні композиції можуть готуватися у формі кремів, лосьйонів, аерозолей і/або емульсій і можуть поміщатися у трансдермальні пластири матричного або резервуарного типів, що звичайно застосовуються для подібних цілей. Комбінації згідно з даним винаходом можуть також використовуватися у сполученні з іншими добре відомими видами терапії, що призначаються для лікування даного конкретного стану. 20 При виготовленні препарату з постійною дозою активні інгредієнти комбінованих композицій за даним винаходом застосовуються в дозах, зазначених нижче. Іншим чином протипухлинний засіб і сполуки за формулою І можуть уводитися окремо в дозах, зазначених нижче. В іншому варіанті здійснення винаходу протипухлинний засіб уводять в зазначених нижче дозах після або водночас з уведенням сполуки за формулою І в зазначених нижче дозах. У Табл. 1 наведені хіміотерапевтичні комбінації і типові дози для застосування в способах за даним винаходом. У цій таблиці вираз "Сполука за формулою І" означає використання в хіміотерапевтичних комбінаціях усіх передбачених тут варіантів формули І. Таблиця 1 ХІМІОТЕРАПЕВТИЧН А КОМБІНАЦІЯ 1 Сполука за формулою І + цисплатин Сполука за формулою І + карбоплатин Сполука за формулою І + променева терапія Сполука за формулою І + СРТ-11 Сполука за формулою І + паклітаксел Сполука за формулою І + паклітаксел + карбоплатин Сполука за формулою І + 5FU і необов'язково + лейковорин Сполука за формулою І + епотилон Сполука за формулою І + гемцитабін Сполука за формулою І + UFT і необов'язково + лейковорин Сполука за формулою І + гемцитабін + цисплатин Сполука за формулою І + UFT + лейковорин Сполука за формулою І + цисплатин + паклітаксел Сполука за формулою І + цисплатин + 5FU Сполука за формулою І + оксаліплатин + СРТ-11 ДОЗА мг/м 2 (на дозу) 2 0,1-100 мг/м 2 5-150 мг/м 2 0,1-100 мг/м 2 5-1000 мг/м 2 0,1-100 мг/м 2 200-8000 cGy 0,1-100 мг/м 2 5-400 мг/м 2 0,1-100 мг/м 2 40-250 мг/м 2 0,1-100 мг/м 2 40-250 мг/м 2 5-1000 мг/м 2 0,1-100 мг/м 2 5-5000 мг/м 2 5-1000 мг/м 2 0,1-100 мг/м 2 1-500 мг/м 2 0,1-100 мг/м 2 100-3000 мг/м 2 0,1-100 мг/м 2 50-800 мг/м 2 5-1000 мг/м 2 0,1-100 мг/м 2 100-3000 мг/м 2 5-150 мг/м 2 0,1-100 мг/м 2 50-800 мг/м 2 5-1000 мг/м 2 0,1-100 мг/м 2 5-150 мг/м 2 40-250 мг/м 2 0,1-100 мг/м 2 5-150 мг/м 2 5-5000 мг/м 2 0,1-100 мг/м 2 5-200 мг/м 2 4-400 мг/м 2 21 83850 22 Продовження табл. 1 1 Сполука за формулою І + 5FU + СРТ-11 і необов'язково + лейковорин Сполука за формулою І + 5FU + променева терапія Сполука за формулою І + променева терапія + 5FU + цисплатин Сполука за формулою І + оксаліплатин + 5FU і необов'язково + лейковорин Сполука за формулою І + паклітаксел + СРТ-11 Сполука за формулою І + паклітаксел + 5FU Сполука за формулою І + UFT + СРТ-11 і необов'язково + лейковорин У вищенаведеній Табл. 1: скорочення "5FU" означає 5-фторурацил: "лейковорин" може бути представлений кальційлейковорином; "UFT" означає сполучення тегафур:урацил у молярному співвідношенні 1:4; "епотилон" є сполукою, описаною в заявках WO 99/02514 і WO 00/50423, вміст яких включений тут в усій повноті шляхом посилання. У Табл. 1 наведені лише типові дози сполук за формулою І і деяких антиракових засобів за даним винаходом, котрі можуть коректуватися лікарем у відповідності з хворобою до якої призначене лікування. Наприклад, сполука 1 може вживатися з дозою 25-60 мг/м 2 на кожні три тижні. Сполука 2 може вживатися з дозою 25-500 мг/м 2 на кожні три тижні протягом потрібного періоду лікування. Для цисплатину дози складають 75-120 мг/м 2 на кожні три тижні. Дози карбоплатину лежать в інтервалі 200-600 мг/м 2 або AUC в інтервалі 0,5-8 мг/мл х хв.; або AUC в інтервалі 4-6 мг/мл х хв. Якщо в способі лікування застосовується променева терапія, то її дози лежать в інтервалі 200-6000 cGY. Дози CPT-11 складають 100-125 мг/м 2 один раз на тиждень. Дози паклітакселу лежать в інтервалі 130-225 мг/м 2 на кожні три тижні. Дози гемцитабіну лежать в інтервалі 80-1500 мг/м 2 на тиждень. UFT вживається по 300-400 мг/м 2 щоденно в комбінації з уведенням лейковорину. Дози лейковорину лежать в інтервалі 10-600 мг/м 2 на тиждень. Використовувані на практиці дози можуть варіювати залежно від потреб пацієнта і тяжкості захворювання. Підходящу для конкретної ситуації дозу визначає фахівець у даній галузі. Зазвичай, лікування починають від доз, що є нижче оптимальних для даної сполуки. Після цього дозу посту 0,1-100 мг/м 2 5-5000 мг/м 2 4-400 мг/м 2 5-1000 мг/м 2 0,1-100 мг/м 2 5-5000 мг/м 2 200-8000 CGy 0,1-100 мг/м 2 200-8000 CGy 5-5000 мг/м 2 5-150 мг/м 2 0,1-100 мг/м 2 5-200 мг/м 2 5-5000 мг/м 2 5-1000 мг/м 2 0,1-100 мг/м 2 40-250 мг/м 2 4-400 мг/м 2 0,1-100 мг/м 2 40-250 мг/м 2 5-5000 мг/м 2 0,1-100 мг/м 2 50-800 мг/м 2 4-400 мг/м 2 5-1000 мг/м 2 2 пово збільшують до досягнення бажаного ефекту. В разі потреби загальна денна доза може бути поділена і вводитися порціями протягом дня. Може застосовуватися також періодична терапія (наприклад, один тиждень із трьох або три тижні із чотирьох). Лікування деяких ракових пухлин може ефективно здійснюватися сполуками за формулою І і кількома протипухлинними засобами. Такі потрійні і четверні комбінації можуть давати більш високий ефект лікування. Дози при застосуванні таких потрійних і четверних комбінацій можуть бути такими, як зазначено вище. У відповідності з цим у Табл. 1 інші комбінації включають у себе "сполуку 1" у сполученні з: (1) мітоксантроном + преднізоном; (2) доксорубіцином + карбоплатином; (3) герцептином + тамоксифеном, і т.д. У будь-якій із вищеперелічених комбінацій компонент 5FU може бути замінений на UFT. При застосуванні способів або композицій згідно з даним винаходом можуть, у разі потреби, призначатися також інші засоби, що використовуються в лікуванні пухлин або метастазів в клінічних умовах, наприклад, протиблювотні препарати. Даним винаходом передбачений спосіб синергічного лікування раку. При застосуванні такого способу протипухлинний засіб і сполуку за формулою І вводять одночасно або послідовно. Таким чином, у той час, як при лікуванні за однією схемою кращим може бути застосування фармацевтичного препарату, що включає у себе протипухлинний засіб (або засоби) і сполуку за формулою I, при лікуванні за іншою схемою краще застосовувати попереднє введення протипухлинного засобу 23 83850 (або засобів). Цілком очевидно також, що запропонована даним винаходом комбінація протипухлинного засобу (або засобів) і сполуки за формулою І може застосовуватися у сполученні з іншими методами лікування раку (наприклад, ракової пухлини), включаючи (поряд з іншими) променеву терапію і хірургічне втр учання. Також очевидно, що цитостатичний засіб може вводиться послідовно або водночас з проведенням будь-яких або всіх синергічних терапевтичних заходів. Очевидно також, що способи введення сполуки за формулою І і протипухлинного засобу можуть бути різними. Комбінації за даним винаходом можуть уводитися також водночас з іншими добре відомими лікувальними засобами, котрі вибираються за їхньою ефективністю при застосуванні до даного захворювання. Альтернативним чином комбінації за даним винаходом можуть уводитися послідовно з відомими фармацевтично прийнятними засобами, якщо багатокомпонентний комбінований препарат з тої чи іншої причини не є підходящим. Хіміотерапевтичний засіб (засоби) і/або променева терапія можуть призначатися за терапевтичними схемами, добре відомими фахівцям у даній галузі. Для фахівця цілком очевидно, що схема прийому хіміотерапевтичного засобу (засобів) і/або променевої терапії може варіювати залежно від конкретного захворювання і відомих ефектів застосування хіміотерапевтичного засобу (засобів) і/або променевої терапії щодо даного захворювання. Крім того, з погляду лікаря схеми лікування (наприклад, дози препаратів і кратність їх введення) можуть змінюватися у відповідності з дією призначених лікувальних засобів (тобто протипухлинних засобів або променевої терапії) на пацієнта і реакцією хвороби на застосовані терапевтичні засоби. У способах згідно з даним винаходом сполуку за формулою І вводять водночас або послідовно з антипроліферативним засобом і/або променевою терапією. Отже, тут не існує необхідності в тому щоб хіміотерапевтичний засіб (засоби) і сполука за формулою І або променева терапія і сполука за формулою І застосовувалися одночасно або практично одночасно. Переваги одночасного або практично одночасного застосування даних засобів може оцінити досвідчений клінічний лікар. Крім того, в загальному випадку не існує необхідності в тому, щоб сполука за формулою І і хіміотерапевтичний засіб (засоби) вводилися в одній і тій самій фармацевтичній композиції, і вони з погляду відмінностей їхніх фізичних і хімічних властивостей можуть уводитися різними шляхами. Наприклад, сполуку за формулою І для створення і підтримання достатнього рівня її концентрації в крові можна вводити пероральним шляхом, тоді як хіміотерапевтичний засіб (засоби) може бути введений внутрішньовенним шляхом. Шлях і доцільність введення, де це можливо, в одній і тій самій фармацевтичній композиції визначає досвідчений клінічний лікар. Початкове введення може проводитися у відповідності із загальноприйнятими схемами в даній галузі, після чого дози, способи і кратність уведення можуть змінюватися досвідченим клінічним лікарем на основі отримуваних ефектів. 24 Добір конкретної сполуки за формулою І та антипроліферативного цитотоксичного засобу (засобів) або променевої терапії залежить від діагнозу, поставленого лікарями, та їхнім висновком щодо стану пацієнта і підходящої схеми лікування. Якщо одночасного або практично одночасного застосування сполуки за формулою І і протипухлинного засобу (засобів) і/або променевої терапії не здійснюється, тоді початковий порядок застосування сполуки за формулою І і хіміотерапевтичного засобу (засобів) і/або променевої терапії може бути змінений. Таким чином, наприклад, сполуку за формулою І може бути введено першою, а за нею буде вводитися антипроліферативний засіб (засоби) і/або застосовуватися променева терапія; або ж антипроліферативний засіб (засоби) і/або променева терапія можуть застосовуватися спочатку, а потом буде вводитися сполука за формулою І. Таке змінне застосування терапевтичних засобів може повторюватися протягом одного курсу лікування. Порядок застосування і кількість повторів застосування кожного із терапевтичних засобів протягом курсу лікування визначає клінічний лікар відповідного рівня кваліфікації після оцінки хвороби і стану пацієнта. Наприклад, антипроліферативний засіб (засоби) і/або променева терапія можуть призначатися на початку курсу лікування, особливо, якщо застосовується цитотоксичний засіб. Після цього курс лікування продовжують призначенням сполуки за формулою І, а потім, у разі потреби, може йти призначення цитостатика аж до завершення курсу лікування. Таким чином, з розвитком способу лікування у відповідності зі своїм досвідом і знаннями лікаркуратор може змінювати схему прийому компонента лікування (терапевтичного засобу, тобто сполуки за формулою I, протипухлинного засобу (засобів) або променевої терапії) у відповідності з індивідуальними потребами пацієнта. Лікар-ординатор для вирішення питання щодо ефективності лікування в режимі призначеної дози бере до уваги як загальне самопочуття пацієнта, так і більш точні ознаки, наприклад, послаблення симптомів хвороби, придушення росту пухлини, фактичне зменшення розмірів пухлини або придушення росту метастазів. Розміри пухлини можуть бути виміряні за допомогою стандартних методів, наприклад, радіологічних досліджень CAT або MPI сканування, а шляхом наступних вимірювань може бути з'ясовано, чи мало місце сповільнення росту пухлини або навіть обернення її розвитку. Як допоміжний показник для того, щоб зробити висновок щодо ефективності лікування, може служити послаблення таких симптомів хвороби, як біль і поліпшення загального стану пацієнта. Нижче наведені приклади здійснення винаходу, які ілюструють деякі його специфічні деталі і дозволяють краще з'ясувати його суть. Ці приклади жодним чином не обмежують об'єму винаходу, визначеного доданою тут його Формулою. Методика експерименту Сполуки Для ідентифікації випробуваних сполук у Прикладах використовуються такі позначення: 25 83850 Сполука 1: 'N-(2-хлор-6-метилфеніл)-2-[[6-[4(2-гідроксіетил)-1-піперазиніл]-2-метил-4піримідиніл]аміно]-5-тіазолкарбоксамід; Реактиви і розчини Якщо не зазначено іншого, то реактиви і розчини, що використовувалися для підтримання клітинної культури, були отримані від фірми GIBCO/BRL. Стерильна тканинна культура була отримана від фірми Corning, NY. Решта реактивів були отримані від фірм Sigma і Fisher і мали найвищий із доступних ступінь чистоти. Введення препаратів Для перорального і внутрішньовенного введення мишам інгібітор Src розчиняли в суміші пропіленгліколь/вода у співвідношенні 50:50. Усі сполуки вводилися в об'ємі 0,01 мл/гм миші. Оцінка протипухлинної активності in vivo Безтимусним і scid мишам Balb/c nu/nu (Haplan, Indianapolis) вводили ксенотрансплантати пухлин людини. Пухлини розподіляли підшкірною трансплантацією шляхом пересадки фрагментів пухлин від мишей-донорів. На початку експерименту набирали потрібну для виявлення значущої реакції кількість тварин, і кожній підшкірно імплантували фрагмент пухлини (~ 50мг) за допомогою троакару 13-го калібру. Для лікування пухлин ранньої стадії тварин знов об'єднували і потім розподіляли по різним групам лікування і контролю. Для лікування тварин на розвинутій стадії захворювання пухлинам давали можливість рости до розмірів у певному інтервалі (пухлини поза цим інтервалом із розгляду виключали), і тварин рівномірно розподіляли по групах контролю і лікування. Дози ліків для кожної тварини визначали відносно маси її тіла. Підданих лікуванню тварин щоденно контролювали на пов'язані з лікуванням токсичність і летальність. Тварин кожної групи зважували перед початком лікування (Wt1) і після введення останньої дози препарату (Wt2). Різниця між значеннями маси тіла (Wt2 – Wt1) була прийнята як міра токсичності, пов'язаної з лікуванням. Реакцію пухлини на лікування визначали шляхом виміряння її розмірів за допомогою кронциркуля двічі на тиждень доти, поки вона не досягала наперед заданого "цільового" розміру -1 гм. Масу п ухлини (мг) визначали за формулою: Маса пухлини = (довжина х ширина 2) / 2 Протипухлинну активність оцінювали при максимальній переносній дозі (MTD), яка визначалася як рівень дози, нижче якого виникала занадто велика токсичність (тобто більше одного смертельного випадку). MTD часто була рівнозначній OD. Дати смертельних випадків реєстрували в журналі. Підданих лікуванню мишей, які вмерли до того, як їхня пухлина досягала цільового розміру, вважали такими, що вмерли від медикаментозної токсичності. Не було жодного випадку смерті у контрольних мишей, пухлини яких були менше цільового розміру. Групи лікування, в котрих було зареєстровано більше одного смертельного випадку в результаті медикаментозної токсичності, вважали такими, що отримали лікування надмірної токсичності, і дані від них не включали в оцінку протипухлинної ефективності сполук. 26 Кінцева точка реакції пухлини на лікування була виражена величиною (T-C) затримки росту пухлини і величиною (% Т/С) інгібування росту пухлини. Затримку росту пухлини визначали як різницю між періодами часу (в днях), потрібними для того, щоб пухлини, піддані лікуванню (T), досягли цільового розміру порівняно з пухлинами у тварин контрольної групи (C). Для цього масу пухлини в групі виражали через середню масу пухлини (MTW: medium tumor weight). Для оцінки загибелі пухлинних клітин спочатку обчислювали період збільшення вдвоє об'єму пухлини (TVDT: tumor volume doubling time) за формулою: TVDT = Середній період (дні) досягнення цільової маси пухлини в контрольній групі - Середній період (дні) досягнення половини цільової маси пухлини в контрольній групі. Звідки: Логарифм загибелі клітин (Lck: Log cell kill) = T - С / (3,32 х TVDT). Для оцінки інгібування росту п ухлини визначали величину MTW наприкінці лікування в групі (T), що піддавалася лікуванню, і в контрольній групі (C), яка лікування не отримувала. Гальмування росту виражали відсотковим відношенням цих величин у гр упі лікування (T) / у контрольній групі (C). Для оцінки активності використовували також випадки вилікування. Мишу вважали вилікуваною, коли після лікування по витіканні часу більше 10 TVDT-періодів, установлених у даному експерименті, маса в місці імплантації пухлини не перевищувала 35 мг. Результати лікування, про які повідомляється, були отримані при застосуванні оптимальної дози (OD); при цьому до уваги не бралися результати із груп лікування, де було зареєстровано більше одного смертельного випадку. Максимальну переносну дозу (MTD), хоча її часто використовують як синонім OD дози, визначали рівнем, нижче якого токсичність ліків ставала неприйнятною (тобто викликала смерть більш, ніж однієї тварини), або, коли смертельних випадків не було, супроводжувалася втратою більше 20% маси тіла. У групах лікування і контролю було, як правило, по 8 мишей. Активність цитотоксичних засобів характеризується величиною затримки росту пухлини приблизно 1 Lck або 3,32 х TVDT. Активність цитостатичних засобів визначається величиною інгібування росту пухлини ~ 50% T/C(MTW) наприкінці лікування. Приклад 1 Синергічна комбінація Сполуки 1 з антимітотичним засобом, що взаємодіє з тубуліном (представленим паклітакселом), при лікуванні твердих злоякісних пухлин in vi vo Комбінований протипухлинний ефект сполуки 1 і паклітакселу був оцінений на ксенотрансплантатах лінії РСЗ раку передміхурової залози людини в безтимусних мишах. Сполуку 1 вводили пероральним шляхом двічі на день у режимі - 5 днів прийому, 2 дні перерви, в цілому протягом 14 днів (двічі по 7). Паклітаксел уводили внутрішньовенним шляхом, три тижні по разу на тиждень. Застосування сполуки 1 як єдиного терапевтичного засобу з дозою 10 mpk давало відсоток Т/С = 58% і 27 83850 затримку росту пухлини (T-C) 4,5 дня (Фіг. 1A). Застосування паклітакселу як єдиного терапевтичного засобу з дозою з дозою 18 mpk давало період затримки (T-C) 22,5 дня. Сумісне застосування цих засобів дозволило отримати протипухлинний ефект, що перевищував суму ефектів монотерапії і характеризувався величиною T-C = 37,2 дня, тобто був значно вище відокремлених ефектів від цих засобів, застосовуваних в режимі монотерапії (P = 0,05). Тим не менше, в дослідженнях щодо виживання клоногенних клітин (Фіг. 1 В) комбінування цих двох засобів in vitro дає лише адитивний ефект. Ці результати вказують на те, що синергічний ефект сполуки 1 і паклітакселу in vitro може впливати на механізм, котрий не походить напряму від самих пухлинних клітин. Фіг. 1 На Фіг.іА: (A) Ми ші, яким були імплантовані клітини раку передміхурової залози лінії РСЗ, піддавалися лікуванню по досягненні маси пухлин ~ 100 мг. Сполуки вводили таким чином: сполуку 1 вводили перорально (PO), двічі на день протягом 14 днів (2 QD Комп’ютерна в ерстка Д. Шев ерун 28 х 14) з дводенними перервами кожні 5 днів лікування (5 днів - прийом ліків, 2 дні - пауза). Паклітаксел вводили внутрішньовенно, 1 раз на тиждень протягом 3 тижнів. Лікування двома препаратами починали в один день, паклітаксел вводили через 1 год. після першого (із двох за добу) введення сполуки 1. Кожна точка на графіках відповідає середній масі пухлини в групі із 8 мишей. (B) Клітини лінії РСЗ у фазу експоненціального росту спочатку піддавалися дії сполуки 1 протягом 48 год., а потім - паклітакселу протягом ще 16 год. Після цього клітини промивали і піддавали аналізу з колонієутворення. Адитивна крива відображає рівень цитотоксичності у випадку, коли два скомбінованих засоби дають адитивну цитотоксичність, і є добутком частин, що вижили від кожного із засобів, уведених окремо. Кінази Src-сімейства відіграють важливу роль у мітотичному процесі розвитку клітин із фази G2 клітинного циклу в мітотичну фазу (M), що може служити поясненням синергічної дії інгібіторів Src з такими антимітотичними речовинами, як паклітаксел. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601