Суміші мезоіонних пестицидів

Реферат: Композиція, що містить: (а) щонайменш одну сполуку, вибрану зі сполук формули (1), їх N1 оксидів та солі, де R являє собою феніл, що необов'язково має до 5 замісників, незалежно 3 3 вибраних з R , або піридиніл, що необов'язково має до 4 замісників, незалежно вибраних з R ; 2 R являє собою С1-С4галогеналкіл або тіазоліл, піридиніл або піримідиніл, кожний необов'язково має до 2 замісників, незалежно вибраних з групи, що містить галоген та С 13 С4алкіл; кожний R незалежно являє собою галоген, ціано, С1-С4алкіл, С1-С4галогеналкіл, С14 4 4 С4алкокси, С1-С4галогеналкокси, C(R )=NOR або Q; кожний R незалежно являє собою С1С4алкіл; Z являє собою СН=СН або S; та кожний Q незалежно являє собою феніл або піридиніл, кожний необов'язково має до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, С1-С4алкіл, С1-С4галогеналкіл, С1-С4алкокси та С1-С4галогеналкокси; та (b) щонайменш один засіб боротьби з безхребетними шкідниками. Способи боротьби з безхребетними шкідниками, що включає контакт безхребетного шкідника або його оточуючого середовища з біологічно ефективною кількістю композиції даного винаходу. UA 107804 C2 (12) UA 107804 C2 O R N z + N 1 O R 2 (1) O R1 N Z – O + N R2 1 UA 107804 C2 5 10 15 20 ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Даний винахід стосується пестицидних сумішей, що містять певні сполуки піримідинію, їх Nоксиди і солі, та щонайменш один інший засіб контролю безхребетних шкідників, придатний для агрономічного, неагрономічного та ветеринарного застосувань, та способів їх застосування для контролю безхребетних шкідників, таких як членистоногі і в агрономічному, і в неагрономічному оточуючих середовищах, та для лікування паразитичних інфекцій у тварин або заражень у загальному оточуючому середовищі. ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ Контроль безхребетних шкідників є надзвичайно важливим для досягнення високої ефективності врожаю. Руйнування, нанесене безхребетними шкідниками зростаючим і сільськогосподарським культурам, що зберігаються, може викликати значне зниження продуктивності і, тим самим, призвести до зростання цін для споживача. Також важливим є контроль безхребетних шкідників у лісництві, на тепличних культурах, декоративних рослинах, розсадникових культурах, харчових та волоконних продуктах, що зберігаються, домашній худобі, у домашньому господарстві, на газоні, деревних продуктах та народній охороні здоров'я. Багато продуктів є комерційно доступними для цих цілей, але залишається необхідність у нових сполуках, що є більш ефективними, менш дорогими, менш токсичними, більш безпечними для навколишнього середовища або мають різні місця прикладання їхньої дії. Контроль тваринних паразитів є обов'язковим у ветеринарії, особливо в галузях одержання продуктів харчування і домашніх тварин. Існуючі способи лікування і контролю паразитів є дискредитованими через зростаючу стійкість до багатьох сучасних комерційних паразитицидів. Внаслідок цього є необхідним відкриття більш ефективних шляхів контролю паразитів тварин. Патент США № 5151427 розкриває мезоіонні сполуки піримідинію Формули i у якості антигельмінтиків 25 R4 O O R5 1 R N H N H + N OR3 O R2 i 1 30 , 2 3 де, inter alia, R та R незалежно являють собою C1–C6алкіл, R являє собою 4 5 гетероароматичне 6-членне кільце, та R і R незалежно являють собою водень або C1–C4алкіл. Суміші даного винаходу не розкриті у цій публікації. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід спрямований на композицію, що містить (a) щонайменш одну сполуку, вибрану зі сполук Формули 1 (включаючи усі стереоізомери), їх N-оксиди та солі O R1 N Z – O + N R2 35 40 1 , де 1 3 R являє собою феніл, що необов'язково має до 5 замісників, незалежно вибраних з R , або 3 піридиніл, що необов'язково має до 4 замісників, незалежно вибраних з R ; 2 R являє собою С1–C4галогеналкіл або тіазоліл, піридиніл або піримідиніл, кожний необов'язково має до 2 замісників, незалежно вибраних з групи, що містить галоген та 1 UA 107804 C2 5 10 15 20 25 30 35 C1–C4алкіл; 3 кожний R незалежно являє собою галоген, ціано, C1–C4алкіл, C1–C4галогеналкіл, 4 4 C1–C4алкокси, C1–C4галогеналкокси, C(R )=NOR або Q; 4 кожний R незалежно являє собою C1–C4алкіл; Z являє собою СH=CH або S; та кожний Q незалежно являє собою феніл або піридиніл, кожний необов'язково має до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, C1–C4алкіл, C1–C4галогеналкіл, C1–C4алкокси та C1–C4галогеналкокси; та (b) щонайменш один засіб контролю безхребетних шкідників вибраний з групи, що містить абамектин, ацетаміприд, амітраз, авермектин, азадирактин, бенсултап, біфентрин, бупрофезин, картап, хлорантраніліпрол, хлорфенапір, хлорпірифос, клотіанідин, ціантраніліпрол, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, гамма-цигалотрин, лямбда-цигалотрин, циперметрин, альфациперметрин, зета-циперметрин, циромазин, дельтаметрин, дієлдрин, динотефуран, діофенолан, емамектин, ендосульфан, есфенвалерат, етипрол, фенотіокарб, феноксикарб, фенвалерат, фіпроніл, флонікамід, флубендіамід, флуфеноксурон, гексафлумурон, гідраметилнон, імідаклоприд, індоксакарб, люфенурон, метафлумізон, метоміл, метопрен, метоксифенозид, нітенпірам, нітіазин, новалурон, оксаміл, фосмет, піметрозин, піретрин, піридабен, піридаліл, пірипроксифен, ріанодин, спінеторам, спіносад, спіродиклофен, спіромезифен, спіротетрамат, тебуфенозид, тіаклоприд, тіаметоксам, тіодикарб, тіосултапнатрію, толфенпірад, тралометрин, триазамат, трифлумурон, Bacillus thuringiensis дельтаендотоксини, усі штами Bacillus thuringiensis та усі штами вірусів Nucleo polyhydrosis. Даний винахід також спрямований на вищезазначену композицію, де компонент (a) вибраний із щонайменш однієї сполуки Формули 1 (включаючи усі стереоізомери). Даний винахід також спрямований на композиції, описані вище та далі в даному документі, 1 2 за умови, що (a) коли R являє собою незаміщений феніл, а R являє собою СF3, тоді Z являє 1 2 собою S; (b) коли R являє собою 2-фторфеніл, а R являє собою 2-хлор-5-тіазоліл, тоді Z являє 1 2 собою S; та (c) коли R являє собою 2-фторфеніл або 3-(трифторметокси)феніл, а R являє собою 6-хлор-3-піридиніл, тоді Z являє собою СH=CH. Даний винахід також представляє композицію, що містить будь-які з композицій, описаних вище, та щонайменш один додатковий компонент, вибраний з групи, що містить поверхневоактивні речовини, тверді розріджувачі та рідкі розріджувачі. В одному варіанті здійснення даний винахід також представляє композицію для контролю безхребетного шкідника, що містить композицію, описану вище, та щонайменш один додатковий компонент, вибраний з групи, що містить поверхнево-активні речовини, тверді розріджувачі та рідкі розріджувачі, причому зазначена композиція, крім того, містить щонайменш одну додаткову біологічно активну сполуку або засіб. Даний винахід також спрямований на композицію, що містить (a) щонайменш одну сполуку, вибрану зі сполук Формули 1, їх N-оксидів та солей O R1 N Z – O + N R2 40 45 50 1 , де 1 3 R являє собою феніл, що необов'язково має до 5 замісників, незалежно вибраних з R , або 3 піридиніл, що необов'язково має до 4 замісників, незалежно вибраних з R ; 2 R являє собою С1–C4галогеналкіл або тіазоліл, піридиніл або піримідиніл, кожний необов'язково має до 2 замісників, незалежно вибраних з групи, що містить галоген та C1–C4алкіл; 3 кожний R незалежно являє собою галоген, ціано, C1–C4алкіл, C1–C4галогеналкіл, 4 4 C1–C4алкокси, C1–C4галогеналкокси, C(R )=NOR або Q; 4 кожний R незалежно являє собою C1–C4алкіл; Z являє собою СH=CH або S; та 2 UA 107804 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 кожний Q незалежно являє собою феніл або піридиніл, кожний необов'язково має до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, C1–C4алкіл, C1–C4галогеналкіл, C1–C4алкокси та C1–C4галогеналкокси; та щонайменш одну додаткову біологічно активну сполуку або засіб, які вибрані з групи, що містить (b) щонайменш один засіб контролю безхребетних шкідників, вибраний з групи, що містить абамектин, ацетаміприд, амітраз, авермектин, азадирактин, бенсултап, біфентрин, бупрофезин, картап, хлорантраніліпрол, хлорфенапір, хлорпірифос, клотіанідин, ціантраніліпрол, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, гамма-цигалотрин, лямбда-цигалотрин, циперметрин, альфациперметрин, зета-циперметрин, циромазин, дельтаметрин, дієлдрин, динотефуран, діофенолан, емамектин, ендосульфан, есфенвалерат, етипрол, фенотіокарб, феноксикарб, фенвалерат, фіпроніл, флонікамід, флубендіамід, флуфеноксурон, гексафлумурон, гідраметилнон, імідаклоприд, індоксакарб, люфенурон, метафлумізон, метоміл, метопрен, метоксифенозид, нітенпірам, нітіазин, новалурон, оксаміл, фосмет, піметрозин, піретрин, піридабен, піридаліл, пірипроксифен, ріанодин, спінеторам, спіносад, спіродиклофен, спіромезифен, спіротетрамат, тебуфенозид, тіаклоприд, тіаметоксам, тіодикарб, тіосултапнатрію, толфенпірад, тралометрин, триазамат, трифлумурон, Bacillus thuringiensis дельтаендотоксини, усі штами Bacillus thuringiensis та усі штами вірусів Nucleo polyhydrosis; та (c) щонайменш один фунгіцид; за умови, що коли щонайменш одна додаткова біологічно активна сполука або засіб 1 2 вибраний із групи (b), та (i) коли R являє собою незаміщений феніл, та R являє собою СF3, 1 2 тоді Z являє собою S; (ii) коли R являє собою 2-фторфеніл, а R являє собою 2-хлор-5-тіазоліл, 1 тоді Z являє собою S; та (iii) коли R являє собою 2-фторфеніл або 3-(трифторметокси)феніл, а 2 R являє собою 6-хлор-3-піридиніл, тоді Z являє собою СH=CH. Даний винахід, крім того, представляє композицію для захисту тварини від безхребетного паразитного шкідника, що містить будь-яку з композицій, описаних вище, та щонайменш один носій. Даний винахід представляє спосіб контролю безхребетного шкідника, що включає контакт безхребетного шкідника або його оточуючого середовища з біологічно ефективною кількістю будь-якої з вищезазначених композицій. Даний винахід також представляє спосіб контролю безхребетного шкідника, що включає контакт безхребетного шкідника або його оточуючого середовища з біологічно ефективною кількістю будь-якої з вищезазначених композицій, де оточуючим середовищем є рослина. Даний винахід також представляє спосіб контролю безхребетного шкідника, що включає контакт безхребетного шкідника або його оточуючого середовища з біологічно ефективною кількістю будь-якої з вищезазначених композицій, де оточуючим середовищем є тварина. Даний винахід також представляє спосіб контролю безхребетного шкідника, що включає контакт безхребетного шкідника або його оточуючого середовища з біологічно ефективною кількістю будь-якої з вищезазначених композицій, де оточуючим середовищем є насінина. Даний винахід також представляє спосіб контролю безхребетного шкідника, що включає контакт безхребетного шкідника або його оточуючого середовища з біологічно ефективною кількістю будь-якої з вищезазначених композицій, де оточуючим середовищем є насінина, покрита вищезазначеними композиціями, що містять, сполуку за п. 1 та необов'язково плівкоутворювач або адгезивний засіб. Даний винахід також представляє спосіб захисту насінини від безхребетного шкідника, що містить контакт насіння з будь-якою з композицій, описаних вище. Даний винахід також стосується обробленого насіння. Даний винахід, крім того, представляє спосіб лікування, попередження, інгібування і/або знищення екто і/або ендопаразитів, що містять введення і/або нанесення на тварину паразитицидно ефективної кількості будь-якої з композицій, описаних вище. Даний винахід також стосується такого способу, при якому паразитицидно ефективна кількість будь-якої з композицій, описаних вище, вводиться в оточуюче середовище (наприклад, стійло або настил), в якому тварина живе. Даний винахід також спрямований на сполуки Формули 1, які вибрані з групи, що містить: 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-1-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-3-(2-етоксифеніл)-2-гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-2-гідрокси-3-(3-метилфеніл)-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 3 UA 107804 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 3-(3-хлор-2-фторфеніл)-1-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 2-гідрокси-4-оксо-1-(5-піримідинілметил)-3-[3-(трифторметил)феніл]-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-3-(4'-(трифторметил)[1,1'-біфеніл]-3-іл)4H-піридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-3-(4'-фтор[1,1'-біфеніл]-3-іл)-2-гідрокси-4-оксо-4Hпіридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль та 3-(5-хлор-2-фторфеніл)-1-[(6-фтор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-4Hпіридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Як використовується в даному документі, вирази "містить", "що містить", "включає", "що включає", "має", "що має", "вміщує", "що вміщує", "що характеризується" або будь-який інший їх варіант призначені покривати невиняткове включення, за винятком будь-якого обмеження, явно позначеного. Наприклад, композиція, суміш, процес або спосіб, що включає перелік елементів, не обов'язково обмежений тільки цими елементами, але може включати інші елементи, явно не перераховані або не властиві такий композиції, суміші, процесу або способу. Перехідна фраза "складається з" виключає будь-який точно не визначений елемент, етап або інгредієнт. У пункті формули винаходу ця фраза буде закривати пункт для включення матеріалів, відмінних від тих, що перераховано, крім домішок, зазвичай зв'язаних з ними. Коли фраза "складається з" з'являється в частині основи пункту формули винаходу, а не відразу після преамбули, вона обмежує тільки елемент, викладений у цій частині; інші елементи не виключаються з пункту формули в цілому. Перехідна фраза "що складається, головним чином, з" використовується для визначення композиції або способу, що включає матеріали, етапи, ознаки, компоненти або елементи додатково до розкритих буквально за умови, що ці додаткові матеріали, етапи, ознаки, компоненти або елементи дійсно суттєво не впливають на основну і нову характеристику(характеристики) заявленого винаходу. Вираз "що складається, головним чином, з" займає проміжне положення між "що містить" і "складається з". Там, де заявники визначили винахід або його частину відкритим виразом, таким як "що містить", буде легко зрозуміти, що (якщо не зазначене інше) опис варто також розуміти як опис такого винаходу з використанням виразу "що складається, головним чином, з" або "складається з". Окрім того, якщо явно не зазначене інше, "або" відноситься до включного або, а не виключного або. Наприклад, умова A або B задовольняється будь-яким одним з наступного: A вірне (або є присутнім), і B – невірне (або не є присутнім), A – невірне (або не є присутнім), і B вірне (або є присутнім), і обидва A і B - вірні (або присутні). Також, однина елемента або компонента даного винаходу призначена для того, щоб без обмеження стосуватися числа випадків (тобто подій) елемента або компонента. Отже, однину варто читати як таку, що включає один або щонайменше один, і форма однини елемента або компонента також включає множинну, якщо число очевидно не означає однину. Як згадано в даному описі, вираз "безхребетний шкідник" включає членистоногих, черевоногих та нематод у якості економічно важливих шкідників. Вираз "членистоноге" включає комах, кліщів, павуків, скорпіонів, багатоніжок, двопарноногих, мокриць та симфіл. Вираз "черевоноге" включає равликів, слимаків та інших Stylommatophora. Вираз "нематода" відноситься до живого організму Phylum Nematoda. Вираз "гельмінти" включає круглих черв'яків, серцевих гельмінтів та рослиноїдних нематод (Nematoda), трематод (Tematoda), Acanthocephala та стрічкових черв'яків (Cestoda). В контексті даного опису "контроль безхребетних шкідників" означає інгібування розвитку безхребетних шкідників (що включає смертність, зниження харчування і/або порушення спарювання), та пов'язані вирази визначаються аналогічно. Вираз "агрономічний" відноситься до виробництва польових культур, таких як харчових та волоконних, та включає вирощування кукурудзи, сої та інших бобових, рису, зернових (наприклад, пшениці, вівса, ячменю, жита, рису, маїсу), листових овочів (наприклад, латуку, капусти та інших капустяних культур), плодових овочів (наприклад, томату, перцю, баклажану, хрестоцвітних та гарбузових), картоплі, солодкої картоплі, винограду, бавовни, фруктових дерев (наприклад, яблуневих, кісточкових та цитрусових), ягідних культур (ягід, вишень) та інших спеціальних культур (наприклад, каноли, соняшника, оливи). Вираз "неагрономічний" відноситься до культур, відмінних від польових, таких як плодоовочеві культури (наприклад, тепличні, розсадникові або декоративні рослини, що не 4 UA 107804 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 вирощуються у полі), кімнатні, сільськогосподарські, комерційні та промислові форми, газон (наприклад, газонне сільськогосподарське підприємство, пасовище, поле для гольфу, галявина, спортивне поле т. п.), деревні продукти, продукт, що зберігається, для застосування у агролісовому та рослинному господарстві, суспільній охороні здоров'я (тобто для людей) та ветеринарії (наприклад, для домашніх тварин, таких як хатні тварини, домашня худоба та птиця, неприручені тварини, такі як в дикій природі). Неагрономічні застосування включають захист тварини від безхребетного паразитного шкідника шляхом введення паразитично ефективної (тобто біологічно ефективної) кількості сполуки даного винаходу, типово у формі композиції, сформульованої для ветеринарного застосування, тварині, що підлягає захисту. Як зазначено в даному описі та формулі винаходу, вирази "паразитицидний" та "паразитицидно" відноситься до помітних ефектів на безхребетного паразитного шкідника для забезпечення захисту тварини від шкідника. Паразитицидні ефекти типово відносяться до зниження поширення або активності цільового безхребетного паразитного шкідника. Такі ефекти на шкідника включають некроз, смерть, уповільнений ріст, зниження рухливості або зменшену здатність залишатися на або в тварині-хазяїні, зниження харчування та інгібування репродукції. Ці ефекти на безхребетних паразитних шкідників забезпечують контроль (що включає попередження, зменшення або усунення) паразитичного зараження або інфекції тварини. У приведеному вище вираз "алкіл", що застосовується окремо або у словосполученнях, таких як "галогеналкіл", включає алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, такий як метил, етил, н-пропіл, і-пропіл або різні ізомери бутилу. Вираз "галоген", окремо або у словосполученнях, таких як "галогеналкіл", включає фтор, хлор, бром або йод. Крім того, при застосуванні у словосполученнях, таких як "галогеналкіл", зазначений алкіл може бути частково або повністю заміщений атомами галогену, які можуть бути однаковими або різними. Приклади "галогеналкілу" включають CF 3, CH2Cl, CH2CF3 та CCl2CF3. "Алкокси" включає, наприклад, метокси, етокси, н-пропілокси, ізопропілокси та різні ізомери бутокси. "Галогеналкокси" визначається подібно "галогеналкілу"; приклади "галогеналкокси" включають OCF3, OCH2Cl, OCH2CF3 та OCCl2CF3. 3 4 4 R замісник C(R )=NOR представляє оксим, що має будь-яку з двох регіоізомерних структур, показаних нижче. Загальне число атомів вуглецю в замісниковій групі показано префіксом "Ci–Cj", де i та j є числами від 1 до 4. Наприклад, C1–C4алкіл означає метил - бутил. 1 Коли радикал (наприклад, феніл або піридиніл у визначенні R ) необов'язково заміщений переліченими замісниками з встановленим числом замісників (наприклад, "до 5"), тоді радикал може бути незаміщеним або заміщеним числом замісників, що варіює до встановленого високого числа (наприклад, "5"), та приєднані замісники незалежно вибрані з перелічених замісників. Вираз "незаміщений" по відношенню до групи, такої як кільце, означає, що група не має будь-яких замісників, крім свого одного або кількох приєднань до частини, що залишилася, Формули 1. Вираз "необов'язково заміщений" означає, що число замісників може дорівнювати нулю. Якщо не зазначено інше, необов'язково заміщені групи можуть бути заміщеними стількома необов'язковими замісниками, скільки можуть бути розміщені заміщенням атому водню неводневим замісником на будь-якому доступному атомі вуглецю або азоту. Як правило, число необов'язкових замісників (якщо присутні) варіює від 1 до 3. Число необов'язкових замісників може бути обмежене вираженим обмеженням. Наприклад, фраза "що необов'язково має до 5 замісників" означає, що 0, 1, 2, 3, 4 або 5 замісників можуть бути присутні (якщо дозволяє число точок потенційного з'єднання). Коли визначений діапазон числа замісників перевищує число положень, доступних для замісників на кільці, фактична більш висока межа діапазону признається числом доступних положень. Широкий вибір способів синтезу існує в даній галузі для можливості виготовлення ароматичних гетероциклічних кілець; для широких оглядів дивись восьмий том серії Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees editors-in-chief, Pergamon 5 UA 107804 C2 5 10 Press, Oxford, 1984, та дванадцятий том серії Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky, C. W. Rees and E. F. V. Scriven editors-in-chief, Pergamon Press, Oxford, 1996. Сполуками Формули 1 є мезоіонні внутрішні солі. "Внутрішні солі", також відомі в даній галузі як "цвіттеріони", являють собою електрично нейтральні молекули, але несуть формальні позитивні та негативні заряди на різних атомах в кожній структурі валентного зв'язку згідно теорії валентного зв'язку. Крім того, молекулярна структура сполук Формули 1 може бути представлена шістьома структурами валентного зв'язку, показаними нижче, причому кожна розміщає формальні позитивні та негативні заряди на різних атомах. Через цей резонанс сполуки Формули 1 також описуються як "мезоіонні". Хоча для простоти молекулярна структура Формули 1 зображується в даному документі як структура одинарного валентного зв'язку, цю конкретну структуру валентного зв'язку слід розуміти як представника усіх шести структур валентного зв'язку, що відповідає зв'язуванню в молекулах сполук Формули 1. Тому посилання на Формулу 1 в даному документі стосується усіх шести відповідних структур валентного зв'язку та інших (наприклад, теорія молекулярних орбіталей) структур, якщо не зазначено інше. 15 – O O O R1 R1 N Z – O + N + N Z R2 O – N N + N Z R1 O R2 R2 1 – O O R1 + N Z – O N R1 + N Z N R2 20 25 30 35 O O R2 + N Z – N R1 O R2 Сполуки Формули 1 можуть існувати як один або кілька стереоізомерів. Різні стереоізомери включають енантіомери, діастереоізомери, атропізомери та геометричні ізомери. Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що один стереоізомер може бути більш активним і/або може проявляти сприятливі ефекти, коли збагачений відносно іншого стереоізомеру(стереоізомерів), або при відокремленні від іншого стереоізомеру(стереоізомерів). Крім того, фахівцю в даній галузі відомо, як відокремити, збагатити і/або селективно виготовити зазначені стереоізомери. Сполуки даного винаходу можуть бути присутніми у вигляді суміші стереоізомерів, окремих стереоізомерів або як оптично активна форма. Сполуки Формули 1 можуть існувати як один або кілька конформаційних ізомерів через обмежене обертання зв'язку, спричиненого стеричною перешкодою. Наприклад, сполука 1 Формули 1, де R являє собою феніл, заміщений в орто-положенні стерично вимогливою алкільною групою (наприклад, ізопропільною), може існувати у вигляді двох ротамерів через 1 обмежене обертання навколо зв'язку R -піримідинового кільця. Даний винахід містить суміші конформаційних ізомерів. Крім того, даний винахід містить сполуки, що збагачені одним конформером відносно інших. Сполуки, вибрані із Формули 1, (включаючи усі стереоізомери, їх N-оксиди та солі), типово існують в більш ніж одній формі, та Формула 1, таким чином, включає усі кристалічні та некристалічні форми сполуки, що представлені Формулою 1. Некристалічні форми включають варіанти здійснення, які є твердими речовинами, такими як воски та смоли, а також варіанти здійснення, які являють собою рідини, такі як розчини та розплави. Кристалічні форми включають варіанти здійснення, які представляють головним чином монокристалічний тип, та варіанти здійснення, які представляють суміш поліморфів (тобто різні кристалічні типи). Вираз 6 UA 107804 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "поліморф" відноситься до конкретної кристалічної форми хімічної сполуки, що може кристалізуватися у різні кристалічні форми, причому ці форми мають різні розташування і/або конформації молекул в кристалічній решітці. Хоча поліморфи можуть мати таку саму хімічну композицію, вони також можуть відрізнятися за композицією через присутність або відсутність сумісно кристалізованої води або інших молекул, які можуть бути слабко або сильно зв'язані в кристалічній решітці. Поліморфи можуть відрізнятися за такими хімічними, фізичними та біологічними властивостями, як форма кристалів, щільність, твердість, колір, хімічна стабільність, точка плавлення, гігроскопічність, суспензійність, ступінь розчинення та біологічна доступність. Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що поліморф сполуки, представленої Формулою 1, може проявляти сприятливі ефекти (наприклад, придатність для виготовлення застосовних формуляцій, поліпшену біологічну характеристику) відносно іншого поліморфу або суміші поліморфів однієї сполуки, представленої Формулою 1. Виготовлення та виділення конкретного поліморфу сполуки, представленої Формулою 1, можуть бути досягнуті способами, відомими фахівцям в даній галузі, включаючи, наприклад, кристалізацію із застосуванням вибраних розчинників та температур. Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що не усі утримуючи азот гетероцикли можуть формувати N-оксиди, оскільки азот вимагає доступну неподілену пару для окислення до оксиду; фахівець в даній галузі визначить такі утримуючи азот гетероцикли, що можуть формувати Nоксиди. Способи синтезу для виготовлення N-оксидів гетероциклів дуже добре відомі фахівцю в даній галузі, що включають окислення гетероциклів перкислотами, такими як пероцтова та 3хлорпербензойна кислота (MCPBA), пероксидом водню, алкілгідропероксидами, такими як тбутилгідропероксид, натрію перборатом та діоксиранами, такими як диметилдіоксиран. Ці способи виготовлення N-оксидів були докладно описані та оглянуті в літературі, дивись, наприклад, T.L. Gilchrist в Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp 748–750, S. V. Ley, Ed., Pergamon Press; M. Tisler та B. Stanovnik в Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 3, pp 18– 20, A. J. Boulton and A. McKillop, Eds., Pergamon Press; M. R. Grimmett та B. R. T. Keene в Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 43, pp 149–161, A. R. Katritzky, Ed., Academic Press; M. Tisler та B. Stanovnik в Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 9, pp 285–291, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press; і G.W.H. Cheeseman та E.S.G. Werstiuk в Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pp 390–392, A.R. Katritzky and A.J. Boulton, Eds., Academic Press. Фахівцю в даній галузі зрозуміло, що оскільки в оточуючому середовищі та при фізіологічних умовах солі хімічних сполук знаходяться у рівновазі з їх відповідними несолевими формами, солі поділяють біологічну застосовність несолевих форм. Таким чином, широкий ряд солей сполук Формули 1 застосовується для контролю безхребетних шкідників та тваринних паразитів (тобто придатні для ветеринарного застосування). Солі сполук Формули 1 включають кислотноадитивні солі з неорганічними або органічними кислотами, такими як бромистоводнева, хлористоводнева, азотна, фосфорна, сірчана, оцтова, масляна, фумарова, молочна, малеїнова, малонова, оксалінова, пропіонова, саліцилова, виннокам'яна, 4-толуолсульфонова або валеріанова кислоти. Відповідно, даний винахід включає сполуки, вибрані із Формули 1, їх N-оксиди та солі. Варіанти здійснення даного винаходу, як описано в Короткому описі винаходу, включають описані нижче. В наступних Варіантах здійснення Формула 1 включає стереоізомери, їх Nоксиди та солі, та посилання на "сполуку Формули 1" включає визначення замісників, зазначених в Короткому описі винаходу, крім додатково визначених в Варіантах здійснення. Варіант здійснення 1. Композиція, описана в Короткому описі винаходу, де компонент (a) є 1 сполукою Формули 1, де R являє собою феніл, що необов'язково має до 3 замісників, 3 незалежно вибраних з R , або піридиніл, що необов'язково має до 2 замісників, незалежно 3 вибраних з R . 1 Варіант здійснення 2. Композиція Варіанта здійснення 1, де R являє собою феніл, що 3 необов'язково має до 3 замісників, незалежно вибраних з R . 1 Варіант здійснення 2a. Композиція Варіанта здійснення 2, де R являє собою феніл, 3 заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з R . 1 Варіант здійснення 2b. Композиція Варіанта здійснення 2a, де R являє собою феніл, 3 заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з R , відмінними від Q. 1 Варіант здійснення 2c. Композиція Варіанта здійснення 2a, де R являє собою феніл, заміщений одним замісником, вибраним з Q, та необов'язково має до 2 замісників, незалежно 3 вибраних з R , відмінних від Q. Варіант здійснення 2d. Композиція Варіанта здійснення 2c, де Q являє собою феніл, що необов'язково має до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, C1–C4алкіл, C1–C4галогеналкіл, C1–C4алкокси та C1–C4галогеналкокси. 7 UA 107804 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Варіант здійснення 2e. Композиція Варіанта здійснення 2c, де Q являє собою піридиніл, що необов'язково має до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, C1–C4алкіл, C1–C4галогеналкіл, C1–C4алкокси та C1–C4галогеналкокси. Варіант здійснення 2f. Композиція Варіанта здійснення 2d, де Q являє собою феніл, що необов'язково має до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що містить галоген та C1–C4галогеналкіл. Варіант здійснення 2g. Композиція Варіанта здійснення 2e, де Q являє собою піридиніл, що необов'язково має до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що містить галоген та C1–C4галогеналкіл. 1 Варіант здійснення 3. Композиція Варіанта здійснення 1, де R являє собою піридиніл, що 3 необов'язково має до 2 замісників, незалежно вибраних з R . 1 Варіант здійснення 3a. Композиція Варіанта здійснення 3, де R являє собою піридиніл, що 3 має до 2 замісників, незалежно вибраних з R . 1 Варіант здійснення 3b. Композиція Варіанта здійснення 3a, де R являє собою піридиніл, що 3 має до 2 замісників, незалежно вибраних з R , відмінних від Q. 1 Варіант здійснення 3c. Композиція Варіанта здійснення 3a, де R являє собою піридиніл, 3 заміщений одним замісником, вибраним з Q, та необов'язково одним замісником, вибраним із R відмінними від Q. Варіант здійснення 3d. Композиція Варіанта здійснення 3c, де Q являє собою феніл, що необов'язково має до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, C1–C4алкіл, C1–C4галогеналкіл, C1–C4алкокси та C1–C4галогеналкокси. Варіант здійснення 3e. Композиція Варіанта здійснення 3c, де Q являє собою піридиніл, що необов'язково має до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, C1–C4алкіл, C1–C4галогеналкіл, C1–C4алкокси та C1–C4галогеналкокси. Варіант здійснення 3f. Композиція Варіанта здійснення 3d, де Q являє собою феніл, що необов'язково має до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що містить галоген або C1–C4 галогеналкіл. Варіант здійснення 3g. Композиція Варіанта здійснення 3e, де Q являє собою піридиніл, що необов'язково має до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що містить галоген або C1–C4галогеналкіл. 3 Варіант здійснення 3h. Композиція Варіанта здійснення 3, де кожний R незалежно являє собою галоген, C1–C2алкіл, C1–C2галогеналкіл, C1–C2алкокси, C1–C2 галогеналкокси або Q. 3 Варіант здійснення 3i. Композиція Варіанта здійснення 3h, де кожний R незалежно являє собою галоген або C1–C2галогеналкіл. Варіант здійснення 4. Композиція, описана в Короткому описі винаходу або будь-якому 3 Варіанті здійснення 1-3g, де кожний R незалежно являє собою галоген, C 1–C2алкіл, C1–C2галогеналкіл, C1–C2алкокси або C1–C2галогеналкокси. 3 Варіант здійснення 4a. Композиція Варіанта здійснення 4, де кожний R незалежно являє собою галоген або C1–C2галогеналкіл. 3 Варіант здійснення 4b. Композиція Варіанта здійснення 4a, де кожний R незалежно являє собою галоген. Варіант здійснення 5. Композиція, описана в Короткому описі винаходу або будь-якому 2 Варіанті здійснення 1-4b, де компонент (a) є сполукою Формули 1, де R являє собою С1–C4галогеналкіл. 2 Варіант здійснення 5a. Композиція Варіанта здійснення 5, де R являє собою С1–C2галогеналкіл. 2 Варіант здійснення 5b. Композиція Варіанта здійснення 5a, де R являє собою СH2CF3. Варіант здійснення 6. Композиція, описана в Короткому описі винаходу або будь-якому 2 Варіанті здійснення 1-4b, де компонент (a) є сполукою Формули 1, де R являє собою тіазоліл, піридиніл або піримідиніл, кожний необов'язково має до 2 замісників, незалежно вибраних з групи, що містить галоген та C1–C4алкіл. Варіант здійснення 6a. Композиція, описана в Короткому описі винаходу або будь-якому 2 Варіанті здійснення 1-4b, де компонент (a) є сполукою Формули 1, де R являє собою тіазоліл, що необов'язково має до 2 замісників, незалежно вибраних з групи, що містить галоген та C1–C4алкіл. 2 Варіант здійснення 6b. Композиція Варіанта здійснення 6a, де R являє собою тіазоліл, що необов'язково має до 2 замісників, незалежно вибраних із галогену. 2 Варіант здійснення 6c. Композиція Варіанта здійснення 6b, де R являє собою тіазоліл, необов'язково заміщений Cl. 8 UA 107804 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 Варіант здійснення 6d. Композиція Варіанта здійснення 6c, де R являє собою 2-хлор-5тіазоліл. Варіант здійснення 7. Композиція, описана в Короткому описі винаходу або будь-якому 2 Варіанті здійснення 1-4b, де компонент (a) є сполукою Формули 1, де R являє собою піридиніл, що необов'язково має до 2 замісників, незалежно вибраних з групи, що містить галоген та C1–C4алкіл. 2 Варіант здійснення 7a. Композиція Варіанта здійснення 7, де R являє собою піридиніл, що необов'язково має до 2 замісників, незалежно вибраних із галогену. 2 Варіант здійснення 7b. Композиція Варіанта здійснення 7a, де R являє собою піридиніл, необов'язково заміщений Cl. 2 Варіант здійснення 7c. Композиція Варіанта здійснення 7b, де R являє собою 6-хлор-3піридиніл. Варіант здійснення 8. Композиція, описана в Короткому описі винаходу або будь-якому 2 Варіанті здійснення 1-4b, де компонент (a) є сполукою Формули 1, де R являє собою піримідиніл, що необов'язково має до 2 замісників, незалежно вибраних з групи, що містить галоген та C1–C4алкіл. 2 Варіант здійснення 8a. Композиція Варіанта здійснення 8, де R являє собою піримідиніл, необов'язково заміщений C1–C4алкілом. 2 Варіант здійснення 8b. Композиція Варіанта здійснення 8a, де R являє собою піримідиніл, необов'язково заміщений CH3. 2 Варіант здійснення 8c. Композиція Варіанта здійснення 8b, де R являє собою 2-метил-5піримідиніл. 2 Варіант здійснення 8d. Композиція Варіанта здійснення 8b, де R являє собою 5-піримідиніл. Варіант здійснення 9. Композиція, описана в Короткому описі винаходу або будь-якому Варіанті здійснення 1-8d, де компонент (a) є сполукою Формули 1, де Z являє собою СH=CH. Варіант здійснення 10. Композиція, описана в Короткому описі винаходу або будь-якому Варіанті здійснення 1-8d, де компонент (a) є сполукою Формули 1, де Z являє собою S. Варіанти здійснення даного винаходу, що включає Варіанти здійснення 1–10, вище, а також будь-які інші варіанти здійснення, описані в даному документі, можуть бути скомбіновані будьяким способом, та описи змінних у варіантах здійснення належать не тільки до сполук Формули 1, а також до вихідних сполук та проміжних сполук, застосовних для виготовлення сполук Формули 1. Крім того, варіанти здійснення даного винаходу, що включають Варіанти здійснення 1–10, вище, а також будь-які інші варіанти здійснення, описані в даному документі, та будь-які їх комбінації, належать до композицій та способів даного винаходу. Конкретні варіанти здійснення включають композиції, описані в Короткому описі винаходу, де компонент (a) є сполукою Формули 1, вибраною з групи, що містить: 1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-3-(2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-3-(2,6-диметоксифеніл)-2-гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-2-гідрокси-3-(2-метоксифеніл)-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 3-(3,5-диметоксифеніл)-1-[(6-фтор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(6-фтор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-3-[3-(трифторметил)феніл]-4Hпіридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-3-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-оксо-4Hпіридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль; 3-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-1-[(2-метил-5-тіазоліл)метил]-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 2-гідрокси-4-оксо-3-феніл-1-(5-тіазолілметил)-4H-піридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль; 3-(2-фторфеніл)-1-[(6-фтор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(6-фтор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-3-[3-(трифторметокси)феніл]-4Hпіридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль; 3-(5-бром-2-метоксифеніл)-1-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-4Hпіридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-3-[2-хлор-5-(трифторметил)феніл]-2-гідрокси-4-оксо-4Hпіридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль; 9 UA 107804 C2 1-[(6-фтор-3-піридиніл)метил]-3-[2-фтор-3-(трифторметил)феніл]-2-гідрокси-4-оксо4H-піридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-3-[3-(6-фтор-3-піридиніл)-5-(трифторметокси)феніл]-2гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-3-[3-хлор-5-(трифторметокси)феніл]-2-гідрокси-4-оксо-4Hпіридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-3-[3-хлор-5-(трифторметил)феніл]-2-гідрокси-4-оксо-4Hпіридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-3-(2,3,6-трифторфеніл)-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 3-(3-хлор-2,6-дифторфеніл)-1-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-4Hпіридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль; 3-(2,3-дифторфеніл)-1-[(6-фтор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 3-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1-[(6-фтор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-4Hпіридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль; 3-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-4Hпіридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(6-фтор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-4-оксо4H-піридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-2-гідрокси-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-4-оксо4H-піридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль; 3-(2,4-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-оксо-1-(5-тіазолілметил)-4H-піридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль; 3-(2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-оксо-1-[(2-метил-5-тіазоліл)метил]-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-1-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-3-(2-етоксифеніл)-2-гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(6-фтор-3-піридиніл)метил]-3-[2-фтор-5-(трифторметокси)феніл]-2-гідрокси-4-оксо4H-піридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-2-гідрокси-3-(3-метилфеніл)-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-3-(3-метоксифеніл)-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-3-(2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-3-(2,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 3-(5-хлор-2-фторфеніл)-1-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-3-(2,4,6-трифторфеніл)-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-3-(2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 3-(5-бром-2-фторфеніл)-1-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-4Hпіридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-3-(2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-3-[3-(трифторметокси)феніл]-2-гідрокси-4-оксо-4Hпіридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(6-бром-3-піридиніл)метил]-3-(2,4-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-2-гідрокси-3-(3-метоксифеніл)-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 3-[3-бром-5-(трифторметокси)феніл]-1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-2-гідрокси-4-оксо4H-піридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль; 3-[3-бром-5-(трифторметил)феніл]-1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-4Hпіридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль; 10 UA 107804 C2 3-(3-хлор-2-фторфеніл)-1-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 2-гідрокси-4-оксо-1-(5-піримідинілметил)-3-[3-(трифторметил)феніл]-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-3-(4'-(трифторметил)[1,1'-біфеніл]-3-іл)4H-піридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-3-(4'-фтор[1,1'-біфеніл]-3-іл)-2-гідрокси-4-оксо-4Hпіридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль; 3-(5-хлор-2-фторфеніл)-1-[(6-фтор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-4Hпіридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль; 8-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-6-(2,3-дифторфеніл)-7-гідрокси-5-оксо-5H-thiazolo[3,2a]піримідинію внутрішню сіль; 3-(2,4-дифторфеніл)-1-[(6-фтор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-3-[4-(трифторметил)-2-піридиніл]-4Hпіридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль та 3-(4-ціано-2-фторфеніл)-1-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-4Hпіридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль. Наступні конкретні варіанти здійснення включають композиції, описані в Короткому описі винаходу, де компонент (a) є сполукою Формули 1, вибраною з групи, що містить: 5 10 15 20 25 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-1-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-3-(2-етоксифеніл)-2-гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-2-гідрокси-3-(3-метилфеніл)-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 3-(3-хлор-2-фторфеніл)-1-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 2-гідрокси-4-оксо-1-(5-піримідинілметил)-3-[3-(трифторметил)феніл]-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-3-(4'-(трифторметил)[1,1'-біфеніл]-3-іл)4H-піридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль; 1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-3-(4'-фтор[1,1'-біфеніл]-3-іл)-2-гідрокси-4-оксо-4Hпіридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль та 3-(5-хлор-2-фторфеніл)-1-[(6-фтор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-4Hпіридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль. Наступні конкретні варіанти здійснення включають композиції, описані в Короткому описі винаходу, де компонент (a) є сполукою Формули 1, вибраною з групи, що містить сполуку номерів 6, 7, 9, 10, 19, 26, 29, 34, 38, 39, 43, 48, 58, 74, 78, 85, 87, 88, 90, 94, 111, 117, 122, 209, 220, 268, 410, 510, 537, 547 та 548, де номер сполуки відноситься до сполук У Таблицях індексів A–C. Наступні конкретні варіанти здійснення включають композиції, описані в Короткому описі винаходу, де компонент (a) є сполукою Формули 1, вибраною з групи, що містить сполуку номерів 541, 542, 576, 583, 594, 654, 657, 669, 670, 682, 683, 687, 718, 725, 726, 727, 734, 735, 737, 744, 745, 746, 748, 749, 750, 926 та 930, де номер сполуки відноситься до сполук У Таблицях індексів A–C. Варто зазначити, що композиції даного винаходу охарактеризовані сприятливими метаболічними патернами і/або патернами залишку у ґрунті та проявляють активність контролю спектра агрономічніх та неагрономічніх безхребетних шкідників. Особливо слід відзначити, що через спектр контролю безхребетних шкідників та економічну важливість захист сільськогосподарських культур від пошкодження або ураження, спричиненого безхребетними шкідниками, шляхом контролю безхребетних шкідників є варіанти здійснення даного винаходу. Композиції даного винаходу через їх сприятливі властивості переміщення або системність в рослинах також захищають листя або інші частини рослини, які прямо не контактують з композиціями. Також заслуговують на увагу як варіанти здійснення даного винаходу композиції, що містять компоненти (a) та (b) (тобто в біологічно ефективних кількостях), як описано в будь-яких з попередніх Варіантів здійснення, а також в будь-яких інших варіантах здійснення, описаних в 11 UA 107804 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 даному документі, та будь-які їх комбінації, що, крім того, містить щонайменш один додатковий компонент, вибраний з групи, що містить поверхнево-активну речовину, твердий розріджувач та рідкий розріджувач, причому зазначені композиції необов'язково додатково містять щонайменш одну додаткову біологічно активну сполуку або засіб (тобто в біологічно ефективній кількості). Варіанти здійснення даного винаходу також включають композицію для захисту тварини, що містить компоненти (a) та (b) (тобто в паразитицидно ефективних кількостях) будь-якого з попередніх Варіантів здійснення та носій. Варіанти здійснення даного винаходу, крім того, включають способи контролю безхребетного шкідника, що включають контакт безхребетного шкідника або його оточуючого середовища з біологічно ефективною кількістю композиції будь-якого з попередніх Варіантів здійснення. Особливо слід відзначити спосіб захисту тварини, що включає введення тварині паразитицидно ефективної кількості композиції будь-якого з попередніх Варіантів здійснення. Варіанти здійснення даного винаходу також включають композицію, яка містить будь-який з попередніх Варіантів здійснення, у формі рідкого складу для просочування ґрунту. Варіанти здійснення даного винаходу, крім того, включають способи контролю безхребетного шкідника, що включають контакт ґрунту з рідкою композицією у якості просочувачу ґрунту, що містить біологічно ефективну кількість композиції будь-якого з попередніх Варіантів здійснення. Варіанти здійснення даного винаходу також включають аерозольну композицію для контролю безхребетного шкідника, що містять біологічно ефективну кількість композиції будьякого з попередніх Варіантів здійснення та пропелент. Варіанти здійснення даного винаходу, крім того, включають композицію для принади для контролю безхребетного шкідника, що містить біологічно ефективну кількість композиції будь-якого з попередніх Варіантів здійснення, один або кілька харчових матеріалів, необов'язково атрактант та необов'язково змочувач. Варіанти здійснення даного винаходу також включають пристрій для контролю безхребетного шкідника, що містить зазначену композицію для принади та корпус, пристосований для вміщення зазначеної композиції для принади, де корпус має щонайменш один отвір розміром, що дозволяє безхребетному шкіднику проходити через нього, так, що безхребетний шкідник може отримати доступ до зазначеної композиції для принади, перебуваючи за межами корпуса, та де корпус, крім того, адаптований для розміщення в або поблизу місця потенційної або відомої активності безхребетного шкідника. Варіанти здійснення даного винаходу також включають спосіб захисту насінини від безхребетного шкідника, що включає контакт насіння з біологічно ефективною кількістю композиції будь-якого з попередніх Варіантів здійснення. Варіанти здійснення даного винаходу також включають способи захисту тварини від безхребетного паразитного шкідника, що включають введення тварині паразитицидно ефективної кількості композиції будь-якого з попередніх Варіантів здійснення. Варіанти здійснення даного винаходу також включають способи, де безхребетний шкідник або його оточуюче середовище контактує з біологічно ефективною кількістю композиції будьякого з попередніх Варіантів здійснення, та щонайменш один додатковий компонент вибраний з групи, що містить поверхнево-активні речовини, тверді розріджувачі та рідкі розріджувачі, причому зазначена композиція необов'язково, крім того, містить біологічно ефективну кількість щонайменш однієї додаткової біологічно активної сполуки або засобу, за умови, що способи не є способами медичного терапевтичного лікування організму людини або тварини. Один або кілька з наступних способів та варіантів, як описано в Схемах 1–10, можуть бути 1 2 застосовані для отримання сполук Формули 1. Визначення R , R та Z в сполуках Формули 1–8 нижче є такими, як визначено вище в Короткому описі винаходу, якщо не зазначено інше. Формули 1a та 1b є різними підгрупами або аналогами Формули 1, та усі замісники для Формул 1a та 1b є такими, як визначено вище для Формули 1, якщо не зазначено інше. Навколишня або кімнатна температура визначається як приблизно 20–25 °C. Сполуки Формули 1 можуть бути отримані конденсацією відповідно заміщених сполук Формули 2 з необов'язково заміщеними малоновими кислотами (3a) в присутності засобів, що конденсують, як показано в Схемі 1. Засоби, що конденсують, можуть бути карбодіімідами, такими як дициклогексил карбодіімід (дивись, наприклад, Koch, A. et al. Tetrahedron 2004, 60, 10011-10018), або іншими засобами, добре відомі в даній галузі, для формування амідних зв'язків з або без засобів, що активують, таких як N-гідроксибензотриазол, як описано в Science of Synthesis 2005, 21, 17–25 та Tetrahedron 2005, 61, 10827–10852. Ця реакція типово виконується в інертному органічному розчиннику, такому як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, при температурах від приблизно 0 до приблизно 80 °C протягом від 10 хвилин до кількох днів. Схема 1 60 12 UA 107804 C2 5 10 Сполуки Формули 1 також можуть бути отримані конденсацією сполук Формули 2 із складними ефірами малонової кислоти (3b), де R являє собою C1–C5алкільну групу, переважно C1–C4алкільну групу, як показано в Схемі 2. Ці реакції можуть бути здійснені без домішок або в присутності інертних розчинників, як описано в Bulletin of the Chemical Society of Japan 1999, 72(3), 503–509. Інертні розчинники включають, але без обмеження, киплячі при високих температурах вуглеводні, таких як мезитилен, тетралін або цимен, або киплячі при високих температурах ефіри, такі як дифеніловий ефір. Типові температури варіюють від 50 до 250 °C. Слід відзначити температури від 150 до 200 °C, які типово забезпечують швидкі реакції та високі виходи. Ці реакції також можуть бути здійснені у мікрохвильових реакторах в тих самих температурних діапазонах. Типовий час реакцій варіює від 5 хвилин до кількох годин. Схема 2 15 20 Сполуки Формули 3a можуть бути отримані рядом способі, відомих в даній галузі, наприклад, основним гідролізом сполук Формули 3b. Сполуки Формули 3b можуть бути отримані арилуванням складних ефірів малонової кислоти, каталізованим паладієм (J. Org. Chem 2002, 67, 541-555) або міддю (Org. Lett. 2002, 4, 269–272 та Org. Lett. 2005, 7, 4693–4695). Альтернативно, сполуки Формули 3b можуть бути отримані способом, показаним на Схемі 2a (дивись, наприклад, J. Med. Chem 1982, 25(6), 745–747). Схема 2a 25 30 Сполуки Формули 3b також можуть бути отримані способом, показаним на Схемі 2b. Реакція нітрилів Формули 3g з діалкілкарбонатами дає ціаністі складні ефіри Формули 3h, а наступний кислотний гідроліз в присутності спирту забезпечує сполуки Формули 3b (дивись, наприклад, Helvetica Chimica Acta 1991, 74(2), 309-314). Схема 2b 13 UA 107804 C2 5 10 15 20 25 Сполуки Формули 1 також можуть бути отримані обробкою сполуками Формули 2 з активованими складними ефірами Формули 3c, де LvO є активованою групою, що відходить, як показано в Схемі 3. Прикладами Lv, переважними для полегшення синтезу або реактивності, є феніл, 4-нітрофеніл або заміщений галогеном феніл (наприклад, 2,4,6-трихлорфеніл, петахлорфеніл або пентафторфеніл), як описано в Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany) 1991, 324, 863–866. Інші активовані складні ефіри є добре відомі в даній галузі та включають, але без обмеження, складні ефіри N-гідроксисукциніміду (дивись, наприклад, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6872–6878). Типові температури варіюють від 50 до 200 °C. Слід відзначити температури від 50 до 150 °C, які типово забезпечують швидкі реакції та високі виходи. Ці реакції можуть бути здійснені з або без розчинника, такого як толуол, та в мікрохвильових реакторах в тих самих температурних діапазонах. Типовий час реакції варіює від 5 хвилин до 2 годин. Схема 3 Сполуки Формули 3c можуть бути отримані, наприклад, із сполук Формули 3a (дивись, наприклад, J. Het. Chem. 1980, 17, 337). Сполуки Формули 1 також можуть бути отримані конденсацією сполук Формули 2 зі сполуками Формули 3d або 3e, або конденсацією сполук Формули 2 з сумішами сполук Формули 3d та 3e, як показано в Схемі 4. Ці реакції типово здійснені в інертному розчиннику, такому як дихлорметан, та необов'язково в присутності двох або більше еквівалентів кислотного акцептора (дивись, наприклад, Zeitschrift für Naturforschung, Teil B: Anorganische Chemie, Organische Chemie 1982, 37B(2), 222–233). Типові кислотні акцептори включають, але без обмеження, триетиламін, N,N-діізопропілетиламін, піридин та заміщений піридини. Схема 4 30 14 UA 107804 C2 1 5 10 Сполуки Формули 1a (тобто аналогічні Формулі 1, де R являє собою H), які є застосовними у якості вихідних сполук для способів Схем 7 та 8, можуть бути отримані конденсацією сполук Формули 2 з субоксидом вуглецю (3f) (дивись, наприклад, J. Org. Chem. 1972, 37(9), 1422–1425), як показано в Схемі 5. Реакції типово здійснюються в інертному розчиннику, такому як ефір, та можуть включати застосування каталізатора, такого як AlCl3. Схема 5 Сполуки Формули 1 також можуть бути отримані із сполук Формули 1b (тобто Формули 1, де 1 1 R являє собою Сl, Br або I, переважно Br або I) та сполук Формули 4, де M з R формують боронову кислоту, складний ефір боронової кислоти або трифторборатну сіль, або M є триалкілстанілом або цинком, як показано в Схемі 6. Схема 6 15 1 20 25 30 35 40 Подібним чином, сполуки Формули 1, де замісник (наприклад, R ) складається з двох безпосередньо зв'язаних ароматичних кілець (наприклад, фенільне або піридинільне кільце, зв'язане з фенільним кільцем) можуть бути отримані каталізованим паладієм сполученням двох відповідно заміщених ароматичних кілець. Ці каталізовані паладієм сполучення між ароматичною сполукою хлориду, броміду або йодиду та ароматичною сполукою боронової кислоти або складного ефіру, або ароматичним реагентом олова або цинку добре відомі та докладно описані в даній галузі. Ці реакції сполучення типово виконуються в присутності паладієвого каталізатора та основи, необов'язково в інертній атмосфері. Паладієві каталізатори, застосовні для цих реакцій сполучення, типово містить паладій у формальному ступені окислення або 0 (тобто Pd(0)), або 2 (тобто Pd(II)). Широкий ряд таких утримуючих паладій сполук та комплексів застосовні як каталізатори для цих реакцій. Приклади утримуючих паладій сполук та комплексів, застосовних у якості каталізаторів в способах, включають паладій на вуглеці, PdCl2(PPh3)2 (дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(II)), Pd(PPh3)4 (тетракіс-(трифенілфосфін)паладій(0)), Pd(C5H7O2)2 (паладій(II) ацетилацетонат), Pd2(dba)3 (трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0)) та [1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій(II). Ці способи з'єднання звичайно виконуються в рідкій фазі, та тому паладієвий каталізатор переважно має гарну розчинність в рідкій фазі. Застосовні розчинники включають, наприклад, воду, ефіри, такі як 1,2диметоксиетан, аміди, такі як N,N-диметилацетамід, та негалогеновані ароматичні вуглеводні, такі як толуол. Способи з'єднання можуть бути виконані у широкому діапазоні температур, що варіює від приблизно 25 до приблизно 200 °C. Слід відзначити температури від приблизно 60 до приблизно 150 °C, які типово забезпечують швидкі реакції та високі виходи продукту. Загальні 15 UA 107804 C2 5 способи та процедури для з'єднань Стіла, Негіши та Сузукі з арилйодидами, бромідами або хлоридами та арилоловом, арилцинком або арилбороновою кислотою, відповідно, добре відомі в літературі; дивись, наприклад, E. Negishi, Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 2002, New York, New York. Сполуки Формули 1 також можуть бути отримані із сполук Формули 1a та сполук Формули 5, 1 де X являє собою Сl, Br або I (переважно Br або I), як показано в Схемі 7. Схема 7 10 15 20 25 30 35 40 Ці реакції типово виконуються в присутності мідного або паладієвого каталізатора необов'язково в інертній атмосфері. Мідні каталізатори, застосовані для даного способу, типово включають мідь в металевій формі (наприклад, як порошок) або мідь у формальному ступеню окислення 1 (тобто Cu(I)). Приклади утримуючих мідь сполук, застосовних у якості каталізаторів у способі Схеми 7, включають Cu, CuI, CuBr, CuCl. Приклади утримуючих паладій сполук, застосовних у якості каталізаторів у способі Схеми 7, включають, але без обмеження, Pd(OAc) 2. Застосовні розчинники для способу Схеми 7 включають, наприклад, складні ефіри, такі як 1,4діоксан, аміди, такі як N,N-диметилацетамід та диметилсульфоксид. Спосіб Схеми 7 може бути виконаний у широкому діапазоні температур від 25 до 200 °C. Слід відзначити температури від 40 до 150 °C. Спосіб Схеми 7 може бути виконаний в присутності ліганду. Широкий ряд таких сполук, що зв'язують мідь, застосовні як ліганди для даного способу. Приклади застосовних лігандів включають 1,10-фенантролін, N,Nдиметилетилендіамін, L-пролін та 2-піколінову кислоту. Загальні способи та процедури для каталізованих міддю реакцій сполучення типу Ульмана добре відомі в літературі; дивись, наприклад, Xie, Ma, et al. Org. Lett. 2005, 7, 4693-4695. Сполуки Формули 1b можуть бути отримані зі сполук Формули 1a шляхом галогенування із застосуванням, наприклад, рідкого брому або N-галогенсукцинімідів (6), як показано в Схемі 8. Типово реакція здійснюється в інертному розчиннику, більш типово в галогенованому розчиннику, такому як метиленхлорид або 1,2-дихлоретан. Реакція типово здійснюється при температурах від 0 до 80 °C, більш типово при навколишній температурі. Схема 8 Сполуки Формули 1 також можуть бути отримані шляхом алкілування сполук Формули 7 із застосуванням відповідно заміщених засобів алкілування та основ, таких як карбонат калію, як показано в Схемі 9 (дивись, наприклад, Kappe, T. et al. Monatschefte fur Chemie 1971, 102, 412424 та Urban, M. G.; Arnold, W. Helvetica Chimica Acta 1970, 53, 905-922). Засоби алкілування включають, але без обмеження, алкілхлориди, броміди, йодиди та складні ефіри сульфонової кислоти. Широкий ряд основ та розчинників можуть бути використані в способі Схеми 9, та ці основи та розчинники добре відомі в даній галузі. Схема 9 16 UA 107804 C2 5 10 15 20 Сполуки Формули 7 можуть бути отримані із сполук Формули 2a способами, аналогічними показним на Схемах 1-5. Сполуки Формули 2a комерційно доступні або можуть бути отримані загальними способами, добре відомі в даній галузі. Конкретний застосовний спосіб виготовлення сполук Формули 2 показаний на Схемі 10. У способі Схеми 10 сполуки Формули 2a захищені придатними захисними групами, такими як, але без обмеження, трет-бутоксикарбоніл, ацетил або форміл, для утворення проміжної сполуки Формули 2b, де PG являє собою захисну групу. Потім сполука Формули 2b алкілюється з відповідним реагентом Формули 8 (де X є групою, що відходить, такою як галоген) для отримання проміжної сполуки Формули 2c. Захисна група вилучається із забезпеченням сполуки Формули 2. Умови для формування та вилучення захисних груп на амінній функціональній групі відомі в літературі (дивись, наприклад, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991). Сполуки Формули 2 можуть бути отримані різними шляхами, відомими в даній галузі; дивись, наприклад, Patai, S. The Chemistry of Functional Groups: The Chemistry of Amidines and Imidates; Wiley: Chichester, UK, 1975; The Chemistry of Amidines and Imidates; Patai, S.; Rappoport, Z., Eds.; Wiley: Chichester, UK, 1991; Vol. 2; Mega, T. et al. Bulletin of the Chemical Society of Japan 1988, 61(12), 4315–4321; Ife, R. et al. European Journal of Medicinal Chemistry 1989, 24(3), 249–257; Wagaw, S.; Buchwald, S. Journal of Organic Chemistry 1996, 61(21), 7240– 7241; Shen, Q. et al. Angewandte Chemie, International Edition 2005, 44(9), 1371–1375; та Okano, K. et al. Organic Letters 2003, 5(26), 4987–4990. Схема 10 25 30 Схеми 1-10 ілюструють способи виготовлення сполук Формули 1, що мають ряд замісників, 1 2 1 2 вказаних для R , R та Z. Сполуки Формули 1, що мають R , R та Z замісники, відмінні від таких, конкретно вказаних для Схем 1-10, можуть бути отримані загальними способами, відомі в даній галузі хімії органічного синтезу, що включають способи, аналогічні описаним для Схем 1-10. Слід визначити, що деякі реагенти та умови реакції, описані вище для виготовлення сполук Формули 1, можуть бути несумісними з певними функціональними групами, присутніми в проміжних сполуках. У цих випадках включення послідовностей захисту/зняття захисту або взаємні перетворення функціональних груп в синтезі допоможе в отриманні бажаних продуктів. 17 UA 107804 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Застосування та вибір захисних груп будуть очевидними для фахівця хімічного синтезу (дивись, наприклад, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991). Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що в деяких випадках після введення даного реагенту, як це зображено в будь-якій індивідуальній схемі, може бути необхідно виконати додаткові етапи рутинного синтезу, докладно не описані, для здійснення синтезу сполук Формули 1. Фахівцю в даній галузі також буде зрозуміло, що може бути необхідно здійснити комбінацію етапів, ілюстрованих в вище наведених схемах, у порядку, відмінному від такого, що позначений конкретною послідовністю, представленою для виготовлення сполук Формули 1. Фахівець у даній галузі також визнає, що сполуки Формули 1 і проміжні хімічні сполуки, описані в даному документі, можуть бути піддані різноманітним електрофільним, нуклеофільним, радикальним, металорганічним, окисним і відновним реакціям для приєднання замісників або модифікації існуючих замісників. Без подальшої розробки, як вважається, фахівець в даній галузі із застосуванням попереднього опису зможе використати даний винахід у його повному об'ємі. Тому наступні Приклади синтезу повинні тлумачитися тільки як ілюстративні, та такі, що зовсім не обмежують опис будь-яким шляхом. Етапи в наступних Прикладах синтезу ілюструють процедуру для кожного етапу в загальній синтетичній трансформації, і вихідний матеріал для кожного етапу не обов'язково має бути отриманий за допомогою конкретного циклу одержання, процедура якого описана в інших Прикладах або Етапах. Навколишня або кімнатна температура визначається як приблизно 20–25 °C. Відсоткові співвідношення є ваговими, за винятком сумішей хроматографічних розчинників, або де зазначено інше. Частини та відсоткові співвідношення 1 для сумішей хроматографічних розчинників є об'ємними, якщо не зазначено інше. Спектри H ЯМР представлено в частинах на мільйон слабкого поля від тетраметилсилану; "s" означає синглет, "d" означає дуплет, "dd" означає дуплет дуплетів, "ddd" означає дуплет дуплетів дуплетів, "t" означає триплет, "m" означає мультиплет та "br s" означає широкий синглет. Для масс-спектрометричних даних повідомленим числовим значенням є молекулярна маса + вихідного молекулярного іону (M), утвореного додаванням H (молекулярна маса 1) до молекули з отриманням піку M+1, що спостерігається за допомогою масс-спектрометрії із + застосуванням хімічної іонізації при атмосферному тиску (AP ). ПРИКЛАД СИНТЕЗУ 1 Виготовлення 2-гідрокси-4-оксо-3-феніл-1-(2,2,2-трифторетил)-4H-піридо[1,2-a]-піримідинію внутрішньої солі Суміш діетилфенілмалонату (0,62 г, 2,7 ммоль) та N-(2,2,2-трифторетил)-2-піридинаміну (0,87 г, 2,7 ммоль, отримані способом Bissell, E. R.; Swanslger, R. W. J. Chem. Eng. Data. 1981, 26, 234–235) нагрівали до 180 °C протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш очистили хроматографією на силікагелі елююванням етилацетатом із забезпеченням названої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (45 мг). 1 H ЯМР (CDCl3) δ 9,61 (dd, 1H), 8,17 (ddd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,21–7,25 (m, 1H), 5,10 (br s, 2H). ПРИКЛАД СИНТЕЗУ 2 Виготовлення 1-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-3-[2-фтор-5-(трифторметокси)феніл]-2-гідрокси4-оксо-4H-піридо[1,2-a]піримідинію внутрішньої солі Етап A: Виготовлення 6-хлор-N-2-піридиніл-3-піридинметанаміну Суміш 2-фторпіридину (1,4 г, 15 ммоль) та 6-хлор-3-піридинметанаміну (2,55 г, 18 ммоль) в N-метилпіролідиноні (5 мл) нагрівали при 230 °C у мікрохвильовому реакторі протягом 30 хвилин. Цю реакцію повторювали чотири рази із застосуванням однакових кількостей вихідних матеріалів для кожного повтору. Потім усі п'ять реакційних сумішей вилили в насичений водний розчин бікарбонату натрію та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили насиченим водним розчин бікарбонату натрію, висушили над Na2SO4 та концентрували при зниженому тиску. Потім неочищений продукт очистили хроматографією на силікагелі із застосуванням 10 % етилацетату у гексанах у якості елюенту із забезпеченням названої сполуки у вигляді масла (5,1 г). 1 H ЯМР (CDCl3) δ 8,38 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,63 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,56 (d, 2H). Етап B: Виготовлення 1-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішньої солі Розчин дициклогексилкарбодііміду (4,12 г, 20 ммоль в 10 мл дихлорметану) додали до розчину 6-хлор-N-2-піридиніл-3-піридинметанаміну (тобто продукт Етапу A) (2,19 г, 10 ммоль) та малонової кислоти (1,04 г, 10 ммоль) в дихлорметані (10 мл) в круглодонній колбі. Реакційну 18 UA 107804 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 суміш струшували при кімнатній температурі протягом 16–24 годин. Потім реакційну суміш відфільтрували, а фільтраційний осад промили діетиловим ефіром. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, а отриманий в результаті залишок промили метанолом із забезпеченням названої сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (2,54 г). 1 H ЯМР (ацетон-d6) δ 9,32 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 5,63 (s, 2H), 5,03 (s, 1H). Етап C: Виготовлення 1-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-3-йод-4-оксо-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішньої солі N-йодсукцинімід (1,12 г, 5 ммоль) додали до розчину 1-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-2гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2-a]піримідинію внутрішньої солі (тобто продукту Етапу B) (1,4 г, 5 ммоль) в N,N-диметилформаміді (10 мл) та струшували 5 хвилин. Додали воду та суміш екстрагували дихлорметаном. Скомбіновані органічні фази повторно промили водою, висушили над Na2SO4 та концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті неочищений продукт (1,8 г) застосовували в наступному етапі без додаткової очистки. 1 H ЯМР (CDCl3) δ 9,49 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 5,50 (s, 2H). Етап D: Виготовлення 1-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-3-[2-фтор-5-(трифторметокси)феніл]-2гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2-a]піримідинію внутрішньої солі 1-[(6-Хлор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-3-йод-4-оксо-4H-піридо[1,2-a]піримідинію внутрішню сіль (тобто продукт Етапу C) (206 мг, 0,5 ммоль), 2-фтор-5-(трифторметокси)бензолборонову кислоту (224 мг, 1 ммоль) та дихлорбіс(трифенілфосфін) паладію(II) (35 мг, 0,005 ммоль) розчинили в діоксані (2 мл). Додали водний розчин карбонату натрію (2 н, 1 мл) та реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі протягом 10 хвилин при 160 °C. Охолоджену реакційну суміш вилили безпосередньо в силікагелеву колонку та елюювали поступово гексанами, 30 % етилацетатом у гексанах, 50 % етилацетатом у гексанах та остаточно етилацетатом з виходом названої сполуки у вигляді твердої речовини (20 мг). 1 H ЯМР (CDCl3) δ 9,53 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,58 (br s, 2H). ПРИКЛАД СИНТЕЗУ 3 Виготовлення 2-гідрокси-4-оксо-3-феніл-1-(2,2,2-трифторетил)-4H-піридо[1,2-a]-піримідинію внутрішньої солі Етап A: Виготовлення N-(2,2,2-трифторетил)-2-піридинаміну Суміш 2-фторпіридин (2,00 г, 20,6 ммоль) та 2,2,2-трифторетиламіну хлороводню (5,00 г, 36,9 ммоль) нагрівали до 220 °C протягом 30 хвилин у мікрохвильовому реакторі. Ту саму реакцію повторювали 5 разів. Реакційні суміші з усіх 6 реакцій охолодили, скомбінували та розбавили етилацетатом (150 мл). Органічну суміш нейтралізували промиванням насиченим водним бікарбонатом натрію, водою (30 мл) та розсолом (30 мл). Органічну фазу висушили над Na2SO4, концентрували, а отриманий в результаті залишок очистили хроматографією на силікагелі із застосуванням 80 % етилацетату/гексану як елюенту з отриманням названої сполуки у вигляді білої твердої речовини (17,0 г). 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,58 (br s, 1H), 4,11 (q, 2H). Етап B: Виготовлення 1,3-біс(2,4,6-трихлорфеніл)-2-фенілпропандіоату До зависі фенілмалонової кислоти (5,00 г, 27,8 ммоль) в дихлорметані (7 мл) при кімнатній температурі додали краплину N,N-диметилформаміду, з наступним додаванням краплинами оксалілхлориду (9,09 г, 71,6 ммоль), з такою швидкістю, щоб тримати виділення газу під контролем. Реакційну суміш струшували ще додаткову годину при кімнатній температурі, протягом цього часу реакційна суміш освітлювалася. Додали 2,4,6-трихлорфенол (15 г, 76 ммоль) та реакційну суміш струшували при кімнатній температурі 18 годин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом та додали метанол (100 мл) до залишку, який отримали в результаті осадження великої кількості твердої речовини. Тверду речовину зібрали фільтрацією, змили метанолом (80 мл) та висушили на повітрі з отриманням названого продукту у вигляді білої твердої речовини (13 г). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,64–7,62 (m, 2H), 7,46–7,43 (m, 3H), 7,36 (s, 4H), 5,32 (s, 1H). Етап C: Виготовлення 2-гідрокси-4-оксо-3-феніл-1-(2,2,2-трифторетил)-4H-піридо[1,2-a]піримідинію внутрішньої солі Розчин N-(2,2,2-трифторетил)-2-піридинаміну (тобто продукту Етапу A) (2,00 г, 11,4 ммоль) та 1,3-біс(2,4,6-трихлорфеніл)-2-фенілпропандіоату (тобто продукту Етапу B) (6,40 г, 11,9 ммоль) в толуолі (40 мл) дефлегмували протягом 1 години. Реакційну суміш охолодили у бані з сумішшю льоду та води з перемішуванням протягом 2 годин. Тверду речовину, що осіла, 19 UA 107804 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зібрали фільтрацією, змили діетиловим ефіром та висушили на повітрі з отриманням названої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (3,44 г). 1 H ЯМР (CD3S(O)CD3) δ 9,37 (d, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,18 (t, 1H), 5,35 (q, 2H). ПРИКЛАД СИНТЕЗУ 4 Виготовлення 8-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-7-гідрокси-5-оксо-6-[3-(трифторметокси)феніл]5H-тіазол[3,2-a]піримідинію внутрішньої солі Етап A: Виготовлення N-[(6-хлор-3-піридиніл)метилен]-2-тіазоламіну 2-Амінотіазол (0,75 г, 7,5 ммоль) додали до 2-хлорпіридин-6-карбоксальдегіду(1,0 г, 7,1 ммоль) у дихлорметані (25 мл) при кімнатній температурі. Суспензію струшували ще 10 хвилин, а потім концентрували насухо під вакуумом. Отриманий в результаті залишок нагрівали до 90 °C на роторному випарнику з пасткою без повернення викиду для полегшення видалення води. Через 30 хвилин отриману в результаті жовту тверду речовину перевірили за допомогою ЯМР, щоб підтвердити завершення реакції (по зникненням характерного піку альдегіду при 10,10 ppm (s, 1H)). Названу сполуку отримали у вигляді жовтої твердої речовини (1.55 г) та застосували в наступному етапі без додаткової очистки. 1 H ЯМР (CDCl3) δ 9,10 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,35–8,32 (dd, 1H), 7,72–7,70 (d, 1H), 7,48-7,46 (d, 1H), 7,32–7,31 (d, 1H). Етап B: Виготовлення 6-хлор-N-2-тіазоліл-3-піридинметанаміну N-[(6-Хлор-3-піридиніл)метилен]-2-тіазоламін (тобто продукт Етапу A) (0,55 г, 2,46 ммоль) додали порціями при перемішуванні до надлишку борогідриду натрію (0,45 г, 11,8 ммоль) у метанолі (30 мл). Додаткові порції натрію борогідриду (2 × 1 еквівалент) додали при додаванні іміну для підтримування екзотермічної реакції. Після завершення додавання реакційній суміші дозволили перемішуватися протягом 5 хвилин при навколишній температурі. Надлишковий відновлювальний засіб погасили додаванням льодяної оцтової кислоти до припинення виділення газу. Прозору реакційну суміш концентрували та отриманий в результаті залишок розділили між насиченим водним карбонатом натрію та етилацетатом. Водну фазу екстрагували етилацетатом (3 × 30 мл), та скомбіновані органічні фази промили розсолом, висушили (MgSO4) та концентрували з отриманням названої сполуки у вигляді жовтуватокоричневого порошку (0,55 г). 1 H ЯМР (CDCl3) δ 8,39 (d, 1H), 7,71–7,68 (dd, 1H), 7,30–7,28 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 4,48 (s, 2H). Етап C: Виготовлення 2-[3-(трифторметокси)феніл]пропандіової кислоти Діетил-3-трифторметоксифенілмалонат (3,00 г, 9,38 ммоль) струшували у водному розчині натрію гідроксиду (15 г, 20 % за вагою) при 65 °C протягом 10 хвилин. Потім реакційну суміш охолодили в льодяній бані та до реакційної суміші додали лід (7 г), а потім 6 н хлористоводневу кислоту для доведення рН до приблизно 2. Водну суміш наситили натрію хлоридом та екстрагували етилацетатом три рази. Комбіновані органічні фази висушили (MgSO 4) та концентрували з отриманням твердої речовини, яку розтерли на порошок із сумішшю 33 % діетилового ефіру з гексаном з отриманням названої сполуки у вигляді білої твердої речовини (2,24 г). 1 H ЯМР (CD3C(O)CD3) δ 11,51 (br s, 2H), 7,54–7,51 (m, 3H), 7,35–7,30 (m, 1H), 4,91 (s, 1H). Етап D: Виготовлення 8-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-7-гідрокси-5-оксо-6-[3(трифторметокси)феніл]-5H-тіазол[3,2-a]піримідинію внутрішньої солі Оксалілхлорид (1,0 мл, 11 ммоль) додали краплями при навколишній температура до зависі 2-[3-(трифторметокси)феніл]пропандіової кислоти (тобто продукту Етапу C) (0,17 г, 0,66 ммоль) в дихлорметані (0.2 мл), що містить каталітичну кількість N,N-диметилформаміду. Реакційну суміш струшували протягом додаткових 10 хвилин, протягом яких виділення газу припинилося. Реакційну суміш швидко концентрували під вакуумом при навколишній температурі. Отримане в результаті масло поглинули дихлорметаном (2 мл) та додали до розчину 6-хлор-N-2-тіазоліл-3піридинметанаміну (тобто продукту Етапу B) (0,23 г, 1,02 ммоль) та триетиламіну (0,40 г, 3,37 ммоль) в дихлорметані (4 мл) при 0 °C. Після струшування протягом 15 хвилин реакційну суміш концентрували, а отриманий в результаті залишок очистили хроматографією на силікагелі із застосуванням 50-100 % етилацетату/гексану у якості елюенту з отриманням названої сполуки у вигляді твердої речовини (0,19 г). 1 H ЯМР (CDCl3) δ 8,50 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,29 (s, 2H). ПРИКЛАД СИНТЕЗУ 5 Виготовлення 1-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-3-феніл-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішньої солі 20 UA 107804 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Етап A: Виготовлення N-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-2-феніл-N-(2-піридиніл)напіваміду малонової кислоти етилового складного ефіру 2-Фенілмалонової кислоти моноетиловий складний ефір отримали за процедурою в Journal of Organic Chemistry 2000, 65, 5834-5836. 2-Фенілмалонової кислоти моноетиловий складний ефір (1,02 г, 5,0 ммоль) розчинили у безводному дихлорметані (10 мл) та додали оксалілхлорид (0,52 мл, 6,0 ммоль), а потім одну краплю N,N-диметилформаміду. Реакційну суміш струшували протягом 30 хвилин, потім концентрували, повторно розчинили в безводному дихлорметані (5 мл) та додали до розчину 6-хлор-N-2-піридиніл-3-піридинметанаміну (тобто продукту Приклада 2, Етап A) (1,1 г, 5,0 ммоль) та триетиламіну (0,83 мл, 6,0 ммоль) в безводному дихлорметані (5 мл) при 0 °C. Перемішаній реакційній суміші дозволили нагрітися до кімнатної температури за 30 хвилин. Реакційну суміш вилили в силікагелевий патрон (Bond Elute® зроблений фірмою Varian) та очистили із застосуванням градієнта 0–50 % етилацетату/гексанів. Виділили суміш бажаного продукту та вихідного аміну (1,3 г 33 мол. % відновленого аміну/67 мол. % бажаного продукту). 2-Фенілмалонової кислоти моноетиловий складний ефір (0,54 г, 2,6 ммоль) розчинили в безводному дихлорметані (3 мл) та додали оксалілхлорид (0,26 мл, 3,0 ммоль), а потім одну краплю N,N-диметилформаміду. Реакційну суміш струшували до припинення виділення газу, а потім концентрували, повторно розчинили в безводному дихлорметані (3 мл) та додали до суміші відновленого аміну та бажаного продукту, виділеної раніше. Реакційну суміш струшували 30 хвилин, а потім концентрували та неочищений залишок хроматографували, як вже описано, з отриманням названої сполуки у вигляді твердої речовини (0,9 г). 1 H ЯМР (CDCl3) δ 8,50 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,60–7,75 (m, 2H), 7,2–7,3 (m, 5H), 7,13 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 5,13–4,88 (dd, 2H), 4,86 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 1,22 (t, 3H). Етап B: Виготовлення 1-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-2-гідрокси-4-оксо-3-феніл-4H-піридо[1,2a]піримідинію внутрішньої солі N-[(6-хлор-3-піридиніл)метил]-2-феніл-N-(2-піридиніл)напівамід малонової кислоти етиловий складний ефір (тобто продукт Етапу A) (200 мг, 0,49 ммоль) додали до тетраліну (0,5 мл) та нагрівали при 200 °C протягом 30 хвилин. Реакційну суміш охолодили та концентрували, а отриманий в результаті залишок очистили хроматографією на силікагелі із застосуванням 50– 100 % етилацетату/гексану у якості елюенту з отриманням названої сполуки у вигляді твердої речовини (15 мг). 1 H ЯМР (CDCl3) δ 9,55 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,2–7,4 (m, 6H), 5,58 (s, 2H). ПРИКЛАД СИНТЕЗУ 6 Виготовлення 1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-3-[2'-хлор-4'-(трифторметил)[1,1'-біфеніл]-3-іл]-2гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2-a]піримідинію внутрішньої солі Етап A: Виготовлення діетил-2-(3-бромфеніл)пропандіоату Карбонат цезію (15 г), CuI (290 мг) та 2-піколінову кислота (400 мг) додали в суху колбу в атмосфері азоту та колбу знову продули азотом. Потім додали 3-бромйодбензол (8,46 г), діетилмалонат (9,6 мл) та діоксан (50 мл) в атмосфері азоту та реакційну суміш енергійно струшували при 50 °C протягом ночі. Потім реакційну суміш охолодили до кімнатної температури та додали насичений водний розчин хлориду амонію. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом та відділили органічну фазу, промили розсолом, висушили над сульфатом магнію та концентрували під вакуумом з виходом 10,5 г названої сполуки, що містить приблизно 25 % діетилмалонату. 1 H ЯМР (CDCl3) δ 7,47 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,09 (q, 4H), 1,14 (t, 6H). Етап B: Виготовлення 1,3-діетил-2-[2'-хлор-4'-(трифторметил)[1,1'-біфеніл]-3-іл]пропандіоату Діетил-2-(3-бромфеніл)пропандіоат (3,75 г), 2-хлор-4-(трифторметил)феніл боронову кислоту (4,0 г), діоксан (10 мл), 2 M водного розчину карбонату натрію (5 мл) та дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію(II) (422 мг) додали в посудину та реакційну суміш нагрівали при 80 °C протягом 30 хвилин. Потім реакційну суміш охолодили, вилили в воду, екстрагували ® етилацетатом та органічну фазу відділили та концентрували під вакуумом в присутності Celite (діатоміт) з виходом неочищеної твердої речовини. Неочищену тверду речовину очистили рідинною хроматографією середнього тиску на силікагелі з елююванням з градієнта етилацетату у гексанах з виходом 3,2 г названої сполуки. 1 H ЯМР (CDCl3) δ 7,74 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,37-7,50 (m, 5H), 4,57 (s, 1H), 4,23 (q, 4H), 1,27 (t, 6H). Етап C: Виготовлення 1,3-біс(2,4,6-трихлорфеніл) 2-[2'-хлор-4'-(трифторметил)[1,1'-біфеніл]3-іл]пропандіоату 21 UA 107804 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1,3-Діетил-2-[2'-хлор-4'-(трифторметил)[1,1'-біфеніл]-3-іл]пропандіоат (3,0 г) додали до 10 % водного розчину гідроксиду натрію (20 мл) при 50 °C та реакційну суміш енергійно струшували протягом 20 хвилин. Потім реакційну суміш охолодили в бані з льодом/ацетоном та підкислили концентрованою водною хлористоводневою кислотою при підтримуванні температури реакції нижче 10 °C. Реакційну суміш екстрагували діетиловим ефіром та відділену ефірну фазу висушили над сульфатом магнію та концентрували під вакуумом з виходом неочищеного продукту. 1 H ЯМР (ацетон-d6) δ 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,45-7,55 (m, 2H), 4,88 (s, 1H). Неочищений продукт, отриманий вище, розчинили в безводному дихлорметані (50 мл) та додали N,N-диметилформамід (3 краплі), а потім оксалілхлорид (2,54 мл). Реакційну суміш струшували під азотом протягом 90 хвилин, а потім концентрували під вакуумом. Отримане в результаті масло повторно розчинили в безводному дихлорметані (6 мл) та додали 2,4,6трихлорфенол (3,57 г). Реакційну суміш струшували протягом ночі, а потім розчинник видалили під вакуумом з виходом неочищеної твердої речовини. Неочищену тверду речовину розтерли на порошок з двома 40 мл порціями льодяного метанолу з виходом білої твердої речовини, яку сушили під вакуумом протягом ночі з отриманням 2,9 г названої сполуки у вигляді білої твердої речовини. 1 H ЯМР (CDCl3) δ 7,76 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,45-7,6 (m, 4H), 7,37 (s, 4H), 5,38 (s, 1H). Етап D: Виготовлення 1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-3-[2'-хлор-4'-(трифторметил)[1,1'-біфеніл]3-іл]-2-гідрокси-4-оксо-4H-піридо[1,2-a]піримідинію внутрішньої солі Біс-трихлорфенілбіфенілмалонатний складний ефір (0,72 г), N-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-2піридинамін (0,23 г, отриманий способом, описаним в WO 09/099929) та толуол (1 мл) нагрівали при 80 °C протягом 3 годин, а потім струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш вилили в діетиловий ефір та відфільтрували з виділенням твердої речовини. Тверду речовину розтерли на порошок з діетиловим ефіром, а потім нагрівали в киплячому діетиловому ефірі протягом 1 години. Отриману в результаті суспензію відфільтрували та виділену тверду речовину висушили з виходом 0,50 г названої сполуки, сполуки даного винаходу, у вигляді жовтої твердої речовини. 1 H ЯМР (CDCl3) δ 9,56 (d, 1H), 8,15 (t, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 5,60 (br s, 2H). Альтернативне виготовлення 1,3-діетил 2-[2'-хлор-4'-(трифторметил)[1,1'-біфеніл]-3іл]пропандіоату Етап A: Виготовлення етил 2'-хлор-4'-(трифторметил)[1,1'-біфеніл]-3-ацетату Етил-3-йодфенілацетат (2,90 г), 2-хлор-4-(трифторметил)фенілборонову кислоту (3.3 г), 2 M водного розчину карбонату натрію (5 мл), діоксан (10 мл) та дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(II) (350 мг) нагрівали при 80 °C протягом 30 хвилин з перемішуванням. Потім реакційну суміш охолодили, вилили в воду, екстрагували етилацетатом, органічний шар відділили та концентрували під вакуумом в присутності Celite® до твердого залишку. Цей твердий залишок очистили рідинною хроматографією середнього тиску на силікагелі з елююванням з градієнта етилацетату у гексанах з виходом 1,7 г названої сполуки. 1 H ЯМР (CDCl3) δ 7,14 (s, 1H), 7,56 (d, 1H) 7,30-7,45 (m, 5H), 4,77(q, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,26 (t, 3H). Етап B: Виготовлення 1,3-діетил 2-[2'-хлор-4'-(трифторметил)[1,1'-біфеніл]-3-іл]пропандіоату NaH (1,2 г, 60 % дисперсія в мінеральному маслі) додали до продукту Етапу A, розчиненого в діетилкарбонаті (10 мл). Реакційну суміш струшували протягом ночі, а потім обережно погасили акуратним додаванням до насиченого водного розчину хлориду амонію. Погашену реакційну суміш екстрагували етилацетатом, а відділену органічну фазу висушили та концентрували під вакуумом з виходом 2,1 г названої сполуки, що містить приблизно 30 % діетилкарбонату. 1 H ЯМР (CDCl3) δ 7,74 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,35-7,55 (m, 5H), 4,57 (s, 1H) 4,19 (q, 4H), 1,29 (t, 6H). ПРИКЛАД СИНТЕЗУ 7 Виготовлення 1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-3-(3,5-диметоксифеніл)-2-гідрокси-4-оксо-4Hпіридо[1,2-a]піримідинію внутрішньої солі Етап A: Виготовлення феніл-3,5-диметоксибензолацетату До зависі 3,5-диметоксибензолоцтової кислоти (51,5 г) та N,N-диметилформаміду (0,5 мл) в дихлорметані (110 мл) охолодили в льодяній бані, додали краплями розчин оксалілхлориду (41,0 г) в дихлорметані (30 мл). Отриманий в результаті розчин струшували при кімнатній температурі протягом 5 годин, а потім видалили розчинник під вакуумом. Додали розчин 22 UA 107804 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 фенолу (23,9 г) в дихлорметані (80 мл) та реакційну суміш струшували при кімнатній температурі 22 години. Додали насичений водний розчин бікарбонату натрію та реакційну суміш струшували протягом 0,5 години. Органічний шар відділили, висушили над безводним карбонатом калію, а потім елюювали через коротку колонку силікагелю (100 г) з дихлорметаном. Перші 400 мл елюенту концентрували під вакуумом з виходом 65 г названої сполуки. 1 H ЯМР (CDCl3) δ 7,35 (t, 2H), 7,20 (q, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,53 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 3,79 (s, 6H), 3,78 (s, 2H). Етап B: Виготовлення 1,3-дифеніл 2-(3,5-диметоксифеніл)пропандіоату До розчину літію біс(триметилсиліл)аміду (400 мл, 1 M в тетрагідрофурані, отриманий комерційно з Aldrich Chem. Co.) додали розчин 3,5-диметоксибензолоцтової кислоти фенілового складного ефіру (53,1 г) в тетрагідрофурані (65 мл) краплями за 20 хвилин при охолодженні в бані з сухим льодом при -70 °C. Отриману в результаті завись струшували при температурі сухого льоду протягом 45 хвилин. Додали фенілхлорформіат (26 мл) усе відразу з наступними 50 мл тетрагідрофурану. Отриману в результаті густу завись струшували протягом 2,5 години при 0 °C при охолодженні в льодяній бані перед гасінням розбавленою водною HCl (50 мл конц. HCl, розбавленої до 150 мл водою). Об'єм тетрагідрофурану видалили під вакуумом та додали діетиловий ефір (550 мл) і воду (80 мл). Водний шар відокремили та екстрагували діетиловим ефіром (50 мл). Комбіновані ефірні шари висушили над сульфатом магнію та концентрували під вакуумом з виходом неочищеної твердої речовини, яку струшували з гексаном (250 мл) протягом 24 годин. Потім тверду речовину зібрали фільтрацією, промили гексаном (100 мл) та висушили під вакуумом з виходом 62 г названої сполуки. 1 H ЯМР (CDCl3) δ 7,37 (t, 2H), 7,26 (q, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 3,82 (s, 6H). Етап C: Виготовлення 1-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-3-(3,5-диметоксифеніл)-2-гідрокси-4-оксо4H-піридо[1,2-a]піримідинію внутрішньої солі 1,3-Дифеніл-2-(3,5-диметоксифеніл)пропандіоат (77,7 г), N-[(2-хлор-5-тіазоліл)метил]-2піридинамін (34,5 г, отриманий способом, описаним в WO 09/099929) та толуол (200 мл) нагрівали при 100 °C протягом 22 годин, а потім охолодили та струшували при 0 °C 3 години. Отриману в результаті тверду речовину зібрали вакуумною фільтрацією та промили діетиловим ефіром (500 мл). Більш тверду речовину осадили при змішуванні ефірних промивань з фільтратом, зібрали вакуумною фільтрацією та додатково промили діетиловим ефіром. Дві порції твердої речовини скомбінували та висушили під вакуумом з виходом 64 г названої сполуки, сполуки даного винаходу, у вигляді жовтої твердої речовини. 1 H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,30 (d, 1H), 8,35 (t, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,74 (s, 6H). Процедурами, описаними в даному документі, разом зі способами, відомими в даній галузі, можуть бути отримані наступні сполуки Таблиць 1-30. В Таблицях 1-30 застосовуються наступні абревіатури: Me означає метил, Et означає етил, а Pr означає пропіл. Таблиці 1–15 відносяться до структури Формули T-1, показаної нижче. 23 UA 107804 C2 ТАБЛИЦЯ 1 b c d e 2 R , R , R та R являють собою H; R являє собою 2-хлор-5-тіазоліл a a a R R R R H OMe 4-хлорфеніл 2-фтор-4-ціанофеніл F OEt 4-(CF3)феніл 2-фтор-4-хлорфеніл Cl O-n-Pr 4-ціанофеніл 2-метил-4-хлорфеніл Br O-i-Pr 4-бромфеніл 2-фтор-4-(CF3)феніл I OCF3 6-хлор-3-піридиніл 2,4-біс(CF3)феніл ціано OCHF2 6-фтор-3-піридиніл 2-фтор-4-бромфеніл Me OCH2CF3 6-(CF3)-3-піридиніл 2-хлор-4-фторфеніл Et CF3 4,6-дихлор-3-піридиніл 2-(CF3)-4-фторфеніл Pr CH2F 2-фтор-6-хлор-3-піридиніл 2-метил-4-(CF3)феніл i-Pr CHF2 2,6-дихлор-3-піридиніл 2-хлор-4-(CF3)феніл c-Pr C(=NOMe)Me 2-бром-5-хлор-4-піридиніл 2-(CF3)-4-хлорфеніл t-Bu C(=NOEt)Me 3-бром-5-фторфеніл 2,5-дифторфеніл феніл 3-фторфеніл 3-хлор-5-фторфеніл 2-фтор-5-(CF3)феніл 2-фторфеніл 3-ціанофеніл 3-фтор-4-хлорфеніл 2-фтор-5-хлорфеніл 3-хлорфеніл 3-(OCF3)феніл 2,4-дихлорфеніл 2,5-дихлорфеніл 3-(CF3)феніл 4-фторфеніл 2,4-дифторфеніл 2-фтор-5-(OCF3)феніл 2-хлор-5-(CF3)феніл a a c d e 2 являє собою 2-хлор-5-тіазоліл b b R R 4-хлорфеніл 2-фтор-4-ціанофеніл 4-(CF3)феніл 2-фтор-4-хлорфеніл 4-ціанофеніл 2-метил-4-хлорфеніл 4-бромфеніл 2-фтор-4-(CF3)феніл 6-хлор-3-піридиніл 2,4-біс(CF3)феніл 6-фтор-3-піридиніл 2-фтор-4-бромфеніл 6-(CF3)-3-піридиніл 2-хлор-4-фторфеніл 4,6-дихлор-3-піридиніл 2-(CF3)-4-фторфеніл 2-фтор-6-хлор-3-піридиніл 2-метил-4-(CF3)феніл 2,6-дихлор-3-піридиніл 2-хлор-4-(CF3)феніл 2-бром-5-хлор-4-піридиніл 2-(CF3)-4-хлорфеніл 3-бром-5-фторфеніл 2,5-дифторфеніл 3-хлор-5-фторфеніл 2-фтор-5-(CF3)феніл 3-фтор-4-хлорфеніл 2-фтор-5-хлорфеніл 2,4-дихлорфеніл 2,5-дихлорфеніл 2,4-дифторфеніл 2-фтор-5-(OCF3)феніл 2-хлор-5-(CF3)феніл a b d e 2 являє собою 2-хлор-5-тіазоліл c c R R 4-хлорфеніл 2-фтор-4-ціанофеніл 4-(CF3)феніл 2-фтор-4-хлорфеніл 4-ціанофеніл 2-метил-4-хлорфеніл 4-бромфеніл 2-фтор-4-(CF3)феніл 6-хлор-3-піридиніл 2,4-біс(CF3)феніл 6-фтор-3-піридиніл 2-фтор-4-бромфеніл 6-(CF3)-3-піридиніл 2-хлор-4-фторфеніл 4,6-дихлор-3-піридиніл 2-(CF3)-4-фторфеніл 2-фтор-6-хлор-3-піридиніл 2-метил-4-(CF3)феніл 2,6-дихлор-3-піридиніл 2-хлор-4-(CF3)феніл 2-бром-5-хлор-4-піридиніл 2-(CF3)-4-хлорфеніл 3-бром-5-фторфеніл 2,5-дифторфеніл 3-хлор-5-фторфеніл 2-фтор-5-(CF3)феніл R , R , R та R являють собою H; R b b R R H OMe F OEt Cl O-n-Pr Br O-i-Pr I OCF3 ціано OCHF2 Me OCH2CF3 Et CF3 Pr CH2F i-Pr CHF2 c-Pr C(=NOMe)Me t-Bu C(=NOEt)Me феніл 3-фторфеніл 2-фторфеніл 3-ціанофеніл 3-хлорфеніл 3-(OCF3)феніл 3-(CF3)феніл 4-фторфеніл R , R , R та R являють собою H; R c c R R H OMe F OEt Cl O-n-Pr Br O-i-Pr I OCF3 ціано OCHF2 Me OCH2CF3 Et CF3 Pr CH2F i-Pr CHF2 c-Pr C(=NOMe)Me t-Bu C(=NOEt)Me феніл 3-фторфеніл 24 UA 107804 C2 2-фторфеніл 3-хлорфеніл 3-(CF3)феніл 3-ціанофеніл 3-(OCF3)феніл 4-фторфеніл 3-фтор-4-хлорфеніл 2,4-дихлорфеніл 2,4-дифторфеніл a c d e 2 a b d e 2 a b c e 2 2-фтор-5-хлорфеніл 2,5-дихлорфеніл 2-фтор-5-(OCF3)феніл 2-хлор-5-(CF3)феніл R являє собою F; R , R та R являють собою H; R являє собою 2-хлор-5-тіазоліл b b b b R R R R H OMe 4-хлорфеніл 2-фтор-4-ціанофеніл F OEt 4-(CF3)феніл 2-фтор-4-хлорфеніл Cl O-n-Pr 4-ціанофеніл 2-метил-4-хлорфеніл Br O-i-Pr 4-бромфеніл 2-фтор-4-(CF3)феніл I OCF3 6-хлор-3-піридиніл 2,4-біс(CF3)феніл ціано OCHF2 6-фтор-3-піридиніл 2-фтор-4-бромфеніл Me OCH2CF3 6-(CF3)-3-піридиніл 2-хлор-4-фторфеніл Et CF3 4,6-дихлор-3-піридиніл 2-(CF3)-4-фторфеніл Pr CH2F 2-фтор-6-хлор-3-піридиніл 2-метил-4-(CF3)феніл i-Pr CHF2 2,6-дихлор-3-піридиніл 2-хлор-4-(CF3)феніл c-Pr C(=NOMe)Me 2-бром-5-хлор-4-піридиніл 2-(CF3)-4-хлорфеніл t-Bu C(=NOEt)Me 3-бром-5-фторфеніл 2,5-дифторфеніл феніл 3-фторфеніл 3-хлор-5-фторфеніл 2-фтор-5-(CF3)феніл 2-фторфеніл 3-ціанофеніл 3-фтор-4-хлорфеніл 2-фтор-5-хлорфеніл 3-хлорфеніл 3-(OCF3)феніл 2,4-дихлорфеніл 2,5-дихлорфеніл 3-(CF3)феніл 4-фторфеніл 2,4-дифторфеніл 2-фтор-5-(OCF3)феніл 2-хлор-5-(CF3)феніл R являє собою F; R , R та R являють собою H; R являє собою 2-хлор-5-тіазоліл c c c c R R R R H OMe 4-хлорфеніл 2-фтор-4-ціанофеніл F OEt 4-(CF3)феніл 2-фтор-4-хлорфеніл Cl O-n-Pr 4-ціанофеніл 2-метил-4-хлорфеніл Br O-i-Pr 4-бромфеніл 2-фтор-4-(CF3)феніл I OCF3 6-хлор-3-піридиніл 2,4-біс(CF3)феніл ціано OCHF2 6-фтор-3-піридиніл 2-фтор-4-бромфеніл Me OCH2CF3 6-(CF3)-3-піридиніл 2-хлор-4-фторфеніл Et CF3 4,6-дихлор-3-піридиніл 2-(CF3)-4-фторфеніл Pr CH2F 2-фтор-6-хлор-3-піридиніл 2-метил-4-(CF3)феніл i-Pr CHF2 2,6-дихлор-3-піридиніл 2-хлор-4-(CF3)феніл c-Pr C(=NOMe)Me 2-бром-5-хлор-4-піридиніл 2-(CF3)-4-хлорфеніл t-Bu C(=NOEt)Me 3-бром-5-фторфеніл 2,5-дифторфеніл феніл 3-фторфеніл 3-хлор-5-фторфеніл 2-фтор-5-(CF3)феніл 2-фторфеніл 3-ціанофеніл 3-фтор-4-хлорфеніл 2-фтор-5-хлорфеніл 3-хлорфеніл 3-(OCF3)феніл 2,4-дихлорфеніл 2,5-дихлорфеніл 3-(CF3)феніл 4-фторфеніл 2,4-дифторфеніл 2-фтор-5-(OCF3)феніл 2-хлор-5-(CF3)феніл R являє собою F; R , R та R являють собою H; R являє собою 2-хлор-5-тіазоліл d d d d R R R R H OMe 4-хлорфеніл 2-фтор-4-ціанофеніл F OEt 4-(CF3)феніл 2-фтор-4-хлорфеніл Cl O-n-Pr 4-ціанофеніл 2-метил-4-хлорфеніл Br O-i-Pr 4-бромфеніл 2-фтор-4-(CF3)феніл I OCF3 6-хлор-3-піридиніл 2,4-біс(CF3)феніл ціано OCHF2 6-фтор-3-піридиніл 2-фтор-4-бромфеніл Me OCH2CF3 6-(CF3)-3-піридиніл 2-хлор-4-фторфеніл Et CF3 4,6-дихлор-3-піридиніл 2-(CF3)-4-фторфеніл Pr CH2F 2-фтор-6-хлор-3-піридиніл 2-метил-4-(CF3)феніл i-Pr CHF2 2,6-дихлор-3-піридиніл 2-хлор-4-(CF3)феніл c-Pr C(=NOMe)Me 2-бром-5-хлор-4-піридиніл 2-(CF3)-4-хлорфеніл 25 UA 107804 C2 t-Bu феніл 2-фторфеніл 3-хлорфеніл 3-(CF3)феніл a C(=NOEt)Me 3-фторфеніл 3-ціанофеніл 3-(OCF3)феніл 4-фторфеніл b c 3-бром-5-фторфеніл 3-хлор-5-фторфеніл 3-фтор-4-хлорфеніл 2,4-дихлорфеніл 2,4-дифторфеніл d 2,5-дифторфеніл 2-фтор-5-(CF3)феніл 2-фтор-5-хлорфеніл 2,5-дихлорфеніл 2-фтор-5-(OCF3)феніл 2-хлор-5-(CF3)феніл 2 R являє собою F; R , R та R являють собою H; R являє собою 2-хлор-5-тіазоліл e e e e R R R R H OMe 4-хлорфеніл 2-фтор-4-ціанофеніл F OEt 4-(CF3)феніл 2-фтор-4-хлорфеніл Cl O-n-Pr 4-ціанофеніл 2-метил-4-хлорфеніл Br O-i-Pr 4-бромфеніл 2-фтор-4-(CF3)феніл I OCF3 6-хлор-3-піридиніл 2,4-біс(CF3)феніл ціано OCHF2 6-фтор-3-піридиніл 2-фтор-4-бромфеніл Me OCH2CF3 6-(CF3)-3-піридиніл 2-хлор-4-фторфеніл Et CF3 4,6-дихлор-3-піридиніл 2-(CF3)-4-фторфеніл Pr CH2F 2-фтор-6-хлор-3-піридиніл 2-метил-4-(CF3)феніл i-Pr CHF2 2,6-дихлор-3-піридиніл 2-хлор-4-(CF3)феніл c-Pr C(=NOMe)Me 2-бром-5-хлор-4-піридиніл 2-(CF3)-4-хлорфеніл t-Bu C(=NOEt)Me 3-бром-5-фторфеніл 2,5-дифторфеніл феніл 3-фторфеніл 3-хлор-5-фторфеніл 2-фтор-5-(CF3)феніл 2-фторфеніл 3-ціанофеніл 3-фтор-4-хлорфеніл 2-фтор-5-хлорфеніл 3-хлорфеніл 3-(OCF3)феніл 2,4-дихлорфеніл 2,5-дихлорфеніл 3-(CF3)феніл 4-фторфеніл 2,4-дифторфеніл 2-фтор-5-(OCF3)феніл 2-хлор-5-(CF3)феніл a c d e 2 a b d e 2 R являє собою Сl; R , R та R являють собою H; R являє собою 2-хлор-5-тіазоліл b b b b R R R R H OMe 4-хлорфеніл 2-фтор-4-ціанофеніл F OEt 4-(CF3)феніл 2-фтор-4-хлорфеніл Cl O-n-Pr 4-ціанофеніл 2-метил-4-хлорфеніл Br O-i-Pr 4-бромфеніл 2-фтор-4-(CF3)феніл I OCF3 6-хлор-3-піридиніл 2,4-біс(CF3)феніл ціано OCHF2 6-фтор-3-піридиніл 2-фтор-4-бромфеніл Me OCH2CF3 6-(CF3)-3-піридиніл 2-хлор-4-фторфеніл Et CF3 4,6-дихлор-3-піридиніл 2-(CF3)-4-фторфеніл Pr CH2F 2-фтор-6-хлор-3-піридиніл 2-метил-4-(CF3)феніл i-Pr CHF2 2,6-дихлор-3-піридиніл 2-хлор-4-(CF3)феніл c-Pr C(=NOMe)Me 2-бром-5-хлор-4-піридиніл 2-(CF3)-4-хлорфеніл t-Bu C(=NOEt)Me 3-бром-5-фторфеніл 2,5-дифторфеніл феніл 3-фторфеніл 3-хлор-5-фторфеніл 2-фтор-5-(CF3)феніл 2-фторфеніл 3-ціанофеніл 3-фтор-4-хлорфеніл 2-фтор-5-хлорфеніл 3-хлорфеніл 3-(OCF3)феніл 2,4-дихлорфеніл 2,5-дихлорфеніл 3-(CF3)феніл 4-фторфеніл 2,4-дифторфеніл 2-фтор-5-(OCF3)феніл 2-хлор-5-(CF3)феніл R являє собою Сl; R , R та R являють собою H; R являє собою 2-хлор-5-тіазоліл c c c c R R R R H OMe 4-хлорфеніл 2-фтор-4-ціанофеніл F OEt 4-(CF3)феніл 2-фтор-4-хлорфеніл Cl O-n-Pr 4-ціанофеніл 2-метил-4-хлорфеніл Br O-i-Pr 4-бромфеніл 2-фтор-4-(CF3)феніл I OCF3 6-хлор-3-піридиніл 2,4-біс(CF3)феніл ціано OCHF2 6-фтор-3-піридиніл 2-фтор-4-бромфеніл Me OCH2CF3 6-(CF3)-3-піридиніл 2-хлор-4-фторфеніл Et CF3 4,6-дихлор-3-піридиніл 2-(CF3)-4-фторфеніл Pr CH2F 2-фтор-6-хлор-3-піридиніл 2-метил-4-(CF3)феніл 26 UA 107804 C2 i-Pr c-Pr t-Bu феніл 2-фторфеніл 3-хлорфеніл 3-(CF3)феніл CHF2 C(=NOMe)Me C(=NOEt)Me 3-фторфеніл 3-ціанофеніл 3-(OCF3)феніл 4-фторфеніл 2,6-дихлор-3-піридиніл 2-бром-5-хлор-4-піридиніл 3-бром-5-фторфеніл 3-хлор-5-фторфеніл 3-фтор-4-хлорфеніл 2,4-дихлорфеніл 2,4-дифторфеніл a b c e 2 a b c d 2-хлор-4-(CF3)феніл 2-(CF3)-4-хлорфеніл 2,5-дифторфеніл 2-фтор-5-(CF3)феніл 2-фтор-5-хлорфеніл 2,5-дихлорфеніл 2-фтор-5-(OCF3)феніл 2-хлор-5-(CF3)феніл 2 R являє собою Сl; R , R та R являють собою H; R являє собою 2-хлор-5-тіазоліл d d d d R R R R H OMe 4-хлорфеніл 2-фтор-4-ціанофеніл F OEt 4-(CF3)феніл 2-фтор-4-хлорфеніл Cl O-n-Pr 4-ціанофеніл 2-метил-4-хлорфеніл Br O-i-Pr 4-бромфеніл 2-фтор-4-(CF3)феніл I OCF3 6-хлор-3-піридиніл 2,4-біс(CF3)феніл ціано OCHF2 6-фтор-3-піридиніл 2-фтор-4-бромфеніл Me OCH2CF3 6-(CF3)-3-піридиніл 2-хлор-4-фторфеніл Et CF3 4,6-дихлор-3-піридиніл 2-(CF3)-4-фторфеніл Pr CH2F 2-фтор-6-хлор-3-піридиніл 2-метил-4-(CF3)феніл i-Pr CHF2 2,6-дихлор-3-піридиніл 2-хлор-4-(CF3)феніл c-Pr C(=NOMe)Me 2-бром-5-хлор-4-піридиніл 2-(CF3)-4-хлорфеніл t-Bu C(=NOEt)Me 3-бром-5-фторфеніл 2,5-дифторфеніл феніл 3-фторфеніл 3-хлор-5-фторфеніл 2-фтор-5-(CF3)феніл 2-фторфеніл 3-ціанофеніл 3-фтор-4-хлорфеніл 2-фтор-5-хлорфеніл 3-хлорфеніл 3-(OCF3)феніл 2,4-дихлорфеніл 2,5-дихлорфеніл 3-(CF3)феніл 4-фторфеніл 2,4-дифторфеніл 2-фтор-5-(OCF3)феніл 2-хлор-5-(CF3)феніл R являє собою Сl; R , R та R являють собою H; R являє собою 2-хлор-5-тіазоліл e e e e R R R R H OMe 4-хлорфеніл 2-фтор-4-ціанофеніл F OEt 4-(CF3)феніл 2-фтор-4-хлорфеніл Cl O-n-Pr 4-ціанофеніл 2-метил-4-хлорфеніл Br O-i-Pr 4-бромфеніл 2-фтор-4-(CF3)феніл I OCF3 6-хлор-3-піридиніл 2,4-біс(CF3)феніл ціано OCHF2 6-фтор-3-піридиніл 2-фтор-4-бромфеніл Me OCH2CF3 6-(CF3)-3-піридиніл 2-хлор-4-фторфеніл Et CF3 4,6-дихлор-3-піридиніл 2-(CF3)-4-фторфеніл Pr CH2F 2-фтор-6-хлор-3-піридиніл 2-метил-4-(CF3)феніл i-Pr CHF2 2,6-дихлор-3-піридиніл 2-хлор-4-(CF3)феніл c-Pr C(=NOMe)Me 2-бром-5-хлор-4-піридиніл 2-(CF3)-4-хлорфеніл t-Bu C(=NOEt)Me 3-бром-5-фторфеніл 2,5-дифторфеніл феніл 3-фторфеніл 3-хлор-5-фторфеніл 2-фтор-5-(CF3)феніл 2-фторфеніл 3-ціанофеніл 3-фтор-4-хлорфеніл 2-фтор-5-хлорфеніл 3-хлорфеніл 3-(OCF3)феніл 2,4-дихлорфеніл 2,5-дихлорфеніл 3-(CF3)феніл 4-фторфеніл 2,4-дифторфеніл 2-фтор-5-(OCF3)феніл 2-хлор-5-(CF3)феніл a c d e 2 R являє собою OMe; R , R , R являють собою H; R являє собою 2-хлор-5-тіазоліл b b b b R R R R H OMe 4-хлорфеніл 2-фтор-4-ціанофеніл F OEt 4-(CF3)феніл 2-фтор-4-хлорфеніл Cl O-n-Pr 4-ціанофеніл 2-метил-4-хлорфеніл Br O-i-Pr 4-бромфеніл 2-фтор-4-(CF3)феніл I OCF3 6-хлор-3-піридиніл 2,4-біс(CF3)феніл ціано OCHF2 6-фтор-3-піридиніл 2-фтор-4-бромфеніл Me OCH2CF3 6-(CF3)-3-піридиніл 2-хлор-4-фторфеніл 27 UA 107804 C2 Et Pr i-Pr c-Pr t-Bu феніл 2-фторфеніл 3-хлорфеніл 3-(CF3)феніл CF3 CH2F CHF2 C(=NOMe)Me C(=NOEt)Me 3-фторфеніл 3-ціанофеніл 3-(OCF3)феніл 4-фторфеніл 4,6-дихлор-3-піридиніл 2-фтор-6-хлор-3-піридиніл 2,6-дихлор-3-піридиніл 2-бром-5-хлор-4-піридиніл 3-бром-5-фторфеніл 3-хлор-5-фторфеніл 3-фтор-4-хлорфеніл 2,4-дихлорфеніл 2,4-дифторфеніл a b d e a b c e 2 a b c d 2 2-(CF3)-4-фторфеніл 2-метил-4-(CF3)феніл 2-хлор-4-(CF3)феніл 2-(CF3)-4-хлорфеніл 2,5-дифторфеніл 2-фтор-5-(CF3)феніл 2-фтор-5-хлорфеніл 2,5-дихлорфеніл 2-фтор-5-(OCF3)феніл 2-хлор-5-(CF3)феніл 2 R являє собою OMe; R , R , R являють собою H; R являє собою 2-хлор-5-тіазоліл c c c c R R R R H OMe 4-хлорфеніл 2-фтор-4-ціанофеніл F OEt 4-(CF3)феніл 2-фтор-4-хлорфеніл Cl O-n-Pr 4-ціанофеніл 2-метил-4-хлорфеніл Br O-i-Pr 4-бромфеніл 2-фтор-4-(CF3)феніл I OCF3 6-хлор-3-піридиніл 2,4-біс(CF3)феніл ціано OCHF2 6-фтор-3-піридиніл 2-фтор-4-бромфеніл Me OCH2CF3 6-(CF3)-3-піридиніл 2-хлор-4-фторфеніл Et CF3 4,6-дихлор-3-піридиніл 2-(CF3)-4-фторфеніл Pr CH2F 2-фтор-6-хлор-3-піридиніл 2-метил-4-(CF3)феніл i-Pr CHF2 2,6-дихлор-3-піридиніл 2-хлор-4-(CF3)феніл c-Pr C(=NOMe)Me 2-бром-5-хлор-4-піридиніл 2-(CF3)-4-хлорфеніл t-Bu C(=NOEt)Me 3-бром-5-фторфеніл 2,5-дифторфеніл феніл 3-фторфеніл 3-хлор-5-фторфеніл 2-фтор-5-(CF3)феніл 2-фторфеніл 3-ціанофеніл 3-фтор-4-хлорфеніл 2-фтор-5-хлорфеніл 3-хлорфеніл 3-(OCF3)феніл 2,4-дихлорфеніл 2,5-дихлорфеніл 3-(CF3)феніл 4-фторфеніл 2,4-дифторфеніл 2-фтор-5-(OCF3)феніл 2-хлор-5-(CF3)феніл R являє собою OMe; R , R та R являють собою H; R являє собою 2-хлор-5-тіазоліл d d d d R R R R H OMe 4-хлорфеніл 2-фтор-4-ціанофеніл F OEt 4-(CF3)феніл 2-фтор-4-хлорфеніл Cl O-n-Pr 4-ціанофеніл 2-метил-4-хлорфеніл Br O-i-Pr 4-бромфеніл 2-фтор-4-(CF3)феніл I OCF3 6-хлор-3-піридиніл 2,4-біс(CF3)феніл ціано OCHF2 6-фтор-3-піридиніл 2-фтор-4-бромфеніл Me OCH2CF3 6-(CF3)-3-піридиніл 2-хлор-4-фторфеніл Et CF3 4,6-дихлор-3-піридиніл 2-(CF3)-4-фторфеніл Pr CH2F 2-фтор-6-хлор-3-піридиніл 2-метил-4-(CF3)феніл i-Pr CHF2 2,6-дихлор-3-піридиніл 2-хлор-4-(CF3)феніл c-Pr C(=NOMe)Me 2-бром-5-хлор-4-піридиніл 2-(CF3)-4-хлорфеніл t-Bu C(=NOEt)Me 3-бром-5-фторфеніл 2,5-дифторфеніл феніл 3-фторфеніл 3-хлор-5-фторфеніл 2-фтор-5-(CF3)феніл 2-фторфеніл 3-ціанофеніл 3-фтор-4-хлорфеніл 2-фтор-5-хлорфеніл 3-хлорфеніл 3-(OCF3)феніл 2,4-дихлорфеніл 2,5-дихлорфеніл 3-(CF3)феніл 4-фторфеніл 2,4-дифторфеніл 2-фтор-5-(OCF3)феніл 2-хлор-5-(CF3)феніл H F Cl Br I R являє собою OMe; R , R та R являють собою H; R являє собою 2-хлор-5-тіазоліл e e e e R R R R OMe 4-хлорфеніл 2-фтор-4-ціанофеніл OEt 4-(CF3)феніл 2-фтор-4-хлорфеніл O-n-Pr 4-ціанофеніл 2-метил-4-хлорфеніл O-i-Pr 4-бромфеніл 2-фтор-4-(CF3)феніл OCF3 6-хлор-3-піридиніл 2,4-біс(CF3)феніл 28