Похідні пурину або деазапурину, корисні для лікування (серед інших) вірусних інфекцій

Реферат: Дана заявка описує нові модулятори TLR, композиції, які містять такі сполуки, терапевтичні способи, які передбачають введення таких сполук. NH2 H N N O R1 1 (L2 – R2)m 2 N L X 2 X1 1 D (R4)n D (R3)n UA 107805 C2 (12) UA 107805 C2 UA 107805 C2 5 10 15 20 25 30 Область винаходу Дана заявка відноситься в основному до біарильного пурину і похідних 3-деазапурину і фармацевтичних композицій, що селективно модулюють toll-подібні рецептори (такі як TLR-7), і способів одержання і застосування таких сполук. Передумови винаходу Вроджена імунна система забезпечує організм першою лінією захисту від інвазивних патогенів. При вродженій імунній відповіді інвазивний патоген визнається рецептором, кодованим зародковою лінією, активація якого викликає сигнальний каскад, що призводить до виклику експресії цитокину. Рецептори вродженої імунної системи характеризуються широкою специфічністю, розпізнаючи молекулярні структури, що є високо консервативними серед різних патогенів. Одна група таких рецепторів відома як Toll-подібні рецептори (TLR) через їхню гомологію з рецепторами, що були першими визначені і названі у Drosophila, і присутні в клітинах, таких як макрофаги, дендритні клітини й епітеліальні клітини. У ссавців існує щонайменше десять різних TLR. Ліганди і відповідні сигнальні каскади були ідентифіковані для деяких з цих рецепторів. Наприклад, TLR-2 активується ліпопротеїном бактерій (наприклад, E. coli), TLR-3 активується двонитковою РНК, TLR-4 активується ліпополісахаридом (тобто LPS або ендотоксином) грам-негативних бактерій (наприклад, Salmonella і E. coli O157:H7), TLR-5 активується флагеліном мігруючих бактерій (наприклад, Listeria), TLR-7 розпізнає і реагує на іміквімод (і ssRNA) і TLR-9 активується неметильованими послідовностями CpG ДНК патогену. Стимуляція кожного з цих рецепторів призводить до активації фактора транскрипції NF-κB і інших сигнальних молекул, які залучені в регуляцію експресії генів цитокіну, включаючи ті, які кодують фактор некрозу пухлини-альфа (TNF-α), інтерлейкін-1 (IL-1) і певні хемокіни. Агоністи TLR-7 є імуностимуляторами і викликають продукування ендогенного інтерферону-α in vivo. Існує ряд захворювань, розладів і станів, пов'язаних з TLR так, що терапії з застосуванням агоніста TLR вважаються обіцяючими, включаючи без обмеження меланому, недрібноклітинну карциному легенів, злоякісну гепатому, базальноклітинну карциному, нирковоклітинний рак, мієлому, алергійний риніт, астму, COPD, неспецифічний виразковий коліт, фіброз печінки і вірусні інфекції, такі як HBV, HCV, HPV, RSV, SARS, HIV або грип. Короткий опис даного винаходу Відповідно до вищезгаданого в одному аспекті дійсний винахід відноситься до сполук Формули I: NH2 H N N O R1 1 (L2 – R2)m L X2 N 2 X1 1 D (R4)n D (R3)n 35 40 45 50 I або їх фармацевтично прийнятних солей, де 1 8 8 L являє собою –NR -, -O-, -S-, -N(R )C(O)-, -S(O)2-, -S(O)- або ковалентний зв'язок; 1 R являє собою H, алкіл, заміщений алкіл, галогеналкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, арилалкіл, заміщений арилалкіл, гетероарилалкіл, заміщений гетероарилалкіл, карбоциклілалкеніл, заміщений карбоциклілалкеніл, карбоциклілалкініл, заміщений карбоциклілалкініл, гетероциклілалкеніл, заміщений гетероциклілалкеніл, гетероциклілалкініл, заміщений гетероциклоалкініл, арилалкеніл, заміщений арилалкеніл, арилалкініл, заміщений арилалкініл, гетероарилалкеніл, заміщений гетероарилалкеніл, гетероарилалкініл, заміщений гетероарилалкініл, карбоциклілгетероалкіл, заміщений карбоциклілгетероалкіл, гетероциклілгетероалкіл, заміщений гетероциклілгетероалкіл, арилгетероалкіл, заміщений арилгетероалкіл, гетероарилгетероалкіл або заміщений гетероарилгетероалкіл; 2 5 X являє собою N або C-R ; 5 R являє собою H, галоген, алкіл, заміщений алкіл, галогеналкіл, алкокси, заміщений алкокси, галогеналкокси, аміноалкіл, заміщений аміноалкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, 1 UA 107805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, арилалкіл, заміщений арилалкіл, гетероарилалкіл, заміщений гетероарилалкіл, карбоциклілгетероалкіл, заміщений карбоциклілгетероалкіл, гетероциклілгетероалкіл, заміщений гетероциклілгетероалкіл, арилгетероалкіл, заміщений арилгетероалкіл, гетероарилгетероалкіл або заміщений гетероарилгетероалкіл, ціано, азидо, 8 8 8 8 9 8 9 10 C(O)H, -C(O)R , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2NR R , -C(O)OR або -C(O)NR R ; 5 1 кожний R , який не є воднем, може бути необов'язково з'єднаний з X з утворенням додаткового 5-8-членного карбоциклічного або гетероциклічного кільця; 5 1 кожний R , який не є воднем, може бути необов'язково з'єднаний з D з утворенням додаткового 5-8-членного карбоциклічного або гетероциклічного кільця; 1 X являє собою алкілен, заміщений алкілен, гетероалкілен, заміщений гетероалкілен, алкенілен, заміщений алкенілен, алкінілен, заміщений алкінілен, карбоциклілен, заміщений 8 карбоциклілен, гетероциклілен, заміщений гетероциклілен, -NR -, -O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2- або ковалентний зв'язок; 1 D являє собою арил або гетероарил; 2 D являє собою арил або гетероарил; 2 кожний L незалежно являє собою алкілен, заміщений алкілен, гетероалкілен, заміщений гетероалкілен або ковалентний зв'язок; 2 6 7 кожний R незалежно являє собою –NR R ; m дорівнює 1 або 2; 3 4 кожний R і R незалежно являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси, гетероалкіл, заміщений 8 8 9 10 8 8 8 9 гетероалкіл, =O, -OR , -SR , -NR R , =NR , =NOR , =NNR R , -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, 8 9 8 9 8 9 10 9 10 8 -NO, -NO2, =N2, -N3, -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)NR R , -C(=O)NR R , -C(=O)OR , 9 10 8 8 8 8 8 9 10 OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -C(=O)R , -S(=O)2OR , -S(=O)2R , -OS(=O)2OR , -S(=O)2NR R , 8 8 9 8 9 10 8 9 9 10 8 -S(=O)R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -NR S(=O)2OR , -OS(O)2NR R , -OP(=O)(OR )2, 8 8 9 9 10 9 10 8 8 8 -P(=O)(OR )2, -P(O)(OR )(R ), -P(O)R R , -OP(=O)R R , -C(=S)R , -C(=S)OR , -C(=O)SR , 8 9 10 8 9 10 8 8 9 10 -C(=S)SR , -C(=S)NR R , -C(=NR )NR R або -NR C(=NR )NR R ; кожний n незалежно являє собою 0, 1, 2, 3, 4 або 5 у залежності від розміру зображеного 1 2 3 4 кільця D і D так, щоб відповідні точки приєднання були присутніми для кожного R і R ; 6 7 кожний з R і R незалежно являє собою H, алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, галогеналкіл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, арилалкіл, заміщений арилалкіл, гетероарилалкіл, заміщений гетероарилалкіл, карбоциклілалкеніл, заміщений карбоциклілалкеніл, карбоциклілалкініл, заміщений карбоциклілалкініл, гетероциклілалкеніл, заміщений гетероциклілалкеніл, гетероциклілалкініл, заміщений гетероалкініл, арилалкеніл, заміщений арилалкеніл, арилалкініл, заміщений арилалкініл, гетероарилалкеніл, заміщений гетероарилалкеніл, гетероарилалкініл, заміщений гетероарилалкініл, карбоциклілгетероалкіл, заміщений карбоциклілгетероалкіл, гетероциклілгетероалкіл, заміщений гетероциклілгетероалкіл, арилгетероалкіл, заміщений арилгетероалкіл, гетероарилгетероалкіл 8 8 8 8 або заміщений гетероарилгетероалкіл, -C(O)H, -C(O)R , -S(O)R , -S(O)2R , -C(O)OR або 9 10 9 10 C(O)NR R , S(O)2NR R ; або 6 7 R і R , взяті разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений 3-8-членний гетероцикл, який може містити один або декілька додаткових гетероатомів, вибраних з N, O, S або P; або 7 2 R , взятий разом з L , і N, до якого вони обидва приєднані, утворює заміщений або незаміщений 3-8-членний гетероцикл, який може містити один або декілька додаткових гетероатомів, вибраних з N, O, S або P; або 7 2 2 7 2 R , взятий разом з D , L , і N, до якого приєднані обидва R і L , утворює заміщений або незаміщений 5-15-членний гетероцикл або гетероарил, який може містити один або декілька додаткових гетероатомів, вибраних з N, O, S або P; 8 R являє собою H, алкіл, заміщений алкіл, галогеналкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, арилалкіл, заміщений арилалкіл, гетероарилалкіл, заміщений гетероарилалкіл, карбоциклілалкеніл, заміщений карбоциклілалкеніл, карбоциклілалкініл, 2 UA 107805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщений карбоциклілалкініл, гетероциклілалкеніл, заміщений гетероциклілалкеніл, гетероциклілалкініл, заміщений гетероалкініл, арилалкеніл, заміщений арилалкеніл, арилалкініл, заміщений арилалкініл, гетероарилалкеніл, заміщений гетероарилалкеніл, гетероарилалкініл, заміщений гетероарилалкініл, карбоциклілгетероалкіл, заміщений карбоциклілгетероалкіл, гетероциклілгетероалкіл, заміщений гетероциклілгетероалкіл, арилгетероалкіл, заміщений арилгетероалкіл, гетероарилгетероалкіл або заміщений гетероарилгетероалкіл; і 9 10 кожний з R і R незалежно являє собою H, алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, галогеналкіл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, заміщений гетероциклілалкіл, арилалкіл, заміщений арилалкіл, гетероарилалкіл, заміщений гетероарилалкіл, карбоциклілалкеніл, заміщений карбоциклілалкеніл, карбоциклілалкініл, заміщений карбоциклілалкініл, гетероциклілалкеніл, заміщений гетероциклілалкеніл, гетероциклілалкініл, заміщений гетероциклілалкініл, арилалкеніл, заміщений арилалкеніл, арилалкініл, заміщений арилалкініл, гетероарилалкеніл, заміщений гетероарилалкеніл, гетероарилалкініл, заміщений гетероарилалкініл, карбоциклілгетероалкіл, заміщений карбоциклілгетероалкіл, гетероциклілгетероалкіл, заміщений гетероциклілгетероалкіл, арилгетероалкіл, заміщений арилгетероалкіл, гетероарилгетероалкіл або заміщений гетероарилгетероалкіл; або 9 10 R і R , взяті разом з атомом, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений 3-8-членний гетероцикл, який може містити один або декілька додаткових гетероатомів, вибраних з N, O, S або P. В іншому аспекті даний винахід включає сполуку за даним винаходом й один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв або наповнювачів. У ще одному варіанті здійснення композиція додатково містить один або декілька додаткових терапевтичних засобів. В іншому аспекті даний винахід включає сполуку за даним винаходом в способі лікування вірусної інфекції. В одному варіанті здійснення лікування призведе до одного або декількох зі скорочення вірусного навантаження або очищення вірусної РНК. В іншому аспекті даний винахід включає сполуку за даним винаходом для застосування при виробництві лікарського препарату для лікування вірусної інфекції. В іншому аспекті даний винахід включає сполуку за даним винаходом для застосування при лікуванні вірусної інфекції. В одному варіанті здійснення або таке застосування або сполука для лікування призводить до одного або декількох зі скорочення вірусного навантаження або очищення вірусної РНК. В іншому аспекті даний винахід включає сполуку за даним винаходом в способі для лікування або попередження меланоми, недрібноклітинної карциноми легенів, злоякісної гепатоми, базальноклітинної карциноми, нирковоклітинного раку, мієломи, алергійного риніту, астми, COPD, виразкового коліту, фіброзу печінки, HBV, HCV, HPV, RSV, SARS, HIV або грипу. В іншому аспекті даний винахід включає сполуку за даним винаходом для застосування у виробництві лікарського препарату для лікування або попередження меланоми, недрібноклітинної карциноми легенів, злоякісної гепатоми, базальноклітинної карциноми, нирковоклітинного раку, мієломи, алергійного риніту, астми, COPD, виразкового коліту, фіброзу печінки, HBV, HCV, HPV, RSV, SARS, HIV або грипу. Не бажаючи зв'язуватися теорією, у даний час винахідники вважають, що сполуки Формули I є агоністами TLR-7 і також можуть бути агоністами інших TLR. Таким чином, сполуки даного винаходу можуть використовуватися для лікування або попередження захворювань, на які модулятори TLR і, зокрема, TLR-7 чинять терапевтичний ефект. Наприклад, такі захворювання включають меланому, недрібноклітинну карциному легенів, злоякісну гепатому, базальноклітинну карциному, нирковоклітинний рак, мієлому, алергійний риніт, астму, COPD, виразковий коліт, фіброз печінки, HBV, HCV, HPV, RSV, SARS, HIV і грип. Як відзначено в аспекті даного винаходу, він включає фармацевтичну композицію, яка містить сполуку даного винаходу й один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв або наповнювачів. Фармацевтична композиція даного винаходу може додатково містити один або декілька додаткових терапевтичних засобів. Один або декілька додаткових терапевтичних засобів можуть без обмеження бути вибрані з: інтерферонів, рибавірину або їхніх аналогів, інгібіторів протеази HCV NS3, інгібіторів альфа-глюкозидази 1, гепатопротекторів, нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів HCV NS5B полімерази, ненуклеозидних інгібіторів HCV NS5B полімерази, інгібіторів HCV NS5A, інгібіторів HCV NS4A, інгібіторів HCV NS4B, TLR-7 агоністів, циклофілінових інгібіторів, інгібіторів HCV IRES, фармакокінетичних підсилювачів і інших 3 UA 107805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лікарських засобів для лікування HCV, або їх сумішей. Як відзначено, аспект даного винаходу включає спосіб лікування вірусної інфекції, який включає введення сполуки даного винаходу. Сполуку вводять суб'єкту, який потребує цього, наприклад, людині, інфікованій вірусом сімейства Flaviviridae, таким як вірус гепатиту C. В одному варіанті здійснення вірусна інфекція являє собою гостру або хронічну HCV інфекцію. В одному варіанті здійснення лікування призводить до одного або декількох зі скорочення вірусного навантаження або очищення вірусної РНК. Як відзначено вище, існує ряд захворювань, розладів і станів, зв'язаних з TLR так, що терапії із застосуванням агоніста TLR вважаються обнадійливими, включаючи без обмеження меланому, недрібноклітинну карциному легенів, злоякісну гепатому, базальноклітинну карциному, нирковоклітинний рак, мієлому, алергійний риніт, астму, COPD, виразковий коліт, фіброз печінки, HBV, HCV, HPV, RSV, SARS, HIV або грип. Як відзначено, аспект даного винаходу включає застосування сполуки даного винаходу для виробництва лікарського препарату для лікування вірусної інфекції. Інший аспект даного винаходу включає сполуку даного винаходу для застосування при лікуванні вірусної інфекції. В одному варіанті здійснення вірусна інфекція являє собою гостру або хронічну HCV інфекцію. В одному варіанті здійснення лікування призведе до одного або декількох зі скорочення вірусного навантаження або очищення вірусної РНК. В одному варіанті здійснення вірусна інфекція являє собою гостру або хронічну HBV інфекцію. В одному варіанті здійснення лікування призведе до одного або декількох зі скорочення вірусного навантаження чи очищення вірусної РНК. Даний винахід включає комбінації аспектів і варіантів здійснення, а також переваг, як описано в даному описі. Докладний опис Будуть більш докладно зроблені посилання на визначені пункти формули даного винаходу, приклади яких проілюстровані в супровідних структурах і формулах. Оскільки даний винахід буде описаний разом з приведеною формулою винаходу, буде зрозуміло, що формула винаходу не призначена для обмеження даного винаходу. З іншого боку, даний винахід призначений охоплювати всі альтернативи, модифікації й еквіваленти, що можуть бути включені під об'єм даного винаходу, як визначено у формулі винаходу. Усі цитовані тут документи включені посиланням у їхній повноті для всіх цілей. Визначення Якщо не заявлене інше, мається на увазі, що наступні використовувані в даному документі вирази і фрази характеризуються наступними значеннями. Той факт, що конкретний вираз або фраза не є конкретно визначеними, не повинний зіставлятися з невизначеною або незадовільною чіткістю, і скоріше вирази використовуються тут у межах своїх звичайних значень. Коли тут використовують торгові найменування, заявники мають на увазі незалежне включення торгового найменування продукту й активного(их) фармацевтичного(их) інгредієнта(ів) продукту з торговим найменуванням. При застосуванні в контексті лікування захворювання виразу "лікування" і його граматичні еквіваленти означають уповільнення або зупинку розвитку захворювання, або покращення щонайменше одного симптому захворювання, більш переважне покращення більш ніж одного симптому захворювання. Наприклад, лікування інфекції вірусу гепатиту C може включати ослаблення вірусного навантаження HCV в інфікованої HCV людини і/або послаблення тяжкості жовтяниці, яка присутня у інфікованої HCV людини. Як використовується в даному документі, "сполука даного винаходу" або "сполука Формули I" означає сполуку Формули I, включаючи її альтернативні форми, такі як сольватовані форми, гідратовані форми, естерифіковані форми або їх фізіологічно функціональні похідні. Сполуки за даним винаходом також включають їх таутомерні форми, наприклад, таутомерні "єноли", як описано в даному документі. Подібним чином, що стосується здатних до виділення проміжних сполук, фраза "сполука Формули (номер)» означає сполуку цієї формули і її альтернативні форми. "Алкіл" являє собою вуглеводень, який містить нормальні, вторинні, третинні або циклічні атоми вуглецю. Наприклад, алкільная група може містити 1-20 атомів вуглецю (тобто C1C20алкіл), 1-10 атомів вуглецю (тобто C1-C10алкіл) або 1-6 атомів вуглецю (тобто C1-C6алкіл). Приклади придатних алкільних груп включають без обмеження метил (Me, -CH3), етил (Et, CH2CH3), 1-пропіл (n-Pr, н-пропіл, -CH2CH2CH3), 2-пропіл (i-Pr, і-пропіл, -CH(CH3)2), 1-бутил (nBu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропіл (i-Bu, і-бутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропіл (t-Bu, трет- бутил, -C(CH3)3), 1-пентил (н-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (- CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (- CH(CH2CH3)2), 2-метил-2бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил 4 UA 107805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (- CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (CH(CH3)C(CH3)3 і октил (-(CH2)7CH3). "Алкоксі" позначає групу, що містить формулу –O-алкіл, у якій визначена вище алкільна група приєднана до вихідної молекули через атом кисню. Алкільна частина алкоксигрупи може містити 1-20 атомів вуглецю (тобто C1-C20алкоксі), 1-12 атомів вуглецю (тобто C1-C12алкоксі) або 1-6 атомів вуглецю (тобто C1-C6алкоксі). Приклади придатних алкоксигруп включають без обмеження метоксі (-O- CH3 або –OMe), етоксі (-OCH2CH3 або -OEt), трет-бутоксі (-O-C(CH3)3 або –OtBu) і подібне. "Галогеналкіл" являє собою визначену вище алкільну групу, у якій один або кілька атомів водню алкільної групи заміщені атомом галогену. Алкільна частина галогеналкільної групи може містити 1-20 атомів вуглецю (тобто C1-C20галогеналкіл), 1-12 атомів вуглецю (тобто C1C12галогеналкіл) або 1-6 атомів вуглецю (тобто C1-C6алкіл). Приклади придатних галогеналкільних груп включають без обмеження -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 і подібне. "Алкеніл" являє собою вуглеводень, який містить нормальні, вторинні, третинні або циклічні атоми вуглецю з щонайменше однією ділянкою ненасичення, тобто вуглець-вуглець, sp2 подвійний зв'язок. Наприклад, алкенільна група може містити 2-20 атомів вуглецю (тобто C2C20алкеніл), 2-12 атомів вуглецю (тобто C2-C12алкеніл) або 2-6 атомів вуглецю (тобто C2C6алкеніл). Приклади придатних алкенільних груп включають без обмеження вініл (-CHCH2), аліл (-CH2CHCH2), циклопентеніл (-C5H7) і 5-гексеніл (-CH2CH2CH2CH2CHCH2). "Алкініл" являє собою вуглеводень, який містить нормальні, вторинні, третинні або циклічні атоми вуглецю з щонайменше однією ділянкою ненасичення, тобто вуглець-вуглець, sp потрійний зв'язок. Наприклад, алкінільна група може містити 2-20 атомів вуглецю (тобто C2C20алкініл), 2-12 атомів вуглецю (тобто C2-C12алкін) або 2-6 атомів вуглецю (тобто C2-C6алкініл). Приклади придатних алкінільних груп включають без обмеження ацетиленову (- CCH), пропаргільну (-CH2CCH) і подібне. "Алкілен" відноситься до вугеводневого радикала з насиченим, розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом або циклічного, який включає два одновалентних радикальних центри, отриманих шляхом видалення двох атомів водню від однакових або двох різних атомів вуглецю вихідного алкану. Наприклад, алкіленова група може містити 1-20 атомів вуглецю, 1-10 атомів вуглецю або 1-6 атомів вуглецю. Типові алкіленові радикали включають без обмеження метилен (-CH2-), 1,1-етилен (-CH(CH3)-), 1,2-етилен (-CH2CH2-), 1,1-пропілен (-CH(CH2CH3)-), 1,2пропілен (-CH2CH(CH3)-), 1,3-пропілен (- CH2CH2CH2-), 1,4-бутилен (-CH2CH2CH2CH2-) і подібне. "Алкенілен" відноситься до вуглеводневого радикала з насиченим, розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом або циклічного, що включає два одновалентних радикальних центри, отриманих шляхом видалення двох атомів водню від однакових або двох різних атомів вуглецю вихідного алкену. Наприклад, алкеніленова група може містити 2-20 атомів вуглецю, 210 атомів вуглецю або 2-6 атомів вуглецю. Типові алкеніленові радикали включають без обмеження 1,2-етилен (-CHCH-). "Алкінілен" відноситься до вуглеводневого радикала з насиченим, розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом або циклічного, що включає два одновалентних радикальних центри, отриманих шляхом видалення двох атомів водню від однакових або двох різних атомів вуглецю вихідного алкіну. Наприклад, алкініленова група може містити 2-20 атомів вуглецю, 210 атомів або вуглецю 2-6 атомів вуглецю. Типові алкініленові радикали включають без обмеження ацетилен (-CC-), пропаргіл (-CH2CC-) і 4-пентиніл (-CH2CH2CH2CC-). "Аміноалкіл" відноситься до ациклічного алкільного радикала, у якому один з атомів водню, зв'язаний з атомом вуглецю, типово кінцевим або sp3 вуглецевим атомом, заміщений амінорадикалом. "Амідоалкіл" відноситься до ацикличного алкільного радикала, у якому один з атомів водню, зв'язаний з атомом вуглецю, типово кінцевим або sp3 вуглецевим атомом, заміщений групою a b a b -NR COR , у якій R являє собою атом водню або алкіл, і R являє собою алкіл, заміщений алкіл, арил або заміщений арил, як визначено тут, наприклад, -(CH2)2-NHC(O)CH3, -(CH2)3-NHC(O)-CH3 і подібне. "Арил" означає одновалентний ароматичний вуглеводневий радикал, отриманий шляхом видалення одного атома водню від одного атома вуглецю вихідної ароматичної кільцевої системи. Наприклад, арильна група може містити 6-20 атомів вуглецю, 6-14 атомів вуглецю або 6-12 атомів вуглецю. Типові арильні групи включають без обмеження радикали, отримані з 5 UA 107805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 бензолу (наприклад, фенілу), заміщеного бензолу, нафталіну, антрацену, біфенілу і подібного. "Арилен" відноситься до визначеного вище арилу, що містить два моновалентних радикальних центри, отриманих шляхом видалення двох атомів водню від однакових або двох різних атомів вуглецю вихідного арилу. Типові ариленові радикали включають без обмеження фенілен. "Арилалкіл" відноситься до алкільного радикала, у якому один з атомів водню, зв'язаний з атомом вуглецю, типово з кінцевим або sp3 атомом вуглецю, заміщений арильним радикалом. Типові арилалкільні групи включають без обмеження бензил, 2-фенілетан-1-іл, нафтилметил, 2нафтилетан-1-іл, нафтобензил, 2- нафтофенілетан-1-іл і подібне. Арилалкільна група може містити 6-20 атомів вуглецю, наприклад, алкільний фрагмент містить 1-6 атомів вуглецю, і арильний фрагмент містить 6-14 атомів вуглецю. "Арилалкеніл" відноситься до ациклічного алкенільного радикала, у якому один з атомів водню, зв'язаний з атомом вуглецю, типово, з кінцевим або sp3 атомом вуглецю, а також sp2 атомом вуглецю, заміщений арильним радикалом. Арильна частина арилалкенілу може включати, наприклад, кожну з розкритих тут арильних груп, і алкенільна частина арилалкенілу може включати, наприклад, кожну з розкритих тут алкенільних груп. Арилалкенільна група може містити 8-20 атомів вуглецю, наприклад, алкенільний фрагмент включає 2-6 атомів вуглецю, і арильний фрагмент включає 6-14 атомів вуглецю. "Арилалкініл" відноситься до ацикличного алкінільного радикала, у якому один з атомів водню, зв'язаний з атомом вуглецю, типово кінцевим або sp3 атомом вуглецю, а також sp атомом вуглецю, заміщений арильним радикалом. Арильна частина арилалкінілу може включати, наприклад, кожну з арильних груп, розкритих тут, і алкінільна частина арилалкінілу може включати, наприклад, кожну з розкритих тут алкінільних груп. Арилалкінільна група може містити 8-20 атомів вуглецю, наприклад, алкінільний фрагмент містить 2-6 атомів вуглецю, і арильний фрагмент містить 6-14 атомів вуглецю. "Галоген" відноситься до F, Cl, Br або I. a Як використовується в даному документі, вираз "галогеналкоксі" відноситься до групи –OR , a де R являє собою галогеналкільну групу, як визначено тут. Як необмежуючі приклади галогеналкоксигрупи включають -O(CH2)F, -O(CH)F2 і –OCF3. "Гетероалкіл" відноситься до алкільної групи, де один або кілька атомів вуглецю були заміщені гетероатомом, таким як O, N або S. Наприклад, якщо атом вуглецю алкільної групи, який приєднаний до вихідної молекули, заміщений гетероатомом (наприклад, O, N, P або S), отримані гетероалкільні групи являють собою, відповідно, алкоксигрупу (наприклад, -OCH3 і т.д.), амін (наприклад, -NHCH3, -N(CH3)2 і т.п.) або тіоалкільну групу (наприклад, -SCH3). Якщо не кінцевий атом вуглецю алкільної групи, який не є приєднаним до вихідної молекули, заміщений гетероатомом (наприклад, O, N, P або S), і отримані гетероалкільні групи, відповідно, є алкільним ефіром (наприклад, -CH2CH2- O- CH3 і т.д.), алкільним аміном (наприклад, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 і подібне) або тіоалкільним ефіром (наприклад, - CH2- S- CH3). Якщо кінцевий атом вуглецю алкільної групи заміщений гетероатомом (наприклад, O, N або S), отримані гетероалкільні групи, відповідно, являють собою гідроксіалкільні групи (наприклад, -CH2CH2- OH), аміноалкільні групи (наприклад, -CH2NH2) або алкільну тіольну групу (наприклад, -CH2CH2-SH). Гетероалкільна група може містити, наприклад, 1-20 атомів вуглецю, 1-10 атомів вуглецю або 1-6 атомів вуглецю. C1-C6гетероалкільна група означає гетероалкільну групу, що містить 1-6 атомів вуглецю. "Гетероцикл" або "гетероцикліл" відноситься до насиченої або частково насиченої циклічної групи, що містить 1-14 атомів вуглецю і 1-6 гетероатомів, вибраних з N, S, P або O, і включає однокільцеві і багатокільцеві системи, що включають конденсовані, з мостиковими зв'язками і спіро-кольцеві системи. "Гетероцикл" або "гетероцикліл", як використовується в даному документі, включає в якості прикладу і не обмежується такими гетероциклами, описаними у Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), зокрема Глави 1, 3, 4, 6, 7 і 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), зокрема томи 13, 14, 16, 19 і 28; і J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. В одному варіанті здійснення атом(и) вуглецю, азоту, фосфору або сірки гетероциклічної групи можуть бути окислені з одержанням фрагментів C(=O), N-оксиду, фосфінаноксиду, сульфінілу або сульфонілу. В одному прикладі заміщені гетероцикліли включають, наприклад, гетероциклічні кільця, заміщені будь-якими замісниками, розкритими тут, включаючи оксогрупи. Необмежуючий приклад гетероциклілу, заміщеного карбонілом, являє собою: 6 UA 107805 C2 5 10 15 20 25 30 35 . Приклади гетероциклів включають в якості прикладу і без обмеження дигідропіридил, тетрагідропіридил (піперидил), тетрагідротіофеніл, окислений сіркою тетрагідротіофеніл, піперидиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, азетидиніл, 2-піролідиніл, тетрагідрофураніл, декагідрохінолініл, октагідроізохінолініл, піраніл, морфолініл і біс-тетрагідрофураніл: . "Гетероциклілен" відноситься до гетероциклілу, як визначено тут, отриманого шляхом заміщення атома водню на атом вуглецю або гетероатом гетероциклілу з відкритою валентністю. Подібним чином, "гетероарилен" відноситься до ароматичного гетероциклілену. "Гетероциклілалкіл" відноситься до ациклічного алкільного радикала, у якому один з атомів водню, зв'язаний з атомом вуглецю, типово кінцевим або sp3 атомом вуглецю, заміщений гетероциклільним радикалом (тобто фрагмент гетероцикліл-алкілен). Типові гетероциклілалкільні групи включають без обмеження гетероцикліл-CH2-, 2-(гетероцикліл)етан1-іл і подібне, де фрагмент "гетероциклілу" включає кожну з гетероциклільних груп, описаних вище, включаючи описані в Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Фахівець у даній області також буде розуміти, що гетероциклільна група може приєднуватися до алкільної частини гетероциклільного алкілу за допомогою вуглець-вуглецевого зв'язку або вуглецьгетероатомного зв'язку за умови, що отримана група є хімічно стійкою. Гетероциклілалкільна група містить 2-20 атомів вуглецю і 1-6 гетероатомів, наприклад, алкільна частина гетероциклілалкільної групи містить 1-6 атомів вуглецю, і гетероциклільний фрагмент містить 114 атомів вуглецю. Приклади гетероциклілалкілів включають в якості прикладу і без обмеження 5-членні гетероцикли, які містять сірку, кисень, фосфор і/або азот, такі як піролідилметил, 2тетрагідрофуранілілетан-1-іл і подібне, 6-членні гетероцикли, які містять сірку, кисень і/або азот, такі як піперидинілметил, морфолінілметил, піперидинілетил, тетрагідропіранілетил і подібне. "Гетероциклілалкеніл" відноситься до ациклічного алкенільного радикала, у якому один з атомів водню, зв'язаний з атомом вуглецю, типово кінцевим або sp3 атомом вуглецю, а також з sp2 атомом вуглецю, заміщений гетероциклільним радикалом (тобто гетероциклілалкеніленовий фрагмент). Частина гетероциклілу гетероциклільної алкенільної групи включає кожну з гетероциклільних груп, описаних у даному документі, включаючи описані в Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, і алкенільна частина гетероциклільної алкенільної групи включає кожну з алкенільних груп, розкритих тут. Фахівець у даній області також буде розуміти, що гетероциклільна група може бути приєднана до алкенільної частини гетероциклільного алкенілу за допомогою вуглець-вуглецевого зв'язку або вуглець-гетероатомного зв'язку за умови, що отримана група є хімічно стійкою. Гетероциклільна алкенільна група містить 2-20 атомів вуглецю, наприклад, алкенільна частина гетероциклілалкенільної групи містить 2-6 атомів вуглецю, і гетероциклільний фрагмент містить 1-14 атомів вуглецю. "Гетероциклілалкініл" відноситься до ациклічного алкінільного радикала, у якому один з атомів водню, зв'язаний з атомом вуглецю, типово кінцевим або sp3 атомом вуглецю, а також sp 7 UA 107805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 атомом вуглецю, заміщений гетероциклільним радикалом (тобто гетероцикліл-алкініленовим фрагментом). Гетероциклільний фрагмент гетероциклільної алкінільної групи включає кожну з гетероциклільних груп, описаних у даному документі, включаючи описані в Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, і алкінільний фрагмент гетероциклільної алкінільної групи включає кожну з алкінільних груп, розкритих тут. Фахівець у даній області також буде розуміти, що гетероциклільна група може бути приєднана до алкінільної частини гетероциклілалкінілу за допомогою вуглець-вуглецевого зв'язку або вуглець-гетероатомного зв'язку за умови, що отримана група є хімічно стійкою. Гетероциклілалкінільна група містить 3-20 атомів вуглецю, наприклад, алкінільна частина гетероциклілалкінільної групи містить 2-6 атомів вуглецю, і гетероциклільний фрагмент містить 1-14 атомів вуглецю. "Гетероарил" відноситься до моновалентного ароматичного гетероциклілу, що містить щонайменше один гетероатом у кільці. Таким чином, "гетероарил" відноситься до ароматичної групи з 1-14 атомів вуглецю і 1-6 гетероатомів, вибраних з кисню, азоту, сірки або фосфору. Для багатокільцевих систем, в якості прикладу, вираз "гетероарил" включає конденсовані, з мостиковими зв'язками і спірокольцеві системи, що містять ароматичні і неароматичні кільця. В одному варіанті здійснення кільцеві атом(и) вуглецю, азоту, сірки або фосфору гетероарильної групи можуть бути окислені з одержанням фрагментів C(=O), N-оксиду, сульфінілу або сульфонілу. Приклади гетероарилів включають в якості прикладу і без обмеження піридил, тіазоліл, піримідиніл, фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, тетразоліл, бензофураніл, тіанафталеніл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, 6H-1,2,5-тіадіазиніл, 2H, 6H-1,5,2-дитіазиніл, тієніл, тіантреніл, ізобензофураніл, хроменіл, ксантеніл, феноксатиніл, 2H-піроліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоіндоліл, 3H-індоліл, 1H-індазоліл, пуриніл, 4H-хінолізиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, птеридиніл, 4aH-карбазоліл, карбазоліл, βкарболініл, фенантридиніл, акридиніл, піримідиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, фуразаніл, феноксазиніл, ізохроманіл, хроманіл, імідазолініл, імідазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперазиніл, індолініл, ізоіндолініл, хінуклідиніл, морфолініл, оксазолідиніл, бензотріазоліл, бензизоксазоліл, оксиндоліл, бензоксазолініл і ізатіноїл. "Карбоцикл" або "карбоцикліл" відноситься до насиченого, частково ненасиченого або ароматичного кільця, що містить 3-7 атомів вуглецю як моноцикл, 7-12 атомів вуглецю як біцикл і до приблизно 20 атомів вуглецю як поліцикл. Моноциклічні карбоцикли містять 3-6 кільцевих атомів, ще більш типово 5 або 6 кільцевих атомів. Біциклічні карбоцикли містять 7-12 кільцевих атомів, наприклад, розташованих як біцикло (4,5), (5,5), (5,6) або (6,6) система, або 9 або 10 кільцевих атомів, розташованих як біцикло (5,6) або (6,6) система. Карбоцикли включають неароматичні моно-, бі- і поліциклічні кільця, деякі з яких конденсовані, з мостиковими зв'язками або спіро. Необмежуючі приклади моноциклічних карбоциклів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-3-еніл, циклогексил, 1-циклогекс-1-еніл, 1-циклогекс-2-еніл, 1-циклогекс-3-еніл і подібне. "Карбоциклілен" відноситься до карбоциклілу або карбоциклу, як визначено вище, що містить два моновалентних радикальних центри, отриманих шляхом видалення двох атомів водню з нього ж або два різних атоми вуглецю вихідного карбоциклілу. Типові карбоцикліленові радикали включають без обмеження фенілен. "Арилгетероалкіл" відноситься до гетероалкілу, як визначено тут, у якому атом водню, що може бути приєднаний або до атома вуглецю, або до гетероатому, був заміщений арильною групою, як визначено тут. Арильні групи можуть бути зв'язані з атомом вуглецю гетероалкільної групи або з гетероатомом гетероалкільної групи за умови, що отримана арилгетероалкільна група дає хімічно стійкий фрагмент. Наприклад, арилгетероалкільна група може характеризуватися загальними формулами -алкілен-O-арил, -алкілен-O-алкілен-арил, -алкіленNH-арил, -алкілен-NH-алкілен-арил, -алкілен-S-арил, -алкілен- S- алкілен- арил і т.п. До того ж кожний з алкіленових фрагментів загальної вищевказаної формули може бути додатково заміщений будь-якими замісниками, визначеними або такими що тут є прикладами. "Гетероарилалкіл" відноситься до визначеної тут алкільної групи, у якій атом водню був заміщений визначеною тут гетероарильною групою. Необмежуючі приклади гетероарилалкілу включають -CH2-піридиніл, -CH2-піроліл, -CH2-оксазоліл, -CH2-індоліл, -CH2-ізоіндоліл, -CH2пуриніл, -CH2-фураніл, -CH2-тієніл, -CH2-бензофураніл, -CH2-бензотіофеніл, -CH2-карбазоліл, CH2-імідазоліл, -CH2-тіазоліл, -CH2-ізоксазоліл, -CH2-піразоліл, -CH2-ізотіазоліл, -CH2-хіноліл, CH2-ізохіноліл, -CH2-піридазил, -CH2-піримідил, -CH2-піразил, -CH(CH3)-піридиніл, -CH(CH3)піроліл, -CH(CH3)-оксазоліл, -CH(CH3)-індоліл, -CH(CH3)-ізоіндоліл, -CH(CH3)-пуриніл, -CH(CH3)фураніл, -CH(CH3)-тієніл, -CH(CH3)-бензофураніл, -CH(CH3)-бензотіофеніл, -CH(CH3) 8 UA 107805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карбазоліл, -CH(CH3)-імідазоліл, -CH(CH3)-тіазоліл, -CH(CH3)-ізоксазоліл, -CH(CH3)-піразоліл, CH(CH3)-ізотіазоліл, -CH(CH3)-хіноліл, -CH(CH3)-ізохіноліл, -CH(CH3)-піридазил, -CH(CH3)піримідил, -CH(CH3)-піразил і подібне. Вираз "необов'язково заміщений" у посиланні на конкретний фрагмент сполуки Формули за даним винаходом, наприклад, необов'язково заміщена арильна група, відноситься до фрагмента, що містить 0, 1 або більше замісників. Вираз "заміщений" у посиланні на алкіл, арил, арилалкіл, карбоцикліл, гетероцикліл і інші використовувані тут групи, наприклад, "заміщений алкіл", "заміщений арил", "заміщений арилалкіл", "заміщений гетероцикліл" і "заміщений карбоцикліл", означає групу, алкіл, алкілен, арил, арилалкіл, гетероцикліл, карбоцикліл, відповідно, у якій кожний один або кілька атомів водню незалежно заміщені неводневим замісником. Типові замісники включають без обмеження -X, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N(+)R3, =NR, =NOR, =NNR2, -CX3, -CRX2, -CR2X, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -NRC(=O)NRR, -C(=O)NRR, -C(=O)OR, -OC(=O)NRR, -OC(=O)OR, -C(=O)R, -S(=O)2OR, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NRR, -S(=O)R, -NRS(=O)2R, -NRS(=O)2NRR, -NRS(=O)2OR, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -P(O)(OR)(R), -OP(=O)R2, -P(=O)R2, -C(=S)R, -C(=S)OR, -C(=O)SR, -C(=S)SR, -C(=S)NRR, -C(=NR)NRR, -NRC(=NR)NRR, де кожний X незалежно являє собою галоген: F, Cl, Br або I; і кожен R незалежно являє собою H, алкіл, арил, арилалкіл, гетероцикл або захисну групу або фрагмент проліків. Двовалентні групи також можуть бути подібно заміщені. Фахівці в даній області техніки визнають, що якщо фрагменти, такі як "алкіл", "арил", "гетероцикліл" і подібне, заміщені одним або декількома замісниками, вони можуть альтернативно називатися "алкіленовими", "ариленовими", "гетероцикліленовими" і подібними фрагментами (тобто вказувати на те, що щонайменше один з атомів водню вихідних "алкільних", "арильних", "гетероциклільних" фрагментів заміщений зазначеним(и) замісником(ами)). Якщо фрагменти, такі як "алкіл", "арил", "гетероцикліл" і т.д., називаються тут "заміщеними" або показані у вигляді діаграми як заміщені (або необов'язково заміщений, наприклад, якщо число замісників знаходиться в діапазоні від нуля до позитивного цілого числа), тоді вирази "алкіл", "арил", "гетероцикліл" і т.д. розуміють як взаємозамінні з "алкіленом", "ариленом", "гетероцикліленом" і т.д. Крім того, фахівці в даній області техніки визнають, що якщо визначені тут вирази використовують у комбінації, отриманий об'єднаний вираз використовують відповідно до визначення. Наприклад, хоча вираз, такий як "карбоциклілгетероалкіл" може не нести конкретного визначення тут, це не повинно прирівнюватися до недоліку ясності. Переважно такий вираз використовують без прийнятого значення в даному рівні техніки для опису карбоциклільної групи, зв'язаної через гетероалкільну групу. Інші такі вирази використовують послідовно. Як буде відзначено фахівцями в даній області техніки, сполуки даного винаходу здатні існувати в сольватованій або гідратованій формі. Об'єм даного винаходу включає такі форми. Більш того, як буде відзначено фахівцями в даній області техніки, сполуки можуть бути здатні до естерифікації. Об'єм даного винаходу включає складні ефіри й інші фізіологічно функціональні похідні. Об'єм даного винаходу також включає таутомерні форми, а саме описані тут таутомерні "єноли". До того ж об'єм даного винаходу включає форми проліків описаної тут сполуки. Вираз "проліки", як використовується в даному документі, відноситься до будь-якої сполуки, яка при введенні в біологічну систему утворює лікарську речовину, тобто активний інгредієнт, у результаті спонтанної(их) хімічної(их) реакції(ій), каталізованої(их) ферментом хімічної(их) реакції(ій), фотолізу і/або метаболічної(их) хімічної(их) реакції(ій). Проліки, таким чином, являють собою ковалентно модифікований аналог або приховану форму терапевтично активної сполуки. Фахівець у даній області визнає, що замісники й інші фрагменти сполук Формули I повинні бути вибрані для одержання сполуки, що досить стабільна для одержання фармацевтично застосовної сполуки, яка може бути сформульована в прийнятно стабільну фармацевтичну композицію. Сполуки Формули I, які характеризуються такою стабільністю, розглядаються як ті, що підпадають під об'єм даного винаходу. Як буде відзначено фахівцями в даній області техніки, сполуки даного винаходу можуть містити один або декілька хіральних центрів. Об'єм даного винаходу включає такі форми. Більше того, як буде відзначено фахівцями в даній області техніки, сполука здатна до естерифікації або гідролізу. Об'єм даного винаходу включає складні ефіри й інші фізіологічно функціональні похідні. Об'єм даного винаходу також включає таутомерні форми, а саме розкриті тут таутомерні "єноли". До того ж, об'єм даного винаходу включає форми проліків описаної тут 9 UA 107805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполуки. Сполуки даного винаходу можуть кристалізуватися в більш ніж одну форму, характеристика, відома як поліморфізм, і такі поліморфні форми ("поліморфи") знаходяться в межах об'єму даного винаходу. Звичайно поліморфізм може виникати як відповідь на зміни температури, тиску або і того, і іншого. Поліморфізм також може виникати з варіацій у процесі кристалізації. Поліморфи можуть відрізнятися різними фізичними характеристиками, відомими в даному рівні техніки, такими як дифракційні рентгенограми, розчинність і точка плавлення. Визначені сполуки, описані в даному документі, містять один або декілька хіральних центрів або, в іншому випадку, можуть бути здатні до існування у вигляді багатьох стереоізомерів. Об'єм даного винаходу включає суміші стереоізомерів, а також очищені енантіомери або енантіомерно/діастереомерно збагачені суміші. Також включені під об'єм даного винаходу окремі ізомери сполук, представлених формулою даного винаходу, а також їх будь-які цілком або частково рівноважні суміші. Даний винахід також включає окремі ізомери сполук, представлених вищевказаною формулою, як суміші з їх ізомерами, у яких перетворені один або декілька хіральних центрів. Вираз "хіральний" відноситься до молекул, що характеризуються властивістю неповерхнакладання дзеркального відображення, у той час як вираз "ахіральний" відноситься до молекул, що накладаються зі своїм дзеркальним відображенням. Вираз "стереоізомери" відноситься до сполук, що характеризуються ідентичною хімічною будовою, але відрізняються в частині угруповання атомів або груп у просторі. "Діастереомер" відноситься до стереоізомера з двома або більш центрами хіральності і молекули якого не є дзеркальними зображеннями одна одної. Діастереомери характеризуються різними фізичними властивостями, наприклад, точками плавлення, точками кипіння, спектральними властивостями і реакційними здібностями. Суміші діастереомерів можуть бути розділені аналітичними методиками з високим розподільною здатністю, такими як електрофорез і хроматографія. "Енантіомери" відносяться до двох стереоізомерів сполуки, що є ненакладними дзеркальними зображеннями один одного. Використовувані тут стереохімічні визначення і перетворення загалом випливають з S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; і Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Багато органічних сполук існують в оптично активних формах, тобто вони характеризуються здатністю обертати площину плоско-поляризованого світла. В описі оптично активної сполуки префікси D і L або R і S використовують для позначення абсолютної конфігурації молекули навколо їх хірального(их) центра(ів). Префікси d і l або (+) і (-) використовують для позначення ознаки обертання плоско-поляризованого світла сполукою з (-) або 1, що означає те, що сполука є лівообертаючоюся. Сполука з префіксом (+) або d є правообертаючоюся. Для даної хімічної структури ці стереоізомери ідентичні, за винятком того, що вони є дзеркальними зображеннями один одного. Конкретний стереоізомер може називатися енантіомером, і суміш таких ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю. Суміш 50:50 енантіомерів називають рацемічною сумішшю або рацематом, що може виникати там, де не було стереоселекції або стереоспецифічності в хімічній реакції або процесі. Вираз "рацемічна суміш" і "рацемат" відносяться до еквімолярної суміші двох енантіомерних зразків, позбавлених оптичної активності. Даний винахід включає сіль або сольват описаних тут сполук, включаючи їхні комбінації, такі як сольват солі. Сполуки даного винаходу можуть існувати в сольватованих, наприклад, гідратованих, а також несольватованих формах, і даний винахід охоплює всі такі форми. Типово, але не цілком, солі за даним винаходом являють собою фармацевтично прийнятні солі. Солі, охоплювані виразом "фармацевтично прийнятні солі", відносяться до нетоксичних солей сполук цього винаходу. Приклади придатних фармацевтично прийнятних солей включають неорганічні кислотноадитивні солі, такі як хлорид, бромід, сульфат, фосфат і нітрат; органічні кислотно-адитивні солі, такі як ацетат, галактарат, пропіонат, сукцинат, лактат, гліколят, малат, тартрат, цитрат, малеат, фумарат, метансульфонат, п-толуолсульфонат і аскорбат; солі з кислою амінокислотою, такі як аспартат і глутамат; солі лужних металів, такі як сіль натрію і сіль калію; солі лужноземельних металів, такі як сіль магнію і сіль кальцію; амонійна сіль; солі органічних основ, такі як сіль триметиламіну, сіль триетиламіну, піридинова сіль, піколінова сіль, дициклогексиламінова сіль і N, N'-дибензилетилендіамінова сіль; і солі з основною амінокислотою, такі як сіль лізину і сіль аргініну. Солі можуть бути в деяких випадках гідратами або сольватами етанолу. 10 UA 107805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Захисні групи У контексті даного винаходу захисні групи включають фрагменти проліків і хімічні захисні групи. Захисні групи доступні, загальновідомі і використовуються, і необов'язково використовуються для попередження побічних реакцій із захисною групою під час методик синтезу, тобто шляхів або способів одержання сполук за даним винаходом. Здебільшого рішення щодо того, яку з груп захищати, коли це зробити і природи хімічної захисної групи "PG", буде залежати від хімії реакції, від якої захищають (наприклад, кислі, основні, окисні, відбудовні або інші умови) і призначеного напрямку синтезу. PG групи не повинні бути, і звичайно не є, однаковими, якщо сполука заміщена безліччю PG. В основному, PG буде використовуватися для захисту функціональних груп, таких як карбоксильна, гідроксильна, тіо або аміногрупа й у такий спосіб попереджати побічні реакції або, в іншому випадку, полегшувати ефективність синтезу. Порядок зняття захисту з одержанням вільних груп без захисту залежить від передбачуваного напрямку синтезу і реакційних умов, що зустрічаються, і можуть відбуватися в будь-якому порядку, визначеному фахівцем. Можуть бути захищені різні функціональні групи сполук за даним винаходом. Наприклад, захисні групи для -OH груп (або гідроксил, карбонова кислота, фосфоновая кислота, або інші функціональні групи) включають "групи, які утворюють ефір або складний ефір". Групи, які утворюють ефір або складний ефір, здатні функціонувати як хімічні захисні групи в схемах синтезу, що викладаються в даному документі. Однак деякі гідроксильні і тіозахисні групи не є групами, що не утворюють ні ефір, ні складний ефір, як буде зрозуміло фахівцям у даній області техніки, і включені з амідами, як обговорювалося нижче. Дуже велика кількість гідроксил-захисних груп і амід-утворюючих груп і відповідних реакцій хімічного розщеплення описані в Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9) ("Greene"). Див. також Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994), що включений посиланням у всій його повноті. Зокрема Chapter 1, Protecting Groups: An Overview, pages 1-20, Chapter 2, Hydroxyl Protecting Groups, pages 21-94, Chapter 3, Diol Protecting Groups, pages 95-117, Chapter 4, Carboxyl Protecting Groups, pages 118-154, Chapter 5, Carbonyl Protecting Groups, pages 155-184. Для захисних груп для карбонової кислоти, фосфорної кислоти, фосфоната, сульфонової кислоти й інших захисних груп для кислот див. Greene, як викладено нижче. Такі групи включають в якості прикладу і без обмеження складні ефіри, аміди, гідрaзиди і подібне. Захисні групи, які утворюють ефір і складний ефір Захисні групи, які утворюють складний ефір, включають: (1) фосфонатні групи, які утворюють складний ефір, такий як складні ефіри фосфонамідату, фосфоротіоатні складні ефіри, фосфонатні складні ефіри і фосфон-біс-амідати; (2) карбоксильні групи, які утворюють складний ефір, і (3) сірчані групи, які утворюють складний ефір, такі як сульфонат, сульфат і сульфінат. Метаболіти сполук за даним винаходом Також під об'єм цього винаходу попадають in vivo метаболічні продукти сполук, описаних у даному документі. Такі продукти можуть виникати, наприклад, з окиснення, відновлення, гідролізу, амідування, естерифікації і подібного введеної сполуки, переважно внаслідок ферментативного процесу. Відповідно, даний винахід включає сполуки, отримані способом, що включає контакт сполуки цього винаходу з ссавцем за період часу, достатній для одержання його метаболічного продукту. Такі продукти типово встановлюються шляхом одержання міченої 14 3 радіоактивним ізотопом (наприклад, C або H ) сполуки за даним винаходом, яка вводиться парентерально в обумовленій дозі (наприклад, більш, ніж приблизно 0,5 мг/кг) тварині, такій як пацюк, миша, морська свинка, мавпа, або людині, забезпечуючи достатній час для виникнення метаболізму (типово від приблизно 30 секунд до 30 годин), і виділяють продукти його перетворення із сечі, крові або інших біологічних зразків. Ці продукти легко виділяються, оскільки вони мічені (інші виділяються шляхом застосування антитіл, здатних зв'язувати епітопи, що збереглися в метаболіті). Структури метаболіту визначали традиційним способом, наприклад, шляхом аналізу MS (мас-спектрометрія) або ЯМР. В основному, аналіз метаболітів виконують у такий же спосіб, що і традиційні вивчення метаболізму лікарського засобу, добре відомі фахівцям даної області техніки. Продукти перетворення, оскільки вони іншим способом не виявлені in vivo, застосовні в діагностичних аналізах для терапевтичного дозування сполук даного винаходу, навіть якщо вони самі не володіють протиінфекційною активністю. Сполуки Формули I Визначення і замісники для різного класу і підкласу даних сполук описані і проілюстровані 11 UA 107805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тут. Фахівець у даній області повинен розуміти, що будь-яка комбінація визначень і замісників, описаних вище, не повинна привести до недіючих зразків або сполуки. "Недіючі зразки або сполуки" означають структури сполуки, які порушують відповідні наукові принципи (такі як, наприклад, атом вуглецю, з'єднаний більш ніж чотирма ковалентними зв'язками), або сполуки, занадто нестабільні для дозволу виділення і формулювання у фармацевтично прийнятні лікарські форми. Фармацевтичні склади Сполуки цього винаходу сформульовані з традиційними носіями і наповнювачами, які будуть вибрані відповідно до звичайної практики. Таблетки будуть містити наповнювачі, гліданти, наповнювачі, зв'язувачі, тощо. Водні склади одержували в стерильній формі, і, якщо вони призначені для доставки відмінним від перорального введенням, звичайно вони будуть ізотонічними. Усі склади необов'язково будуть містити наповнювачі такі, як викладені в Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986), тут включену посиланням у всій повноті. Наповнювачі включають аскорбінову кислоту й інші антиоксиданти, хелатуючі засоби, такі як EDTA, вуглеводи, такі як декстрин, гідроксіалкілцелюлоза, гідроксіалкілметилцелюлоза, стеаринова кислота, тощо, pН складів знаходиться в діапазоні від 2 до приблизно 11, але звичайно приблизно 7-10. Тому що це можливо для активних інгредієнтів вводитися окремо, може бути кращим їх присутність у вигляді фармацевтичних складів. Склади за даним винаходом, як для ветеринарного застосування, так і для людини, містять щонайменше один активний інгредієнт, разом з одним або декількома прийнятними носіями і необов'язково інші терапевтичні інгредієнти. Носій(ї) повинний(і) бути "прийнятним" у значенні його сумісності з іншими інгредієнтами сполуки і фізіологічно безпечним для пацієнта, що його одержує. Сполуки включають такі, які підходять для вищезгаданих шляхів введення. Склади умовно можуть знаходитися в стандартній лікарській формі і можуть бути отримані будь-якими способами, добре відомими в даному рівні техніки фармацевтики. Техніки і склади, загалом, виявлені в Rеmіngtоn's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.), включений у даний документ посиланням у своїй повноті. Такі способи включають стадію введення активного інгредієнта з носієм, що складається з одного або декількох допоміжних інгредієнтів. В основному склади приготовлені рівномірно і тісно зв'язані з активним інгредієнтом у рідких носіях або дрібнодисперсних твердих носіях або обох, і потім при необхідності надавали форму продукту. Склади даного винаходу, які підходять для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді дискретних компонентів, таких як капсули, крохмальні капсули або таблетки, кожен містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта; у вигляді порошку або гранул; у вигляді розчину або суспензії у водній або неводній рідині; або у вигляді рідкої емульсії олія-в-воді або рідкої емульсії вода-в-олії. Активний інгредієнт також може бути введений у вигляді болюсу, електуарі. або пасти. Таблетку готують за допомогою стиснення або формування, необов'язково з одним або декількома допоміжними інгредієнтами. Стиснуті таблетки можуть бути отримані шляхом стиснення в придатному пристрої активного інгредієнта у вільно-сипучій формі, такій як порошок або гранули, необов'язково змішаними зі зв'язучим, змащуючим засобом, інертним розріджувачем, консервантом, поверхнево-активним або диспергуючим засобом. Формовані таблетки можуть бути утворені формуванням у придатному пристрої суміші порошкоподібного активного інгредієнта, зволоженого інертним рідким розріджувачем. Таблетки необов'язково можуть бути покриті або з желобками і необов'язково сформульовані для забезпечення повільного або контрольованого вивільнення активного інгредієнта. Для введення в око або інші зовнішні тканини, наприклад, рот і шкіра, склади переважно наносять у вигляді мазі або крему місцевої дії, які містять активний(і) інгредієнт(и) у кількості, наприклад, 0,075-20 % вага/вага (включаючи активний(і) інгредієнт(и) у діапазоні від 0,1 % до 20 % зі збільшенням 0,1 % вага/вага, таким як 0,6 % вага/вага, 0,7 % вага/вага і т.д.), переважно, від 0,2 до 15 % вага/вага і найбільше переважно від 0,5 до 10 % вага/вага. Коли вони сформульовані у вигляді мазі, активні інгредієнти можуть бути використані або з парафіновою, або з мазевою основою, яка змішується з водою. Альтернативно, активні інгредієнти можуть бути сформульовані у вигляді крему з кремовою основою олія-в-воді. За необхідності, водна фаза кремової основи може включати, наприклад, щонайменше 30 % вага/вага багатоатомного спирту, тобто спирту, що включає дві або кілька гідроксильних груп, таких як пропіленгліколь, бутан-1,3-діол, маніт, сорбіт, гліцерин і поліетиленгліколь (включаючи PEG 400) і їх суміші. Склади місцевої дії бажано включають сполуку, яка підсилює поглинання або проникання активного інгредієнта через шкіру або інші уражені зони. Приклади таких 12 UA 107805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 підсилювачів шкірного проникнення включають диметилсульфоксид і зв'язані аналоги. Масляна фаза емульсій цього винаходу може складатися з відомих інгредієнтів відомим способом. Оскільки фаза може містити тільки емульгатор (в іншому випадку відомий як емульгуюча речовина), вона бажано містить суміш щонайменше одного емульгатора з жиром або олією або і з жиром, і олією. Переважно, гідрофільний емульгатор включений разом з ліпофільним емульгатором, який діє як стабілізатор. Він також переважно включає і олію, і жир. Разом емульгатор(и) з або без стабілізатора(ів) утворюють так званий емульгуючий віск, і віск разом з олією і жиром утворюють так звану емульгуючу мазеву основу, яка утворює масляну дисперсну фазу кремових складів. Емульгуючі речовини і стабілізатори емульсії, які підходять для застосування в складі даного винаходу, включають Tween® 60, Span® 80, цетостеариловий спирт, бензиловий спирт, міристиловий спирт, гліцерилмоностеарат і натрію лаурилсульфат. Вибір придатних олій або жирів для складу лежить в основі досягнення бажаних косметичних властивостей. Крем повинний бути переважно нежирним, таким, що не забруднює і змивається, продуктом придатної консистенції для уникнення протікання з трубок або інших контейнерів. Можуть бути використані моно- або двохосновні алкільні складні ефіри з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, такі як діізоадипат, ізоцетилстеарат, пропіленгліколевий діефір кокосових жирних кислот, ізопропілміристат, децилолеат, ізопропілпальмітат, бутилстеарат, 2-етилгексилпальмітат або суміш складних ефірів з розгалуженим ланцюгом, відомих як Crodamol CAP, останні три були переважними складними ефірами. Вони можуть використовуватися окремо або в комбінації в залежності від необхідних властивостей. Альтернативно, використовуються ліпіди з високою точкою плавлення, такі як білий м'який парафін і/або рідкий парафін або інші мінеральні олії. Фармацевтичні склади за даним винаходом містять одну або кілька сполук даного винаходу разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами і необов'язково іншими терапевтичними засобами. Фармацевтичні сполуки, які містять активний інгредієнт, можуть бути в будь-якій формі, що підходить для передбачуваного способу введення. Для перорального застосування, наприклад, можуть бути отримані таблетки, пастилки, коржі, водні або масляні суспензії, порошки або гранули, які диспергуються, емульсії, тверді або м'які капсули, сиропи або еліксири. Композиції для перорального застосування можуть бути отримані відповідно до будь-якого способу, відомого в техніці для виготовлення фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть містити один або кілька засобів, включаючи підсолоджувачі, ароматизуючі засоби, фарбуючі речовини і консерванти, для забезпечення приємного на смак препарату. Таблетки, які містять активний інгредієнт у суміші з нетоксичним фармацевтично прийнятним наповнювачем, який підходить для виготовлення таблеток, є прийнятними. Цими наповнювачами можуть бути, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію або натрію, лактоза, моногідрат лактози, кроскармелоза натрію, повідон, фосфат кальцію або натрію; засоби для гранулювання і дезінтегрування, такі як маїсовий крохмаль або альгінова кислота; сполучні засоби, такі як целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль, желатин або камедь; і змащуючі засоби, такі як стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть бути непокритими або можуть бути покритими відомими методиками, включаючи мікроінкапсулюванні для уповільненої дезінтеграцї і поглинання в шлунково-кишковому тракті, і таким чином забезпечується пролонгована дія за більш тривалий період. Наприклад, може застосовуватися матеріал з тимчасовою затримкою, такий як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат окремо або з воском. Склади для перорального застосування також можуть бути представлені в вигляді твердих желатинових капсул, де активний інгредієнт змішаний з інертним рідким розріджувачем, наприклад фосфатом кальцію або каоліном, або в вигляді м'яких желатинових капсул, де активний інгредієнт змішаний з водою або масляним середовищем, таким як арахісова олія, рідкий парафін або оливкова олія. Водні суспензії даного винаходу містять активні матеріали в суміші з наповнювачами, які підходять для виготовлення водних суспензій. Такі наповнювачі включають суспендуючий засіб, такий як натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь і гуміарабік, і диспергуючі або змочуючі засоби, такі як фосфатид, який зустрічається в природі (наприклад, лецитин), продукт конденсації алкіленоксиду з жирною кислотою (наприклад, поліоксіетиленстеарат), продукт конденсації етиленоксиду з довголанцюговим аліфатичним спиртом (наприклад, гептадекаетиленоксицетанол), продукт конденсації етиленоксиду з неповним складним ефіром, отриманим з жирної кислоти і гекситангідриду (наприклад, поліоксіетиленсорбітанмоноолеат). Водна суспензія також може містити один або кілька консервантів, таких як етил або н-пропіл п 13 UA 107805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідроксибензоат, одну або кілька барвних речовин, один або декілька ароматизуючих засобів і один або декілька підсолоджувачів, таких як сахароза або сахарин. Масляні суспензії можуть бути складені шляхом суспендування активного інгредієнта в рослинній олії, такій як арахісова олія, маслинова олія, кунжутна олія або кокосова олія, або в мінеральній олії, такій як рідкий парафін. Пероральні суспензії можуть містити загущувач, такий як бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Викладені тут підсолоджувачі й ароматизуючі засоби можуть бути додані з забезпеченням приємного на смак перорального препарату. Ці композиції можуть бути захищені шляхом додавання антиоксиданту, такого як аскорбінова кислота. Порошки і гранули даного винаходу, що диспергуються, які підходять для одержання водної суспензії шляхом додавання води, забезпечують активний інгредієнт у суміші з диспергуючим або змочуючим засобом, суспендуючим засобом і одним або декількома консервантами. Придатні диспергуючі або змочуючі засоби і суспендуючі засоби представлені в прикладах вище. Можуть бути представлені додаткові наповнювачі, наприклад, підсолоджувачі, ароматизуючі і барвні речовини. Фармацевтичні композиції даного винаходу також можуть бути у формі емульсій олія-в-воді. Масляною фазою може бути рослинна олія, така як маслинова олія або арахісова олія, мінеральна олія, така як рідкий парафін, або їх суміш. Придатні емульгуючі засоби включають камеді природного походження, такі як гуміарабік і трагакантова камедь, фосфатиди, що зустрічаються в природі, такі як соєвий лецитин, складні ефіри або неповні складні ефіри, отримані з жирних кислот і ангідридів гекситолу, такий як сорбітанамоноолеат, і продукти конденсації цих неповних складних ефірів з етиленоксидом, такі як поліоксіетилену сорбітана моноолеат. Емульсія може також містити підсолоджувачі й ароматизуючі засоби. Сиропи й еліксири можуть бути сформульовані з підсолоджувачами, такими як гліцерин, сорбіт або сахароза. Такі сполуки також можуть містити пом'ягшувачі, консервант, ароматизатор або барвну речовину. Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть знаходитися у формі стерильного препарату, що вприскується, такого як стерильна водна або олієвмісна суспензія, яку вприскують. Ця суспензія може бути сформульована відповідно до відомого рівня техніки з застосуванням придатних диспергуючих або змочуючих засобів і суспендуючих засобів, згаданих тут. Стерильний препарат, який вприскують, також може бути стерильним розчином або суспензією, які вприскують, в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, такому як розчин у 1,3-бутандіолі, або отриманий у якості ліофілізованого порошку. Серед можливих застосовуваних прийнятних носіїв і розчинників присутня вода, розчин Рингера і ізотонічний розчин хлориду натрію. До того ж, стерильні жирні олії звичайно можуть використовуватися в якості розчинника або суспендуючого середовища. З цією метою може використовуватися будь-яка суміш стерильної олії, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. До того ж жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, можуть аналогічним чином використовуватися при одержанні препаратів, що вприскують. Кількість активного інгредієнта, яка може бути об'єднана з матеріалом-носієм з одержанням однієї лікарської форми,буде змінюватися в залежності від хазяїна, якого лікують, і конкретного шляху введення. Наприклад, склад уповільненого вивільнення, призначений для перорального введення людям, може містити приблизно 1-1000 мг активного матеріалу, змішаного з відповідною і придатною кількістю матеріалу-носія, яка може змінюватися від приблизно 5 до приблизно 95 % усієї ваги композиції (вага:вага). Фармацевтична композиція може бути отримана для забезпечення більш легковимірюваних кількостей для введення. Наприклад, водний розчин, призначений для внутрішньовенного введення, може містити від приблизно 3 до 500 мкг активного інгредієнта на мілілітр розчину, для того, щоб могло виникати вливання придатного об'єму при швидкості від приблизно 30 мл/годину. Склади, які підходять для введення в око, включають очні краплі, де активний інгредієнт розчинений або суспендований у придатному носії, особливо у водному розчиннику для активного інгредієнта. Активний інгредієнт переважно присутній у таких складах у концентрації 0,5-20 %, переважно 0,5-10 %, зокрема, приблизно 1,5 % вага/вага. Сполуки, що підходять для місцевого введення в рот, включають коржі, які містять активний інгредієнт в ароматизованій основі, звичайно сахарозу і камедь або трагакант; пастилки, які містять активний інгредієнт в інертній основі, такій як желатин і гліцерин або сахароза і камедь; і ополіскувачі, які містять активний інгредієнт у придатному рідкому носії. Склади для ректального введення можуть бути присутніми у супозиторії з придатною основою, що містить, наприклад, олію какао або саліцилат. Склади, які підходять для внутрішньолегеневого або назального введення, 14 UA 107805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 характеризувалися розміром часток, наприклад, у діапазоні від 0,1 до 500 мкм (включаючи розміри часток у діапазоні від 0,1 до 500 мкм із кроком, таким як 0,5 мкм, 1 мкм, 30 мкм, 35 мкм тощо), які вводилися швидкою інгаляцією через носовий канал або шляхом інгаляції через рот так, щоб досягти альвеолярних мішечків. Придатні склади включають водні або масляні розчини активного інгредієнта. Склади, що підходять для аерозольного введення або у вигляді сухого порошку, можуть бути отримані загальноприйнятими способами і можуть бути доставлені з іншими терапевтичними засобами, наприклад, сполуками, які раніше використовувались при лікуванні або профілактиці інфекцій, як описано в даному документі. Склади, які підходять для вагінального введення, можуть бути присутніми у виді сполук песаріїв, тампонів, кремів, гелів, паст, пін або спреїв, які містять на додаток до активного інгредієнта такі придатні носії, які відомі в даному рівні техніки. Склади, які підходять для парентерального введення, включають водні і неводні стерильні ін'єкційні розчини, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні фактори і розчини, які роблять склад ізотонічним з кров'ю бажаного реципієнта; і водні, і неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендуючі засоби і загущувачі. Склади представлені в контейнерах з однократною дозою або множинними дозами, наприклад, запаяні ампули і пробірки, і можуть зберігатися при умовах сушіння сублімацією (ліофілізований), при яких потрібно додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води для ін'єкції, відразу перед застосуванням. Непідготовлені розчини і суспензії для ін'єкцій одержували зі стерильних порошків, гранул і таблеток раніше описаного вигляду. Переважні стандартні лікарські склади містять щоденну дозу або одиничну щоденну субдозу, як було сказано вище, або їх відповідну фракцію активного інгредієнта. Потрібно розуміти, що на додаток до конкретно вищезгаданих інгредієнтів склади за даним винаходом можуть включати інші засоби, звичайно застосовувані в даному рівні техніки, які відносяться до типу розглянутого складу, наприклад, підходящі для перорального введення, можуть включати ароматизуючі засоби. Сполуки за даним винаходом також можуть бути складені для забезпечення контрольованого вивільнення активного інгредієнта, щоб дозволити менш часте дозування або щоб поліпшити фармакокінетичний профіль або профіль токсичності активного інгредієнта. Відповідно, даний винахід також забезпечує композиції, що містять одну або кілька сполук за даним винаходом, складені для тривалого або контрольованого вивільнення. Ефективна доза активного інгредієнта залежить щонайменше від природи стану, який лікують, токсичності, чи буде сполука використовуватися профілактично (більш низькі дози) або проти активного захворювання або стану, способу його доставки і фармацевтичного складу, і буде визначатися лікарем із застосуванням звичайних вивчень збільшення дози. Очікувана ефективна доза може бути від приблизно 0,0001 до приблизно 1000 мг/кг ваги тіла в день. Наприклад, щоденна можлива доза для дорослої людини, у якої вага тіла приблизно 70 кг, буде приблизно в діапазоні від 0,05 мг до приблизно 100 мг, або від приблизно від 0,1 мг до приблизно 25 мг, або від приблизно 0,4 мг до приблизно 4 мг, і може приймати форму однієї або множинних доз. У ще одному варіанті здійснення, дана заявка розкриває фармацевтичні композиції, які містять сполуку Формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятний носій або наповнювач. Шляхи введення Одну або кілька сполук за даним винаходом (тут називаються активними інгредієнтами) вводять таким шляхом, який підходить для стану, що лікують. Придатні шляхи включають пероральний, ректальний, назальний, місцевий (включаючи букальний і сублінгвальний), вагінальний і парентеральний (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, внутрішньошкірний, інтратекальний і епідуральний) тощо. Буде відзначено, що кращий шлях може змінюватися, наприклад, зі станом реципієнта. Перевага сполук даного винаходу в тому, що вони перорально біологічно доступні і можуть дозуватися перорально. Комбінована терапія В одному варіанті здійснення сполуки за даним винаходом застосовують у комбінації з додатковими активними терапевтичним інгредієнтом або засобом. В одному варіанті здійснення комбінації сполук Формули I і додаткових активних засобів можуть бути вибрані для лікування пацієнтів з вірусною інфекцією, наприклад, HBV, HCV або HIV інфекцією. Застосовні активні терапевтичні засоби для HBV включають інгібітори зворотної транскриптази, такі як ламівудин (Epivir®), адефовір (Hepsera®), тенофовір (Viread®), телбівудин (Tyzeka®), ентекавір (Baraclude®) і Clevudine®. Інші застосовні активні терапевтичні 15 UA 107805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 засоби включають імуномодулятори, такі як інтерферон альфа-2b (Intron A®), пегільований інтерферон альфа-2a (Pegasys®), інтерферон альфа-2a (Roferon®), інтерферон альфа N1, преднізон, преднізолон, Thymalfasin®, агоністи рецепторів ретиноєвої кислоти, 4метилумбеліферон, Alamifovir®, Metacavir®, Albuferon®, агоністи TLR (наприклад, TLR-7 агоністи) і цитокіни. Що стосується лікування HCV, необмежуючі приклади придатних комбінацій включають комбінації однієї або декількох сполук за даним винаходом з одним або декількома інтерферонами, рибавірином або його аналогами, інгібіторами HCV NS3 протеази, інгібіторами альфа-глюкозидази 1, гепатопротекторами, нуклеозидними або нуклеотидними інгібіторами HCV NS5B полімерази, ненуклеозидними інгібіторами HCV NS5B полімерази, інгібіторами NS5A HCV, TLR-7 агоністами, інгібіторами циклофіліну, інгібіторами IRES HCV, фармакокінетичними енхансерами й іншими лікарськими засобами для лікування HCV. Більш конкретно, одна або кілька сполук за даним винаходом можуть поєднуватися з однією або декількома сполуками, вибраними з групи, що включає: 1) інтерферони, наприклад, пегільований rIFN-альфа 2b (PEG-Intron), пегільований rIFNальфа 2a (Pegasys), rIFN-альфа 2b (Intron A), rIFN-альфа 2a (Roferon-A), інтерферон альфа (MOR-22, OPC-18, Alfaferone, Alfanative, Multiferon, subalin), інтерферон альфакон-1 (Infergen), інтерферон альфа-n1 (Wellferon), інтерферон альфа-n3 (Alferon), інтерферон-бета (Avonex, DL8234), інтерферон-омега (омега DUROS, Biomed 510), албінтерферон альфа-2b (Albuferon), IFN альфа XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, глікозильований інтерферон альфа-2b (AVI-005), PEGінферген, PEGільований інтерферон лямбда (PEGільований IL-29) і белерофон, 2) рибавірин і його аналоги, наприклад, рибавірин (Rebetol, Copegus) і тарибавірин (Viramidine), 3) інгібітори HCV NS3 протеази, наприклад, боцепревір (SCH-503034, SCH-7), телапревір (VX-950), VX-813, TMC-435 (TMC435350), ABT-450, BI-201335, BI-1230, MK-7009, SCH-900518, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS-790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531 і ITMN-191 (R-7227), 4) інгібітори альфа-глюкозидази 1, наприклад, целгозивір (MX-3253), Miglitol і UT-231B, 5) гепатопротектори, наприклад, емериказан (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), сидибілін і Mito, 6) нуклеозидні або нуклеотидні інгібітори HCV NS5B полимерази, наприклад, R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, PSI-7851, BCX-4678, валопіцитабін (НМ-283) і MK-0608, 7) ненуклеозидні інгібітори HCV NS5B полімерази, наприклад, філібувір (PF-868554), ABT333, ABT-072, BI-207127, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (несбувір), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125 і GS-9190, 8) інгібітори NS5A HCV, наприклад, AZD-2836 (A-831), AZD-7295 (A-689) і BMS-790052, 9) TLR-7 агоністи, наприклад, іміквімод, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP3025), PF-04878691 і SM-360320, 10) інгібітори циклофіліну, наприклад, DEBIO-025, SCY-635 і NIM811, 11) інгібітори IRES HCV, наприклад, MCI-067, 12) фармакокінетичні енхансери, наприклад, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585 і рокситроміцин, 13) інші лікарські засоби для лікування HCV, наприклад, тимозин альфа 1 (Zadaxin), нітазоксанід (Alinea, NTZ), BIVN-401 (віростат), PYN-17 (алтирекс), KPE02003002, актилон (CPG10101), GS-9525, KRN-7000, цивацир, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, тарвацин, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS791325, бавітуксимаб, MDX-1106 (ONO-4538), оглуфанід, FK-788 і VX-497 (меримеподиб). До того ж сполуки за даним винаходом можуть застосовуватися в комбінації з іншими терапевтичними засобами для лікування або профілактики HIV або AIDS і/або одного або декількох інших захворювань, що присутні у суб'єкта, що страждає від HIV або AIDS (наприклад, бактеріальні і/або грибкові інфекції, інші вірусні інфекції, такі як гепатит B або гепатит C, або рак, такий як саркома Капоші). Додатковий(і) терапевтичний(і) засіб(и) може бути скомбінований з однією або декількома солями за даним винаходом (наприклад, скомбіновані в таблетці). В одному варіанті здійснення необмежуючі приклади придатних комбінацій включають комбінації однієї або декількох сполук за даним винаходом з одним або декількома інгібіторами HIV протеази, HIV ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, HIV нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, HIV нуклеотидними інгібіторами зворотної транскриптази, HIV інтегразними інгібіторами, gp41 інгібіторами, CXCR4 інгібіторами, інгібіторами входу, gp120 інгібіторами, G6PD і NADH-оксидазними інгібіторами, CCR5 інгібіторами, CCR8 інгібіторами, 16 UA 107805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 RNази H інгібіторами, інгібіторами дозрівання, фармакокінетичними енхансерами й іншими лікарськими засобами для лікування HIV. Більш конкретно, одна або кілька сполук за даним винаходом можуть поєднуватися з однією або декількома сполуками, вибраними з групи, що включає: 1) інгібітори HIV протеази, наприклад, ампренавір (Agenerase), атазанавір (Reyataz), фосампренавір (Lexiva), індинавір (Crixivan), лопінавір, ритонавір (norvir), нелфінавір (Viracept), саквінавір (Invirase), типранавір (Aptivus), бреканавір, дарунавір (Prezista), TMC-126, TMC-114, мозенавір (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, DG17, GS-8374, MK-8122 (PPL-100), DG35, і AG 1859, SPI-256, TMC 52390, PL-337, SM-322377, SM-309515, GRL-02031, CRS-074, CRS-075, KB-98 і A-790742, 2) HIV ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, наприклад, каправірин, емівірин, делавіридин (Rescriptor), ефавіренз (Sustiva), невірапін (Viramune), (+)-каланолід A, каланолід B, етравірин (Intelence), GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, MIV-160, MIV-170, дапівірин (TMC-120), рилпівірин (TMC-278), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, і RDEA806, RDEA 427, RDEA 640, IDX 899, ANX-201 (Thiоvir), R-1206, LOC-dd, IQP-0410 (SJ-3366), YM215389, YM-228855, CMX-052 і CMX-182, 3) нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази HIV, наприклад, зидовудин (Retrovir), емтрицитабін (Emtriva), диданозин (Videx), ставудин (Zerit), залцитабін (Hivid), ламівудин (Epivir), абакавір (Ziagen), амдоксовір, елвуцитабін (ACH 126443), аловудин (MIV-310), MIV-210, рацивір (рацемічний FTC, PSI-5004), D-d4FC, фосфазид, фозивудин тидоксил, априцитибін (AVX754, SPD-754), GS-7340, KP-1461, AVX756, OBP-601, діоксолантимін, TMC-254072, INK-20, PPI-801, PPI-802, MIV-410, 4’-Ed4T, B-108 і фозалвудинтидоксіл(HDP 99.0003), 4) нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази HIV, наприклад, тенофовір дизопроксил фумарат (Viread) і адефовір дипівоксил. 5) HIV інтегразні інгібітори, наприклад, куркумін, похідні куркуміну, цикорієва кислота, похідні цикорієвої кислоти, 3,5-дикаффеоліхінова кислота, похідні 3,5-дикаффеоліхінової кислоти, ауринтрикарбонова кислота, похідні ауринтрикарбонової кислоти, фенетиловий складний ефір кофеїнової кислоти, похідні фенетилового складного ефіру кофеїнової кислоти, тирфостин, похідні тирфостину, кверцетин, похідні кверцетину, S-1360, зинтевір (AR-177), L-870812 і L870810, ралтегравір (Isentress, MK-0518), елвітегравір (GS-9137), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, GSK-349572 (S-349572), GSK-265744 (S-265744), GSK-247303 (S247303), S-1360 (GW810871), 1,5-DCQA, INH-001, INT-349, V-165, RIN-25, BFX-1001, BFX-1002, BFX-1003, RSC-1838, BCH-33040 і BA 011, 6) gp41 інгібітори, наприклад, енфувіртид (Fuzeon), сифувертид, MPI-451936, FB006M, A329029 і TRI-1144, 7) інгібітори CXCR4, наприклад, AMD-070, KRH-3955 (CS-3955), AMD-9370, AMD-3451, RPIMN, MSX-122 і POL-2438, 8) вхідні інгібітори, наприклад, SP01A, PA-161, SPC3, TNX-355, DES6, SP-10, SP-03, CT-319 і CT-326, 9) gp120 інгібітори, наприклад, BMS-488043 і його проліки, BlockAide/ CR, KPC-2 і MNLP62, 10) інгібітори G6PD і NADH-оксидази, наприклад, імунітин, 11) інгібітори CCR5, наприклад, аплавірок, ніфевірок, вікривірок (SCH-417690), маравірок (Selzentry), PRO-140, PRO-542, INCB15050, INCB9471, PF-232798, SCH-532706, GSK-706769, TAK-652, TAK-220, ESN-196, RO-1752, ZM-688523, AMD-887, YM-370749, NIBR-1282, SCH350634, ZM-688523 і CCR5mAb004, 12) інгібітори CCR8, наприклад, ZK-756326, 13) РНази H інгібітори, наприклад, ODN-93 і ODN-112, 14) інгібітори дозрівання, наприклад, бевіримат (PA-457), PA-040, MPC-9055 (vicecon, MPI49839), ACH-100703, ACH-100706, 15) фармакокінетичні енхансери, наприклад, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585 і рокситроміцин, 16) інші лікарські засоби для лікування HIV, наприклад, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, ампліген, HRG214, цитолін, VGX-410, VGX-820, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, HPH-116, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (іпілімумаб), PBS 119, BIT225, UBT-8147, ITI-367, AFX-400, BL-1050, GRN-139951, GRN-140665, AX-38679, RGB-340638, PPI-367 і ALG 889. Якщо порушенням є рак, розглядається комбінація з щонайменше однією протираковою терапією. Зокрема, при антираковій терапії розглядається комбінація з іншим протипухлинним засобом (включаючи хіміотерапевтичні, гормональні засоби або засоби на основі антитіл), а також комбінація з хірургічною терапією і променевою терапією. Комбінаційні терапії за даним 17 UA 107805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винаходом, таким чином, включають введення щонайменше однієї сполуки Формули (I) або її солі або сольвату і застосування щонайменше одного іншого способу лікування рака. Переважно, комбінаційні терапії за даним винаходом включають введення щонайменше однієї сполуки Формули (I) або її солі або сольвату і щонайменше одного іншого фармацевтично активного засобу, переважно протипухлинного засобу. Сполука(и) Формули (I) і інший(і) фармацевтично активний(і) засіб(и) можуть бути введені разом або окремо і, при введенні окремо, вони можуть проходити одночасно або послідовно в будь-якому порядку (включаючи введення в різні дні відповідно до режиму терапії) і будь-яким придатним шляхом. Кількості сполуки(к) Формули (I) і іншого(их) фармацевтично активного(их) засобу(ів) і відносні терміни введення будуть вибрані для досягнення бажаного ефекту комбінованої терапії. В одному варіанті здійснення додаткова протиракова терапія включає щонайменше один додатковий протипухлинний засіб. Будь-який протипухлинний засіб, що характеризується активністю проти допустимої пухлини, що лікують, можна використовувати в комбінації. Типові застосовні протипухлинні засоби включають без обмеження засоби антимікроканальців, такі як дитерпеноїди й алкалоїд барвінку; платинові координаційні комплекси; алкілуючі засоби, такі як азотисті іприти, оксазафосфоліни, алкілсульфонати, нітрозосечовини і тріазени; антибіотичні засоби, такі як антрацикліни, актиноміцини і блеоміцини; інгібітори топоізомерази Il, такі як епідофілотоксини; антиметаболіти, такі як аналоги пурину і піримідину, і антифолатні сполуки; інгібітори топоізомерази I, такі як камптотецини; гормони і гормональні аналоги; інгібітори шляху сигнальної трансдукції; інгібітори ангіогенезу нерецепторної тирозинкінази; імунотерапевтичні засоби; проапоптозні засоби; і інгібітори сигналінгу клітинного циклу. Антимікроканальцеві або антимітотичні засоби є фазоспецифічними засобами, активними проти мікроканальців пухлинних клітин під час фази M або поділу клітин при клітинному циклі. Приклади антимікроканальцевих засобів включають без обмеження дитерпеноїди й алкалоїди барвінку. Дитерпеноїди, отримані з природних джерел, є фазоспецифічними протираковими засобами, які діють при G2/M фазах клітинного циклу. Вважали, що дитерпеноїди стабілізують підгрупу β-тубуліну мікроканальців, шляхом зв'язування з цим білком. Розпад білка, як виявляється, інгібований мітозом, який подавлений, і наступною загибеллю клітин. Приклади дитерпеноїдів включають без обмеження паклітаксел і його аналог доцетаксел. Паклітаксел, 5β,20-епокси-1,2α,4,7β,10β,13α-гекса-гідрокситакс-11-ен-9-он 4,10-діацетат 2бензоат 13-складний ефір з (2R, 3S)-N-бензоїл-3-фенілізосерином; є природним продуктом дитерпену, виділеного з тису тихого Taxus brevifolia і є комерційно доступним у вигляді розчину TAXOL®, який ін'єктують. Він є членом таксанового сімейства терпенів. Паклітаксел був схвалений для клінічного застосування при лікуванні рефракторного раку яєчника в США (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. Intern, Med., 11 1:273,1989) і для лікування раку молочної залози (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991). Він є перспективним кандидатом для лікування пухлин на шкірі (Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) і карцином голови і шиї (Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). Сполука також показує можливість лікування полікістозного захворювання нирки (Woo et. al., Nature, 368:750. 1994), рака легенів і малярії. Лікування пацієнтів паклітакселом призводить до придушення діяльності кісткового мозку (множинна послідовність клітинних поколінь, Ignoff, RJ. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide 1998), зв'язаного з тривалістю дозування вище граничної концентрації (50нМ) (Kearns, CM. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995). Доцетаксел, (2R, 3S)-N-карбокси-3-фенілізосерин, N-te/f-бутиловий складний ефір, 13складний ефір с 5β-20-епокси-1,2α,4,7β,10β,13α-гексагідроксітакс-11-ен-9-он 4-ацетат 2-бензоат, тригідрат; є комерційно доступним у вигляді розчину TAXOTERE®, що ін'єктують. Доцетаксел призначений для лікування раку молочної залози. Доцетаксел є напівсинтетичним похідним паклітакселу, див. отриманий з застосуванням природного попередника, 10-деацетилбакатину III, екстрагованого з голки дерева тису європейського. Алкалоїди барвінку є фазоспецифічними протипухлинними засобами, отриманими з рослини барвінку. Алкалоїди барвінку діють при фазі M (мітозі) клітинного циклу шляхом зв'язування зокрема з тубуліном. Отже, молекула зв'язаного тубуліну не здатна полімеризуватися в мікроканальцях. Вважали, що мітоз був інгібований у метафазі після загибелі клітин. Приклади алкалоїдів барвінку включають без обмеження вінбластін, вінкрістін і вінорелбін. Вінбластін, вінкалейкобластін сульфат, є комерційно доступним як VELBAN® у вигляді розчину, що ін'єктують. Хоча, його можна позначити як другу лінію терапії різних солідних пухлин, у першу чергу він позначений для лікування раку яєчка і різних лімфом, включаючи хворобу Ходжкіна; і лімфоцитарних і гістіоцитарних лімфом. Мієлосупресія являє собою 18 UA 107805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дозолімітуючий побічний ефект вінбластіну. Вінкрістін, вінкалейкобластін, 22-оксо-, сульфат, є комерційно доступним як ONCOVIN® у вигляді розчину, що ін'єктують. Вінкрістін позначений для лікування гострих лейкемій і також застосовується в схемах лікування ходжкіновських і неходжкіновських злоякісних лімфом. Облисіння і неврологічні ефекти є найпоширенішими побічними ефектами вінкрістіну, і в меншому ступені виникають ефекти мієлосупресія і мукозит шлунково-кишкового тракту. * * Вінорелбін, 3',4'-дидегідрo-4'-дезокси-с'-норвінкалейкобластін [R-(R ,R )-2,3дигідроксибутандіоат (1:2)(сіль)], комерційно доступний у вигляді розчину винорелбина тартрата (NAVELBINE®), який ін'єктують, є напівсинтетичним алкалоїдом барвінку. Вінорелбін зазначений у вигляді єдиного засобу або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами, такими як цисплатин, при лікуванні різних солідних пухлин, особливо недрібноклітинного раку легенів, запущеного раку молочної залози і гормон-рефрактерного раку передміхурової залози. Мієлосупресія є найбільш розповсюдженим дозолімітуючим побічним ефектом вінорелбіну. Платинові координаційні комплекси являють собою нефазоспецифічні протиракові засоби, що взаємодіють із ДНК. Платинові комплекси вводять у пухлинні клітини, піддають гідратації, і утворюються внутрішні і поперечні зшивання в ДНК із викликом несприятливих біологічних ефектів на пухлині. Приклади платинових координаційних комплексів включають без обмеження оксаліплатин, цисплатин і карбоплатин. Цисплатин, цис-діаминдихлорплатина, комерційно доступний як PLATINOL® у вигляді ін'єкційного розчину. Цисплатин насамперед призначений для лікування метастатичного сім'яникового раку, і рака яєчника, і запущеного раку сечового міхура. Карбоплатин, платина, діамін [1,1-циклобутан-дикарбоксилат(2-)-O, O'], є комерційно ® доступним як PARAPLATIN у вигляді ін'єкційного розчину. Карбоплатин насамперед зазначений у першій і другій лінії лікування запущеного раку сечового міхура. Алкілуючі засоби є нефазоспецифічними протираковими засобами і сильними електрофілами. Типово, шляхом алкілування алкілуючі засоби утворюють ковалентні зчеплення з ДНК через нуклеофільні фрагменти молекули ДНК, такі як фосфат, аміно, сульфогідрил, гідроксил, карбоксил і імідазольні групи. Таке алкілування руйнує функцію нуклеїнової кислоти, призводячи до загибелі клітин. Приклади алкілуючих засобів включають без обмеження азотисті іприти, такі як циклофосфамід, мелфалан і хлорамбуцил; алкілсульфонати, такі як бусульфан; нітрозосечовини, такі як кармустин; і тріазени, такі як дакарбазин. Циклофосфамід, 2-[біс(2хлоретил)аміно]тетрагідро-2H-1,3,2- оксазафосфорин 2-оксидмоногідрат, комерційно доступний у вигляді ін'єкційного розчину або таблеток як CYTOXAN®. Циклофосфамід представлений у вигляді єдиного засобу або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами при лікуванні злоякісних лімфом, множинної мієломи і лейкемій. Мелфалан, 4-[біс(2-хлоретил)аміно]-Lфенілаланін, є комерційно доступним у вигляді ін'єкційного розчину або таблеток, як ALKERAN®. Мелфалан представлений для паліативного лікування множинної мієломи і нерезектабельної епітеліальної карциноми яєчника. Придушення діяльності кісткового мозку є найпоширенішим дозолімітуючим побічним ефектом мелфалану. Хлорамбуцил, 4-[біс(2хлоретил)аміно]бензолбутанова кислота, комерційно доступний у вигляді таблеток LEUKERAN®. Хлорамбуцил призначений для паліативного лікування хронічного лімфолейкозу і злоякісних лімфом, таких як лімфосаркома, гігантофолікулярна лімфома і хвороба Ходжкіна. Бусульфан, 1,4-бутандіолдиметансульфонат, комерційно доступний як таблетки MYLERAN®. Бусульфан призначений для паліативного лікування хронічної мієлогенної лейкемії. Кармустин, 1,3-[біс(2-хлоретил)-1-нітрозосечовина, комерційно доступний у вигляді однієї ампули з ліофілізованим матеріалом, як BiCNU®. Кармустин призначений для паліативного лікування у вигляді одного засобу або в комбінації з іншими засобами для пухлин мозку, множинної мієломи, хвороби Ходжкіна і неходжкінських лімфом. Дакарбазин, 5-(3,3-диметил-1-тріазено)імідазол-4-карбоксамід, комерційно доступний у вигляді однієї ампули з матеріалом DTICDome®. Дакарбазин призначений для лікування метастатичної злоякісної меланоми й у комбінації з іншими засобами для другої лінії лікування хвороби Ходжкіна. Протипухлинні антибіотики являють собою нефазоспецифічні засоби, які зв'язуються або проникають в ДНК. Типово, така дія призводить до стабільних комплексів ДНК або розриву нитки, що руйнує звичайну функцію нуклеїнових кислот, призводячи до загибелі клітин. Приклади антибіотичних протипухлинних засобів включають без обмеження актиноміцини, такі як дактиноміцин, антроцикліни, такі як даунорубіцин і доксорубіцин; і блеоміцини. Дактиноміцин, також відомий як актиноміцин D, комерційно доступний у формі, що ін'єктують, як COSMEGEN®. Дактиноміцин призначений для лікування пухлини Вілма і рабдоміосаркоми. Даунорубіцин, (8Sцис-)-8-ацетил-10-[(3-аміно-2,3,6-тридeокси-α-L-ліксо-гексопіранозил)оксі]-7,8,9,10-тетрагідро6,8,11-тригідрокси-1-метокси-5,12 нафтацендіон гідрoхлорид, комерційно доступний у ліпосомальній формі, яку ін'єктують, як DAUNOXOME® або в формі, яку ін'єктують, як 19 UA 107805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 CERUBIDINE®. Даунорубіцин призначений для індукції ремісії при лікуванні гострого нелімфоїдного лейкозу і запущеної саркоми Капоші, зв'язаної з HIV. Доксорубіцин, (8S, 10S)-10[(3-аміно-2,3,6-тридeокси-α-L-ліксогексопіранозил)оксі]-8-гліколоїл, 7,8,9,10-тетрагідро-6, 8,11тригідрокси-1-метокси-5,12 нафтацендіон гідрoхлорид, комерційно доступний у формі, яку ін'єктують, як RUBEX® або ADRIAMYCIN RDF®. Доксорубіцин переважно призначений для лікування гострої лимфобластної лейкемії і гострої мієлобластної лейкемії, а також він є застосовним компонентом при лікуванні деяких солідних пухлин і лімфом. Блеоміцин, суміш цитотоксичних глікопептидних антибіотиків, виділених зі штаму Streptomyces verticillus, комерційно доступний як BLENOXAN E®. Блеоміцин призначений для паліативного лікування, у вигляді єдиного засобу або в комбінації з іншими засобами, пласкоклітинної карциноми, лімфом і сім'яникових карцином. Інгібітори топоізомерази Il включають без обмеження епідофілотоксини. Епідофілотоксини є фазоспецифічними протипухлинними засобами, отриманими з рослини мандрагори. Епідофілотоксини типово впливають на клітини у фазах S і G 2 клітинного циклу утворенням потрійного комплексу з топоізомеразою Il і ДНК, викликаючи розрив нитки ДНК. Розриви нитки наростають, і потім клітини гинуть. Приклади епідофілотоксинів включають без обмеження етопозид і теніпозид. Етопозид, 4'-диметил-епіподофілотоксин 9[4,6-0-(R)-етиліден-β-Dглюкопіранозид], комерційно доступний у вигляді ін'єкційного розчину або капсул як VePESID® і загальновідомий як VP-16. Етопозид призначений у вигляді єдиного засобу або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування сім'яникового і недрібноклітинного легеневого раку. Теніпозид, 4'-диметил-епіподофілотоксин 9[4,6-0-(R)-теніліден-β-Dглюкопіранозид], комерційно доступний у вигляді ін'єкційного розчину як VUMON® і загальновідомий як VM-26. Теніпозид призначений у вигляді єдиного засобу або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування гострої лейкемії у дітей. Антиметаболітичні пухлинні засоби є фазоспецифічними протипухлинними засобами, що діють у S фазі (ДНК синтез) клітинного циклу шляхом інгібування ДНК синтезу або шляхом інгібування синтезу на основі пурину або піримідину і, таким чином, обмежують ДНК синтез. Отже, S фаза не проходить, і слідом йде загибель клітин. Приклади антиметаболітичних протипухлинних засобів включають без обмеження фторурацил, метотрексат, цитарабін, меркаптопурин, тіогуанін і гемцитабін. 5-фторурацил, 5-фтор-2,4-(1 H, 3H)піримідиндіон, комерційно доступний як фторурацил. Введення 5-фторурацилу призводить до інгібування синтезу тимідилату і також включене й у РНК, і ДНК. Типовим результатом є загибель клітин. 5фторурацил призначений у вигляді єдиного засобу або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування карциноми молочної залози, кишечнику, прямої кишки, шлунка і підшлункової залози. Інші фторпіримідинові аналоги включають 5-фтор деоксіуридин (флоксуридин) і 5-фтордеоксіуридину монофосфат. Цитарабін, 4-аміно-1-β-D-арабінофуранозил-2(IH)-піримідинон, комерційно доступний як CYTOSAR-U® і загальновідомий як Ara-C. Вважали, що цитарабін виявляє клітинну фазову специфічність при S-фазі шляхом інгібування подовження ланцюга ДНК шляхом кінцевого включення цитарабіну в зростаючий ланцюг ДНК. Цитарабін призначений у вигляді єдиного засобу або в комбінації з іншими хіміотерапевтиченими засобами для лікування гострої лейкемії. Інші аналоги цитидіну включають 5-азацитидін і 2',2'-дифтордеоксіцитидін (гемцитабін). Меркаптопурин, 1,7-дигідрo-6H-пурин-6-тіон моногідрат, комерційно доступний як PURINETHOL®. Меркаптопурин виявляє клітинну фазову специфічність при S-фазі шляхом інгібування синтезу ДНК шляхом ще одного точно не визначеного механізму. Меркаптопурин призначений у вигляді єдиного засобу або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування гострої лейкемії. Застосовним аналогом меркаптопурину є азатіопурин. Тіогуанін, 2-аміно-1,7-дигідрo-6H-пурин-6-тіон, комерційно доступний як TABLOID®. Тіогуанін виявляє клітинну фазову специфічність при S-фазі шляхом інгібування синтезу ДНК шляхом ще одного точно не визначеного механізму. Тіогуанін призначений у вигляді єдиного засобу або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування гострої лейкемії. Інші аналоги пурину включають пентостатин, еритрогідроксиноніладенін, флударабін фосфат і кладрибін. Гемцитабін, 2'-деокси-2',2'-дифторцитидін моногідрохлорид (β-ізомер), комерційно доступний як GEMZAR®. Гемцитабін виявляє клітинну фазову специфічність при S-фазі і шляхом блокування прогресування клітин через G1/S границю. Гемцитабін призначений у вигляді комбінації з цисплатином для лікування місцевопоширеного недрібноклітинного раку легенів і коли один при лікуванні місцевопоширеного рака підшлункової залози. Метотрексат, N-[4[[(2,4-діаміно-6птеридиніл)метил]метиламіно] бензоїл]-L-глутамінова кислота, комерційно доступна як метотрексат натрію. Метотрексат виявляє клітиннофазові ефекти, зокрема при S-фазі, шляхом інгібування синтезу ДНК, відновлення і/або реплікація шляхом інгібування редуктази 20 UA 107805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дигідрофолієвої кислоти, що потрібно для синтезу пуринових нуклеотидів і тимідилату. Метотрексат призначений у вигляді єдиного засобу або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування хоріокарциноми, менінгеального лейкозу, неходжкінської лімфоми і карцином молочної залози, голови, шиї, яєчника і сечового міхура. Камптотецини, включаючи камптотецин і похідні камптотецину, доступні або розробляються як інгібітори топоізомерази I. Цитотоксична активність камптотецинів передбачається як зв'язана з її інгібіторною активністю топоізомерази I. Приклади камптотецинів включають без обмеження іринотекан, топотекан і різні оптичні форми 7-(4-метилпіперазинометилен)-10,11етилендіокси-20-камптотецину, описані нижче. Іринотекан HCI, (4S)-4,11-діетил-4-гідрокси-9-[(4піперидинопіперидино)карбонілоксі]-1H-пірано[3',4',6,7]індолізіно[1,2-b]хінолін-3,14(4H, 12H)діону гідрохлорид, комерційно доступний як розчин, який ін'єктують, CAMPTOSAR®. Іринотекан являє собою похідну камптотецину, зв'язану разом з його активним метаболітом SN-38, з комплексом топоізомераза I - ДНК. Вважається, що цитотоксичність виникає в результаті необоротних розривів подвійних ниток, викликаних взаємодією потрійного комплексу топоізомераза I: ДНК: іринтекан або SN-38 з ферментами реплікації. Іринотекан призначають для лікування метастатичного раку товстої кишки або прямої кишки. Топотекан HCI, (S)-10[(диметиламіно)метил]-4-етил-4,9-дигідрокси-1H-пірано[3',4',6,7]індолізіно[1,2-b]хінолін-3,14-(4H, 12H)-діону моногідрохлорид, комерційно доступний як розчин, який ін'єктують, HYCAMTI N®. Топотекан являє собою похідну камптотецину, що зв'язується з комплексом топоізомераза I ДНК і запобігає повторному легування однониткових розривів, викликаних топоізомеразою I у відповідь на деформацію крутіння молекули ДНК. Топотекан призначають для другої лінії лікування метастатичної карциноми яєчників і дрібноклітинного раку легенів. Гормони і гормони-аналоги є придатними сполуками для лікування раку, у якому існує взаємозв'язок між гормоном(ами) і ростом і/або відсутністю росту ракової пухлини. Приклади гормонів і гормонів-аналогів, придатних у лікуванні раку, включають без обмеження адренокортикостероїди, такі як преднізон і преднізолон, що придатні в лікуванні злоякісної лімфоми і гострої лейкемії у дітей; аміноглутетімід і інші інгібітори ароматази, такі як анастрозол, летразол, воразол і екземестан, придатні в лікуванні адренокортикальної карциноми і гормонозалежної карциноми молочної залози, що містить естрогенові рецептори; прогестрини, такі як мегестролацетат, придатні в лікуванні гормонозалежного раку молочної залози і ендометріальної карциноми; естрогени, андрогени й антиандрогени, такі як флутамід, нілутамід, бікалутамід, ципротерон ацетат, і 5α-редуктази, такі як фінастерид і дутастерид, придатні в лікуванні раку передміхурової залози і доброякісної гіпертрофії передміхурової залози; антиестрогени, такі як тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен, а також селективні модулятори естрогенових рецепторів (SERM), так описані в патентах США №№ 5681835, 5877219 і 6207716, придатні в лікуванні гормонозалежної карциноми молочної залози й інших сприйнятливих ракових пухлин; і гонадотропінвивільняючий гормон (GnRH) і його аналоги, що стимулюють вивільнення лютеїнізуючого гормону (LH) і/або фолікулостимулюючого гормону (FSH) для лікування раку передміхурової залози, наприклад, LHRH агоністи й антагоністи, такі як гозереліну ацетат і леупролід. Інгібітори шляху сигнальної трансдукції є такими інгібіторами, які блокують або інгібують хімічний процес, який викликає внутрішньоклітинну зміну. Як використовується в даному документі, ця зміна є клітинною проліферацією або диференціацією. Інгібітори сигнальної трансдукції, придатні в даному винаході, включають інгібітори рецепторних тирозинкіназ, нерецепторних тирозинкіназ, блокатори SH2/SH3домену, серин/треонінкінази, фосфотидилінозитол-3 кінази, міо-інозитоловий шлях передачі сигналу і Ras онкогени. Деякі білкові тирозинкінази каталізують фосфорилування конкретних тирозильних залишків у різних білках, залучених у регулювання клітинного росту. Такі білкові тирозинкінази можна в широкому сенсі класифікувати як рецепторні або нерецепторні кінази. Рецепторні тирозинкінази є трансмембранними білками, що мають позаклітинний лігандзв'язуючий домен, трансмембранний домен і домен тирозинкінази. Рецепторні тирозинкінази залучені в регулювання клітинного росту і звичайно називаються рецепторами фактора росту. Невідповідна або неконтрольована активація багатьох таких кіназ, тобто аберантна активність рецептора фактора росту кінази, наприклад, за допомогою надекспресії або мутації, була показана як така, що спричиняє неконтрольований клітинний ріст. Відповідно, аберантна активність таких кіназ пов'язана з ростом хвороботворних тканин. Отже, інгібітори таких кіназ будуть забезпечувати способи лікування раку. Рецептори фактора росту включають, наприклад, рецептор епідермального фактора росту (EGFr), рецептор фактора росту, зв'язаний з тромбоцитами, (PDGFr), erb2, erb4, ret, рецептор васкулярного ендотеліального фактора росту (VEGFr), домени гомології тирозинкінази з імуноглобулінподібним і епідермічним фактором 21 UA 107805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 росту (TIE-2), рецептор інсуліноподібного фактора росту -I (IGFI), фактор, який стимулює колонії макрофагів, (cfms), BTK, ckit, cmet, рецептори фактора росту фібробласта (FGF), Trk рецептори (Trk, Trk і Trk), ephrin (eph) рецептори і RET протоонкоген. Деякі інгібітори рецепторів росту розробляються і включають антагоністи лігандів, антитіла, інгібітори тирозинкінази й антисмислові олігонуклеотиди. Рецептори фактора росту і засоби, які інгібують функцію рецептора фактора росту, описані, наприклад, у Kath, John C, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al DDT Vo 2, No. 2 February 1997; і Lofts, F. J. et al, "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul і Kerr, David, CRC press 1994, London. Тирозинкінази, що не є кіназами рецептора фактора росту, називаються нерецепторними тирозинкіназами. Нерецепторні тирозинкінази, придатні в даному винаході, що є мішенями або потенційними мішенями протиракових лікарських засобів, включають cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (кіназа фокальної адгезії), тирозинкіназу Брутона і Bcr-Abl. Такі нерецепторні кінази і засоби, що інгібують функцію нерецепторних тирозинкіназ, описані в Sinh, S. and Corey, S. J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80; and Bolen, J. B., Brugge, J. S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404. Блокатори SH2/SH3 домену являють собою засоби, що руйнують зв'язок домену SH2 або SH3 у розмаїтості ферментів або адапторних білків, включаючи PI3-K p85 субодиницю, Src сімейство кіназ, адапторні молекули (She, Crk, Nek, Grb2) і Ras-ГЕП. SH2/SH3 домени як мішені для протиракових лікарських засобів обговорюються в Smithgall, T. E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32. Інгібітори серин/треонінкіназ включають блокатори MAP-кіназного каскаду, які включають блокатори Raf кіназ (rafk), кінази, регульованої мітогеном або позаклітинним сигналом (MEK), і кінази, регульовані позаклітинним сигналом, (ERK); і блокатори членів сімейства протеїнкінази З, включаючи блокатори PKC (альфа, бета, гама, епсілон, мю, лямбда, йота, зета). Сімейства Ik кіназ (IKKa, IKKb), сімейства PKB кіназ, члени akt сімейства кіназ і кіназ рецептора TGF-бета. Такі серин/треонінкінази і їх інгібітори описані в Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1 101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; патенті США №6268391; і Martinez-lacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52. Інгібітори членів сімейства фосфотидилінозитол-3-кінази, включаючи блокатори PI3-кінази, ATM, ДНК-PK і Ku, також застосовні в даному винаході. Такі кінази обговорюються в Abraham, RT. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S. P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; b Zhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545. Також застосовними в даному винаході є інгібітори міоінозитольного шляху передачі сигналу, такі як блокатори фосфоліпази C і аналоги міоінозитолу. Такі інгібітори сигналу описані в Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London. Інша група інгібіторів шляху сигнальної трансдукції являють собою інгібітори Ras онкогена. Такі інгібітори включають інгібітори фарнезилтрансферази, гераніл-гераніл трансферази і CAAX протеази, а також антисмислові олігонуклеотиди, рибозими і імунотерапію. Такі інгібітори показані як блокуючі ras активацію в клітинах, які містять дикий тип мутантної ras, таким чином діючи як антипроліферативні засоби. Інгібування Ras онкогена обговорюється в Scharovsky, O. G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99-102; і BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30. Як зазначено вище, антагоністи антитіл до зв'язування рецепторної кінази і ліганда можуть також служити в якості інгібіторів сигнальної трансдукції. Ця група інгібіторів шляху сигнальної трансдукції включає застосування гуманізованих антитіл до позаклітинного домену зв'язування ліганда рецепторних тирозинкіназ. Наприклад, lmclone C225 EGFR специфічне антитіло (дивись Green, M. C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286); Herceptin ® erb2 антитіло (дивись Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer erb Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183); і 2CB VEGFR2 специфічне антитіло (дивись Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal AntiVEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 51 17-5124). Антиангіогенні засоби, включаючи інгібітори ангіогенезу на основі нерецепторних кіназ, також можуть бути застосовними. Антиангіогенні засоби, такі як ті, що інгібують ефекти 22 UA 107805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 васкулярного ендотеліального фактора росту (наприклад, антитіло антиваскулярного ендотеліального фактора росту клітин бевацизумаб [Avastin™], і сполуки, які працюють за допомогою інших механізмів (наприклад, ліномід, інгібітори функції інтегріну αvβ33, ендостатин і ангіостатин). Засоби, застосовні для імунотерапевтичних режимів, можуть також бути застосовними в комбінації зі сполуками Формули (I). Імунотерапевтичні підходи включають, наприклад, ex-vivo і in-vivo підходи для збільшення імуногенності пухлинних клітин пацієнта, такі як трансфекція цитокінами, такими як інтерлейкін 2, інтерлейкін 4 або фактор, який стимулює колонії гранулоцитів-макрофагів, підходи для зменшення анергії T-клітин, підходи з застосуванням трансфекованих імуноцитів, таких як трансфековані цитокіном дендритні клітини, підходи з застосуванням трансфекованих цитокіном пухлинних клітинних ліній і підходи з застосуванням антиідіотипічних антитіл. Засоби, застосовні для проапоптотичних режимів (наприклад, bcl-2 антисмислові олігонуклеотиди), можна також застосовувати в комбінації даного винаходу. Інгібітори передачі шляху сигналу клітинного циклу інгібують молекули, залучені в контроль клітинного циклу. Сімейство протеїнкіназ, названих циклінзалежні кінази (CDK), і їх взаємодія з сімейством білків, називаних цикліни, контролює просування через еукаріотичний клітинний цикл. Координатна активація та інактивація різних циклін/CDK комплексів необхідна для нормального просування через клітинний цикл. Деякі інгібітори передачі шляху сигналу клітинного циклу розробляються. Наприклад, приклади циклінзалежних кіназ, включаючи CDK2, CDK4 і CDK6, і інгібітори для них описані в, наприклад, Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230. Для лікування або профілактики легеневих розладів, антихолінергічні засоби можливого застосування для лікування астми, COPD, бронхіту тощо, і, отже, придатні в якості додаткового терапевтичного засобу, включають антагоністи мускаринового рецептора (особливо M3 підтипи), які показали терапевтичну ефективність у людини для контролю холінергічного характеру в COPD (Witek, 1999); 1-{4-гідрокси-1-[3,3,3-трис-(4-фтор-феніл)-пропіоніл]-піролідин2-карбоніл}-піролідин-2-карбонової кислоти (1-метилпіперидин-4-ілметил)-амід; 3-[3-(2діетиламіноацетоксі)-2-фенілпропіонілоксі]-8-ізопропіл-8-метил-8-азоніабіцикло[3.2.1]октан (іпратропій-N, N-діетилгліцинат); 1-циклогексил-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-карбонової кислоти 1-аза-біцикло[2.2.2]окт-3-ил складний ефір (солифенацин); 2-гідроксиметил-4-метансульфініл-2фенілмасляної кислоти 1-аза-біцикло[2.2.2]окт-3-ил складний ефір (реватропат); 2-{1-[2-(2,3дигідробензофуран-5-іл)-етил]-піролідин-3-іл}-2,2-дифенілацетамід (дарифенацин); 4-азепан-1іл-2,2-дифенілбутирамід (бузепід); 7-[3-(2-діетиламіноацетоксі)-2-фенілпропіонілоксі]-9-етил-9метил-3-окса-9-азоніатрицикло[3.3.1.02,4]нонан (окситропій-N, N-діетилгліцинат); 7-[2-(2діетиламіноацетоксі)-2,2-ди-тіофен-2-іл-ацетоксі]-9,9-диметил-3-окса-9азоніатрицикло[3.3.1.02,4]нонан (тіотропій-N, N-діетилгліцинат); диметиламінооцтової кислоти 2-(3-діізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4-метилфенілскладний ефір (толтеродин-N, Nдиметилгліцинат); 3-[4,4-біс-(4-фторфеніл)-2-оксоімідазолідин-1-іл]-1-метил-1-(2-оксо-2-піридин2-іл-етил)-піролідиній; 1-[1-(3-фторбензил)-піперидин-4-іл]-4,4-біс-(4-фторфеніл)-імідазолідин-2он; 1-циклооктил-3-(3-метокси-1-аза-біцикло[2.2.2]окт-3-ил)-1-феніл-проп-2-ін-1-ол; 3-[2-(2діетиламіно-ацетоксі)-2,2-ди-тіофен-2-іл-ацетоксі]-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан (аклідиній-N, N-діетилгліцинат); або (2-діетиламіноацетоксі)-дитіофен2-іл-оцтової кислоти 1-метил-1-(2-феноксіетил)-піперидин-4-іл складний ефір; бета-2 агоніст, застосовуваний для лікування бронхоконстрикції при астмі, COPD і бронхіті, включає салметерол і альбутерол; протизапальні модулятори сигнальної трансдукції для астми. Щодо легеневих умов при астмі, фахівці в даній області техніки оцінять, що астма являє собою хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, обумовлене проникненням прозапальних клітин, головним чином еозинофілів і активованих T-лімфоцитів, у слизувату і підслизовий шар бронхів. Секреція потужних хімічних медіаторів, включаючи цитокіни, цими прозапальними клітинами змінює проникність слизуватої, виділення слизу і викликає скорочення гладких м'язів. Усі ці фактори призводять до збільшеної реакційності дихальних шляхів і до широкого розмаїття подразнюючих факторів (Kaliner, 1988). Цільові шляхи сигнальної трансдукції являють собою прийнятний підхід для лікування запальних захворювань, оскільки ці ж самі шляхи зазвичай залучені в деякі клітинні типи і регулюють деякі узгоджені запальні процеси, отже, модулятори мають перспективу широкого спектра сприятливих ефектів. Безліч запальних сигналів активують розмаїття рецепторів на поверхні клітин, що активують обмежену кількість шляхів сигнальної трансдукції, більшість з який включає каскади кіназ. Ці кінази у свою чергу можуть активувати фактори транскрипції, які регулюють безліч запальних генів. Застосування "модуляторів протизапальної сигнальної трансдукції" (названі в даному 23 UA 107805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тексті AISTM), подібних до інгібіторів фосфодіестерази (наприклад, PDE-4, PDE-5 або PDE-7 специфічна), інгібіторам фактора транскрипції (наприклад, блокування NFκB за допомогою інгібування IKK) або інгібіторам кінази (наприклад, таким, що блокують P38 MAP, JNK, PI3K, EGFR або Syk), є логічним підходом для пригнічення запалення, тому що ці маленькі молекули досягають обмеженої кількості загальних внутрішньоклітинних шляхів – тих шляхів сигнальної трансдукції, що є критичними точками для протизапального терапевтичного впливу (дивись огляд P.J. Barnes, 2006). Додаткові терапевтичні засоби включають: 5-(2,4-дифторфеноксі)-1-ізобутил-1H-індазол-6карбонової кислоти (2-диметиламіноетил)-амід (P38 Map-кінази інгібітор ARRY-797); 3циклопропілметокси-N-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-4-дифторметоксибензамід (інгібітор PDE-4 рофлуміласт); 4-[2-(3-циклопентилoксі-4-метоксифеніл)-2-фенілетил]-піридин (інгібітор PDE-4 CDP-840); N-(3,5-дихлор-4-піридиніл)-4-(дифторметоксі)-8-[(метилсульфоніл)аміно]-1дибензофуранкарбоксамід (інгібітор PDE-4 оглеміласт); N-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-[1-(4фторбензил)-5-гідрокси-1H-індол-3-іл]-2-оксоацетамід (інгібітор PDE-4 AWD 12-281); 8-метокси2-трифторметилхінолін-5-карбонової кислоти (3,5-дихлор-1-оксипіридин-4-іл)-амід (інгібітор PDE-4 Sch 351591); 4-[5-(4-фторфеніл)-2-(4-метансульфінілфеніл)-1H-імідазол-4-іл]-піридин (інгібітор P38 SB-203850); 4-[4-(4-фторфеніл)-1-(3-фенілпропіл)-5-піридин-4-іл-1H-імідазол-2-іл]бут-3-ин-1-ол (інгібітор P38 RWJ-67657); 4-ціано-4-(3-циклопентилoксі-4-метоксіфеніл)циклогексанкарбонової кислоти 2-діетиламіноетиловий складний ефір (2-діетилетилового складного ефіру проліки циломіласту, PDE-4 інгібітор); (3-хлор-4-фторфеніл)-[7-метокси-6-(3морфолін-4-іл-пропоксі)-хіназолін-4-іл]-амін (гефітиніб, інгібітор EGFR); і 4-(4-метилпіперазин-1ілметил)-N-[4-метил-3-(4-піридин-3-іл-піримідин-2-іламіно)-феніл]-бензамід (іматиніб, інгібітор EGFR). Більш того, астма являє собою хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, яке викликається проникненням протизапальних клітин, головним чином еозинофілів і активованих T-лімфоцитів (Poston, Am. Rev. Respir. Dis., 145 (4 Pt 1), 918-921, 1992; Walker, J. Allergy Clin. Immunol., 88 (6), 935-42, 1991) у слизувату і підслизову основу бронхів. Секреція потужних хімічних медіаторів, включаючи цитокіни, цими прозапальними клітинами змінює проникність слизуватої, виділення слизу і викликає скорочення гладких м'язів. Усі ці фактори призводять до збільшеної реакційності дихальних шляхів до широкого розмаїття подразнюючих факторів (Kaliner, "Bronchial asthma, Immunologic diseases" E. M. Samter, Boston, Little, Brown і Company: 117-118. 1988). Глюкокортикоїди, що були вперше введені в якості терапії астми в 1950 (Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950), залишаються найбільш потужною і відповідно ефективною терапією для цього захворювання, хоча їх механізм дії дотепер цілком не зрозумілий (Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985). На жаль, пероральні методи лікування глюкокортикоїдами пов'язані з сильними небажаними побічними ефектами, такими як ожиріння, гіпертензія, глаукома, непериносимість глюкози, прискорення розвитку катаракти, втрата мінералів кісток, і психологічні ефекти, усі з яких обмежують їх застосування в якості пролонгованих терапевтичних засобів (Goodman і Gilman, 10th edition, 2001). Рішення для системних побічних ефектів полягає в доставці стероїдних лікарських засобів безпосередньо у місце запалення. Інгаляторні кортикостероїди (ICS) були розроблені для зменшення тяжких шкідливих впливів пероральних стероїдів. Хоча ICS дуже ефективні при контролі запалення при астмі, вони теж не доставляються точно в оптимальне місце дії в легенях і викликають небажані побічні ефекти в роті і глотці (кандидоз, фарингіт, дисфонія). Комбінації інгаляторних бронходілататорів агоніста β2-адренорецептора, такі як формотерол або салметерол з ICS, також застосовні для лікування як бронхоконстрикції, так і запалення, зв'язаного з астмою і COPD (Symbicort® і Advair®, відповідно). Однак ці комбінації мають побічні ефекти як ICS, так і агоніста β2-адренорецептора через системну абсорбцію (тахікардія, вентрикулярна аритмія, гіпокаліємія), головним чином через те, що засіб не доставляється в оптимальне місце дії в легенях. Внаслідок усіх проблем і несприятливих станів, пов'язаних з небажаним профілем побічних ефектів ICS і β2-агоністів, буде дуже корисно забезпечувати загальні проліки стероїд-β -агоніст для захисту фармакологічних властивостей як стероїдів, так і β -агоністів, поки такі проліки не досягнуть легенів, таким чином зменшуючи ротоглоточні побічні ефекти ICS і побічні ефекти на серцевосудинну систему β -агоністів. В одному аспекті такі загальні проліки стероїд-β -агоніст будуть ефективно доставлятися в ендобронхіальний простір і перетворюватися в активні лікарські засоби внаслідок дії легеневих ферментів, таким чином доставляючи в місце запалення і бронхоконстрикції терапевтичну кількість обох лікарських засобів. Протизапальний засіб для комбінованої терапії включає дексаметазон, дексаметазону натрію фосфат, фторметолон, фторметолону ацетат, лотепреднол, лотепреднолу етабонат, гідрокортизон, преднізолон, 24 UA 107805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 флудрокортизони, тріамцинолон, тріамцинолон ацетонід, бетаметазон, беклометазон дипропіонат, метилпреднізолон, флуоцинолон, флуоцинолонацетонід, флунізолід, флуокортин21-бутилат, флуметазон, флуметазонпівалат, будесонід, галобетазолу пропіонат, мометазонфуроат, флутиказонпропіонат, циклесонід; або їх фармацевтично прийнятну сіль. У ще одному варіанті здійснення дана заявка розкриває фармацевтичні композиції, які містять сполуку за даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з щонайменше одним додатковим активним засобом і фармацевтично прийнятним носієм або наповнювачем. У ще одному варіанті здійснення дана заявка забезпечує комбінацію фармацевтичного засобу з двома або більше терапевтичними засобами в одиничній лікарській формі. Таким чином, також можливо скомбінувати будь-яку сполука за даним винаходом з одним або декількома іншими активними засобами в одиничній лікарській формі. Комбіновану терапію можна вводити в одночасному або послідовному режимі. При послідовному введенні комбінацію можна вводити в двох або декількох введеннях. Спільне введення сполуки за даним винаходом з одним або декількома іншими активними засобами звичайно відноситься до одночасного або послідовного введення сполуки за даним винаходом й одного або декількох інших активних засобів так, щоб терапевтично ефективні кількості сполуки за даним винаходом й одного або декількох інших активних засобів були присутні обидва в тілі пацієнта. Спільне введення включає введення одиничних доз сполуки даного винаходу перед або після введення одиничних доз одного або декількох інших активних засобів, наприклад, введення сполуки даного винаходу протягом секунд, хвилин або годин введення одного або декількох інших активних засобів. Наприклад, стандартна доза сполуки за даним винаходом може вводитися першою, з наступним введенням протягом секунд або хвилин стандартної дози одного або декількох інших активних засобів. Альтернативно, стандартна доза одного або декількох інших активних засобів може вводитися першою, з наступним введенням стандартної дози сполуки за даним винаходом протягом секунд або хвилин. У деяких випадках, може бути бажаним вводити стандартну дозу сполуки за даним винаходом першою, з наступним, через період у години (наприклад, 1-12 годин), введенням стандартної дози одного або декількох інших активних засобів. В інших випадках може бути бажаним вводити стандартну дозу одного або декількох інших активних засобів спочатку, з наступним, через період у години (наприклад, 1-12 годин), введенням стандартної дози сполуки за даним винаходом. Комбінована терапія може забезпечувати "синергізм" і "синергічний ефект", тобто ефект, який досягається, коли активні інгредієнти застосовують разом, більший, ніж сума ефектів, яка виходить при застосуванні сполук окремо. Синергічний ефект можна одержати, коли активні інгредієнти: (1) спільно складені і вводяться або доставляються одночасно в комбінованому складі; (2) доставляються поперемінно або паралельно як окремі склади; або (3) за допомогою будь-якого іншого режиму. Коли доставляється при почерговій терапії, синергічний ефект можна одержати, якщо сполуки вводять або доставляють послідовно, наприклад, в окремих таблетках, пігулках або капсулах, або шляхом різних ін'єкцій в окремих шприцах. В основному, під час почергової терапії ефективне дозування кожного активного інгредієнта вводиться послідовно, тобто періодично, оскільки в комбінованій терапії ефективні дозування двох або декількох активних інгредієнтів вводять спільно. Способи лікування Як використовується в даному документі, "агоніст" являє собою речовину, яка стимулює його учасника зв'язування, типово рецептор. Стимуляція визначається в рамках конкретного аналізу, або може бути очевидною в літературі з обговорення в даному документі, що робить порівняння з фактором або речовиною, що прийнято в якості "агоніста" або "антагоніста" конкретного учасника зв'язування при, власне кажучи, аналогічних умовах, як оцінюється фахівцями в даній області. Стимуляція може бути визначена стосовно збільшення конкретного ефекту або функції, що викликається взаємодією агоніста або часткового агоніста з учасником зв'язування і може включати алостеричні ефекти. Як використовується в даному документі, "антагоніст" являє собою речовину, яка інгібує його учасника зв'язування, типово рецептор. Інгібування визначено в рамках конкретного аналізу, або може бути очевидним у літературі з обговорення в даному документі, що робить порівняння з фактором або речовиною, яка прийнята в якості "агоніста" або "антагоніста" конкретного учасника зв'язування при, власне кажучи, аналогічних умовах, як оцінюється фахівцями в даній області. Інгібування може бути визначене стосовно зменшення конкретного ефекту або функції, що індукується взаємодією антагоніста з учасником зв'язування, і може включати алостеричні ефекти. Як використовується в даному документі, "частковий агоніст" або "частковий антагоніст" 25 UA 107805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 являє собою речовину, що забезпечує рівень стимуляції або інгібування, відповідно, з його учасником зв'язування, що являє собою неповний або повний агоніст або антагоніст, відповідно. Визнають, що стимуляція, і, отже, інгібування визначається в основному для будь-якої речовини або категорії речовин, визначених як агоністи, антагоністи або часткові агоністи. Як використовується в даному документі, "внутрішня активність" або "ефективність" відноситься до деякої міри біологічної ефективності комплексу учасника зв'язування. Щодо фармакології рецептора, ситуація, у якій буде визначена внутрішня активність або ефективність, буде залежати від ситуації комплексу учасника зв'язування (наприклад, рецептор/ліганд) і розгляду активності, яка відповідає конкретному біологічному результату. Наприклад, у деяких випадках внутрішня активність може варіювати в залежності від конкретної розглянутої системи вторинних месенджерів. Де такі контекстуально конкретні оцінки є актуальними, і як вони можуть бути доречні в контексті даного винаходу буде очевидно фахівцю в даній області. Як використовується в даному документі, модуляція рецептора включає агонізм, частковий агонізм, антагонізм, частковий антагонізм або зворотний агонізм рецептора. Як буде зрозуміло фахівцями в даній області техніки, при лікуванні вірусної інфекції, такої як HCV, HBV або HIV, таке лікування може характеризуватися розмаїттям шляхів і вимірюватись розмаїттям граничних значень. Об'єм даного винаходу покликаний охоплювати всі такі параметри. В одному варіанті здійснення спосіб може використовуватися для індукування імунної відповіді проти різних епітопів вірусної інфекції у людини. Індукцію імунної відповіді проти вірусної інфекції можна оцінити з застосуванням будь-якої техніки, що відома фахівцям у даній області для визначення, чи буде виникати імунна відповідь. Придатні способи виявлення імунної відповіді для даного винаходу включають, серед інших, виявлення зменшення вірусного навантаження або антигену в сироватці суб'єкта, виявлення IFN-гама-секретуючих пептидних специфічних T-клітин і виявлення підвищених рівнів одного або декількох ферментів печінки, таких як аланінтрансфераза (ALT) і аспартаттрансфераза (AST). В одному варіанті здійснення виявлення IFN-гама-секретуючих пептидних специфічних T-клітин виконується з застосуванням ELISPOT аналізу. Інший варіант здійснення включає зменшення вірусного навантаження, зв'язаної з HBV інфекцією, включаючи зниження, як виміряно ПЦР тестом. Додатково, сполуки даного винаходу застосовні в лікуванні раку або пухлин (включаючи дисплазії, такі як маткова дисплазія). Вони включають гематологічні злоякісні пухлини, внутрішньоротові карциноми (наприклад, губ, язику або глотки), органів травлення (наприклад, стравоходу, шлунка, тонкої кишки, товстої кишки, товстого кишечнику або прямої кишки), печінки і жовчних протоків, підшлункової залози, дихальної системи, такої як гортань або легені (дрібноклітинні і недрібноклітинні), кістки, сполучної тканини, шкіри (наприклад, меланома), молочної залози, органів розмноження (матки, шийки матки, сім'яника, яєчника або простати), сечових шляхів (наприклад, сечового міхура або нирки), мозку й ендокринних залоз, таких як щитовидна залоза. У короткому описі сполуки даного винаходу застосовують для лікування будь-якого новоутворення, включаючи не тільки гематологічні злоякісні пухлини, а також солідні пухлини усіх видів. Гематологічні злоякісні пухлини в широкому сенсі визначені як проліферативні розлади клітин крові і/або їх попередників, у яких ці клітини розростаються неконтрольованим чином. Анатомічно, гематологічні злоякісні пухлини підрозділені на дві основні групи: лімфоми – злоякісні маси лімфоцитів, первинно, але не винятково в лімфатичних вузлах, і лейкози – новоутворення, отримані типово з лімфоїдних або мієлоїдних клітин і в першу чергу вражають кістковий мозок і периферичну кров. Лімфоми можна поділити на захворювання Ходжкіна і неходжкінську лімфому (NHL). Остання група містить кілька окремих категорій, які можуть відрізнятися клінічно (наприклад, агресивна лімфома, уповільнена лімфома), гістологічно (наприклад, фолікулярна лімфома, лімфома клітин мантійної тканини) або на основі походження злоякісної клітини (наприклад, B лімфоцит, T лімфоцит). Лейкемія і зв'язані злоякісні пухлини включають гостру мієлогенний лейкоз (AML), хронічний мієлолейкоз (CML), гострий лімфобластний лейкоз (ALL) і хронічний лімфолейкоз (CLL). Інші гематологічні злоякісні пухлини включають плазмаклітинну дегенерацію, включаючи множинну мієлому і мієлодиспластичний синдром. Приклади синтезу 26 UA 107805 C2 NH2 N N Cl 5 10 15 20 25 DMF BuO N THP N 1 2 До розчину хлорпурину 1 (2,54 г, 10,0 ммоль) у DMF (20 мл) додавали розчин бутоксиду натрію (1 M у nBuOH, 20 мл, 20 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100 °C протягом 6 годин. Реакційну суміш виливали в насичений розчин NH 4Cl (100 мл) і EtOAc (80 мл). Шари розділяли, і водний шар екстрагували EtOAc (50 мл). Об'єднані органічні шари промивали розсолом (75 мл). Органічний шар сушили, відфільтровували і концентрували in vacuo. Сирий продукт переносили на наступну стадію без додаткового очищення. 1 2: H-ЯМР: 300 МГц, (CDCl3) δ: 7,87 (s, 1H), 5,58-5,68 (m, 3H), 4,33 (t, 2H, J=7 Гц), 4,15 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 1,5-2,1 (m, 10H), 0,97 (t, 3H, J=7 Гц). + + LCMS-ESI : розраховано для C14H22N5O2: 292,4 (M+H ); Виявлено: 292,2 (M+H). NH2 NH2 NBS N N N N Br MeCN N N BuO N BuO N THP THP 2 3 До розчину алкоксипурину 2 (~2,9 г, 10,0 ммоль) в ацетонітрилі (25 мл) порціями додавали N-бромсукцинімід (2,6 г). Реакцію перемішували при кт протягом 2 годин і потім виливали в 20 % розчин сульфату натрію (50 мл) і EtOAc (50 мл). Шари розділяли. Органічний шар промивали насиченим розчином NaHCO3 (25 мл), потім сушили, відфільтровували і концентрували in vacuo. Сирий матеріал очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (EtOAc/гексани). 1 3: H-ЯМР: 300 МГц, (CDCl3) δ: 5,60 (m, 3H), 4,31 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,47-1,80 (m, 8H), 0,98 (t, 3H, J=7 Гц). + + LCMS-ESI : розраховано для C14H21Br5O2: 371,2 (M+H ); Виявлено: 370,0 [372,0] (M+H) – ізотопи брому. NH2 NH2 NaOMe N N N N Br OMe MeOH N N BuO N BuO N THP THP 3 4 До розчину броміду 3 (1,85 г, 5,00 ммоль) у MeOH (25 мл) додавали розчин метоксиду натрію (1 M у MeOH, 10 мл). Реакційну суміш перемішували при 60 °C протягом 6 годин. Суміш концентрували in vacuo, потім додавали воду (20 мл). Суміш екстрагували EtOAc (25 мл). Органічний шар сушили, відфільтровували і концентрували in vacuo. Сирий матеріал очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (EtOAc/гексани). 1 4: H-ЯМР: 300 МГц, (CDCl3) δ: 5,51 (m, 1H), 5,29 (br s, 2H), 4,29 (t, 2H, J=7 Гц), 4,12 (m, 4H), 3,71 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,47-1,80 (m, 8H), 0,98 (t, 3H, J=7 Гц). + + LCMS-ESI : розраховано для C15H24N5O3: 322,4 (M+H ); Виявлено: 322,2 (M+H). NH2 NH2 BuO 35 N N N THP N TFA N N 30 NH2 NaOBu N N THP MeOH N N OMe BuO OMe N N H TFA 4 5 До розчину метилімідату 4 (1,2 г) у MeOH (15 мл) додавали трифтороцтову кислоту (1,5 мл). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 4 діб і концентрували in vacuo. Тверду речовину відфільтровували і промивали MeOH/EtOAc. 1 5: H-ЯМР: 300 МГц, (CD3OD) δ: 4,48 (t, 2H, J=7 Гц), 4,14 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, J=7 Гц). + + LCMS-ESI : розраховано для C10H16N5O2: 238,3 (M+H ); Виявлено: 238,1 (M+H). 27 UA 107805 C2 NH2 NH2 N N BuO OMe N H N N N Mg(Ot-Bu)2 Br BuO OMe N N I I TFA 5 5 7 6 До розчину пуринової солі 5 (1,76 г, 5,00 ммоль) у DMF (25 мл) додавали Мg(Ot-Bu)2 (2,13 г, 12,5 ммоль) і 3-йодбензилбромід (6) (1,63 г, 5,50 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 °C протягом 3 годин. Реакційну суміш виливали в насичений розчин NH 4Cl (50 мл) і EtOAc (50 мл). Шари розділяли й органічний шар промивали розсолом (25 мл). Органічний розчин сушили над Na2SO4, відфільтровували і концентрували in vacuo. Сирий матеріал очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (CH2Cl2 і EtOAc, які містять 2 % MeOH). NH2 NH2 N N PdCl2(dppf), K2CO3 N OMe N OMe I N BuO N N BuO N O N 7 9 O B N 8 10 15 20 До розчину арилгаліду 7 (40 мг, 0,098 ммоль) і 1-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан2-іл)бензил)піролідину (8) (31 мг, 0,11 ммоль) у толуолі (750 мкл), етанолі (375 мкл) і воді (375 мкл) додавали карбонат калію (K2CO3) (41 мг, 0,29 ммоль) і [1,1біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій (II) (2,1 мг, 0,0029 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 °C протягом 2 годин. Реакційну суміш потім розбавляли водою (1 мл) і EtOAc (1 мл). Шари розділяли, і органічний шар концентрували in vacuo. Сирий матеріал очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (CH2Cl2/MeOH). До розчину метилімідату 9 (28 мг, 0,057 ммоль) у THF (1 мл) додавали 1 M розчин HCl (120 мкл). Реакцію перемішували при 55 °C протягом 3 годин. THF видаляли in vacuo. Олію, що залишилася, розбавляли водою (~2 мл), заморожували і залишали в ліофілізаторі на всю ніч. NH2 N N O OMe N I N 7 1 7: H-ЯМР: 300 МГц, (CDCl3) δ: 7,25-7,60 (m, 4H), 5,34 (br s, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,31 (t, 2H, J=7 Гц), 4,07 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,50 (m, 2 H), 0,98 (t, J=7 Гц). + + LCMS-ESI : розраховано для C17H21IN5O2: 454,3 (M+H ); Виявлено: 454,0 (M+H). NH2 N N O 25 OMe N N N 9 1 9: H-ЯМР: 300 МГц, (CDCl3) δ: 7,59 (d, 1H, J=7 Гц), 7,26-7,35 (m, 6H), 7,20 (d, 1H, J=7 Гц), 5,30 (br s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J=7 Гц), 4,09 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 2,39 (br s, 4H), 1,69-1,77 (m, 28