Ациламінозаміщені похідні конденсованих циклопентанкарбонових кислот і їх застосування як фармацевтичних засобів

Реферат: Даний винахід належить до сполук формули І: UA 105178 C2 ДЕРЖАВНА СЛУЖБА ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ УКРАЇНИ UA 105178 C2 R 3 R 4 R 20 Y O R Z R 21 N A R R 5 50 22 6 R O , (I) 3 6 20 22 50 де A, Y, Z, R -R , R -R і R мають значення, вказані в пунктах формули винаходу, які є фармацевтично активними сполуками. Зокрема, вони є інгібіторами рецептора-2 генів ендотеліального диференціювання (Edg-2, EDG2), що активується лізофосфатидиловою кислотою (LPA) і також називається рецептором LPA1, і застосовуються для лікування таких захворювань, як, наприклад, атеросклероз, інфаркт міокарда і серцева недостатність. Винахід також належить до способів одержання сполук формули І, їх застосування і фармацевтичних композицій, що їх містять. UA 105178 C2 Даний винахід стосується сполук формули I, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 , 3 6 20 22 50 де A, Y, Z, R по R , R по R і R мають значення, вказані нижче, і є цінними фармацевтично активними сполуками. А саме, вони є інгібіторами рецептора-2 генів ендотеліального диференціювання (Edg-2, EDG2), який активується лізофосфатидиловою кислотою (LPA), і також називається рецептором LPA1, і застосовуються для лікування таких захворювань, як атеросклероз, інфаркт міокарда і серцева недостатність. Винахід також належить до способів одержання сполук формули I, їх застосування і фармацевтичних композицій, що містять їх. LPA являє собою групу ендогенних лізофосфоліпідних похідних, що включає, наприклад, 1олеоїл-sn-гліцерол-3-фосфат. LPA активує спряжені з G-білком рецептори (GPCR) із сімейства рецепторів генів ендотеліального диференціювання, що належать до лізофосфоліпідних рецепторів. Сигнали LPA викликають набір різних плейотропних біологічних відгуків у множині різних видів клітин, що втручаються в такі процеси, як проліферація клітин, ріст клітин, клітинна гіпертрофія, трансдиференціювання, клітинна ретракція, клітинна контрактура, міграція клітин, виживання клітин або запалення. Сімейство Edg рецепторів, спочатку ідентифіковане як сімейство сирітських GPCR, у даний час включає вісім різних членів, яким нещодавно дали найменування відповідно до відповідного до них ліганду як рецептори LPA або рецептори S1P (рецептори сфінгозин-1-фосфату). Відповідно до номенклатури Міжнародного союзу фундаментальної і клінічної фармакології (IUPHAR) рецептори LPA Edg-2, Edg-4 і Edg-7 також називаються рецепторами LPA1, LPA2 і LPA3 (порівн. I. Ishii et al., Annu. Rev. Biochem. 73 (2004), 321-354). LPA утворюється в основному в позаклітинних ділянках різними шляхами, головним чином, за рахунок фактора рухливості ракових клітин аутотаксину, що, як нещодавно було встановлено, ідентичний лізофосфоліпазі D. LPA може також одержуватися за альтернативними механізмами, що включає гідроліз фосфоліпази (PLA 1 і PLA2), або іншими механізмами, наприклад синтезу "de novo" фосфоліпідів. Незважаючи на те, що LPA, на відміну від інших фосфоліпідів, добре розчинна у воді, у плазмі вона переноситься різними зв’язувальними білками, такими як альбуміном і гельсоліном, що виявляють високу афінність до LPA, і з якої вона може вивільнятися. У патофізіологічних умовах рівні LPA можуть підвищуватися до небажаних кількостей, а тому нарощувати опосередковану LPA передачу сигналу і викликати руйнівні процеси, наприклад аномальну проліферацію клітин. Блокування сигналів LPA, наприклад інгібіторами Edg-2, дозволяє запобігти таким процесам. Наприклад, підвищене виділення LPA спостерігалося в процесі активації тромбоцитів і згортання крові й в ділянках запалення (T. Sano et. al., J. Biol. Chem. 277 (2002), 21197-21206). Після гострого інфаркту міокарда (AMI) у людини рівні LPA у сироватці значно збільшуються до майже 6-разового підвищення концентрацій, і, вважалося, що LPA задіяне в патофізіологічних процесах у серцево-судинній системі, пов'язаних з AMI (X. Chen et al., Scand. J. Clin. Lab. Invest. 63 (2003), 497-503). Подальші дослідження підтвердили значущість LPA і її рецептора Edg-2 для патофізіологічних процесів після інфаркту міокарда, наприклад ремоделювання серця, і для профілактики серцевої гіпертрофії і серцевої недостатності (J. Chen et al., J. Cell. Biochem. 103 (2008), 1718-1731). Було показано, що LPA одержується під час м'якого окиснення частинок ліпопротеїну низької щільності (LDL) і накопичується в ліпідному ядрі атеросклеротичних бляшок людини (W. Siess et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 96 (1999), 6931-6936). Більше того, LPA була віднесена до важливих біологічно активних компонентів moxLDL (слабкоокисненого ліпопротеїну низької щільності), що викликає активацію тромбоцитів, і було показано, що вплив LPA, moxLDL або екстрактів ліпідного ядра з атеросклеротичних бляшок людини на активацію тромбоцитів можна блокувати інгібітором рецепторів Edg-2/Edg-7 діоктаноїлгліцеролпірофосфатом DGPP(8:0), вказуючи на причинну роль опосередкованого LPA сигналу рецепторів Edg в агрегуванні тромбоцитів і застосовності таких LPA інгібіторів 1 UA 105178 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 рецепторів для лікування серцево-судинних захворювань (E. Rother et al., Circulation 108 (2003), 741-747). Додаткові результати підкреслюють руйнівну роль LPA у процесі ініціювання і розвитку серцево-судинних захворювань, наприклад атеросклерозу, ремоделювання лівого шлуночка і серцевої недостатності. LPA викликає чутливі до коклюшного токсину, опосередковані NFB (ядерний фактор каппа B) протизапальні відгуки ендотеліальних клітин, у тому числі підвищення рівня хемокінів, наприклад моноцитарного хемоатрактантного білка-1 (MCP-1) і інтерлейкіну-8 (IL8) (A. Palmetshofer et al., Thromb. Haemost. 82 (1999), 1532-1537), а також вплив молекул адгезії ендотеліальних клітин, наприклад E-селектину або молекули-1 міжклітинної адгезії (ICAM-1) (H. Lee et al., Am. J. Physiol. 287 (2004), C1657-C1666). Прямі свідчення участі рецепторів Edg-2 одержані в ході недавніх досліджень, що показують, що LPA індукує окисний стрес у клітинах гладкої мускулатури судин і ендотеліальних клітинах, що згладжувався фармакологічним інгібуванням DGPP(8:0) або THG1603, специфічним антагоністом рецептора Edg-2 (U. Kaneyuki et al., Vascular Pharmacology 46 (2007), 286-292; S. Brault et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 292 (2007), R1174-R1183). У клітинах гладкої мускулатури судин 2+ LPA призводить до чутливого до коклюшного токсину викиду Ca із внутрішнього депо, до активації мітоген-активованої протеїнкінази з молекулярною вагою 42 кДа (p42MAPK) і до проліферації клітин (S. Seewald et al., Atherosclerosis 130 (1997), 121-131). Показано, що внутрішньосудинна ін'єкція LPA індукує утворення неоінтими in vivo (K. Yoshida et al., Circulation 108 (2003), 1746-1752). На окремих дорослих кардіоміоцитах LPA призведе до клітинної гіпертрофії і до активації різних кіназ, що, як відомо, відіграють важливу роль у гіпертрофічному відгуку (Y.-J. Xu et al., Biochemical Pharmacology 59 (2000), 1163-1171). Дослідження на неонатальних міоцитах підтвердили роль LPA в індукуванні гіпертрофії і розкрили значущість залежного від rho-кінази каналу (R. Hilal-Dandan et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 36 (2004), 481-493). Значущість rho-кінази підкреслює участь рецепторів Edg-2, які, на відміну від рецепторів Edg-7, зв'язані з білками Gα12/13. Більш того, LPA згладжує силу скорочення препаратів міокарда шлуночків і передсердь людини і погіршує ізопреналін-індуковане фракційне скорочення ізольованих шлуночкових міоцитів дорослих щурів. Вказані ефекти зникали після попереднього інкубування з коклюшним токсином, вказуючи на значущість GPCR-опосередкованих і Gαi/0опосередкованих каналів (B. Cremers et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 35 (2003), 71-80). Було також виявлено, що LPA призводить до більш активної генерації матриці і проліферації серцевих фібробластів (J. Chen et al., FEBS Letters 580 (2006), 4737-4745). Важливість впливу на сигнали Edg-2 рецептора й опосередковані LPA ефекти при множині захворювань одержала підтвердження в межах фармакологічних підходів з використанням спеціалізованих сполук або мишей з нокаутом рецептора Edg-2 або за допомогою експериментального пригнічення рецепторів Edg-2. Наприклад, роль LPA-активованих рецепторів Edg при нирковій недостатності була продемонстрована для різних видів інгібіторів рецепторів Edg-2/Edg-7. В одному з підходів було показано, що індукований LPA проліферативний відгук мезангіальних клітин можна інгібувати сполукою DGPP(8:0) (Y. Xing et al., Am. J. Physiol. Cell Physiol. 287 (2004), F1250-F1257). В іншому підході з використанням інгібітору рецепторів Edg-2/Edg-7 VPC12249 на моделі реперфузії ниркової ішемії мишей in vivo була продемонстрована подвійна роль LPA як ренопротектора. Незважаючи на продемонстровану користь сигналу рецепторів Edg-4, сигнали рецепторів Edg-2 і Edg-7 збільшували ниркове ураження, швидше за все, через більш глибоку інфільтрацію лейкоцитів у тканину нирок, а тому повинні блокуватися для лікування або профілактики гострої ниркової недостатності, викликаної ішемією/реперфузією (M. D. Okusa et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol. 285 (2003), F565-F574). Критична роль рецепторів Edg-2 у розвитку тубулоінтерстиційного фіброзу була підтверджена на моделі однобічної закупорки сечоводу (J. P. Pradere et al., J. Am. Soc. Nephrol. 18 (2007), 3110-3118). У даній моделі ниркова недостатність купувалася у мишей з нокаутом рецептора Edg-2 або за рахунок фармакологічного лікування інгібітором рецетору Edg-2/Edg-7 Ki16425. Вплив рецепторної системи LPA/Edg-2 при легеневому фіброзі і проходженні рідини через судини нещодавно був підтверджений висновками про те, що біологічно активний вміст LPA збільшувалося в бронхоальвеолярній рідині людей, що страждають ідіопатичним легеневим фіброзом. Миші з нокаутом Edg-2 рецептора були захищені від індукованого блеоміцином ураження легень і проходження рідини через судини в порівнянні з нативними мишами з одного калу (A. M. Tager et al., Nat. Med. 14 (2008), 45-54). Пряма участь рецепторів Edg-2 нещодавно було доведено у випадку прогресії кісткових метастазів in vivo. Прогресія знижувалася при фармакологічному лікуванні інгібітором рецептора Edg-2/Edg-7 Ki16425, а також на той же порядок величини після специфічного пригнічення рецепторів Edg-2 (A. Boucharaba et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 103 (2006), 9643-9648). 2 UA 105178 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Значущість рецепторів Edg-2 також була показана in vitro у відношенні проліферації клітин раку простати і метастатичного потенціалу клітин карциноми товстої кишки людини (R. Guo et al., Endocrinology 147 (2006), 4883-4892; D. Shida et al., Cancer Res. 63 (2003), 1706-1711). Роль опосередкованого LPA сигналу рецепторів Edg-2 була також продемонстрована в моделі нейропатичного болю in vivo. Інтратекальна ін'єкція LPA моделювала поведінкові, морфологічні і біохімічні зміни, подібні тим, що спостерігалися після ураження периферичного нерва. Функція рецепторів Edg-2, що не передбачає дублювання, була продемонстрована для мишей без рецептора Edg-2, у яких не виявлялися ознаки нейропатичного болю після ураження нерва. Тому сигнал рецептора Edg-2 розглядається як важливий елемент виникнення нейропатичного болю (M. Inoue et al., Nat. Med. 10 (2004), 712-718). Тому очевидно, що інгібування рецептора Edg-2 і впливу LPA за рахунок використання придатних інгібіторів є привабливим підходом для лікування різних захворювань. Вже були описані деякі сполуки, що виявляють інгібувальну дію Edg-2. Наприклад, як сполуки, структурно зв'язані з LPA, можна назвати наведені вище сполуки DGPP(8:0) або VPC12249. У WO 02/29001 і WO 2005/115150 описані аміносполуки, що містять фосфатну групу, фосфонатну групу або гідроксильну групу, що виявляються активність як агоністи або антагоністи рецепторів LPA. Азольні сполуки антагоністи рецепторів LPA, для яких характерна карбаматна група в 4-положенні азольного кільця, описані в EP 1258484. Використання азольних сполук, інших гетероциклів і інших сполук для модулювання рецепторів Edg-2, Edg-3, Edg-4 і Edg-7 описане в WO 03/062392. Сполуки, що виявляють активність антагоніста рецептора LPA, особливо Edg-2, до складу яких входять β-аланінові групи, що містять біфеніл2-карбонільну групу при аміногрупі або ж спиртову групу і щонайменше три циклічні групи, описані в EP 1533294 і EP 1695955, відповідно. Разом з тим як і раніше існує потреба в інших інгібіторах Edg-2, що виявляють сприятливий набір характеристик і можуть використовуватися при лікуванні захворювань, наприклад подібних вказаному вище, а також інших захворювань, при яких певну роль грає сигнал LPA і рецептори Edg-2. Даний винахід заповнює таку потребу за рахунок ациламінозаміщених конденсованих похідних циклопентанкарбонової кислоти наведеної нижче формули I. Деякі ациламінозаміщені конденсовані похідні циклопентанкарбонової кислоти, що структурно відрізняються від сполук даного винаходу, вже були описані раніше, наприклад сполука 2-бензоїламіноіндан-2-карбонової кислоти в роботі R. Lohmar et al., Chem. Ber. 113 (1980), 3706-3715. 2-Ациламіноіндан-2-карбонові кислоти, що характеризуються арильним або гетероарильним замісником при бензольному кільці індану і які контролюють функціонування рецептора GPR34 і тим самим інгібують викид гістаміну, описані в WO 2006/088246 (EP 1849465), у їх числі і сполуки формули I, в яких конденсоване циклопентанове кільце, наведене у формулі I поряд з кільцем А, являє собою інданове кільце, що містить 4-хлорфенільний 3 6 20 50 замісник у 5-положенні, групи R по R і R є атомами водню, група R є гідроксилом або 21 22 етоксигрупою, а циклічний залишок, що містить групи Y, Z, R і R , являє собою 4-(2-метил-1Hбензоімідазол-1-ілметил)-феніл, якийсь залишок також може називатися 4-(2метилбензоімідазол-1-ілметил)-фенілом. Сполуки формули I, в яких конденсоване циклопентанове кільце, описане у формулі I поряд з кільцем А, являє собою незаміщене 3 6 20 50 інданове кільце, групи R по R і R є атомами водню, групою R є гідроксил, а циклічний 21 22 залишок, що містить групи Y, Z, R і R , являє собою 6,2',4'-трихлорбіфеніл-3-іл, 6-хлор[1,1',4',1'']терфеніл-3-іл або 4-хлор-3-(2-фенілетиніл)-феніл, були описані в WO 2006/044975, що належить до протипухлинних засобів. Предметом даного винаходу є сполука формули I у будь-якій з її стереоізомерних форм або поєднанні стереоізомерних форм у будь-якому співвідношенні або її фізіологічно прийнятна сіль, або фізіологічно прийнятний сольват будь-якої з цих сполук, , 50 де 3 UA 105178 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 кільце A є циклоалкановим кільцем з кількістю членів від 3-х до 7-і, бензольним кільцем або моноциклічним 5-членним або 6-членним ароматичним гетероциклічним кільцем, що містить1 0 або 2 однакові або різні гетерочлени, вибрані із групи, що містить N, N(R ), O і S, причому циклоалканове кільце може необов'язково мати один або більше однакових або різних замісників, вибраних із групи, що містить фтор і (C 1-C4)-алкіл, а бензольне і гетероциклічне кільця можуть необов'язково мати один або більше однакових або різних замісників, вибраних із 1 1 1 1 1 1 1 групи, що містить галоген, R , HO-, R -O-, R -C(O)-O-, R -S(O)2-O-, R -S(O)m-, H2N-, R -NH-, R 1 1 1 71 1 1 71 1 1 N(R )-, R -C(O)-NH-, R -C(O)-N(R )-, R -S(O)2-NH-, R -S(O)2-N(R )-, R -C(O)-, HO-C(O)-, R -O1 1 1 1 1 1 C(O)-, H2N-C(O)-, R -NH-C(O)-, R -N(R )-C(O)-, H2N-S(O)2-, R -NH-S(O)2-, R -N(R )-S(O)2-, NC-, O2N-, феніл і Het; 10 12 13 14 15 Y вибирають із групи, що містить N(R ), S, O, C(R )=C(R ), N=C(R ) і C(R )=N; 16 Z вибирають із групи, що містить N і C(R ); 0 2 R вибирають із групи, що містить водень і R ; 1 2 11 30 33 35 54 55 57 58 1 2 11 30 R , R , R , R , R , R , R , R , R і R , незалежно від кожної іншої групи R , R , R , R , 33 35 54 55 57 58 R , R , R , R , R і R , вибирають із групи, що містить (C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл, (C2-C6)алкініл, (C3-C7)-циклоалкіл і (C3-C7)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл-, причому всі вони можуть 70 необов'язково мати один або більше однакових або різних замісників R ; 3 5 R і R вибирають, незалежно один від одного, із групи, що містить водень, (C 1-C4)-алкіл, феніл-(C1-C4)-алкіл-, феніл і гідрокси; 4 6 R і R вибирають, незалежно один від одного, із групи, що містить водень і (C 1-C4)-алкіл; 10 11 R вибирають із групи, що містить водень і R ; 12 13 14 15 16 R , R , R , R і R вибирають, незалежно один від одного, із групи, що містить водень, галоген, (C1-C4)-алкіл, HO-(C1-C4)-алкіл-, (C1-C4)-алкіл-O-, (C1-C4)-алкіл-S(O)m-, H2N-, (C1-C4)алкіл-NH-, (C1-C4)-алкіл-N((C1-C4)-алкіл)-, (C1-C4)-алкіл-C(O)-, NC- і O2N-; 20 R вибирають із групи, що містить водень і (C1-C4)-алкіл; 21 22 Однієї з груп R і R є група формули II , 21 22 30 30 30 а іншу з груп R і R вибирають із групи, що містить водень, галоген, R , HO-, R -O-, R 30 30 30 30 30 30 30 71 30 C(O)-O-, R -S(O)2-O-, R -S(O)m-, H2N-, R -NH-, R -N(R )-, R -C(O)-NH-, R -C(O)-N(R )-, R 30 71 30 30 30 30 S(O)2-NH-, R -S(O)2-N(R )-, R -C(O)-, HO-C(O)-, R -O-C(O)-, H2N-C(O)-, R -NH-C(O)-, R 30 30 30 30 1 N(R )-C(O)-, H2N-S(O)2-, R -NH-S(O)2-, R -N(R )-S(O)2-, NC-, O2N- і Het ; 23 R є прямим зв’язком або ланцюгом, що містить від 1 до 5 членів ланцюга, з яких 0, 1 і або 2 члени ланцюга є однаковими або різними гетерочленами ланцюга, вибраними з групи, що 25 містить N(R ), O, S, S(O) і S(O)2, але два гетерочлени ланцюги можуть знаходитися в сусідніх позиціях, тільки за умови, що один з них вибирають із групи, що містить S(O) і S(O) 2, а інший 25 вибирають із групи, що містить N(R ), O і S, тоді як інші члени ланцюга є однаковими або 26 26 26 26 різними групами C(R )(R ), де дві сусідні групи C(R )(R ) можуть з'єднуватися одна з одною подвійним або потрійним зв'язком; 24 31 31 31 31 R вибирають із групи, що містить водень, R , HO-, R -O-, R -C(O)-O-, R -S(O)m-, H2N-, 31 31 31 31 31 71 31 31 71 31 R -NH-, R -N(R )-, R -C(O)-NH-, R -C(O)-N(R )-, R -S(O)2-NH-, R -S(O)2-N(R )-, R -C(O)-, 31 31 31 31 31 31 HO-C(O)-, R -O-C(O)-, H2N-C(O)-, R -NH-C(O)-, R -N(R )-C(O)-, H2N-S(O)2-, R -NH-S(O)2-, R 31 N(R )-S(O)2-, NC- і моноциклічне, біциклічне або трициклічне кільце з кількістю членів від 3-х до 10-і, що є насиченим або ненасиченим і містить 0, 1, 2 або 3 однакові або різні гетерочлени 32 кільця, вибрані із групи, що містить N, N(R ), O, S, S(O) і S(O)2, причому кільце може необов'язково мати на атомах вуглецю кільця один або більше однакових або різних замісників, 33 33 33 33 33 вибраних із групи, що містить галоген, R , HO-, R -O-, R -C(O)-O-, R -S(O)2-O-, R -S(O)m-, 33 33 33 33 33 71 33 33 71 H2N-, R -NH-, R -N(R )-, R -C(O)-NH-, R -C(O)-N(R )-, R -S(O)2-NH-, R -S(O)2-N(R )-, H2N33 33 33 71 33 71) 33 S(O)2-NH-, R -NH-S(O)2-NH-, R -N(R )-S(O)2-NH-, H2N-S(O)2-N(R )-, R -NH-S(O)2-N(R -, R 33 71 33 33 33 33 33 N(R )-S(O)2-N(R )-, R -C(O)-, HO-C(O)-, R -O-C(O)-, H2N-C(O)-, R -NH-C(O)-, R -N(R )-C(O)-, 33 33 33 H2N-S(O)2-, R -NH-S(O)2-, R -N(R )-S(O)2-, NC-, O2N-, оксо, феніл і Het; 23 24 за умови, що загальна кількість атомів C, N, O і S, що присутні у двох групах R і R , складає не менше 5; 25 R вибирають із групи, що містить водень і (C1-C4)-алкіл; 26 26 R , незалежно від кожної іншої групи R , вибирають із групи, що містить водень, фтор, (C126 C4)-алкіл і HO-, або дві групи R , зв'язані з одним атомом вуглецю, являють собою оксо, або дві 26 25 26 групи R або одна група R і одна група R , разом із членами ланцюга, що входять в них, утворюють моноциклічне кільце з кількістю членів від 3-х до 7-і, що є насиченим і містить 0, 1 34 або 2 однакові або різні гетерочлени кільця, вибрані із групи, що містить N, N(R ), O, S, S(O) і 4 UA 105178 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 S(O)2, причому кільце може необов'язково мати на атомах вуглецю кільця один або більше однакових або різних замісників, вибраних із групи, що містить фтор і (C 1-C4)-алкіл; 31 R вибирають із групи, що містить (C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл і (C2-C6)-алкініл, причому всі 70 вони можуть необов'язково мати один або більше однакових або різних замісників R ; 32 34 35 35 R і R вибирають, незалежно один від одного, із групи, що містить водень, R , R -S(O)2-, 35 35 R -C(O)-, R -O-C(O)-, феніл і Het; 50 51 52 53 R вибирають із групи, що містить R -O- і R -N(R )-; 51 54 R вибирають із групи, що містить водень і R ; 52 55 56 R вибирають із групи, що містить водень, R , NC- і R -S(O)2-; 53 57 R вибирають із групи, що містить водень і R ; 56 58 R вибирають із групи, що містить R і феніл; 60 60 R , незалежно від кожної іншої групи R , вибирають із групи, що містить водень і (C1-C4)алкіл; 70 71 71 71 71 71 R вибирають із групи, що містить HO-, R -O-, R -C(O)-O-, R -S(O)m-, H2N-, R -NH-, R 71 71 71 71 71 71 71 71 N(R )-, R -C(O)-NH-, R -C(O)-N(R )-, R -S(O)2-NH-, R -S(O)2-N(R )-, HO-C(O)-, R -O-C(O)-, 71 71 17 71 71 71 H2N-C(O)-, R -NH-C(O)-, R -N(R )-C(O)-, H2N-S(O)2-, R -NH-S(O)2-, R -N(R )-S(O)2-, NC-, оксо, 2 феніл і Het ; 71 71 R , незалежно від кожної іншої групи R , вибирають із групи, що містить (C 1-C4)-алкіл, (C3C4)-циклоалкіл і (C3-C4)-циклоалкіл-(C1-C2)-алкіл-; Het, незалежно від кожної іншої групи Het, є моноциклічним гетероциклічним кільцем з кількістю членів від 4-х до 7-і, що містить 1, 2 або 3 однакові або різні гетерочлени кільця, 60 вибрані із групи, що містить N, N(R ), O, S, S(O) і S(O)2, причому кільце є насиченим або ненасиченим і може необов'язково мати один або більше однакових або різних замісників, 70 вибраних із групи, що містить галоген, (C1-C4)-алкіл і R ; 1 Het є моноциклічним гетероциклічним кільцем з кількістю членів від 4-х до 7-і, що містить 1 60 або 2 однакові або різні гетерочлени, вибрані із групи, що містить N, N(R ), O, S, S(O) і S(O)2, причому кільце є насиченим і може необов'язково мати один або більше однакових або різних замісників, вибраних із групи, що містить фтор і (C1-C4)-алкіл; 2 Het є моноциклічним гетероциклічним кільцем з кількістю членів 5 або 6, що містить 1, 2 або 60 3 однакові або різні гетерочлени, вибрані із групи, що містить N, N(R ), O і S, причому кільце є ароматичним і може необов'язково мати один або більше однакових або різних замісників, вибраних із групи, що містить галоген, (C1-C4)-алкіл, (C1-C4)-алкіл-O- і NC-; m, незалежно від кожного іншого числа m, є цілим числом, вибраним із групи, що містить 0, 1 і 2; феніл, незалежно від кожної іншої групи фенілу, може необов'язково мати один або більше однакових або різних замісників, вибраних із групи, що містить галоген, (C1-C4)-алкіл, (C1-C4)алкіл-O- і NC-, якщо не вказане інше; циклоалкіл, незалежно від кожної іншої групи циклоалкілу і незалежно від інших замісників циклоалкілу, може необов'язково мати один або більше однакових або різних замісників, вибраних із групи, що містить фтор і (C1-C4)-алкіл; алкіл, алкеніл, алкініл, незалежно від кожної іншої групи алкілу, алкенілу, алкінілу і незалежно від інших алкільних замісників, алкенілу, алкінілу, може необов'язково мати один або більше фтор-замісників; за умови що сполука формули I не є 2-[(6,2',4'-трихлорбіфеніл-3-карбоніл)аміно]індан-2карбоновою кислотою, 2-[6-хлор-[1,1',4',1'']терфеніл-3-карбоніл)аміно]індан-2-карбоновою кислотою, 2-(4-хлор-3-фенілетинілбензоїламіно)-індан-2-карбоновою кислотою, 5-(4-хлорфеніл)2-[4-(2-метил-1H-бензоімідазол-1-ілметил)-бензоїламіно]-індан-2-карбоновою кислотою або етиловим ефіром 5-(4-хлорфеніл)-2-[4-(2-метил-1H-бензоімідазол-1-ілметил)-бензоїламіно]індан-2-карбонової кислоти. Якщо структурні елементи, наприклад, групи, замісники або числа, можуть зустрічатися кілька разів у сполуках формули I, всі вони не залежать один від одного і можуть у кожному випадку мати будь-як вказане значення, і вони в кожному випадку можуть бути однаковими або відрізнятися від будь-якого такого іншого елемента. У діалкіламіногрупі, наприклад, алкільні групи можуть бути однаковими або різними. Алкільні групи, тобто, залишки насиченої вуглеводневої групи, можуть мати виглядд лінійного (прямого) або розгалуженого ланцюга. Сказане також вірне у випадку, коли ці групи заміщуються або входять до складу іншої групи, наприклад алкіл-О-групи (група алкілокси, група алкокси) або HO-заміщеної алкільної групи (гідроксиалкільна група). Залежно від відповідного визначення, кількість атомів вуглецю в алкільній групі може бути 1, 2, 3, 4, 5 або 6, або 1, 2, 3 або 4, або 1, 2 або 3, або 1 або 2, або 1. Прикладами алкілу є метил, етил, пропіл, у 5 UA 105178 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тому числі н-пропіл і ізопропіл, бутил, у тому числі н-бутил, втор-бутил, ізобутил і трет-бутил, пентил, у тому числі н-пентил, 1-метилбутил, ізопентил, неопентил і трет-пентил, і гексил, у тому числі н-гексил, 3,3-диметилбутил і ізогексил. Прикладами алкіл-О-груп є метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, н-пентокси. Прикладами алкілS(O)m- є метилсульфаніл-(CH3-S-), метансульфеніл-(CH3-S(O)-), метансульфоніл-(CH3-S(O)2-), етилсульфаніл-(CH3-CH2-S-), етансульфініл-(CH3-CH2-S(O)-), етансульфоніл-(CH3-CH2-S(O)2-), 1-метилетилсульфаніл-((CH3)2CH-S-), 1-метилетансульфініл-((CH3)2CH-S(O)-), 1метилетансульфоніл-((CH3)2CH-S(O)2-). В одному здійсненні даного винаходу як кількість m вибирають 0 або 2, причому всі числа m незалежні один від одного і можуть бути однаковими або різними. В іншому здійсненні кількість m у всіх випадках, незалежно від його значення в інших випадках, дорівнює 0. В іншому здійсненні кількість m у всіх випадках, незалежно від його значення в інших випадках, дорівнює 2. Заміщена алкільна група може бути заміщена в будь-якій позиції, за умови, що відповідне сполука в достатній мірі стійка і придатна як фармацевтично активна сполука. Умовою, відповідно до якої конкретна група і сполука формули I повинні бути в достатній мірі стійкі і придатні як фармацевтично активна сполука, в цілому поширюється відносно визначення всіх груп сполук формули I. Алкільна група, що може необов'язково мати один або більше фторзамісників, може бути незаміщена, тобто, не нести фтор-замісників, або бути заміщена, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 або 11-ма замісниками або 1, 2, 3, 4 або 5-ма фторзамісниками, що можуть знаходитися в будь-яких позиціях. Наприклад, у фторзаміщеній алкільній групі одна або декілька метилових груп можуть містити три фтор-замісники на кожну групу і бути присутніми у вигляді трифторметилових груп, і (або) одна або декілька метиленових груп (CH2) можуть містити два фтор-замісники на кожну групу і бути присутніми у вигляді дифторметиленових груп. Пояснення у відношенні заміщення групи фтором також застосовні у випадку, коли група додатково містить інші замісники і (або) входить до складу іншої групи, як, наприклад, алкіл-О-групи. Прикладами фтор-заміщеної алкільної групи є трифторметил, 2фторетил, 1-фторетил, 1,1-дифторетил, 2,2,2-трифторетил, пентафторетил, 3,3,3трифторпропіл, 2,2,3,3,3-пентафторпропіл, 4,4,4-трифторбутил і гептафторізопропіл. Прикладами фтор-заміщених алкіл-О-груп є трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, пентафторетокси і 3,3,3-трифторпропокси. Прикладами фтор-заміщених алкіл-S(O)m-груп є трифторметилсульфаніл-(CF3-S-), трифторметансульфініл-(CF3-S(O)-) і трифторметансульфоніл-(CF3-S(O)2-). Вищенаведені пояснення у відношенні алкільних груп застосовні відповідним чином до залишків ненасиченої вуглеводневої групи, тобто, до алкенільних груп, що в одному із здійснень даного винаходу містять один подвійний зв'язок, і алкінільних груп, що в одному із здійснень даного винаходу містять один потрійний зв'язок. Так, наприклад, алкенільні групи й алкінільні групи також можуть бути лінійними або розгалуженими, а заміщені алкенільні й алкінільні групи можуть бути заміщені в будь-якій позиції, за умови, що одержана сполука в достатній мірі стійка і придатна як фармацевтично активна сполука. Подвійні зв'язки і потрійні зв'язки можуть бути присутніми у будь-якій позиції. Кількість атомів вуглецю в алкенільній або алкінільній групі може бути 2, 3, 4, 5 або 6, наприклад, 2, 3, 4 або 5. Прикладами алкенілу й алкінілу є етеніл (вініл), проп-1-еніл, проп-2-еніл (аліл), бут-2-еніл, 2-метилпроп-2-еніл, 3-метилбут-2-еніл, гекс-3-еніл, гекс-4-еніл, 4-метилгекс-4-еніл, проп-1-ініл, проп-2-ініл (пропаргіл), бут-2-иніл, бут-3-иніл, 4метилпент-2-иніл, гекс-4-иніл і гекс-5-иніл. В одному здійсненні даного винаходу алкенільна або алкінільна група містить не менше трьох атомів вуглецю і зв'язана з іншою молекулою за допомогою атома вуглецю, що не входить у подвійний зв’язок або потрійний зв'язок. Вищенаведені пояснення у відношенні алкільних груп застосовні відповідним чином до алкандіільних груп (двовалентних алкільних груп), включаючи ланцюги однієї або більше груп 26 26 C(R )(R ), що як такі, а також ланцюги цих груп є алкандіільними групами, у випадку якщо для 26 26 R вибирають водень і (C1-C4)-алкіл, або заміщені алкандіільні групи, у випадку якщо R будьякої групи має значення, що відрізняється від водню і (C1-C4)-алкілу. Аналогічним чином алкільна частина заміщеної алкільної групи також може розглядатися як алкандіільна група. Таким чином, алкандіільні групи можуть бути лінійними або розгалуженими, зв'язки із сусідніми групами можуть знаходитися в будь-якій позиції і можуть починатися з одного або з різних атомів вуглецю, а також вони можуть бути заміщені фтором. Прикладами алкандіільних груп є CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-. Прикладами фторзаміщених алкандіільних груп, що можуть містити 1, 2, 3, 4, 5 або 6 фтор-замісників є, наприклад, -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, -C(CH3)2-CF2-, CF2-C(CH3)2-. Крім того, вищенаведені пояснення застосовні відповідним чином до 6 UA 105178 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 двовалентних залишків ненасиченої вуглеводневої групи, тобто, ненасичених алкандіільних 23 груп, таких як алкенедіільні групи й алкінедіільні групи, що можуть зустрічатися в групі R , у 26 26 випадку якщо дві суміжні групи C(R )(R ) з'єднані між собою подвійним зв’язком або потрійним зв'язком, і які в одному із здійснень даного винаходу містять один подвійний зв’язок або один потрійний зв'язок, відповідно, який може бути присутнім у будь-якій позиції, і такі групи можуть бути необов'язково заміщені фтор-замісниками. Прикладами таких ненасичених двовалентних груп є -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -C≡C-, -CH2-C≡C-, -C≡C-CH2-, -C(CH3)2-C≡C-, -C≡C-C(CH3)2-, -CH2-C≡C-CH2-. Кількість атомів вуглецю в кільці в (C3-C7)-циклоалкільній групі може бути 3, 4, 5, 6 або 7. Прикладами циклоалкілу є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Циклоалкільні групи, що можуть необов'язково мати один або більше (C 1-C4)-алкіл-замісників, можуть бути незаміщеними, тобто, не нести алкіл-замісників, або бути заміщеними, наприклад, 1, 2, 3 або 4-ма однаковими або різними (C1-C4)-алкіл-замісниками, наприклад метиловими групами, що можуть знаходитися в будь-яких позиціях. Прикладами таких алкіл-заміщених циклоалкільних груп є 1-метилциклопропіл, 2,2-диметилциклопропіл, 1-метилциклопентил, 2,3диметилциклопентил, 1-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, 4-ізопропілциклогексил, 4-третбутилциклогексил і 3,3,5,5-тетраметилциклогексил. Циклоалкільні групи, що можуть необов'язково мати один або більше фторовмісних замісників, можуть бути незаміщені, тобто, не нести фторовмісних замісників, або бути заміщені, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 або 11-ма замісниками або 1, 2, 3, 4, 5, або 6-ма фтор-замісниками. Фтор-замісники можуть знаходитися в будь-яких позиціях у циклоалкільній групі, а також можуть знаходитися в алкільному заміснику циклоалкільної групи. Прикладами таких фтор-заміщених циклоалкільних груп є 1-фторциклопропіл, 2,2-дифторциклопропіл, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил і 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил. Циклоалкільні групи також можуть одночасно бути заміщені фтором і алкілом. Прикладами групи (C 3-C7)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкілє циклопропілметил-, циклобутилметил-, циклопентилметил-, циклогексилметил-, циклогептилметил-, 1-циклопропілетил-, 2-циклопропілетил-, 1-циклобутилетил-, 2циклобутилетил-, 1-циклопентилетил-, 2-циклопентилетил-, 1-циклогексилетил-, 2циклогексилетил-, 1-циклогептилетил-, 2-циклогептилетил-. Пояснення у відношенні циклоалкільних груп застосовні відповідним чином до ненасичених циклоалкільних груп, таких 24 як циклоалкенільні групи, що можуть зустрічатися в групі R і які в одному здійсненні даного винаходу містять один подвійний зв'язок, що може бути присутнім у будь-якій позиції, і двовалентні циклоалкільні групи (циклоалкандіільні групи) які можуть зустрічатися у випадку, 26 коли дві групи R разом із членами ланцюга, що входять до їх складу, утворюють кільце. Аналогічним чином циклоалкільна частина заміщеної циклоалкільної групи також може розглядатися як циклоалкандіільна група. Так, наприклад, зв'язки, за допомогою яких 26 циклоалкандіільна група, така, як кільце, утворене двома групами R разом із членами ланцюга, що входять до їх складу, з'єднується із сусідніми групами, можуть знаходитися в будьяких позиціях і можуть починатися з одного або з різних атомів вуглецю в кільці. У заміщених фенільних групах, включаючи фенільні групи, що представляють моноциклічне, 24 біциклічне або трициклічне кільце з кількістю членів від 3-х до 10-і, що представляє R , замісники можуть знаходитися в будь-яких позиціях. У монозаміщених фенільних групах замісник може знаходитися в позиції 2, позиції 3 або позиції 4. У дизаміщених фенільних групах замісники можуть знаходитися в позиції 2,3, позиції 2,4, позиції 2,5, позиції 2,6, позиції 3,4 або позиції 3,5. У тризаміщених фенільних групах замісники можуть знаходитися в позиції 2,3,4, позиції 2,3,5, позиції 2,3,6, позиції 2,4,5, позиції 2,4,6 або позиції 3,4,5. Якщо фенільна група має чотири замісники, деякими з яких можуть бути атоми фтору, замісники, наприклад, можуть знаходитися в позиції 2,3,4,5, позиції 2,3,4,6 або позиції 2,3,5,6. Якщо полізаміщена фенільна група або будь-яка інша полізаміщена група, така як гетероарильна група, має різні замісники, кожен замісник може знаходитися в будь-якій придатній позиції, і даний винахід містить всі позиційні ізомери. Кількість замісників у заміщеній фенільній групі може бути 1, 2, 3, 4 або 5. В одному здійсненні даного винаходу заміщена фенільна група, а також ще одна заміщена група, така як гетероарильна група, має 1, 2 або 3, наприклад 1 або 2, однакових або різних замісників. 1 2 У гетероциклічних групах, у тому числі в групах Het, Het і Het і гетероциклічних кільцях, що можуть бути присутніми у структурних елементах сполук формули I, таких як кільце А або кільце 24 25 з кількістю членів від 3-х до 10-і, що представляє R , або кільце, утворене групою R і групою 26 R , разом із членами ланцюга, що входять в них, наприклад гетерочленами кільця, вказаними у відповідному визначенні, можуть бути присутніми у будь-якому поєднанні і знаходитися в будьяких придатних позиціях кільця, за умови, що одержані група і сполука формули I є в достатній мірі стійкими і придатними як фармацевтично активна сполука. В одному здійсненні даного 7 UA 105178 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винаходу два атоми кисню в будь-якому гетероциклічному кільці в сполуках формули I не можуть знаходитися в сусідніх позиціях у кільці. В іншому здійсненні два гетерочлени кільця з групи, що містить атоми O, S і N, які мають атом водню або замісник, не можуть знаходитися в 32 сусідніх позиціях у кільці. Прикладами таких груп є гетерочлени кільця O, S і N(R ) або O, S і 34 60 N(R ) або O, S і N(R ). В іншому здійсненні даного винаходу два гетерочлени кільця з групи, що містить S(O) і S(O)2, не можуть знаходитися в сусідніх позиціях у кільці. В ароматичному гетероциклічному кільці вибір членів гетероциклічного кільця і їх позицій обмежується вимогою, щоб кільце було ароматичним, тобто, містило циклічну систему із шести делокалізованних піелектронів. Залишок моноциклічного 5-членного або 6-членного ароматичного гетероциклічного 2 кільця, що може бути присутнім у групах Het, Het , і кільця з кількістю членів від 3-х до 10-і, що 24 представляє, наприклад, R , також може бути позначений як моноциклічна 5-членна або 6членна гетероарильна група. Атом азоту в кільці в такій гетероарильній групі, що містить групу 32 60 R або R відповідно, являє собою атом азоту в 5-членному кільці, наприклад пірол, піразол, імідазол або триазол, до якого приєднаний екзоциклічний атом або група, наприклад атом водню, і може бути присутнім тільки один раз у 5-членному ароматичному кільці, аналогічно членам гетероциклічного кільця O і S. Прикладами кілець, з яких може бути одержана така гетероарильна група, є пірол, фуран, тіофен, імідазол, піразол, триазол, включаючи [1,2,3]триазол і [1,2,4]триазол, оксазол ([1,3]оксазол), ізоксазол ([1,2]оксазол), тіазол ([1,3]тіазол), ізотіазол ([1,2]тіазол), оксадіазоли, включаючи [1,2,4]оксадіазол, [1,3,4]оксадіазол і [1,2,5]оксадіазол, тіадіазоли, включаючи [1,3,4]тіадіазол, піридин, піридазин, піримідин, піразин, триазини, включаючи [1,2,3]триазин, [1,2,4]триазин і [1,3,5]триазин. Наведені пояснення у відношенні моноциклічних 5-членних або 6-членних гетероарильних груп застосовні відповідним чином до моноциклічного 5-членного або 6-членного ароматичного гетероциклічного кільця, що 0 представляє кільце А в формулі I, в якому атом азоту в кільці, що містить групу R , також може бути присутнім тільки один раз у 5-членному кільці, такому як пірол, піразол або імідазол. Точно так само, члени гетероциклічного кільця O і S можуть бути присутніми тільки один раз у кільці А. В одному здійсненні даного винаходу моноциклічна 5-членна або 6-членна гетероарильна група містить 1 або 2 однакових або різних гетерочленів кільця, в іншому здійсненні даного винаходу така гетероарильна група містить один гетерочлен кільця, що визначаються, як вказано, і в ще одному здійсненні даного винаходу, такий гетероарил вибирають із групи, що містить тіофеніл, тіазоліл і піридиніл. Моноциклічна 5-членна або 6-членна гетероарильна група може приєднуватися за допомогою будь-якого атома вуглецю в кільці або, у випадку 5-членного 32 60 кільця, що містить гетерочлен кільця N(R ) або N(R ), за допомогою атома азоту в кільці, причому в останньому випадку зв'язок, за допомогою якого гетероарильна група з'єднується з 32 60 іншою молекулою, заміняє групу R чи R . В одному здійсненні даного винаходу моноциклічна 5-членна або 6-членна гетероарильна група приєднується за допомогою атома азоту в кільці. Наприклад, тіофенільна група (тієнільна група) може являти собою тіофен-2-іл (2-тієніл) або тіофен-3-іл (3-тієніл), фураніл може являти собою фуран-2-іл або фуран-3-іл, піридиніл (піридил) може являти собою піридин-2-іл, піридин-3-іл або піридин-4-іл, піразоліл може являти собою 1H-піразол-3-іл, 1H-піразол-4-іл або 2H-піразол-3-іл, імідазоліл може являти собою 1Hімідазол-1-іл, 1H-імідазол-2-іл, 1H-імідазол-4-іл або 3H-імідазоліл-4-іл, тіазоліл може являти собою тіазол-2-іл, тіазол-4-іл або тіазол-5-іл. У заміщених моноциклічних 5-членних або 6-членних гетероарильних групах замісники можуть знаходитися в будь-яких позиціях, наприклад у тіофен-2-ільній групі або фуран-2-ільній групі в позиції 3 і (або) у позиції 4 і (або) у позиції 5, у тіофен-3-ільній групі або фуран-3-ільній групі в позиції 2 і (або) у позиції 4 і (або) у позиції 5, у піридин-2-ільній групі в позиції 3 і (або) упозиції 4 і (або) у позиції 5 і (або) у позиції 6, у піридин-3-ільній групі в позиції 2 і (або) у позиції 4 і (або) у позиції 5 і (або) у позиції 6, у піридин-4-ільній групі в позиції 2 і (або) у позиції 3 і (або) у позиції 5 і (або) у позиції 6. В одному здійсненні даного винаходу заміщена моноциклічна 5членна або 6-членна гетероарильна група має 1, 2 або 3, наприклад 1 або 2, однакових або різних замісника. Як правило, поряд з можливістю вмісту замісників, вказаних у визначенні групи, придатні атоми азоту в кільці в моноциклічній 5-членній або 6-членній гетероарільній групі, а також в інших гетероциклічних групах, наприклад у моноциклічному, біциклічному або 24 трициклічному кільці з кількістю членів від 3-х до 10-і, що представляє R , або в ароматичному кільці А, або ароматичному кільці, що містить групи Y і Z, що представлені у формулі I, наприклад атом азоту в піридинільній групі або атом азоту в [1,2,5]оксадіазолільній групі, можуть також включати оксидо-замісник -O‾ і бути присутнім у вигляді N-оксиду. Вищенаведені пояснення у відношенні моноциклічних 5-членних або 6-членних ароматичних гетероциклічних груп застосовні відповідним чином до біциклічних, ароматичних, гетероциклічних груп, розглянутих нижче, що можуть бути присутніми у кільці з кількістю членів 8 UA 105178 C2 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 від 3 до 10, що представляє R , і які також можуть бути позначені як біциклічна гетероарильна група. Крім моноциклічних 5-членних або 6-членних ароматичних гетероциклічних груп група Het влючає моноциклічні частково ненасичені, тобто, неароматичні гетероциклічні групи з кількістю членів від 4 до 7 і насичені гетероциклічні групи з кількістю членів від 4 до 7. Насичені 1 гетероциклічні групи з кількістю членів від 4 до 7 також входять у групу Het . Таким чином, 1 кільця груп Het і Het можуть мати 4 члени, 5 членів, 6 членів або 7 членів, наприклад 5 членів або 6 членів. В одному здійсненні даного винаходу частково ненасичена група Het має в кільці один або два подвійні зв’язки, в іншому здійсненні - один подвійний зв'язок, що можуть бути присутніми у будь-якій позиції. В одному здійсненні даного винаходу 4-членна група Het є ненасиченою. В одному здійсненні даного винаходу група Het являє собою ненасичену групу з кількістю членів від 4 до 7 або 5-членну або 6-членну ароматичну групу, в іншому здійсненні група Het являє собою насичену групу з кількістю членів від 4 до 7 і в іншому здійсненні група 1 Het являє собою 5-членну або 6-членну ароматичну групу. Групи Het і Het можуть приєднуватися за допомогою будь-якого атома вуглецю в кільці або атома азоту в кільці. Прикладами груп Het і Het1 є азетидиніл, включаючи азетидин-1-іл, оксетаніл, включаючи оксетан-3-іл, тетрагідрофураніл, включаючи тетрагідрофуран-2-іл і тетрагідрофуран-3-іл, тетрагідротіофеніл, включаючи тетрагідротіофен-2-іл і тетрагідротіофен-3-іл, 1-оксотетрагідротіофеніл, включаючи 1-оксо-тетрагідротіофен-2-іл і 1-оксо-тетрагідротіофен-3-іл, 1,1діоксо-тетрагідротіофеніл, включаючи 1,1-діоксо-тетрагідротіофен-2-іл і 1,1-діоксотетрагідротіофен-3-іл, піролідиніл, включаючи піролідин-1-іл, піролідин-2-іл і піролідин-3-іл, тетрагідропіраніл, включаючи тетрагідропіран-2-іл, тетрагідропіран-3-іл і тетрагідропіран-4-іл, тетрагідротіопіраніл, включаючи тетрагідротіопіран-2-іл, тетрагідротіопіран-3-іл і тетрагідротіопіран-4-іл, піперидиніл, включаючи піперидин-1-іл, піперидин-2-іл, піперидин-3-іл і піперидин-4-іл, 1,2,3,4-тетрагідропіридиніл, включаючи 1,2,3,4-тетрагідропіридин-1-іл, 1,2,3,6тетрагідропіридиніл, включаючи 1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-іл, оксепаніл, включаючи оксепан-2іл, оксепан-3-іл і оксепан-4-іл, азепаніл, включаючи азепан-1-іл, азепан-2-іл, азепан-3-іл і азепан-4-іл, 1,3-діоксоланіл, включаючи 1,3-діоксолан-2-іл і 1,3-діоксолан-4-іл, імідазолідиніл, включаючи імідазолідин-1-іл, імідазолідин-2-іл і імідазолідин-4-іл, [1,3]оксазолідиніл, включаючи [1,3]оксазолідин-2-іл, [1,3]оксазолідин-3-іл, [1,3]оксазолідин-4-іл і [1,3]оксазолідин-5-іл, [1,3]тіазолідиніл, включаючи [1,3]тіазолідин-2-іл, [1,3]тіазолідин-3-іл, [1,3]тіазолідин-4-іл і [1,3]тіазолідин-5-іл, [1,3]діоксаніл, включаючи [1,3]діоксан-2-іл, [1,3]діоксан-4-іл і [1,3]діоксан-5іл, [1,4]діоксаніл, включаючи [1,4]діоксан-2-іл, піперазиніл, включаючи піперазин-1-іл і піперазин2-іл, морфолініл, включаючи морфолін-2-іл, морфолін-3-іл і морфолін-4-іл, тіоморфолініл, включаючи тіоморфолін-2-іл, тіоморфолін-3-іл і тіоморфолін-4-іл, 1-оксо-тіоморфолініл, включаючи 1-оксо-тіоморфолін-2-іл, 1-оксо-тіоморфолін-3-іл і 1-оксо-тіоморфолін-4-іл, 1,1діоксо-тіоморфолініл, включаючи 1,1-діоксо-тіоморфолін-2-іл, 1,1-діоксо-тіоморфолін-3-іл і 1,1діоксо-тіоморфолін-4-іл, [1,3]діазепаніл, [1,4]діазепаніл, [1,4]оксазепаніл або [1,4]тіазепаніл. Крім 60 1 оксо-груп у членах кільця S(O) і S(O)2 і алкільних груп, що представляють R , групи Het і Het можуть необов'язково мати як замісники на атомах вуглецю в кільці один або більше, наприклад 1, 2, 3, 4 або 5, або 1, 2, 3 або 4, або 1, 2 або 3 однакових або різних замісників, як вказано, які можуть знаходитися у будь-яких позиціях. Моноциклічне, біциклічне або трициклічне кільце з кількістю членів від 3-х до 10-і, що може бути насиченим або ненасиченим і містить 0, 1, 2 або 3 однакових або різних гетерочленів, 32 вибраних із групи, що містить N, N(R ), O, S, S(O) і S(O)2, причому кільце може представляти 24 R , може містити 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 членів кільця. В одному із здійснень даного винаходу біциклічне або трициклічне кільце конденсоване або зв'язане місточковими зв'язками. Ненасичене кільце може бути частково ненасиченим і містити, наприклад, один або два подвійні зв’язки в кільці, або у випадку моноциклічного або біциклічного кільця, бути ароматичним в одному або обох кільцях, а кількість подвійних зв'язків всередині ненасиченого кільця може складати один, два, три, чотири або п'ять подвійних зв'язків. У біциклічному кільці два окремих кільця можуть, незалежно один від одного, бути насиченими або частково ненасиченими, або ароматичними, а в трициклічному кільці окремі кільця, незалежно один від одного, можуть бути, зокрема, насиченими або частково ненасиченими. В одному здійсненні даного винаходу 3членна або 4-членна група є насиченою. У 3-членних по 10-членних структурах моноциклічне, біциклічне або трициклічне кільце може являти собою карбоциклічне кільце, тобто, містити 0 (нуль) гетерочленів кільця, або гетероциклічне кільце, в якому, як відзначалося вище, можуть бути присутніми гетерочлени. У біциклічному гетероциклічному кільці одне або обидва окремі кільця можуть містити гетерочлени, а в трициклічному кільці одне або декілька окремих кілець можуть містити гетерочлени. У випадку коли як гетерочлени у біциклічному або трициклічному 9 UA 105178 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кільці виступають атоми азоту, вони також можуть знаходитися в конденсованих положеннях або положеннях, з'єднаних місточковими зв'язками. Вільний зв'язок, за допомогою якого кільце 23 зв'язується з групою R , може знаходитися при будь-якому придатному вуглецевому атомі кільця або азотному атомі кільця. В одному із здійснень винаходу вільний зв'язок знаходиться 32 при кільцевому атомі вуглецю. Крім оксо-груп у членах кільця S(O) і S(O)2 і замісників R при кільцевих атомах азоту, кільця від 3-членним до 10-членним структури можуть необов'язково мати як замісники при атомах вуглецю в кільці один або більше, наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5, або 1, 2, 3 або 4, або 1, 2 або 3 однакових або різних замісників, як вказано, які можуть знаходитися в будь-яких позиціях. Кільця від 3-членним до 10-членним структури, моноциклічні, біциклічні або трициклічні, містять (C3-C7)-циклоалкільні групи, фенільні групи, моноциклічні, 5-членні або 6-членні ароматичні гетероциклічні групи і моноциклічні, від 4-членних до 7-членних, - частково 1 2 ненасичені і насичені групи, відповідно до визначення груп Het, Het і Het . Всі ці групи, тому є прикладами вказаних кілець від 3-членних до 10-членних, і всі пояснення, наведені вище у відношенні таких груп, відповідно, стосуються вказаних кілець від 3-членного до 10-членного, якщо у визначенні вказаних кілець від 3-членного до 10-членного не вказано інакше. Тому, наприклад, замісники в таких групах, такі як у фенільній групі, що належить до вказаних кілець від 3-членного до 10-членного, або в моноциклічній 5-членній або 6-членній ароматичній 2 гетероциклічній групі, що представляє групу Het або Het , що належить до вказаних кілець від 324 членного до 10-членного, можуть відповідати наведеним у визначенні R . Як додаткові приклади циклічних груп, що складені вказаними кільцями від 3-членного до 10-членного, можна навести (C5-C7)-циклоалкенільні групи, нафтильні групи і гідрогенізовані нафтильні групи, інденільні групи і гідрогенізовані інденільні групи, біциклічні гетероциклічні групи, а також біциклоалкільні, біциклоалкенільні і трициклоалкільні групи і їх гетероаналоги. 24 Кількість атомів вуглецю в кільці (C5-C7)-циклоалкенільної групи, що представляє R , може складати 5, 6 або 7. Прикладами циклоалкенільних груп є циклопентенильні групи, що включають циклопент-1-еніл, циклопент-2-еніл і циклопент-3-еніл, циклогексильні групи, що включають циклогекс-1-еніл, циклогекс-2-еніл і циклогекс-3-еніл, а також циклогептильні групи, що включають циклгепт-1-еніл, циклогепт-2-еніл, циклогепт-3-нил і циклогепт-4-еніл. 24 Циклоалкенільні групи, що представляють R , можуть бути незаміщеними або заміщеними, як 24 це відзначається у випадку кілець від 3-членного до 10-членного, які представляють R , наприклад, з одним або декількома, або 1, 2, 3 або 4, або 1, 2 або 3 однаковим або різними (C 1C4)-алкільними замісниками, наприклад метильними групами, що можуть вводитися в будь-які положення. Прикладами таких алкілзаміщених циклоалкенільних груп є 1-метилциклопент-2еніл, 1-метилциклопент-3-еніл, 2,3-диметилциклогекс-2-еніл і 3,4-диметилциклогекс-3-еніл. Циклоалкенільні групи також можуть необов'язково мати один або більше фтор-замісників, тобто, вони можуть бути незаміщеними і не нести фтор-замісників, або заміщеними, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7, або 1, 2, 3, 4 або 5, або 1, 2, 3 або 4 фтор-замісниками. Циклоалкенільні групи також можуть бути одночасно заміщені фтором і алкілом. Атоми фтору можуть знаходитися в будь-яких позиціях у циклоалкенільній групі, а також можуть знаходитися в алкільному заміснику циклоалкенільної групи. Прикладами таких фторзаміщених циклоалкільних груп є 1-фторциклогекс-2-еніл, 1-фторциклогекс-3-еніл, 4,4-дифторциклогекс-2еніл. 24 Нафталінільними (нафтильними) групами, що представляють R , можуть бути нафталін-1іл (1-нафтил) і нафталін-2-іл (2-нафтил), і вони можуть бути заміщені одним або декількома, наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5, або 1, 2 або 3, наприклад 1 або 2, однаковими або різними замісниками, як це відзначалося вище. Замісники в заміщеній нафтильній групі можуть знаходитися в будь-якому положенні, наприклад у 2-положенні, 3-положенні, 4-положенні, 5положенні, 6-положенні, 7-положенні або 8-положенні у випадку монозаміщеної нафталін-1ільної групи й у 1-положенні, 3-положенні, 4-положенні, 5-положенні, 6-положенні, 7-положенні або 8-положенні у випадку монозаміщеної нафталін-2-ільної групи. Аналогічним чином, у нафтильній групі, що містить два або більше замісники, такі замісники можуть розташовуватися в кільці, з яким зв'язана інша частина молекули, і (або) в іншому кільці. Прикладами 24 гідрогенізованих нафтильних груп, що представляють R , є дигідронафталінільна, у тому числі 1,4-дигідронафталінільна, тетрагідронафталінільна, у тому числі 1,2,3,4тетрагідронафталінільна і 5,6,7,8-тетрагідронафталінільна, октагідронафталінільна, у тому числі 1,2,3,4,5,6,7,8-октагідронафталінільна, а також декагідронафталінільна. Гідрогенізовані нафталінільні групи можуть бути зв'язані з іншою частиною молекули через будь-який вуглецевий атом кільця в насиченому або частково ненасиченому або ароматичному кільці і можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома, наприклад 1, 2, 3, 4 або 5, або 1, 2 10 UA 105178 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або 3, наприклад 1 або 2, однаковими або різними замісниками, як це відзначалося вище, що можуть знаходитися в будь-яких положеннях. 24 Інденільними групами, що представляють R , можуть бути 1H-інден-1-іл, 1H-інден-2-іл, 1Hінден-3-іл, 1H-інден-4-іл, 1H-інден-5-іл, 1H-інден-6-іл або 1H-інден-7-іл, наприклад, і вони можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома, наприклад 1, 2, 3, 4 або 5, або 1, 2 або 3, наприклад 1 або 2, однаковими або різними замісниками, як це відзначалося вище, що можуть знаходитися в будь-яких положеннях. Приклади гідрогенізованих інденільних груп, що 24 представляють R , включають інданільні (2,3-дигідро-1Н-інденільні) і октагідро-1Н-інденільні, що можуть бути зв'язані з іншою частиною молекули через будь-який вуглецевий атом кільця в насиченому або частково ненасиченому або ароматичному кільці, наприклад через 1положення, 2-положення, 4-положення або 5-положення у випадку інданільної групи, і можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома, наприклад 1, 2, 3, 4 або 5, або 1, 2 або 3, наприклад, 1 або 2 однаковими або різними замісниками, як це відзначалося вище, що можуть знаходитися в будь-яких положеннях. В одному із здійснень даного винаходу біциклічні гетероциклічні групи, що представляють 24 R , є конденсованими біциклічними групами, в яких два кільця мають загальний зв'язок, і можуть бути насиченими, частково ненасиченими або ароматичними, як це відзначалося вище 24 у відношенні кілець від 3-членного до 10-членного, що представляють R у загальному випадку. Їх кільця можуть містити 1,2, 3, 4 або 5 подвійних зв'язків. Обидва кільця можуть бути насиченими, або ж одне з кілець може бути насиченим або частково ненасиченим, а інше кільце частково ненасиченим або ароматичним, або ж обидва кільця можуть бути ароматичними, тобто, містити циклічну систему із шести делокалізованних пі-електронів. В одному із здійснень даного винаходу обидва кільця є ароматичними або одне з кілець є ароматичним, а інше кільце - частково ненасиченим і містить щонайменше один подвійний зв'язок через конденсацію з ароматичним кільцем. В одному із здійснень даного винаходу біциклічна гетероциклічна група утворена 8-, 9- або 10-членними кільцями і двома 5-членними кільцями або двома 6-членними кільцями, або 6-членним кільцем, конденсованим з 5-членним кільцем або 7-членним кільцем, конденсованим з 5-членним кільцем, в іншому здійсненні - 9- або 10-членним кільцем і двома 6членними конденсованими кільцями або 6-членним кільцем, конденсованим з 5-членним кільцем. Гетерочлени кільця можуть бути присутніми в обох кільцях біциклічної гетероциклічної групи або тільки в одному з кілець, а друге кільце може не містити гетерочленів. В обох кільцях також можуть бути присутніми кільцеві атоми азоту. Атом азоту в кільці не тільки є 24 гетероатомом в інших кільцях, від 3-членного до 10-членного, що представляють R , наприклад 32 насичених кільцях, атом азоту кільця, що містить групу R , але також може бути кільцевим атомом азоту конденсованого 5-членного кільця в ароматичній біциклічній гетероциклічній групі, наприклад у конденсованому піролі, піразолі, імідазолі або триазолі, з яким зв'язаний екзоциклічний атом або група. До прикладів кілець, похідним яких може бути конденсована біциклічна гетероциклічна група, належать індол, ізоіндол, бензо[b]тіофен, бензофуран, бензо[1,3]діоксол ([1,3]бензодіоксол, 1,2-метилендіоксибензол), бензо[1,3]оксазол, бензо[1,3]тіазол, бензоімідазол, хроман, ізохроман, бензо[1,4]діоксан ([1,4]бензодіоксан, 1,2етилендіоксибензол), хінолін, ізохінолін, цинолін, хіназолін, хіноксалін, фталазин, піролоазепіни, імідазоазепіни, тієнотіофени, тієнопіроли, тієнопіридини, нафтиридини і відповідні кільця, в яких один або декілька або ж всі подвійні зв'язки гідрогенізовані, тобто, замінені одинарними зв'язками, такі як, наприклад, 2,3-дигідро-1H-індол, 2,3-дигідро-1H-ізоіндол, 2,3дигідробензофуран, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін, 5,6,7,8-тетрагідрохінолін, декагідрохінолін, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, 5,6,7,8-тетрагідроізохінолін, декагідроізохінолін. Біциклічна гетероциклічна група може приєднуватися за допомогою будь-якого атома вуглецю в кільці або атома азоту в кільці. В одному із здійснень винаходу біциклічна гетероароматична група зв'язується через кільцевий атом вуглецю. Наприклад, як індолільна група можуть виступати індол-1-іл, індол-2-іл, індол-3-іл, індол-4-іл, індол-5-іл, індол-6або індол-7-іл, бензоімідазольною групою можуть бути 1H-бензоімідазол-1-іл, 1H-бензоімідазол-2-іл, 1Hбензоімідазол-4-іл, 1H-бензоімідазол-5-іл, 1H-бензоімідазол-6-іл або 1H-бензоімідазол-7-іл, бензо[1,4]діоксанільною групою можуть бути бензо[1,4]діоксан-2-іл, бензо[1,4]діоксан-5-іл або бензо[1,4]діоксан-6-іл, хінолінільною групою (хінолільною групою) можуть бути хінолін-2-іл, хінолін-3-іл, хінолін-4-іл, хінолін-5-іл, хінолін-6-іл, хінолін-7-іл або хінолін-8-іл, ізохінолінільною групою можуть бути ізохінолін-1-іл, ізохінолін-3-іл, ізохінолін-4-іл, ізохінолін-5-іл, ізохінолін-6-іл, ізохінолін-7-іл або ізохінолін-8-іл. У заміщеній біциклічній гетероароматичній групі замісники можуть знаходитися в будь-яких положеннях, наприклад в індол-2-ільній групі в положенні 1 і (або) у положенні 3 і (або) у положенні 4 і (або) у положенні 5 і (або) у положенні 6 і (або) у положенні 7, в індол-5-ільній групі в положенні 1 і (або) у положенні 2, і (або) у положенні 3, і 11 UA 105178 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (або) у положенні 4, і (або) у положенні 6, і (або) у положенні 7, у 1Н-бензоімідазол-2-ільній групі в положенні 1 і (або) у положенні 4 і (або) у положенні 5 і (або) у положенні 6 і (або) у положенні 7. Як правило, крім перерахованих вище інгредієнтів, біциклічна гетероциклічна група може також містити відповідні кільцеві атоми азоту в ароматичному кільці, наприклад атома азоту в хінолінільній групі або в ізохінолінільній групі, оксидний замісник -O і бути присутнім у формі Nоксиду. В одному із здійснень даного винаходу біциклоалкільні, біциклоалкенільні і трициклоалкільні 24 групи, що представляють R , є з'єднаними місточковими зв'язками біциклічні і трициклічні групи, що містять від 6 до 10 членів, в іншому здійсненні від 7 до 10 членів, що можуть містити атоми вуглецю тільки в складі кільця, тобто, вони можуть бути похідними карбоциклічних біциклоалканів, біциклоалкенів і трициклоалканів, або які, як показано вище, також можуть містити гетерочлени, тобто, вони можуть бути похідними відповідних гетероаналогів аза-, оксо- і тіобіциклоалканів, -біциклоалкенів і -трициклоалканів. Якщо їх кільця містять гетерочлени, то в одному із здійснень вони містять один або два гетерочлени, в іншому здійсненні - один 28 гетерочлен, наприклад гетерочлени, вибрані з ряду, що включає N, N(R ) і O. Гетерочлени можуть бути присутніми у будь-якому бажаному положенні в біциклічній або трициклічній системі, у тому числі в положеннях у місточкових зв'язках, а у випадку атомів азоту - у положеннях на кінцях місточкового зв'язку. Біциклоалкеніли і їх гетероциклічні аналоги можуть містити один або декілька подвійних зв'язків у кільцях. В одному із здійснень даного винаходу вони містять один або два подвійні зв’язки в кільці, в іншому здійсненні - один подвійний зв'язок. Біциклоалкільні, біциклоалкенільні і трициклоалкільні групи можуть приєднуватися до іншої частини молекули за допомогою атома вуглецю в кільці або атома азоту в кільці. Вільний зв'язок може знаходитися в будь-якому стереохімічному положенні, наприклад в екзо-положенні або в ендо-положенні. Біциклоалкільна, біциклоалкенільна і трициклоалкільна групи і їх гетероциклічні аналоги можуть бути необов'язково заміщені, як показано вище, наприклад замісниками, вибраними з ряду, що включає (C1-C4)-алкіл, (C2-C5)-алкеніл, HO-, HO-CH2(гідроксиметил-) і оксо- у будь-яких положеннях. До прикладів біциклоалкільних, біциклоалкенільних і трициклоалкільних груп, а також їх гетероциклічних аналогів належать норборніл (біцикло[2.2.1]гептил), біцикло[3.1.1]гептил, біцикло[3.1.1]гепт-2-еніл, біцикло[2.2.2]октил, біцикло[2.2.2]окт-2-еніл, біцикло[3.2.1]октил, 7-азабіцикло[2.2.1]гептил, 13,8 азабіцикло[2.2.2]октил, біцикло[2.2.2.]окт-2-еніл, трицикло[4.4.0.0 ]децил), адамантил 3,7 3,7 2,6 (трицикло[3.3.1.1 ]децил), норадамантил (трицикло[3.3.1.0 ]ноніл), трицикло[2.2.1.0 ]гептил. Як галоген виступає фтор, хлор, бром або йод. В одному із здійснень даного винаходу галогеном є фтор, хлор або бром, в іншому здійсненні - фтор або хлор. Оксо-група, тобто, атом кисню з подвійним зв'язком, яка зв'язана з атомом вуглецю, заміняє два атоми водню при атомі вуглецю у вихідній системі. Наприклад, якщо CH 2-група замінюється оксо-групою, вона перетворюється на карбонільну групу (C(O), C=O). Оксо-група не може виступати як замісник при атомі вуглецю в ароматичному кільці, наприклад фенільній групі. Даний винахід включає всі стереоізомерні форми сполук формули I, наприклад всі енантіомери і діастереомери, у тому числі цис/транс-ізомери. Аналогічним чином, винахід включає суміші двох або більше стереоізомерних форм, наприклад суміші енантіомерів і (або) діастереомерів, у тому числі цис/транс-ізомерів у всіх співвідношеннях. Асиметричні центри, що є присутніми у сполуках формули I, наприклад у незаміщених або заміщених алкільних групах, можуть незалежним один від одного чином приймати S-конфігурацію або R-конфігурацію. Винахід стосується енантіомерів, як ліво-, так і правообертальних антиподів, в енантіомерно чистій формі і значною мірою в енантіомерно чистій формі, а також у формі рацематів і у формі сумішей двох енантіомерів у всіх співвідношеннях. Аналогічним чином, винахід належить до діастереомерів у формі чистих і значною мірою чистих діастереомерів, а також у формі сумішей двох і більше діастереомерів у всіх співвідношеннях. Винахід також включає всі цис/трансізомери сполук формули I у чистій формі і значною мірою в чистій формі, а також у формі сумішей цис-ізомерів і транс-ізомерів у всіх співвідношеннях. Цис/транс-ізомерія може спостерігатися, наприклад, у заміщених кільцях і при подвійному зв'язку. Індивідуальні стереоізомери, за необхідності, можуть одержуватися розділенням суміші з використанням традиційних методів, наприклад хроматографією або кристалізацією, або за рахунок використання стереохімічно однорідних вихідних сполук при синтезі, або в ході стереоселективних реакцій. В одному з варіантів перед розділенням стереоізомерів можна провести їх модифікацію. Розділення суміші стереоізомерів може проводитися на стадії сполуки формули I або на стадії проміжної сполуки в ході синтезу. Винахід також включає всі таутомерні форми сполук формули I. 12 UA 105178 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фізіологічно прийнятні солі, у тому числі фармацевтично використовувані солі сполук формули I, як правило, включають нетоксичний сольовий компонент. Вони можуть містити неорганічні або органічні сольові компоненти. Такі солі можуть одержуватися, наприклад, зі сполук формули I, що містять кислотну групу, наприклад групу карбонової кислоти (гідроксикарбонільна група, HO-C(O)-), а також нетоксичні неорганічні або органічні основи. До придатних основ, наприклад, належать сполуки лужних металів або сполуки лужноземельних металів, наприклад гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат натрію або гідрокарбонат натрію, або аміак, органічні аміносполуки і гідроксиди четвертинного амонію. Реакції сполук формули I з основами для одержання солей, як правило, проводяться стандартними методами в розчиннику або розріджувачі. Прикладами солей кислотних груп є натрієві, калієві, магнієві або кальцієві солі або амонієві солі, що можуть також нести одну або декілька органічних груп при атомі азоту. Сполуки формули I, що містять основну, тобто, протоновану групу, наприклад аміногрупу або основний гетероцикл, можуть бути присутніми у формі своїх солей приєднання кислоти, утворених фізіологічно прийнятними кислотами, наприклад як солі хлористоводневої кислоти, бромістоводневої кислоти, фосфорної кислоти, сірчаної кислоти, оцтової кислоти, бензойної кислоти, метансульфонової кислоти, п-толуїлсульфонової кислоти, що, як правило, можуть одержуватися зі сполук формули I за допомогою реакції з кислотою в розчиннику або розріджувачі згідно зі стандартими методами. Якщо сполуки формули I одночасно містять кислу й основну групу в молекулі, винахід також включає внутрішні солі (бетаїни, цвітеріони) на додаток до сольових форм, вказаних вище. Даний винахід також включає всі солі сполук формули I, що через низьку фізіологічну переносимість не можуть безпосередньо застосовуватися як фармацевтичні засоби, але придатні як інтермедіати хімічних реакцій або для приготування фізіологічно прийнятних солей, наприклад за допомогою аніонного обміну або катіонного обміну. Даний винахід також включає всі сольвати сполук формули I і їх солі, у тому числі фізіологічно прийнятні сольвати, наприклад гідрати, тобто, адукти з водою, а також адукти зі спиртами, наприклад (C1-C4)-алканолами, а також активні метаболіти сполук формули I і проліки сполук формули I, тобто, сполук, що in vitro необов'язково виявляють фармакологічну активність, але які in vivo перетворюються на фармакологічно активні сполуки формули I, наприклад сполуки, які за допомогою метаболічного гідролізу перетворюються на сполуку формули I, наприклад сполуки, в яких є присутньою карбоксильна група в етерифікованій формі або формі аміду. Як відзначалося вище, гетерочлени в кільці А, що включає два атоми вуглецю, що також є 3 частиною конденсованого 5-членного кільця, описаного у формулі I і такого, що містить групи R 6 по R , можуть бути присутніми у будь-яких поєднаннях і можуть знаходитися в будь-якому придатному положенні. Наприклад, у випадку якщо А представлено піридиновим або тіофеновим кільцем, атом азоту або атом сірки кільця може знаходитися в положенні поруч із вказаних 5-членним кільцем, або ж у положенні, що віддалене від вказаного 5-членного кільця. У випадку якщо кільцем А є 6-членне гетероциклічне кільце, в яке входять два гетероатома кільця N, наприклад обидва гетероатома кільця можуть знаходитися в двох положеннях, що примикають до вказаного 5-членного кільця, і 6-членним кільцем буде піразиновий цикл, або ж один з них може бути присутнім у положенні, що примикає до вказаного 5-членного кільця, а другий знаходитися у віддаленому положенні, і 6-членним кільцем буде піримідиновий або піридазиновий цикл, або ж обидва гетероатома можуть знаходитися у віддалених положеннях, і 6-членним кільцем буде піридазиновий цикл. В одному із здійснень винаходу гетероатоми в гетероциклічному кільці, що представляє кільце А, вибирають з N і S, в іншому здійсненні обидва вони N. В одному із здійснень винаходу циклоалканове кільце, що представляє А, є 5членним, 6-членним або 7-членним, в іншому здійсненні 5-членним або 6-членним, у ще одному здійсненні 6-членним, а циклоалканове кільце, таким чином, являє собою циклопентан, циклогексан або циклогептан, що, як відзначалося вище, всі можуть бути заміщені. В одному із здійснень даного винаходу кільце А являє собою циклогексанове кільце, бензольне кільце, піридинове кільце, піразинове кільце або моноциклічне 5-членне ароматичне гетероциклічне кільце, що містить 1 або 2 однакових або різних гетерочленів, вибраних з ряду, що включає N, 1 1 N(R ), O і S, наприклад 1 гетерочлен вибирають з ряду, що включає N(R ), O і S, наприклад тіофенове кільце, причому вказане кільце може містити вказані вище замісники. В іншому здійсненні даного винаходу кільце А являє собою бензольне кільце, піридинове кільце, піразинове кільце або моноциклічне 5-членне ароматичне гетероциклічне кільце, що містить 1 1 або 2 однакові або різні гетерочлени, вибрані з ряду, що включає N, N(R ), O і S, наприклад 1 1 гетерочлен вибирають з ряду, що включає N(R ), O і S, наприклад тіофенове кільце, причому вказане кільце може містити вказані вище замісники. В іншому здійсненні даного винаходу кільце А являє собою бензольне кільце або моноциклічне 5-членне ароматичне гетероциклічне 13 UA 105178 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 кільце, що містить 1 або 2 однакові або різні гетерочлени, вибрані з ряду, що включає N, N(R ), 1 O і S, наприклад 1 гетерочлен вибирають з ряду, що включає N(R ), O і S, наприклад тіофенове кільце, причому вказане кільце може містити вказані вище замісники. В іншому здійсненні кільце А являє собою бензольне кільце, піразинове кільце або тіофенове кільце, у ще одному здійсненні - бензольне кільце або тіофенове кільце, якісь кільця можуть містити всі вказані вище замісники. В іншому здійсненні кільце А являє собою бензольне кільце, що може необов'язково містити вказані вище замісники. У ще одному здійсненні даного винаходу кільце А являє собою циклоалканове кільце, що може містити вказані вище замісники. Кількість замісників, що можуть бути присутніми у кільці А, залежить від розміру і типу кільця А і кількості гетерочленів кільця. В одному здійсненні даного винаходу кількість замісників може бути 1, 2, 3 або 4, в іншому здійсненні - 1, 2 або 3, в іншому здійсненні - 1 або 2 і ще в одному здійсненні - 1. Наприклад, у випадку бензольного кільця, що представляє А, що може мати або не мати замісники, кількість замісників може бути 1, 2, 3 або 4, або 1, 2 або 3, або 1 або 2, наприклад 1. У випадку піридинового кільця кількість замісників може бути 1, 2 або 3, або 1 або 2, наприклад 1, у випадку піразинового кільця кількість замісників може бути 1 або 2, наприклад 1, у випадку тіофенового кільця кількість замісників може бути 1 або 2, наприклад 1, у випадку тіазолового кільця кількість замісників може бути 1. В одному здійсненні даного винаходу циклоалканове кільце, що представляє А, не має ніяких замісників. В іншому здійсненні даного винаходу кільце А не має ніяких замісників, і атоми вуглецю в кільці містять, таким чином, атоми водню. Замісники в кільці А можуть бути присутніми у будь-якій придатній позиції. В одному здійсненні даного винаходу в сполуках формули I, в яких кільцем А може бути заміщене бензольне кільце, замісники, що можуть бути присутніми у позиціях 5 і 6 інданового кільця, що складає вказане бензольне кільце, що представляє А, вибирають із групи, що містить галоген, 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 R , HO-, R -O-, R -C(O)-O-, R -S(O)2-O-, R -S(O)m-, H2N-, R -NH-, R -N(R )-, R -C(O)-NH-, R -C(O)71 1 1 71 1 1 1 N(R )-, R -S(O)2-NH-, R -S(O)2-N(R )-, R -C(O)-, HO-C(O)-, R -O-C(O)-, H2N-C(O)-, R -NH-C(O)-, 1 1 1 1 1 R -N(R )-C(O)-, H2N-S(O)2-, R -NH-S(O)2-, R -N(R )-S(O)2-, NC- і O2N-. В іншому здійсненні даного винаходу в сполуках формули I, в яких кільцем А може бути необов'язково заміщене бензольне кільце, замісники, що можуть бути присутніми у кільці А, вибирають із групи, що містить галоген, 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 R , HO-, R -O-, R -C(O)-O-, R -S(O)2-O-, R -S(O)m-, H2N-, R -NH-, R -N(R )-, R -C(O)-NH-, R -C(O)71 1 1 71 1 1 1 N(R )-, R -S(O)2-NH-, R -S(O)2-N(R )-, R -C(O)-, HO-C(O)-, R -O-C(O)-, H2N-C(O)-, R -NH-C(O)-, 1 1 1 1 1 R -N(R )-C(O)-, H2N-S(O)2-, R -NH-S(O)2-, R -N(R )-S(O)2-, NC- і O2N-. В іншому здійсненні даного винаходу замісники в бензольному кільці або гетероциклічному кільці, що представляє А, 1 1 1 1 1 вибирають із групи, що містить галоген, R , HO-, R -O-, R -C(O)-O-, R -S(O)2-O-, R -S(O)m-, H2N-, 1 1 1 1 1 71 1 1 71 1 R -NH-, R -N(R )-, R -C(O)-NH-, R -C(O)-N(R )-, R -S(O)2-NH-, R -S(O)2-N(R )-, R -C(O)-, HO1 1 1 1 1 1 1 C(O)-, R -O-C(O)-, H2N-C(O)-, R -NH-C(O)-, R -N(R )-C(O)-, H2N-S(O)2-, R -NH-S(O)2-, R -N(R )1 1 1 S(O)2-, NC- і O2N-, в іншому здійсненні - із групи, що містить галоген, R , HO-, R -O-, R -C(O)-O-, 1 1 1 1 1 1 71 1 1 71 R -S(O)m-, H2N-, R -NH-, R -N(R )-, R -C(O)-NH-, R -C(O)-N(R )-, R -S(O)2-NH-, R -S(O)2-N(R )-, 1 1 1 NC- і O2N-, в іншому здійсненні - із групи, що містить галоген, R , R -O-, R -S(O)m-, NC- і O2N-, наприклад із групи, що містить галоген, (C1-C4)-алкіл, (C1-C4)-алкіл-O-, (C1-C4)-алкіл-S(O)m-, NC- і 1 1 1 O2N-, в іншому здійсненні - із групи, що містить галоген, R , R -O-, R -S(O)m- і NC-, наприклад із групи, що містить галоген, (C1-C4)-алкіл, (C1-C4)-алкіл-O-, (C1-C4)-алкіл-S(O)m- і NC-, в іншому 1 1 здійсненні - із групи, що містить галоген, R , R -O- і NC-, наприклад, із групи, що містить галоген, 1 1 (C1-C4)-алкіл, (C1-C4)-алкіл-O- і NC-, в іншому здійсненні - із групи, що містить галоген, R і R -O-, наприклад із групи, що містить галоген, (C1-C4)-алкіл і (C1-C4)-алкіл-O-. В одному здійсненні даного винаходу замісники в бензольному кільці або гетероциклічному кільці, що представляє А, вибирають із групи, що містить галоген і (C1-C4)-алкіл. В одному здійсненні даного винаходу кількість нітро-замісників (O2N-) у кільці А не перевищує двох, в іншому здійсненні - не перевищує одного. В одному здійсненні даного винаходу кількість нітрогруп у сполуці формули I не перевищує двох. У випадку якщо кільце А є бензольним кільцем, сполуки формули I також можуть бути представлені формулою Ia, 14 UA 105178 C2 5 10 15 20 , 3 6 20 22 50 7 де Y, Z, R to R , R to R і R визначають як у сполуках формули I, R визначаються як замісники, що можуть необов’язково бути присутніми у бензольному кільці, що представляє 7 1 1 кільце А в сполуках формули I, тобто, R вибирають із групи, що містить галоген, R , HO-, R -O-, 1 1 1 1 1 1 1 1 71 1 R -C(O)-O-, R -S(O)2-O-, R -S(O)m-, H2N-, R -NH-, R -N(R )-, R -C(O)-NH-, R -C(O)-N(R )-, R 1 71 1 1 1 1 1 S(O)2-NH-, R -S(O)2-N(R )-, R -C(O)-, HO-C(O)-, R -O-C(O)-, H2N-C(O)-, R -NH-C(O)-, R -N(R )1 1 1 C(O)-, H2N-S(O)2-, R -NH-S(O)2-, R -N(R )-S(O)2-, NC-, O2N-, феніл і Het, або з будь-якої іншої групи замісників, вказаної тут, наприклад із групи, що містить галоген, (C 1-C4)-алкіл, (C1-C4)алкіл-O-, (C1-C4)-алкіл-S(O)m- і NC-, або з групи, що містить галоген і (C1-C4)-алкіл, і кількість r має значення 0, 1, 2, 3 або 4, або 0, 1, 2 або 3, або 0, 1 або 2, або 0 або 1. В одному здійсненні даного винаходу кількість r у сполуках формули Ia має значення 0, тобто, бензольне кільце, 7 7 представлене у формулі Ia, не має замісника R . Замісники R можуть знаходитися при будьякому з чотирьох атомів вуглецю бензольного кільця, наведеного у формулі Ia, що не є 3 6 частиною конденсованого 5-членного кільця, який містить групи R по R . Всі інші такі атоми 7 вуглецю в бензольному кільці, що не містять замісника R , містять атоми водню. Іншими словами, у випадку якщо кількість r має значення 0, наприклад, бензольне кільце містить чотири атоми водню. Аналогічним чином, у випадку якщо кільце А є піридиновим кільцем, піридазиновим кільцем, тіофеновим кільцем або циклогексановим кільцем, сполуки формули I можуть бути представлені формулами Ib-1, Ib-2, Ic, Id-1, Id-2 і Ie, 15 UA 105178 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 6 20 22 50 7 де Y, Z, R to R , R to R і R визначають як у сполуках формули I, R визначають як замісники, що можуть бути присутніми у кільці А в сполуках формули I, тобто, у випадку сполук 7 1 1 1 формул Ib-1, Ib-2, Ic, Id-1 і Id-2, R вибирають із групи, що містить галоген, R , HO-, R -O-, R 1 1 1 1 1 1 1 71 1 C(O)-O-, R -S(O)2-O-, R -S(O)m-, H2N-, R -NH-, R -N(R )-, R -C(O)-NH-, R -C(O)-N(R )-, R -S(O)21 71 1 1 1 1 1 NH-, R -S(O)2-N(R )-, R -C(O)-, HO-C(O)-, R -O-C(O)-, H2N-C(O)-, R -NH-C(O)-, R -N(R )-C(O)-, 1 1 1 H2N-S(O)2-, R -NH-S(O)2-, R -N(R )-S(O)2-, NC-, O2N-, феніл і Het, або з будь-якої іншої групи замісників, вказаної тут, наприклад із групи, що містить галоген, (C 1-C4)-алкіл, (C1-C4)-алкіл-O-, 7 (C1-C4)-алкіл-S(O)m- і NC-, і у випадку сполук формули Ie R вибирають із групи, що містить фтор і (C1-C4)-алкіл, і кількість r має значення 0, 1, 2 або 3, або 0, 1 або 2, або 0 або 1, у випадку сполук формул Ib-1 і Ib-2, і має значення 0, 1 або 2, або 0 або 1 у випадку сполук формул Ic, Id-1 і Id-2, і має значення 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 чи 8, або 0, 1, 2, 3 або 4, або 0, 1 або 2, наприклад у випадку сполук формули Ie. В одному здійсненні даного винаходу кількість r у сполуках формул Ib-1, Ib-2, Ic, Id-1, Id-2 і Ie має значення 0, тобто, піридинове кільце, піридазинове кільце, 7 тіофенове кільце і циклогексанове кільце, представлені у формулах, не містять замісника R . 7 Замісники R можуть знаходитися при будь-якому з атомів вуглецю кільця, зокрема, при атомах 3 6 вуглецю кільця, що не є частиною конденсованого 5-членного кільця, що містить групи R по R . 7 У тих положеннях при атомах вуглецю кільця, де замісник R відсутній, знаходяться атоми водню. 12 13 У групі C(R )=C(R ), що представляє двовалентну групу Y, атом вуглецю, що несе групу 13 21 R , зв'язаний з кільцевим атомом вуглецю, що несе групу R , і атом вуглецю, що несе групу 12 20 14 R , зв'язаний з кільцевим атомом вуглецю, що несе групу C(O)-N(R ). У групі N=C(R ) атом 14 21 вуглецю, що несе групу R , зв'язаний з кільцевим атомом вуглецю, що несе групу R , і атом 20 15 азоту зв'язаний з кільцевим атомом вуглецю, що несе групу C(O)-N(R ). У групі C(R )=N атом 21 азоту зв'язаний з кільцевим атомом вуглецю, що несе групу R , і атом вуглецю, що несе групу 15 20 R , зв'язаний з кільцевим атомом вуглецю, що несе групу C(O)-N(R ). В одному здійсненні 12 13 14 15 даного винаходу Y вибирають з ряду, що включає S, C(R )=C(R ), N=C(R ) і C(R )=N, в 12 13 15 іншому здійсненні - з ряду, що включає S, C(R )=C(R ) і C(R )=N. В одному із здійснень даного 12 13 винаходу Y вибирають з ряду, що включає S і C(R )=C(R ), в іншому здійсненні - з ряду, що 12 13 15 включає C(R )=C(R ) і C(R )=N. У ще одному здійсненні винаходу Y являє собою 12 13 15 C(R )=C(R ). В іншому здійсненні даного винаходу Y являє собою C(R )=N. 16 В одному здійсненні даного винаходу тривалентна група Z є C(R ). В іншому здійсненні Z 16 12 13 15 являє собою C(R ), а Y вибирають з ряду, що включає S, C(R )=C(R ) і C(R )=N. В іншому 16 12 13 здійсненні Z являє собою C(R ), а Y вибирають з ряду, що включає S і C(R )=C(R ). В іншому 16 15 12 13 здійсненні Z являє собою C(R ), а Y вибирають із групи, що містить C(R )=N і C(R )=C(R ). У вказаному останнім здійсненні ароматичне кільце в сполуках формули I, що містять групи кільця Y і Z, являє собою піридинове кільце або бензольне кільце, відповідно, а сполуки формули I являють собою сполуки формули If або формули Ig. 16 UA 105178 C2 5 10 15 20 25 30 35 , 3 6 12 13 15 16 20 22 50 де A, R по R , R , R , R , R , R по R і R визначаються як у сполуках формули I або 16 мають свої інші вказані значення. В одному здійсненні даного винаходу групою Z є C(R ) і 16 15 групою Y є S. В іншому здійсненні даного винаходу групою Z є C(R ) і групою Y є C(R )=N. В 16 12 13 іншому здійсненні даного винаходу групою Z є C(R ) і групою Y є C(R )=C(R ), тобто, в даному здійсненні сполуками формули I є сполуками формули Ig. В іншому здійсненні даного винаходу 16 12 13 в сполуках формули Ia групою Z є C(R ) і групою Y є C(R )=C(R ), тобто, сполуками даного здійснення є сполуки формули Ih, , 3 6 12 13 16 20 22 50 де R по R , R , R , R , R по R і R визначаються як у сполуках формули I або мають 7 свої інші вказані значення. R і r у сполуках формули Ih визначаються так само, як у сполуках 7 формули Ia, і так само, як у сполуках формули Ia, замісники R можуть бути присутніми на будьякому з чотирьох атомів вуглецю конденсованого бензольного кільця, описаного формулою Ih, 3 6 що не є частиною конденсованого п’ятичленного кільця, що містить з R по R групи, а всі інші 7 подібні атоми вуглецю бензольного кільця, що не мають замісника R , містять атоми водню. Всі пояснення у відношенні груп і всі визначення і здійснення, вказані вище або нижче у відношенні сполук формули I, застосовні відповідним чином до сполук із усіма формулами, що представляють підгрупи сполук формули I, включаючи сполуки формул з Ia по Ih. 0 В одному здійсненні даного винаходу R вибирають із групи, що містить галоген і (C1-C4)алкіл, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень і метил. В одному здійсненні даного 0 0 винаходу R є воднем. В іншому здійсненні даного винаходу R є (C1-C4)-алкілом, наприклад метилом. 1 2 11 30 33 35 54 55 57 58 В одному здійсненні даного винаходу R , R , R , R , R , R , R , R , R і R , незалежно 1 2 11 30 33 35 54 55 57 58 від кожної іншої групи R , R , R , R , R , R , R , R , R і R , вибирають із групи, що містить (C1-C6)-алкіл, (C2-C4)-алкеніл, (C2-C4)-алкініл, (C3-C7)-циклоалкіл і (C3-C7)-циклоалкіл-(C1-C2)алкіл-, в іншому здійсненні - із групи, що містить (C1-C4)-алкіл, (C2-C4)-алкеніл, (C2-C4)-алкініл, (C3-C7)-циклоалкіл і (C3-C7)-циклоалкіл-(C1-C2)-алкіл-, в іншому здійсненні - із групи, що містить (C1-C6)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл і (C3-C7)-циклоалкіл-(C1-C2)-алкіл-, в іншому здійсненні - із групи, що містить (C1-C4)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл і (C3-C7)-циклоалкіл-(C1-C2)-алкіл-, в іншому здійсненні - із групи, що містить (C1-C6)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл і (C3-C7)-циклоалкіл-CH2-алкіл-, в іншому здійсненні - із групи, що містить (C1-C6)-алкіл і (C3-C7)-циклоалкіл, в іншому здійсненні із групи, що містить (C1-C4)-алкіл і (C3-C7)-циклоалкіл, що можуть необов'язково мати один або 70 70 більше однакових або різних замісників R , причому в цих групах крім замісників R можуть необов’язково бути присутніми один або більше фтор-замісників, а в циклоалкільних групах можуть бути присутніми один або більше замісників (C1-C4)-алкіл, відносно алкілу, алкенілу, 1 2 11 30 алкінілу і циклоалкільних груп у цілому. В одному здійсненні даного винаходу R , R , R , R , 17 UA 105178 C2 33 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 35 54 55 57 58 1 2 11 30 33 35 54 55 57 R , R , R , R , R і R , незалежно від кожної іншої групи R , R , R , R , R , R , R , R , R і 58 R , вибирають із групи, що містить (C1-C6)-алкіл, в іншому здійсненні - із групи, що містить (C170 C4)-алкіл, що можуть необов'язково мати один або більше однакових або різних замісників R . 1 2 В одному здійсненні даного винаходу (C3-C7)-циклоалкільні групи, що зустрічаються в R , R , 11 30 33 35 54 55 57 58 1 2 11 R , R , R , R , R , R , R і R , являють собою, незалежно від кожної іншої групи R , R , R , 30 33 35 54 55 57 58 R , R , R , R , R , R і R , (C3-C6)-циклоалкіл, в іншому здійсненні - (C3-C4)-циклоалкіл, наприклад циклопропіл, в іншому здійсненні - (C5-C6)-циклоалкіл, наприклад циклогексил. В 70 1 2 11 30 33 одному здійсненні даного винаходу кількість замісників R у кожній із груп R , R , R , R , R , 35 54 55 57 58 1 2 11 30 33 35 54 55 57 58 R , R , R , R і R , незалежно від кожної іншої групи R , R , R , R , R , R , R , R , R і R , дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4, в іншому здійсненні - 0, 1, 2 або 3, в іншому здійсненні - 0, 1 або 2, в 1 2 11 30 іншому здійсненні - 0 або 1. В одному здійсненні даного винаходу кожна з груп R , R , R , R , 33 35 54 55 57 58 1 2 11 30 33 35 54 55 57 R , R , R , R , R і R , незалежно від кожної іншої групи R , R , R , R , R , R , R , R , R і 58 70 R , не містить замісник R , але лише може необов'язково мати один або більше фторзамісників, а у випадку циклоалкільних груп - один або більше замісників виду (C1-C4)-алкіл. В 1 2 11 30 33 35 54 55 57 58 іншому здійсненні даного винаходу кожна з груп R , R , R , R , R , R , R , R , R і R , 1 2 11 30 33 35 54 55 57 58 незалежно від кожної іншої групи R , R , R , R , R , R , R , R , R і R , не містить ні 70 замісник R , ні фтор-замісники, ні - у випадку циклоалкільних груп - замісники виду (C1-C4)алкіл. 3 5 В одному здійсненні даного винаходу група феніл-(C1-C4)-алкілу-, що представляє R чи R , є бензильною групою, в якій фенільна група може необов'язково мати замісники, як вказано у 3 5 відношенні фенільних груп у цілому. В одному здійсненні даного винаходу одну з груп R і R вибирають із групи, що містить водень, (C1-C4)-алкіл, феніл-(C1-C4)-алкіл-, феніл і гідрокси, а 3 5 іншу з груп R і R вибирають із групи, що містить водень, (C1-C4)-алкіл, феніл-(C1-C4)-алкіл- і 3 5 феніл. В одному здійсненні даного винаходу групи R і R вибирають, незалежно один від одного, із групи, що містить водень, (C1-C4)-алкіл, феніл-(C1-C4)-алкіл- і феніл. В іншому 3 5 здійсненні R і R вибирають, незалежно один від одного, із групи, що містить водень і (C 1-C4)3 5 алкіл, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень і метил. В іншому здійсненні R і R являють собою водень. 4 6 В одному здійсненні даного винаходу R і R вибирають, незалежно один від одного, із 4 6 групи, що містить водень і метил. В іншому здійсненні R і R являють собою водень. 3 4 В одному здійсненні даного винаходу R і R ідентичні і їх вибирають із групи, що містить 3 4 5 6 водень і метил, в іншому здійсненні R і R являють собою водень. В іншому здійсненні R і R 5 6 ідентичні і їх вибирають із групи, що містить водень і метил, в іншому здійсненні R і R являють 3 4 5 6 собою водень. В іншому здійсненні R , R , R і R ідентичні і їх вибирають із групи, що містить 3 4 5 6 водень і метил. В іншому здійсненні R , R , R і R являють собою водень. 10 В одному здійсненні даного винаходу R вибирають із групи, що містить водень і метил. В 10 10 іншому здійсненні R являє собою водень. В іншому здійсненні даного винаходу R є (C1-C4)алкілом, наприклад метилом. 12 13 14 15 16 В одному здійсненні даного винаходу R , R , R , R і R вибирають, незалежно один від одного, із групи, що містить водень, галоген, (C1-C4)-алкіл, (C1-C4)-алкіл-O-, (C1-C4)-алкіл-S(O)m-, H2N-, (C1-C4)-алкіл-NH-, (C1-C4)-алкіл-N((C1-C4)-алкіл)-, NC- і O2N-, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень, галоген, (C1-C4)-алкіл, (C1-C4)-алкіл-O-, NC- і O2N-, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень, галоген, (C1-C4)-алкіл, (C1-C4)-алкіл-O- і O2N-, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень, галоген, (C1-C4)-алкіл, (C1-C4)-алкіл-O- і NC, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень, галоген, (C1-C4)-алкіл і (C1-C4)-алкіл-O-, в іншому здійсненні - із групи, 12 13 що містить водень, галоген і (C1-C4)-алкіл. В одному здійсненні даного винаходу R і R вибирають, незалежно один від одного, із групи, що містить водень, галоген, (C 1-C4)-алкіл, (C1C4)-алкіл-O- і NC-, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень, галоген, (C1-C4)-алкіл і NC-, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень, галоген і NC-, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень і галоген, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень, хлор і фтор, в 12 іншому здійсненні - із групи, що містить водень і фтор. В одному здійсненні даного винаходу R 13 12 13 12 13 є воднем і R - фтором, чи R є фтором, а R - воднем. В іншому здійсненні R і R являють 14 15 собою водень. В одному здійсненні даного винаходу R і R вибирають, незалежно один від одного, із групи, що містить водень, галоген, (C 1-C4)-алкіл і (C1-C4)-алкіл-O-, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень, галоген і (C1-C4)-алкіл, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень і галоген, в іншому здійсненні - з групи, що містить водень, хлор і фтор. В іншому 14 15 16 здійсненні R і R являють собою водень. В одному здійсненні даного винаходу R вибирають із групи, що містить водень, галоген, (C1-C4)-алкіл і (C1-C4)-алкіл-O-, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень, галоген і (C1-C4)-алкіл, в іншому здійсненні - із групи, що містить 18 UA 105178 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 водень і галоген, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень, хлор і фтор. В іншому 16 здійсненні даного винаходу R є воднем. 20 В одному здійсненні даного винаходу R вибирають із групи, що містить водень і метил. В 20 20 іншому здійсненні R являє собою водень. В іншому здійсненні R є (C1-C4)-алкілом, наприклад метилом. 21 24 В одному здійсненні даного винаходу група R є групою формули II, тобто, формули R 23 23 R -, що з'єднується з іншою молекулою за допомогою групи R , як позначено у відношенні 22 даної групи й у цілому кінцевою рискою, що означає вільний зв'язок, і групу R вибирають із 30 30 30 30 30 групи, що містить водень, галоген, R , HO-, R -O-, R -C(O)-O-, R -S(O)2-O-, R -S(O)m-, H2N-, 30 30 30 30 30 71 30 30 71 30 R -NH-, R -N(R )-, R -C(O)-NH-, R -C(O)-N(R )-, R -S(O)2-NH-, R -S(O)2-N(R )-, R -C(O)-, 30 30 30 30 30 30 HO-C(O)-, R -O-C(O)-, H2N-C(O)-, R -NH-C(O)-, R -N(R )-C(O)-, H2N-S(O)2-, R -NH-S(O)2-, R 30 1 22 N(R )-S(O)2-, NC-, O2N- і Het . В іншому здійсненні даного винаходу група R є групою формули 21 30 30 30 30 II, і групу R вибирають із групи, що містить водень, галоген, R , HO-, R -O-, R -C(O)-O-, R 30 30 30 30 30 30 71 30 S(O)2-O-, R -S(O)m-, H2N-, R -NH-, R -N(R )-, R -C(O)-NH-, R -C(O)-N(R )-, R -S(O)2-NH-, 30 71 30 30 30 30 30 R -S(O)2-N(R )-, R -C(O)-, HO-C(O)-, R -O-C(O)-, H2N-C(O)-, R -NH-C(O)-, R -N(R )-C(O)-, 30 30 30 1 H2N-S(O)2-, R -NH-S(O)2-, R -N(R )-S(O)2-, NC-, O2N- і Het . 21 22 В одному здійсненні даного винаходу одну з груп R і R , що не є групою формули II, 30 30 30 30 30 вибирають із групи, що містить водень, галоген, R , R -O-, R -C(O)-O-, R -S(O)m-, H2N-, R 30 30 30 30 NH-, R -N(R )-, R -C(O)-NH-, R -C(O)- і NC-, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень, галоген, (C1-C4)-алкіл, HO-(C1-C4)-алкіл-, (C1-C4)-алкіл-O-, (C1-C4)-алкіл-S(O)m-, H2N-, (C1-C4)алкіл-NH-, di((C1-C4)-алкіл)N-, (C1-C4)-алкіл-C(O)- і NC-, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень, галоген, (C1-C4)-алкіл, HO-(C1-C4)-алкіл-, (C1-C4)-алкіл-O-, (C1-C4)-алкіл-S(O)m-, (C1-C4)алкіл-C(O)- і NC-, в іншому здійсненні - із групи, що містить галоген, (C1-C4)-алкіл, HO-(C1-C4)алкіл-, (C1-C4)-алкіл-O-, (C1-C4)-алкіл-S(O)m-, H2N-, (C1-C4)-алкіл-NH-, ді((C1-C4)-алкіл)N-, (C1-C4)алкіл-C(O)- і NC-, в іншому здійсненні - із групи, що містить (C1-C4)-алкіл, HO-(C1-C4)-алкіл-, (C1C4)-алкіл-O-, (C1-C4)-алкіл-S(O)m-, H2N-, (C1-C4)-алкіл-NH-, ді((C1-C4)-алкіл)N-, (C1-C4)-алкіл-C(O)і NC-, в іншому здійсненні - із групи, що містить (C1-C4)-алкіл, HO-(C1-C4)-алкіл-, (C1-C4)-алкіл-O-, (C1-C4)-алкіл-S(O)m-, (C1-C4)-алкіл-NH-, ді((C1-C4)-алкіл)N- і (C1-C4)-алкіл-C(O)-. В одному 21 22 здійсненні даного винаходу одну з груп R і R , що не є групою формули II, вибирають із групи, що містить (C1-C4)-алкіл, (C1-C4)-алкіл-O-, (C1-C4)-алкіл-S(O)m-, (C1-C4)-алкіл-NH- і ді((C1-C4)алкіл)N-, в іншому здійсненні - із групи, що містить (C1-C4)-алкіл, (C1-C4)-алкіл-O- і (C1-C4)-алкілS(O)m-, в іншому здійсненні - із групи, що містить (C1-C4)-алкіл-O- і (C1-C4)-алкіл-S(O)m-. В іншому 21 22 здійсненні ту групу R і R , що не є групою формули II, вибирають із групи, в яку входять (C 1C4)-алкіл, HO-(C1-C4)-алкіл-, (C1-C4)-алкіл-O- і (C1-C4)-алкіл-C(O)-, в іншому здійсненні - із групи, що містить (C1-C4)-алкіл, HO-(C1-C4)-алкіл- і (C1-C4)-алкіл-O-, в іншому здійсненні - із групи, що 21 22 містить (C1-C4)-алкіл і (C1-C4)-алкіл-O-. В іншому здійсненні одна з груп R і R , що не є групою формули II, являє собою (C1-C4)-алкіл-O-, наприклад метокси або етокси. 21 В одному здійсненні даного винаходу, у випадку якщо група R є групою формули II, групу 22 R вибирають із групи, що містить (C1-C4)-алкіл і (C1-C4)-алкіл-O-, і в іншому здійсненні - (C1-C4)22 21 алкіл-O-, а у випадку якщо група R є групою формули II, групу R вибирають із групи, що 30 30 30 30 30 30 містить водень, галоген, R , HO-, R -O-, R -C(O)-O-, R -S(O)2-O-, R -S(O)m-, H2N-, R -NH-, 30 30 30 30 71 30 30 71 30 R -N(R )-, R -C(O)-NH-, R -C(O)-N(R )-, R -S(O)2-NH-, R -S(O)2-N(R )-, R -C(O)-, HO-C(O)-, 30 30 30 30 30 30 30) R -O-C(O)-, H2N-C(O)-, R -NH-C(O)-, R -N(R )-C(O)-, H2N-S(O)2-, R -NH-S(O)2-, R -N(R 1 S(O)2-, NC-, O2N- і Het , або відповідно до визначення в будь-якому здійсненні або іншому 21 визначенні R , наведеному в даному документі. 23 Кількість членів у ланцюгу, що представляє R може бути 1, 2, 3, 4 або 5. В одному 23 24 здійсненні даного винаходу двовалентна група R являє собою прямий зв'язок, тобто, група R приєднана безпосередньо до кільця, що містить групи Y і Z, як показано у формулі I. В іншому 23 здійсненні R являє собою прямий зв’язок або ланцюг, що містить 1, 2, 3 або 4 члени ланцюга. 23 В іншому здійсненні R являє собою прямий зв’язок або ланцюг, що містить 2, 3 або 4 члени ланцюга, в іншому здійсненні - прямий зв’язок або ланцюг, що містить 2 або 3 члени ланцюга, в іншому здійсненні - прямий зв’язок або ланцюг, що містить 3 члени ланцюга, причому в цих здійсненнях члени ланцюги визначаються відповідно до визначення вище або нижче. В іншому 23 здійсненні R являє собою ланцюг, що містить 1, 2, 3, 4 або 5 членів ланцюга, в іншому здійсненні - ланцюг, що містить 1, 2, 3 або 4 члени ланцюга, в іншому здійсненні - ланцюг, що містить 2, 3 або 4 члени ланцюга, в іншому здійсненні - ланцюг, що містить 2 або 3 члени ланцюга, в іншому здійсненні - ланцюг, що містить 3 члени ланцюга, причому в цих здійсненнях члени ланцюги визначаються відповідно до визначення вище або нижче. В одному здійсненні 23 даного винаходу 0 або 1 член ланцюга, що представляє R , є гетерочленом ланцюга, а в 23 іншому здійсненні один із членів ланцюга, що представляє R , є гетерочленом ланцюга, 19 UA 105178 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 причому в цих здійсненнях гетерочлени ланцюги визначаються відповідно до визначення вище 23 або нижче. В іншому здійсненні даного винаходу жоден із членів ланцюга, що представляє R , не є гетерочленом ланцюга. В одному здійсненні даного винаходу гетерочлени ланцюга, що 23 25 представляє R , вибирають із групи, що містить N(R ), O, S і S(O)2. В іншому здійсненні даного 23 25 винаходу гетерочлени ланцюга, що представляє R , вибирають із групи, що містить N(R ), O і 25 S, в іншому здійсненні - із групи, що містить N(R ) і O, в іншому здійсненні - із групи, що містить 25 O і S, в іншому здійсненні - із групи, що містить N(R ), O і S(O)2, в іншому здійсненні - із групи, 25 що містить N(R ) і S(O)2, в іншому здійсненні - із групи, що містить O і S(O)2. В іншому здійсненні даного винаходу гетерочлени, що можуть бути присутніми у ланцюгу, що 23 представляє R , являють собою О (кисень), в іншому здійсненні гетерочлени які можуть бути 23 25 присутніми у ланцюгу, що представляє R , являють собою N(R ). В іншому здійсненні даного 23 винаходу 0 або 1 гетерочлен є присутнім у ланцюгу, що представляє R , представляючи собою О (кисень), і в іншому здійсненні один гетерочлен, що є присутнім у ланцюгу, являє собою O. В іншому здійсненні даного винаходу 0 або 1 гетерочлен є присутнім у ланцюгу, що представляє 23 25 R , представляючи собою N(R ), і в іншому здійсненні один гетерочлен, що є присутнім у 25 ланцюгу, являє собою N(R ). 23 Гетерочлени ланцюга, що представляє R , можуть бути присутніми у будь-яких позиціях 23 ланцюга, за умови що одержана група відповідає параметрам, вказаних вище у відношенні R і 26 26 сполук даного винаходу в цілому. У випадку якщо дві суміжні групи C(R )(R ) у ланцюгу, що 23 представляє R , з'єднані між собою подвійним зв’язком або потрійним зв'язком, в одному здійсненні даного винаходу гетерочлени ланцюга не присутні в позиціях, суміжних з таким подвійним або потрійним зв'язком. Гетерочлени ланцюга можуть бути присутніми в одному кінці 24 або в обох кінцях ланцюга і, таким чином, можуть з'єднуватися прямим зв'язком із групою R і (або) з кільцем, що містить групи Y і Z, як показано у формулі I, і (або) всередині ланцюга. У 23 випадку якщо один або два гетерочлени присутні в ланцюгу, що представляє R , в одному здійсненні даного винаходу щонайменше один з термінальних членів ланцюга є гетерочленом, і 24 в іншому здійсненні термінальний член ланцюга, приєднаний до групи R , є гетерочленом, і в іншому здійсненні термінальний член ланцюга, приєднаний до кільця, що містить групи Y і Z, є гетерочленом. В одному здійсненні даного винаходу один із членів ланцюга, що представляє 23 R , є гетерочленом, і даний гетерочлен є термінальним членом ланцюга, приєднаним до групи 24 23 R . В іншому здійсненні один із членів ланцюга, що представляє R , є гетерочленом, і даний гетерочлен є термінальним членом ланцюга, приєднаним до кільця, що містить групи Y і Z, як показано у формулі I. 26 26 23 У випадку якщо дві суміжні групи C(R )(R ) у ланцюгу, що представляє R , з'єднані між собою подвійним зв’язком або потрійним зв'язком, такий ланцюг містить ненасичену 26 26 26 двовалентну групу -C(R )=C(R )-, в якій R визначають відповідно до опису вище й в одному здійсненні даного винаходу вибирають із групи, що містить водень і (C 1-C4)-алкіл, або ненасичену групу формули -C≡C-. Члени ланцюга, не з'єднані між собою подвійним зв’язком або потрійним зв'язком, з'єднуються між собою одинарним зв'язком. У випадку якщо дві суміжні 26 26 26 групи C(R )(R ) з'єднані подвійним зв'язком, одна з груп R у кожній із суміжних груп 26 26 C(R )(R ) може розглядатися як вільний зв'язок, причому два вільні зв'язки утворюють другий 26 26 зв'язок між відповідними атомами вуглецю. У випадку якщо дві суміжні групи C(R )(R ) з'єднані 26 26 26 потрійним зв'язком, обидві групи R у кожній із суміжних груп C(R )(R ) можуть розглядатися як вільний зв'язок, причому обидві пари вільних зв'язків утворюють другий і третій зв'язок між відповідними атомами вуглецю. В одному здійсненні даного винаходу вказана ненасичена група 23 присутня не більше одного разу в ланцюгу, що представляє R . Вказана ненасичена група 23 може бути присутньою у будь-якій позиції ланцюга, що представляє R , і зустрічається в будь24 якому кінці ланцюга і, таким чином, може з'єднуватися прямим зв'язком із групою R і (або) з кільцем, що містить групи Y і Z, як показано у формулі I, або бути всередині ланцюга. В одному здійсненні даного винаходу вказана ненасичена група не прилягає до гетерочлену. В одному 23 здійсненні даного винаходу ланцюг, що представляє R , не містить подвійний або потрійний 26 26 зв'язок. В іншому здійсненні дві суміжні групи C(R )(R ) можуть бути з'єднані між собою 26 26 подвійним зв'язком. В іншому здійсненні дві суміжні групи C(R )(R ) можуть бути з'єднані між 26 26 собою потрійним зв'язком. В іншому здійсненні дві суміжні групи C(R )(R ) з'єднані між собою 23 потрійним зв'язком, тобто, в даному здійсненні ланцюг, що представляє R , містить потрійний 23 зв'язок. В іншому здійсненні група R являє собою групу формули -C≡C-. 23 В одному здійсненні даного винаходу R вибирають із прямого зв'язку і з одного або більше ланцюгів, що є присутнім у наступних прикладах груп формули II, що приєднані до кільця, що містить групи Y і Z, як показано у формулі I, вільним зв’язком, представленим термінальною 23 24 рискою, і з груп формули II одержують у свою чергу групи R шляхом видалення групи R : 20 UA 105178 C2 24 26 26 24 R -C(R )(R )-, 24 R -C≡C-, 24 26 26 R -C(R )(R )-S-, 24 R -S(O)2-O-, 24 26 26 26 26 R -C(R )=C(R )-C(R )(R )-, 24 26 26 26 26 R -O-C(R )(R )-C(R )(R )-, 24 26 26 26 26 R -C(R )(R )-C(R )(R )-S-, 24 26 26 26 26 R -S-C(R )(R )-C(R )(R )-, 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 26 26 26 26 R -C(R )(R )-C(R )(R )-, 24 26 26 R -C(R )(R )-O-, 24 26 26 25 R -C(R )(R )-N(R )-, 24 26 26 26 26 26 26 R -C(R )(R )-C(R )(R )-C(R )(R )-, 24 26 26 26 26 R -C(R )(R )-C(R )(R )-O-, 24 26 26 26 26 R -C(R )(R )-O-C(R )(R )-, 24 26 26 26 26 R -C(R )(R )-S-C(R )(R )-, 24 26 26 26 26 25 R -C(R )(R )-C(R )(R )-N(R )-, 25 26 причому в цих групах формули II групи R , R і R визначаються відповідно до визначення вище або нижче. 24 31 31 31 В одному здійсненні даного винаходу R вибирають із групи, що містить R , R -O-, R 31 31 31 31 31 71 31 S(O)m-, H2N-, R -NH-, R -N(R )-, R -C(O)-NH-, R -C(O)-N(R )-, HO-C(O)-, R -O-C(O)-, H2N31 31 31 C(O)-, R -NH-C(O)-, R -N(R )-C(O)-, NC- і моноциклічне, біциклічне або трициклічне кільце з 31 31 31 кількістю членів від 3-х до 10-і, в іншому здійсненні - із групи, що містить R , R -O-, R -S(O)m-, NC- і моноциклічне, біциклічне або трициклічне кільце з кількістю членів від 3-х до 10-і, в іншому 31 31 здійсненні - із групи, що містить R , R -O- і моноциклічне, біциклічне або трициклічне кільце з кількістю членів від 3-х до 10-і, в іншому здійсненні - із групи, що містить (C1-C6)-алкіл, (C1-C6)алкіл-O- і моноциклічне, біциклічне або трициклічне кільце з кількістю членів від 3-х до 10-і, причому у всіх цих здійсненнях моноциклічне, біциклічне або трициклічне кільце з кількістю членів від 3-х до 10-і визначають відповідно до визначення вище або нижче, може бути насиченим або ненасиченим і містить 0, 1, 2 або 3 однакові або різні гетерочлени кільця, 32 вибрані із групи, що містить N, N(R ), O, S, S(O) і S(O)2 і може необов'язково мати на атомах вуглецю кільця один або більше однакових різних замісників, вибраних із групи, що містить 33 33 33 33 33 33 33 33 33 галоген, R , HO-, R -O-, R -C(O)-O-, R -S(O)2-O-, R -S(O)m-, H2N-, R -NH-, R -N(R )-, R 33 71 33 33 71 33 C(O)-NH-, R -C(O)-N(R )-, R -S(O)2-NH-, R -S(O)2-N(R )-, H2N-S(O)2-NH-, R -NH-S(O)2-NH-, 33 33 71 33 71 33 33 71 33 R -N(R )-S(O)2-NH-, H2N-S(O)2-N(R )-, R -NH-S(O)2-N(R )-, R -N(R )-S(O)2-N(R )-, R -C(O)-, 33 33 33 33 33 33 HO-C(O)-, R -O-C(O)-, H2N-C(O)-, R -NH-C(O)-, R -N(R )-C(O)-, H2N-S(O)2-, R -NH-S(O)2-, R 33 N(R )-S(O)2-, NC-, O2N-, оксо, феніл і Het, або має інші вказані тут значення. В іншому 24 здійсненні даного винаходу R являє собою моноциклічне, біциклічне або трициклічне кільце з кількістю членів від 3-х до 10-і, обумовлене відповідно до визначення вище або нижче, що може бути насиченим або ненасиченим і містить 0, 1, 2 або 3 однакові або різні гетерочлени кільця, 32 вибрані із групи, що містить N, N(R ), O, S, S(O) і S(O)2, причому кільце може необов'язково мати на атомах вуглецю кільця один або більше однакових або різних замісників, вибраних із 33 33 33 33 33 33 групи, що містить галоген, R , HO-, R -O-, R -C(O)-O-, R -S(O)2-O-, R -S(O)m-, H2N-, R -NH-, 33 33 33 33 71 33 33 71 33 R -N(R )-, R -C(O)-NH-, R -C(O)-N(R )-, R -S(O)2-NH-, R -S(O)2-N(R )-, H2N-S(O)2-NH-, R 33 33 71 33 71 33 33 NH-S(O)2-NH-, R -N(R )-S(O)2-NH-, H2N-S(O)2-N(R )-, R -NH-S(O)2-N(R )-, R -N(R )-S(O)271 33 33 33 33 33 N(R )-, R -C(O)-, HO-C(O)-, R -O-C(O)-, H2N-C(O)-, R -NH-C(O)-, R -N(R )-C(O)-, H2N-S(O)2-, 33 33 33 R -NH-S(O)2-, R -N(R )-S(O)2-, NC-, O2N-, оксо, феніл і Het, або має інші вказані тут значення. В одному здійсненні даного винаходу моноциклічне, біциклічне або трициклічне кільце з 24 кількістю членів від 3-х до 10-і, що представляє R , є моноциклічним або біциклічним кільцем, і в іншому здійсненні воно є моноциклічним кільцем, причому всі кільця можуть бути необов'язково заміщені, як вказано вище або нижче. В одному здійсненні даного винаходу 24 моноциклічне, кільце, що представляє R , має від 3 до 7 членів, в іншому здійсненні - 3 члени, 5 членів або 7 членів, в іншому здійсненні - 3 члени, 5 членів або 6 членів, в іншому здійсненні 5 членів або 6 членів, в іншому здійсненні - 6 членів, причому всі кільця можуть бути необов'язково заміщені, як вказано вище або нижче. В одному здійсненні даного винаходу 24 біциклічне або трициклічне кільце, що представляє R , має від 7 до 10 членів, причому всі кільця можуть бути необов'язково заміщені, як вказано вище або нижче. В одному здійсненні 24 даного винаходу кільце, що представляє R , є насиченим кільцем або ненасиченим кільцем, включаючи частково ненасичене, тобто, неароматичне кільце, що містить 0, 1, 2 або 3, наприклад 0, 1 або 2 подвійних зв'язків у кільці, чи ароматичне кільце, причому всі кільця можуть бути необов'язково заміщені, як вказано вище або нижче. В іншому здійсненні кільце, 24 що представляє R , є насиченим кільцем або частково ненасиченим кільцем, що містить 0, 1, 2 або 3, наприклад 0, 1 або 2 подвійних зв'язків у кільці, причому всі кільця можуть бути необов'язково заміщені, як вказано вище або нижче. В іншому здійсненні даного винаходу 24 кільце, що представляє R , є ароматичним кільцем, в іншому здійсненні ароматичне кільце вибирають з бензолу, ароматичних 5-членних і 6-членних моноциклічних гетероциклів, нафталіну й ароматичних 9-членних і 10-членних біциклічних гетероциклів, в іншому здійсненні 21 UA 105178 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ароматичне кільце вибирають з бензолу, ароматичних 5-членних і 6-членних моноциклічних гетероциклів, в іншому здійсненні ароматичне кільце вибирають з бензолу і тіофену, причому всі кільця можуть бути необов'язково заміщені, як вказано вище або нижче. В іншому здійсненні 24 кільце, що представляє R , є бензольним кільцем, що може бути необов'язково заміщене, як вказано вище або нижче, тобто, замісниками, вказаними вище або нижче у відношенні кільця з 24 кількістю членів від 3 до 10, що представляє R . У плані залишків у даному останнім здійсненні 24 R є фенільною групою, що може бути необов'язково заміщена, як вказано вище або нижче, тобто, замісниками, вказаними вище або нижче у відношенні кільця з кількістю членів від 3 до 24 10, що представляє R . В одному здійсненні даного винаходу кількість гетерочленів, що можуть бути присутніми у 24 кільці з кількістю членів від 3 до 10, що представляє R , складає 0, 1 або 2, в іншому здійсненні даного винаходу кількість гетерочленів дорівнює 0 або 1, а в іншому здійсненні даного винаходу кількість гетерочленів дорівнює 0 (нулю), тобто, в даному останнім здійсненні кільце з кількістю 24 членів від 3 до 10, що представляє R , є карбоциклічним кільцем, причому всі кільця можуть бути необов'язково заміщені, як вказано вище або нижче. В одному здійсненні даного винаходу гетерочлени, що можуть бути присутніми у кільці з кількістю членів від 3 до 10, що представляє 24 32 32 R , вибирають з N, N(R ), O, S і S(O)2, в іншому здійсненні - з N, N(R ), O і S, в іншому 32) здійсненні - з N, O і S, в іншому здійсненні - з N(R , O і S, в іншому здійсненні - з N і S. В одному здійсненні даного винаходу кількість замісників, що можуть бути присутніми на 24 атомах вуглецю в кільці з кількістю членів від 3 до 10, що представляє R , складає 1, 2, 3, 4 або 5, в іншому здійсненні кількість замісників, що можуть бути присутніми в атомах вуглецю, складає 1, 2, 3 або 4, в іншому здійсненні кількість замісників, що можуть бути присутніми в атомах вуглецю, складає 1, 2 або 3, в іншому здійсненні кількість замісників, що можуть необов’язково бути присутніми в атомах вуглецю, складає 1 або 2. В одному здійсненні даного винаходу замісники, що можуть необов’язково бути присутніми 24 на атомах вуглецю в кільці з кількістю членів від 3 до 10, що представляє R , включаючи 24 бензольне кільце або фенільну групу, відповідно, що представляють R , вибирають із групи, що 33 33 33 33 33 33 33 33 містить галоген, R , HO-, R -O-, R -S(O)m-, H2N-, R -NH-, R -N(R )-, R -C(O)-NH-, R -C(O)71 33 33 71 33 33 33 N(R )-, R -S(O)2-NH-, R -S(O)2-N(R )-, H2N-S(O)2-NH-, R -NH-S(O)2-NH-, R -N(R )-S(O)2-NH-, 71 33 71 33 33 71 33 H2N-S(O)2-N(R )-, R -NH-S(O)2-N(R )-, R -N(R )-S(O)2-N(R )-, HO-C(O)-, R -O-C(O)-, H2N33 33 33 C(O)-, R -NH-C(O)-, R -N(R )-C(O)-, NC-, оксо, феніл і Het, в іншому здійсненні - із групи, що 33 33 33 33 33 33 33 33 містить галоген, R , HO-, R -O-, R -S(O)m-, H2N-, R -NH-, R -N(R )-, R -C(O)-NH-, R -C(O)71 33 33 71 33 33 33 N(R )-, R -S(O)2-NH-, R -S(O)2-N(R )-, H2N-S(O)2-NH-, R -NH-S(O)2-NH-, R -N(R )-S(O)2-NH-, 71 33 71 33 33 71 33 H2N-S(O)2-N(R )-, R -NH-S(O)2-N(R )-, R -N(R )-S(O)2-N(R )-, HO-C(O)-, R -O-C(O)-, H2N33 33 33 C(O)-, R -NH-C(O)-, R -N(R )-C(O)- і NC-, в іншому здійсненні - із групи, що містить галоген, 33 33 33 33 33 33 33 33 R , HO-, R -O-, R -S(O)m-, H2N-, R -NH-, R -N(R )-, R -C(O)-NH-, R -S(O)2-NH-, H2N-S(O)233 33 33 33 33 NH-, R -NH-S(O)2-NH-, R -N(R )-S(O)2-NH-, HO-C(O)-, R -O-C(O)-, H2N-C(O)-, R -NH-C(O)-, 33 33 33 33 33 R -N(R )-C(O)- і NC-, в іншому здійсненні - із групи, що містить галоген, R , HO-, R -O-, R 33 33 33 33 33 33 S(O)m-, H2N-, R -NH-, R -N(R )-, R -C(O)-NH-, R -S(O)2-NH-, H2N-S(O)2-NH-, R -NH-S(O)2-NH-, 33 33 33 33 33 R -N(R )-S(O)2-NH-, H2N-C(O)-, R -NH-C(O)-, R -N(R )-C(O)- і NC-, в іншому здійсненні - із 33 33 33 33 33 33 33 групи, що містить галоген, R , HO-, R -O-, R -S(O)m-, H2N-, R -NH-, R -N(R )-, R -C(O)-NH-, 33 33 33 33 R -S(O)2-NH-, H2N-C(O)-, R -NH-C(O)-, R -N(R )-C(O)- і NC-, в іншому здійсненні - із групи, що 33 33 33 33 33 33 33 33 містить галоген, R , HO-, R -O-, R -S(O)m-, H2N-, R -NH-, R -N(R )-, R -C(O)-NH-, R -C(O)71 33 33 71 33 33 33 N(R )-, R -S(O)2-NH-, R -S(O)2-N(R )-, H2N-C(O)-, R -NH-C(O)-, R -N(R )-C(O)- і NC-, в 33 33 33 33 33 іншому здійсненні – із групи, що містить галоген, R , HO-, R -O-, R -S(O)m-, R -C(O)-NH-, R 71 33 33 71 33 33 33 C(O)-N(R )-, R -S(O)2-NH-, R -S(O)2-N(R )-, H2N-C(O)-, R -NH-C(O)-, R -N(R )-C(O)- і NC-, в 33 33 33 33 33 іншому здійсненні - із групи, що містить галоген, R , HO-, R -O-, R -S(O)m-, R -C(O)-NH-, R 33 33 33 S(O)2-NH-, H2N-C(O)-, R -NH-C(O)-, R -N(R )-C(O)- і NC-, в іншому здійсненні - із групи, що 33 33 33 33 33 33 містить галоген, R , HO-, R -O-, R -C(O)-NH-, R -S(O)2-NH-, H2N-C(O)-, R -NH-C(O)-, R 33 33 33 33 N(R )-C(O)- і NC-, в іншому здійсненні - із групи, що містить галоген, R , R -O-, R -C(O)-NH-, 33 33 33 33 R -S(O)2-NH-, H2N-C(O)-, R -NH-C(O)-, R -N(R )-C(O)- і NC-, в іншому здійсненні - із групи, що 33 33 33 33 містить галоген, R , R -O- і NC-, в іншому здійсненні - із групи, що містить галоген, R і R -O-, 33 33 71 в іншому здійсненні - із групи, що містить галоген і R , причому у всіх цих здійсненнях R і R 33 визначаються відповідно до визначення вище або нижче, і R може необов'язково мати один 70 33 або більше однакових або різних замісників R . В одному здійсненні даного винаходу групи R 23 у цих замісниках у кільці, що представляє R , вибирають, незалежно один від одного, із групи, що містить (C1-C6)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл і (C3-C7)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл-, в іншому здійсненні - із групи, що містить (C 1-C6)-алкіл, (C3-C6)-циклоалкіл і (C3-C6)-циклоалкіл-(C1-C2)алкіл-, в іншому здійсненні - із групи, що містить (C1-C6)-алкіл, (C3-C6)-циклоалкіл і (C3-C6)циклоалкіл-CH2-, в іншому здійсненні - із групи, що містить (C1-C6)-алкіл, циклопропіл і 22 UA 105178 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклопропіл-CH2-, наприклад із групи, що містить (C1-C6)-алкіл, в іншому здійсненні - із групи, що містить (C1-C4)-алкіл, циклопропіл і циклопропіл-CH2-, наприклад із групи, що містить (C1-C4)70 алкіл. В одному здійсненні даного винаходу кількість замісників R , що можуть необов’язково 33 бути присутніми у цих групах R крім будь-яких фтор-замісників, а у випадку циклоалкільних груп - будь-яких замісників (C1-C4)-алкіл, дорівнює, незалежно один від одного, 0, 1, 2 або 3, в іншому здійсненні - 0, 1 або 2, в іншому здійсненні - 0 або 1, в іншому здійсненні - 0. В одному 70 33 здійсненні даного винаходу замісники R у цих групах R вибирають, незалежно один від 71 71 71 71 71 71 одного, із групи, що містить HO-, R -O-, R -C(O)-O-, H2N-, R -NH-, R -N(R )-, R -C(O)-NH-, 71 71 71 71 71 R -C(O)-N(R )-, R -S(O)2-NH- і R -S(O)2-N(R )-, в іншому здійсненні - із групи, що містить HO-, 71 71 71 R -C(O)-O-, H2N-, R -C(O)-NH- і R -S(O)2-NH-, в іншому здійсненні - із групи, що містить HO-, 71 71 71 R -C(O)-O- і R -C(O)-NH-, в іншому здійсненні - із групи, що містить HO- і R -C(O)-NH-, в 71 іншому здійсненні - із групи, що містить HO- і R -O-, і ще в одному здійсненні даного винаходу 70 33 замісники R у цих групах R являють собою HO-. В одному здійсненні даного винаходу групи 71 33 R , що є присутнім у цих групах R , вибирають, незалежно один від одного, із групи, що містить (C1-C4)-алкіл, циклопропіл і циклопропіл-, в іншому здійсненні - із групи, що містить (C1-C4)-алкіл і циклопропіл, в іншому здійсненні - із групи, що містить (C1-C4)-алкіл. В одному здійсненні 24 даного винаходу R являє собою бензольне кільце або тіофенове кільце, наприклад бензольне 24 кільце, або у випадку відповідних залишків R являє собою фенільну чи групу тіофенільну (тієнільну) групу, наприклад фенільну групу, причому всі групи можуть бути необов'язково заміщені, як вказано вище. Прикладами конкретних залишків бензольного і тіофенового кілець, тобто, конкретних 24 фенільних і тіофенільних груп, що представляють R , з якихось одного або декількох прикладів 24 вибирають групу R в одному здійсненні даного винаходу, є феніл, 2-фторфеніл, 3-фторфеніл, 2-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 3-бромфеніл, 2,3-дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 2,5дифторфеніл, 2,5-дихлорфеніл, 2-хлор-6-фторфеніл, 3,4,5-трифторфеніл, 3-метилфеніл (мтоліл), 3-етилфеніл, 3-ізопропілфеніл, 3-циклопропілфеніл, 3-трет-бутил-5-метилфеніл, 3трифторметилфеніл, 3-(2-гідроксіетил)-феніл, 3-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-феніл, 3-(2ацетиламіноетил)-феніл, 2-фтор-5-метилфеніл, 3-хлор-2-метилфеніл, 5-хлор-2-метилфеніл, 5хлор-2-фтор-3-метилфеніл, 2-фтор-3-трифторметилфеніл, 2-фтор-5-трифторметилфеніл, 4фтор-3-трифторметилфеніл, 5-фтор-3-трифторметилфеніл, 3-хлор-4-трифторметилфеніл, 5хлор-2-трифторметилфеніл, 5-хлор-3-трифторметилфеніл, 3-етоксифеніл, 2-пропоксифеніл, 3ізопропоксифеніл, 3-трифторметоксифеніл, 3-(2,2,2-трифторетокси)-феніл, 5-хлор-2метоксифеніл, 3-хлор-4-метоксифеніл, 5-фтор-3-ізопропоксифеніл, 2-фтор-3трифторметоксифеніл, 4-метокси-3,5-диметилфеніл, 3-метокси-5-трифторметилфеніл, 3метилсульфанілфеніл, 3-етилсульфанілфеніл, 3-трифторметилсульфанілфеніл, 3етансульфонілфеніл, 3-ацетиламінофеніл, 3-метансульфоніламінофеніл, 3диметиламіносульфоніламінофеніл, 3-ціанофеніл, 2-тієніл, 3-тієніл, 4-метил-2-тієніл, 5-метил-3тієніл. В одному здійсненні даного винаходу загальна кількість атомів C, N, O і S, що присутні у 23 24 24 23 двох групах R і R , тобто, в групі, що заміщується, R -R -у кільці, що містить групи Y і Z, які представлені у формулі I, дорівнює щонайменше 6, в іншому здійсненні - не менше 7, в іншому здійсненні - не менше 8, в іншому здійсненні - не менше 9. 25 В одному здійсненні даного винаходу R вибирають із групи, що містить водень і метил, в 25 25 іншому здійсненні R являє собою водень. В іншому здійсненні даного винаходу R є (C1-C4)алкілом, наприклад метилом. 26 26 В одному здійсненні даного винаходу R , незалежно від кожної іншої групи R , вибирають із групи, що містить водень, фтор, метил і HO-, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень, фтор і (C1-C4)-алкіл, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень, фтор і метил, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень і фтор, в іншому здійсненні - з групи, що містить водень і 26 26 метил, і ще в одному здійсненні R являє собою водень, чи у всіх цих здійсненнях дві групи R , 26 25 зв'язані з одним атомом вуглецю, являють собою оксо, або дві групи R чи одна група R і одна 26 група R , разом із членами ланцюга, що входять в них, утворюють моноциклічне кільце з кількістю членів від 3 до 7, що є насиченим і містить 0, 1 або 2 однакових або різних 34 гетерочленів, вибраних із групи, що містить N, N(R ), O, S, S(O) і S(O)2, причому кільце може необов'язково мати на атомах вуглецю кільця один або більше однакових або різних замісників, 26 вибраних із групи, що містить фтор і (C1-C4)-алкіл. В іншому здійсненні даного винаходу R , 26 незалежно від кожної іншої групи R , вибирають із групи, що містить водень, фтор, метил і HO-, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень, фтор і (C1-C4)-алкіл, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень, фтор і метил, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень і фтор, 26 в іншому здійсненні - з групи, що містить водень і метил, і ще в одному здійсненні R - водень, 23 UA 105178 C2 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 25 26 або у всіх цих здійсненнях дві групи R або одна група R і одна група R , разом із членами ланцюга, що входять в них, утворюють моноциклічне кільце з кількістю членів від 3 до 7, що є насиченим і містить 0, 1 або 2 однакових або різних гетерочленів, вибраних із групи, що містить 34 N, N(R ), O, S, S(O) і S(O)2, причому кільце може необов'язково мати на атомах вуглецю кільця один або більше однакових або різних замісників, вибраних із групи, що містить фтор і (C 1-C4)26 26 алкіл. В іншому здійсненні даного винаходу R , незалежно від кожної іншої групи R , вибирають із групи, що містить водень, фтор, метил і HO-, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень, фтор і (C1-C4)-алкіл, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень, фтор і метил, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень і фтор, в іншому здійсненні - з групи, що 26 містить водень і метил, і ще в одному здійсненні всі групи R являють собою водень. 26 23 В одному здійсненні даного винаходу кількість груп R у ланцюгу, що представляє R , що є HO-, дорівнює 0, 1 або 2, в іншому здійсненні дорівнює 0 або 1, в іншому здійсненні дорівнює 0, в іншому здійсненні дорівнює 1. В одному здійсненні даного винаходу група HO-, що 26 представляє R , не є присутнім на атомі вуглецю, що прилягає до гетерочлену в ланцюгу, що 23 26 представляє R . В іншому здійсненні група HO-, що представляє R , не приєднується до атома 26 26 вуглецю, що приєднаний до сусідньої групи C(R )(R ) подвійним зв'язком. В одному здійсненні 26 23 даного винаходу кількість груп R у ланцюгу, що представляє R , що є (C1-C4)-алкілом, таким як метил, дорівнює 0, 1 або 2, в іншому здійсненні дорівнює 0 або 1, в іншому здійсненні дорівнює 0, в іншому здійсненні дорівнює 1, в іншому здійсненні дорівнює 2. В одному 26 23 здійсненні даного винаходу кількість груп R у ланцюгу, що представляє R , що є фтором, дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4, в іншому здійсненні 0, 1, 2 або 3, в іншому здійсненні дорівнює 0, 1 або 2, в іншому здійсненні дорівнює 0 або 1, в іншому здійсненні дорівнює 0, в іншому здійсненні дорівнює 1, в іншому здійсненні дорівнює 2. В одному здійсненні даного винаходу кількість оксо23 26 замісників у ланцюгу, що представляє R , що утворюються шляхом приєднання двох груп R до одного атома вуглецю, дорівнює 0, 1 або 2, в іншому здійсненні дорівнює 0 або 1, в іншому здійсненні дорівнює 0, в іншому здійсненні дорівнює 1. В одному здійсненні даного винаходу 26 23 R , оксо-замісник у ланцюгу, що представляє R , не є присутнім на атомі вуглецю, що прилягає до гетерочлену, вибраного з групи, що містить S(O) і S(O)2, в іншому здійсненні - із групи, що містить S, S(O) і S(O)2, в іншому здійсненні - із групи, що містить O, S, S(O) і S(O)2. 26 В одному здійсненні даного винаходу кількість кілець, утворених двома групами R або 25 26 однією групою R і однією групою R , разом із членами ланцюга, що входять до їх складу, дорівнює 0, 1 або 2, в іншому здійсненні дорівнює 0 або 1, в іншому здійсненні дорівнює 1, в іншому здійсненні дорівнює 0. В одному здійсненні даного винаходу кільце, утворене двома 26 25 26 групами R або однією групою R і однією групою R , разом із членами ланцюга, що входять в них, являє собою кільце з 3, 4, 5 або 6 членами, в іншому здійсненні - кільце з 3, 5 або 6 членами, в іншому здійсненні - кільце з 3 членами, в іншому здійсненні - кільце з 5 або 6 26 членами. В одному здійсненні даного винаходу дві групи R , разом із членами ланцюга, що 25 входять в них, можуть утворити кільце, що неможливо у випадку однієї групи R і однієї групи 26 R . В одному здійсненні даного винаходу кількість членів ланцюга, що входять у кільце, 26 25 26 утворене двома групами R або однією групою R і однією групою R , дорівнює 1, 2, 3 або 4, в іншому здійсненні дорівнює 1, 2 або 3, в іншому здійсненні дорівнює 1 або 2, в іншому 26 здійсненні дорівнює 1. Якщо таке кільце містить тільки один член ланцюга, дві групи R , що утворюють кільце, приєднуються до того самого атома вуглецю в ланцюгу і вказаний один член 26 ланцюга є атомом вуглецю, що несе дві групи R . Прикладами кілець, утворених двома 26 групами R , приєднаними до того самого атома вуглецю й одного члену ланцюга, є циклоалканові кільця, наприклад циклопропан, циклобутан, циклопентан або циклогексан, і гетероциклічні кільця, наприклад тетрагідротіофен, тетрагідротіопіран, оксетан, тетрагідрофуран, тетрагідропіран, азетидин,піролідин або піперидин, наприклад циклопропан, 23 24 що містять будь-які сусідні члени ланцюга, що представляє R і (або) групу R і (або) кільце, що містить групи Y і Z, що представлені у формулі I, на тому ж атомі вуглецю в кільці, причому такі кільця можуть бути необов'язково заміщені, як було вказано. У випадку якщо кільце, 26 25 26 утворене двома групами R або однією групою R і однією групою R , разом із членами 26 ланцюга, що входять в них, складається з двох членів ланцюга, дві групи R , що утворюють 26 кільце, приєднуються до двох сусідніх атомів вуглецю в ланцюгу або одна група R 25 приєднується до атома вуглецю, що примикає до групи N (R ), відповідно. Прикладами кілець, утворених у такому випадку, також є циклоалканові кільця, наприклад циклопропан, циклобутан, циклопентан або циклогексан, і гетероциклічні кільця, наприклад тетрагідротіофен, тетрагідротіопіран, оксетан, тетрагідрофуран, тетрагідропіран, азетидин, піролідин або піперидин, наприклад циклопропан, що містять будь-які сусідні члени ланцюга, що представляє 23 24 R і (або) групу R і (або) кільце, що містить групи Y і Z, що представлені у формулі I, на двох 24 UA 105178 C2 5 10 15 20 25 30 сусідніх атомах вуглецю в кільці або на атомі азоту в кільці і сусідньому атомі вуглецю в кільці, причому такі кільця можуть бути необов'язково заміщені, як було вказано. 26 25 У випадку якщо кільце, утворене двома групами R або однією групою R і однією групою 26 R , разом із членами ланцюга, що входять в них, складається з більше ніж одного члена 26 26 ланцюга, крім як мінімум однієї групи C(R )(R ), члени ланцюга, що входять в них, можуть 25 також бути гетерочленами, включаючи групу N(R ), що у такому випадку є гетерочленом утвореного кільця. В одному здійсненні даного винаходу загальне кількість гетерочленів у такому кільці дорівнює 0, 1 або 2, в іншому здійсненні дорівнює 0 або 1, в іншому здійсненні дорівнює 0, в іншому здійсненні дорівнює 1. В одному здійсненні даного винаходу гетерочлени в 34 такому кільці вибирають із групи, що містить N, N(R ), O і S, в іншому здійсненні - із групи, що 34 34 містить N, N(R ) і O, в іншому здійсненні - із групи, що містить N і N(R ), в іншому здійсненні - із 34 34 групи, що містить N(R ) і O, в іншому здійсненні - з групи, що містить N(R ), в іншому здійсненні гетероатомом у такому кільці є N, і ще в одному здійсненні гетероатомом у такому кільці є O, 26 25 причому гетероатом N у кільці, утвореному двома групами R або однією групою R і однією 26 25 групою R , разом із вхідними в нього членами ланцюга, є атомом азоту гетерочлену N(R ). В одному здійсненні даного винаходу кількість замісників, що можуть необов’язково бути 26 25 26 присутніми у кільці, утвореному двома групами R або однією групою R і однією групою R , разом із вхідними в нього членами ланцюга, дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4, в іншому здійсненні дорівнює 0, 1, 2 або 3, в іншому здійсненні дорівнює 0, 1 або 2, в іншому здійсненні дорівнює 0 або 1, в іншому здійсненні дорівнює 0. В одному здійсненні даного винаходу (С 1-С4)-алкіл26 25 замісники, що присутні в кільці, утвореному двома групами R або однією групою R і однією 26 групою R , разом із вхідними в нього членами ланцюга, є метилом. В одному здійсненні даного 26 25 винаходу замісники, що присутні в кільці, утвореному двома групами R або однією групою R і 26 однією групою R , разом із вхідними в нього членами ланцюга, є фтором, в іншому здійсненні вони є однаковими або різними (С1-С4)-алкільними групами, наприклад метилом. 23 26 Приклади конкретних груп R , включаючи вхідні в них конкретні групи R , наведені в наступних прикладах груп формули II, що приєднані до кільця, що містить групи Y і Z, як показано у формулі I, вільним зв’язком, представленим термінальною рискою або термінальною 23 лінією в структурній формулі, і з цих груп формули II одержують у свою чергу групи R шляхом 24 24 видалення групи R , причому в ці групи формули II група R визначається відповідно до визначення вище або нижче: 24 24 R -CH2-, R -CF2-, 24 R -CH2-CH2-, 24 24 R -C≡C-, 24 R -CF2-O-, 24 R -CH2-NH-, 24 R -C(O)-NH-, 24 R -CH2-CH2-CH2-, 24 R -CF2-CH2-CH2-, 24 R -CH2-CH2-CH(OH)-, R -CH2-O-, 24 R -CH2-S-, 24 R -CH2-N(CH3)-, 24 R -S(O)2-O-, 24 R -CH2-CH2-CF2-, 24 R -CH(OH)-CH2-CH2-, 24 R -CH2-CH2-C(CH3)2-, 24 R -C(CH3)2-CH2-CH2-, 24 R -CH=CH-CH2-, 24 24 R -CH=CH-CH(OH)-, R -CH2-CH2-O-, 25 UA 105178 C2 24 24 R -CH2-CF2-O-, 24 R -CF2-CH2-O-, 24 R -CH(CH3)-CH2-O-, R -CH(F)-CH2-O-, 24 R -CF2-CF2-O-, 24 R -C(CH3)2-CH2-O-, 24 R -O-CH2-CH2-, 24 24 R -O-CF2-CH2-, R -O-CH2-CF2-, 24 R -O-CF2-CF2-, 24 R -CH2-O-CH2-, 24 R -CH2-O-CF2-, 24 24 R -CH2-S-CH2-, 24 R -CH2-CH2-NH-, 24 R -CH2-C(O)-NH-. R -CF2-O-CH2-, 24 R -CH2-CH2-S-, 24 R -S-CH2-CH2-, 24 R -CH2-CH2-N(CH3)-, 23 5 10 15 20 25 30 В одному здійсненні даного винаходу R вибирають із прямого зв'язку і з одного або більше 23 ланцюгів R у попередніх прикладах груп формули II і, аналогічним чином, групу формули II 24 вибирають із групи R і з одного або більше попередніх прикладів груп формули II. 70 В одному здійсненні даного винаходу кількість замісників R , що можуть необов’язково бути 31 присутніми у групі R , дорівнює 0, 1, 2 або 3, в іншому здійсненні дорівнює 0, 1 або 2, в іншому здійсненні дорівнює 0 або 1, в іншому здійсненні дорівнює 0. В одному здійсненні даного 31 винаходу R вибирають із групи, що містить (C1-C6)-алкіл, в іншому здійсненні - із групи, що містить (C1-C4)-алкіл, що можуть бути необов'язково заміщені одним або більше однаковими 70 або різними замісниками R . 32 34 В одному здійсненні даного винаходу R і R вибирають, незалежно один від одного, із 35 35 35 групи, що містить водень, R , R -C(O)-, R -O-C(O)-, феніл і Het, в іншому здійсненні - із групи, 35 35 35 2 що містить водень, R , R -C(O)-, R -O-C(O)-, феніл і Het , в іншому здійсненні - з групи, що 35 35 35 містить водень, R , R -C(O)-, R -O-C(O)- і феніл, в іншому здійсненні - із групи, що містить 35 35 35 35 35 водень, R , R -C(O)- і R -O-C(O)-, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень, R і R 35 C(O)-, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень, R , феніл і Het, в іншому здійсненні - із 35 2 35 групи, що містить водень, R , феніл і Het , в іншому здійсненні - із групи, що містить водень, R 35 і феніл, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень і R , причому в цих здійсненнях групу 2 32 34 Het або Het , що зустрічається в R і R в одному здійсненні даного винаходу вибирають з 35 32 піридинілу і тіофенілу. В одному здійсненні даного винаходу групи R , що зустрічаються в R і 34 R , вибирають, незалежно один від одного, з (C 1-C6)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу і (C3-C7)циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл-, в іншому здійсненні з (C1-C6)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу і (C3-C7)циклоалкіл-(C1-C2)-алкіл-, в іншому здійсненні з (C1-C6)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу і (C3-C7)циклоалкіл-CH2-, в іншому здійсненні з (C1-C6)-алкілу і (C3-C7)-циклоалкілу, в іншому здійсненні з (C1-C6)-алкілу, в іншому здійсненні з (C1-C4)-алкілу, що можуть необов'язково мати один або 70 70 більше однакових або різних замісників R , причому в цих групах крім замісників R можуть необов’язково бути присутніми один або більше фтор-замісників, а в циклоалкільних групах можуть необов’язково бути присутніми один або більше (C1-C4)-алкіл-замісників, застосовно до алкільних і циклоалкільних груп у цілому. 70 В одному здійсненні даного винаходу кількість замісників R , що можуть необов’язково бути 35 32 34 присутніми у групі R і зустрічаються в R і R крім будь-яких фтор-замісників, а у випадку циклоалкільної групи - алкільних замісників, дорівнює, незалежно один від одного, 0, 1, 2, 3 або 26 UA 105178 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4, в іншому здійсненні - 0, 1, 2 або 3, в іншому здійсненні - 0, 1 або 2, в іншому здійсненні - 0 або 70 1, в іншому здійсненні - 0. В одному здійсненні даного винаходу замісники R , що можуть 35 32 34 необов’язково бути присутніми у групі R і зустрічаються в R і R , вибирають, незалежно один 71 2 від одного, із групи, що містить HO-, R -O-, NC-, феніл і Het , в іншому здійсненні - із групи, що 2 2 містить феніл і Het , в іншому здійсненні - із групи, що містить феніл, причому феніл і Het визначаються і можуть бути необов'язково заміщені відповідно до вказівки. 50 51 52 В одному здійсненні даного винаходу R вибирають з R -O- і R -NH-, в іншому здійсненні 51 50 51 з R -O- і H2N-. В іншому здійсненні R являє собою R -O-. 51 51 В одному здійсненні даного винаходу R є воднем. В іншому здійсненні даного винаходу R 54 являє собою R . 52 55 56 В одному здійсненні даного винаходу R вибирають із групи, що містить водень, R і R S(O)2-, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень, (C1-C4)-алкіл, що може бути 70 56 необов'язково заміщений одним або більше однаковими або різними замісниками R , і R 56 S(O)2-, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень, незаміщений (C1-C4)-алкіл і R -S(O)2-, 56 в іншому здійсненні - із групи, що містить водень, незаміщений метил і R -S(O)2-, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень і (C1-C4)-алкіл, що може бути необов'язково заміщений 70 одним або більше однаковими або різними замісниками R , в іншому здійсненні - із групи, що містить водень і незаміщений (C1-C4)-алкіл, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень і 52 незаміщений метил. В іншому здійсненні даного винаходу R є воднем. 53 В одному здійсненні даного винаходу R вибирають із групи, що містить водень і (C1-C4)алкіл, що може бути необов'язково заміщений одним або більше однаковими або різними 70 замісниками R , в іншому здійсненні - із групи, що містить водень і незаміщений (C1-C4)-алкіл, в іншому здійсненні - із групи, що містить водень і незаміщений метил. В іншому здійсненні даного 53 винаходу R є воднем. 54 В одному здійсненні даного винаходу R вибирають з (C1-C6)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу і (C3-C7)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл-, в іншому здійсненні з (C 1-C6)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу і (C3C7)-циклоалкіл-(C1-C2)-алкіл-, в іншому здійсненні з (C1-C6)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу і (C3-C7)циклоалкіл-CH2-, в іншому здійсненні з (C1-C6)-алкілу і (C3-C7)-циклоалкілу, в іншому здійсненні з (C1-C6)-алкілу, в іншому здійсненні з (C1-C4)-алкілу, в іншому здійсненні з (C1-C3)-алкілу, що 70 можуть необов'язково мати один або більше однакових або різних замісників R , причому в цих 70 групах крім замісників R можуть необов’язково бути присутніми один або більше фторзамісників, а в циклоалкільних групах - можуть необов’язково бути присутніми один або більше (C1-C4)-алкіл-замісників, застосовно до алкільних і циклоалкільних груп у цілому. В одному 70 здійсненні даного винаходу кількість замісників R , що можуть необов’язково бути присутніми у 54 групі R крім будь-яких фтор-замісників, а у випадку циклоалкільної групи - будь-яких алкільних замісників, дорівнює 0, 1 або 2, в іншому здійсненні - 0 або 1, в іншому здійсненні - 1, в іншому 54 70 здійсненні - 0. В іншому здійсненні даного винаходу група R не заміщується ні R , ні фтор54 замісниками, ні алкільними замісниками - у випадку циклоалкільної групи, - і, таким чином, R у даному здійсненні вибирають, наприклад, із групи, що містить (C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл, (C2C6)-алкініл, (C3-C7)-циклоалкіл і (C3-C7)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл-, або з групи, що містить (C1-C6)алкіл, (C3-C7)-циклоалкіл і (C3-C7)-циклоалкіл-CH2-, або з групи, що містить (C1-C6)-алкіл, або з групи, що містить (C1-C4)-алкіл, або з групи, що містить (C1-C3)-алкіл, причому всі перераховані 70 сполуки є незаміщеними. В одному здійсненні даного винаходу замісники R , що можуть 54 необов’язково бути присутніми у групі R , вибирають, незалежно один від одного, із групи, що 71 71 71 містить HO-, R -O-, R -C(O)-O-, HO-C(O)- і R -O-C(O)-, в іншому здійсненні - із групи, що 71 71 71 містить HO-, R -O- і R -C(O)-O-, в іншому здійсненні - із групи, що містить HO- і R -C(O)-O-. 56 В одному здійсненні даного винаходу R вибирають із групи, що містить феніл, що може бути необов'язково заміщений відповідно до визначення вище або нижче, і незаміщений (C 1-C4)алкіл, в іншому здійсненні - із групи, що містить феніл, що може бути необов'язково заміщений відповідно до визначення вище або нижче, і незаміщений метил, в іншому здійсненні - з незаміщеного (C1-C4)-алкілу, в іншому здійсненні - з незаміщеного (C1-C3)-алкілу. В іншому 56 здійсненні R є незаміщеним метилом, в іншому здійсненні - фенілом, що може бути необов'язково заміщений відповідно до визначення. 60 В одному здійсненні даного винаходу R вибирають із групи, що містить водень і метил. В 60 60 іншому здійсненні R являє собою водень. В іншому здійсненні R є (C1-C4)-алкілом, наприклад метилом. 70 В одному здійсненні даного винаходу групу R у всіх випадках вибирають, незалежно від 70 71 71 71 71 груп R в інших випадках, із групи, що містить HO-, R -O-, R -C(O)-O-, R -S(O)m-, H2N-, R -NH71 71 71 71 71 71 71 71 71 , R -N(R )-, R -C(O)-NH-, R -C(O)-N(R )-, R -S(O)2-NH-, R -S(O)2-N(R )-, HO-C(O)-, R -O71 71 17 2 C(O)-, H2N-C(O)-, R -NH-C(O)-, R -N(R )-C(O)-, NC-, оксо, феніл і Het , в іншому здійсненні - із 27 UA 105178 C2 71 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 71 71 71 71 71 71 групи, що містить HO-, R -O-, R -C(O)-O-, R -S(O)m-, H2N-, R -NH-, R -N(R )-, R -C(O)-NH-, 71 71 71 71 17 R -S(O)2-NH-, HO-C(O)-, R -O-C(O)-, H2N-C(O)-, R -NH-C(O)-, R -N(R )-C(O)-, NC-, оксо, 2 71 71 71 феніл і Het , в іншому здійсненні - із групи, що містить HO-, R -O-, R -C(O)-O-, R -S(O)m-, HO71 71 71 17 2 C(O)-, R -O-C(O)-, H2N-C(O)-, R -NH-C(O)-, R -N(R )-C(O)-, NC-, оксо, феніл і Het , в іншому 71 71 71 71 71 71 здійсненні - із групи, що містить HO-, R -O-, R -C(O)-O-, R -S(O)m-, H2N-, R -NH-, R -N(R )-, 71 71 2 R -C(O)-NH-, R -S(O)2-NH-, NC-, оксо, феніл і Het , в іншому здійсненні - із групи, що містить 71 71 71 2 HO-, R -O-, R -C(O)-O-, R -S(O)m-, NC-, оксо, феніл і Het , в іншому здійсненні - із групи, що 71 71 2 містить HO-, R -O-, R -S(O)m-, NC-, оксо, феніл і Het , в іншому здійсненні - із групи, що містить 71 71 71 2 HO-, R -O-, R -C(O)-O-, R -S(O)m-, NC-, феніл і Het , в іншому здійсненні - із групи, що містить 71 2 71 2 HO-, R -O-, NC-, феніл і Het , в іншому здійсненні - із групи, що містить HO-, R -O-, феніл і Het , 71 в іншому здійсненні - із групи, що містить HO-, R -O- і феніл, в іншому здійсненні - із групи, що 71 71 містить HO- і R -O-, в іншому здійсненні - із групи, що містить HO- і R -C(O)-O-, в іншому 2 здійсненні - із групи, що містить феніл і Het , в іншому здійсненні - із групи, що містить феніл, в 71 71 71 іншому здійсненні - із групи, що містить HO-C(O)-, R -O-C(O)-, H2N-C(O)-, R -NH-C(O)-, R 17 71 N(R )-C(O)-, в іншому здійсненні - із групи, що містить HO-C(O)- і R -O-C(O)-, і в іншому 70 71 2 здійсненні R є HO-, причому R , феніл і Het визначаються і можуть бути необов'язково заміщені відповідно до визначення вище або нижче. В останньому з перерахованих здійснень, у 70 якому R є HO-, (C1-C6)-алкільна група, наприклад, що може бути необов'язково заміщена 70 вказаною R , може, серед іншого, бути такою групою, як (C1-C6)-алкіл, HO-(C1-C6)-алкіл-, тобто, гідроксі-(C1-C6)-алкіл-, (HO)2(C2-C6)-алкіл-, тобто, дигідроксі-(C2-C6)-алкіл-, і (C1-C4)-алкільною 70 групою, що може бути необов'язково заміщена R і може, серед іншого, бути такою групою, як (C1-C4)-алкіл, HO-(C1-C4)-алкіл-, тобто, гідроксі-(C1-C4)-алкіл-, (HO)2(C2-C4)-алкіл-, тобто, дигідроксі-(C2-C4)-алкіл-, причому алкільні групи можуть бути необов'язково заміщені одним або більше фтор-замісниками. В одному здійсненні даного винаходу атом вуглецю не приєднаний до більше, ніж однієї групи HO-. 71 В одному здійсненні даного винаходу R вибирають з (C1-C4)-алкілу, циклопропілу і циклопропіл-CH2-, в іншому здійсненні - з (C1-C4)-алкілу і циклопропілу, в іншому здійсненні - з (C1-C4)-алкілу, в іншому здійсненні - з (C1-C3)-алкілу, якщо не вказане інше. Предметом винаходу є всі сполуки формули I, де один або декілька структурних елементів, таких як групи, замісники і числа, визначаються як у будь-якому із вказаних здійснень або визначень елементів або мають одне або декілька конкретних значень, наведених тут як приклади елементів, причому всі комбінації одного або декількох вказаних здійснень і (або) визначень і (або) конкретних значень елементів є предметом даного винаходу. Також у відношенні всіх таких сполук формули I всі їх стереоізомерні форми і поєднання стереоізомерних форм у будь-якому співвідношенні і їх фізіологічно прийнятні солі і фізіологічно прийнятні сольвати будь-якої з них є предметом даного винаходу. Аналогічним чином, також у відношенні всіх конкретних сполук, що розкриваються в даному винаході, як, наприклад, зразки сполук, що представляють здійснення винаходу, в яких різні групи і числа в загальному визначенні сполук формули I мають конкретні значення, що є присутніми у відповідній конкретній сполуці, розуміється, що всі їх стереоізомерні форми і поєднання стереоізомерних форм у будь-якому співвідношенні і їх фізіологічно прийнятні солі і фізіологічно прийнятні сольвати будь-якої з них є предметом даного винаходу. Предметом винаходу також є всі конкретні сполуки, що розкриваються в даному винаході, незалежно від того, чи представлені вони як вільна сполука і (або) конкретна сіль, як у вигляді вільної сполуки, так і у вигляді всіх його фізіологічно прийнятних солей, і якщо розкривається конкретна сіль, то додатково у вигляді цієї конкретної солі і фізіологічно прийнятних сольватів будь-якої з них. Наприклад, у випадку конкретної сполуки 2-{2-хлор-5-[2-(3-хлорфеніл)-етокси]-4метоксибензоїламіно}-індан-2-карбонової кислоти, що представлена у вигляді вільної сполуки, предметом винаходу є 2-{2-хлор-5-[2-(3-хлорфеніл)-етокси]-4-метоксибензоїламіно}-індан-2карбонова кислота і її фізіологічно прийнятні солі і фізіологічно прийнятні сольвати будь-якої з них. Таким чином, предметом даного винаходу також є сполука формули I, що вибирає з будьяких конкретних сполук формули I, що розкриваються в даному винаході, або будь-яка з конкретних сполук формули I, що розкриваються в даному винаході, незалежно від того, чи представлені вони як вільна сполука і (або) конкретна сіль, наприклад сполука формули I, що вибирається з 2-[4-метилсульфаніл-3-(2-м-толілетокси)-бензоїламіно]-індан-2-карбонової кислоти, 2-[4-ацетил-3-(2-м-толілетокси)-бензоїламіно]-індан-2-карбонової кислоти, 2-[4-етил-3-(2-м-толілетокси)-бензоїламіно]-індан-2-карбонової кислоти, 2-[4-етокси-3-(2-м-толілетокси)-бензоїламіно]-індан-2-карбонової кислоти, 28