Похідні інданоцтової кислоти та їх застосування як фармацевтичних агентів, проміжні сполуки і спосіб їх одержання

1. Сполука формули І R1 C-2 COOR 3 R R2 C-1` C2 2 (19) 1 3 79755 раніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксазолініл, дигідробензопіраніл, дигідробензотіопіраніл або 1,4-бензодіоксаніл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R 6, або C1-C6 алкіл також може містити як замісник C3-C8 циклоалкіл або феноксил, що може бути незаміщеним або містити як замісники R6 або феніл, нафтил, фурил, тієніл, піроліл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, тетрагідротієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксазолініл, дигідробензопіраніл, дигідробензотіопіраніл або 1,4-бензодіоксаніл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6, або R4 означає феніл, нафтил, фурил, тієніл, піроліл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, тетрагідротієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксазолініл, дигідробензопіраніл, дигідробензотіопіраніл або 1,4бензодіоксаніл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6 або феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл, морфолініл, бензодіоксоліл, дигідробензофураніл, індоліл, піримідиніл або феноксил, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6; R5 означає Н, галоген або С 1-С6 алкіл, що необов'язково містить як замісник оксогрупу; R6 означає галоген, СF3, C1-C6 алкіл, що необов'язково містить як замісник оксогрупу або гідроксил або C1-C6 алкоксил, що необов'язково містить як замісник фтор; і її фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри. 2. Сполука за п. 1, в якій R означає Н або С1-С6 алкіл; R1 означає Н, COOR, С3-C8 циклоалкіл або С 1-С6 алкіл, C2-C6 алкеніл або C1-C6 алкоксил, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як заміс 4 ники фтор, метилендіоксифеніл або феніл, що може бути незаміщеним або містити як замісники R6; R2 означає Н, галоген або C1-C6 алкіл, що може бути незаміщеним або містити як замісники C1-C6 алкоксил, оксогрупу, фтор, або R2 означає феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл або морфолініл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6; R3 означає Н, C1-C6 алкіл або феніл, що може бути незаміщеним або містити як замісники R6; Х означає О; R4 означає C1-C6 алкіл або C3-C8 циклоалкіл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники фтор, оксогрупу або C1-C6 алкоксил, що може бути незаміщеним або містити як замісники C1-C6 алкоксил або феніл, що необов'язково містить як замісник R6, або будь-який з них може містити як замісники феніл, нафтил, фурил, тієніл, піроліл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, тетрагідротієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксазолініл, дигідробензопіраніл, дигідробензотіопіраніл або 1,4-бензодіоксаніл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6, або C1-C6 алкіл також може містити як замісник C3-C8 циклоалкіл або феноксил, який може бути незаміщеним або містити як замісники R6 або феніл, нафтил, фурил, тієніл, піроліл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, тетрагідротієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксазолініл, дигідробензопіраніл, дигідробензотіопіраніл або 1,4-бензодіоксаніл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6, або R4 означає феніл, нафтил, фурил, тієніл, піроліл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, тетрагідротієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піримідиніл, 5 79755 піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксазолініл, дигідробензопіраніл, дигідробензотіопіраніл або 1,4бензодіоксаніл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6 або феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл, морфолініл, бензодіоксоліл, дигідробензофураніл, індоліл, піримідиніл або феноксил, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6; R5 означає Н, галоген або C1-C6 алкіл, що необов'язково містить як замісник оксогрупу; R6 означає галоген, СF3, C1-C6 алкіл, що необов'язково містить як замісник оксогрупу або гідроксил, або C1-C6 алкоксил, що необов'язково містить як замісник фтор; і її фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри. 3. Сполука за п. 1, в якій R означає Н або С1-С6 алкіл; R1 означає Н, COOR, С3-С8 циклоалкіл або С 1-С6 алкіл, C2-C6 алкеніл або C1-C6 алкоксил, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники фтор, метилендіоксифеніл або феніл, що може бути незаміщеним або містити як замісники R6; R2 означає Н, галоген або С1-С6 алкіл, що може бути незаміщеним або містити як замісники C1-C6 алкоксил, оксогрупу, фтор, або R2 означає феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл або морфолініл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6; R3 означає Н, C1-C6 алкіл або феніл, що може бути незаміщеним або містити як замісники R6; Х означає S; R4 означає C1-C6 алкіл або С3-С8 циклоалкіл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники фтор, оксогрупу або C1-C6 алкоксил, що може бути незаміщеним або містити як замісники С1-С6 алкоксил або феніл, що необов'язково містить як замісник R6, або будь-який з них може містити як замісники феніл, нафтил, фурил, тієніл, піроліл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, тетрагідротієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хінокса 6 золініл, дигідробензопіраніл, дигідробензотіопіраніл або 1,4-бензодіоксаніл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6, або C1-C6 алкіл також може містити як замісник C3-C8 циклоалкіл або феноксил, що може бути незаміщеним або містити як замісники R6 або феніл, нафтил, фурил, тієніл, піроліл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, тетрагідротієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксазолініл, дигідробензопіраніл, дигідробензотіопіраніл або 1,4-бензодіоксаніл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6, або R4 означає феніл, нафтил, фурил, тієніл, піроліл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, тетрагідротієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксазолініл, дигідробензопіраніл, дигідробензотіопіраніл або 1,4бензодіоксаніл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6 або феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл, морфолініл, бензодіоксоліл, дигідробензофураніл, індоліл, піримідиніл або феноксил, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6; R5 означає Н, галоген або C1-C6 алкіл, що необов'язково містить як замісник оксогрупу; R6 означає галоген, СF3, C1-C6 алкіл, що необов'язково містить як замісник оксогрупу або гідроксил, або C1-C6 алкоксил, що необов'язково містить як замісник фтор; і її фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри. 4. Сполука за п. 1, в якій R означає Н; R1 означає Н, COOR, С3-С8 циклоалкіл або С 1-С6 алкіл, C2-C6 алкеніл або С1-С6 алкоксил, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники фтор, метилендіоксифеніл або феніл, що може бути незаміщеним або містити як замісники R6; R2 означає Н, галоген або C1-C6 алкіл, що може бути незаміщеним або містити як замісники С 1-С6 алкоксил, оксогрупу, фтор; 7 79755 R3 означає Н або C1-C6 алкіл, або феніл, що може бути незаміщеним або містити як замісники R 6; Х означає S; R4 означає феніл, нафтил, фурил, тієніл, піроліл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, тетрагідротієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксазолініл, дигідробензопіраніл, дигідробензотіопіраніл або 1,4бензодіоксаніл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6 або феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл, морфолініл, бензодіоксоліл, дигідробензофураніл, індоліл, піримідиніл або феноксил, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6; R5 означає Н, галоген або C1-C6 алкіл, що необов'язково містить як замісник оксогрупу; R6 означає галоген, CF3, C1-C6 алкіл, що необов'язково містить як замісник оксогрупу або гідроксил, або C1-C6 алкоксил, що необов'язково містить як замісник фтор; і її фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри. 5. Сполука за п. 1, в якій R означає Н; R1 означає Н, COOR, С3-С8 циклоалкіл або С 1-С6 алкіл, С2-С6 алкеніл або C1-C6 алкоксил, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники фтор, метилендіоксифеніл або феніл, що може бути незаміщеним або містити як замісники R6; R2 означає Н, галоген або C1-C6 алкіл, що може бути незаміщеним або містити як замісники C1-C6 алкоксил, оксогрупу, фтор; R3 означає Н або C1-C6 алкіл, або феніл, що може бути незаміщеним або містити як замісники R 6; Х означає О; R4 означає феніл, нафтил, фурил, тієніл, піроліл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, тетрагідротієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксазолініл, дигідробензопіраніл, дигідробензотіопіраніл або 1,4бензодіоксаніл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6 або феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піролідиніл, 8 піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл, морфолініл, бензодіоксоліл, дигідробензофураніл, індоліл, піримідиніл або феноксил, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6; R5 означає Н, галоген або C1-C6 алкіл, що необов'язково містить як замісник оксогрупу; R6 означає галоген, СF3, C1-C6 алкіл, що необов'язково містить як замісник оксогрупу або гідроксил або C1-C6 алкоксил, що необов'язково містить як замісник фтор; і її фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри. 6. Сполука за п. 1, в якій R означає Н; R1 означає Н, COOR, C 3-C8 циклоалкіл або С 1-С6 алкіл, C2-C6 алкеніл або C1-C6 алкоксил, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники фтор, метилендіоксифеніл або феніл, що може бути незаміщеним або містити як замісники R6; R2 означає феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл або морфолініл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6; R3 означає Н, C1-C6 алкіл або феніл, що може бути незаміщеним або містити як замісники R6; Х означає О; R4 означає C1-C6 алкіл або C3-C8 циклоалкіл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники фтор, оксогрупу або C1-C6 алкоксил, що може бути незаміщеним або містити як замісники C1-C6 алкоксил або феніл, що необов'язково містить як замісник R6, кожен з яких може містити як замісник феніл, нафтил, фурил, тієніл, піроліл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, тетрагідротієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксазолініл, дигідробензопіраніл, дигідробензотіопіраніл або 1,4бензодіоксаніл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6, або C1-C6 алкіл також може містити як замісник C3-C8 циклоалкіл або феноксил, що може бути незаміщеним або містити як замісники R6 або феніл, нафтил, фурил, тієніл, піроліл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, тетрагідротієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, 9 79755 бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксазолініл, дигідробензопіраніл, дигідробензотіопіраніл або 1,4-бензодіоксаніл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6, або R4 означає феніл, нафтил, фурил, тієніл, піроліл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, тетрагідротієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксазолініл, дигідробензопіраніл, дигідробензотіопіраніл або 1,4бензодіоксаніл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6 або феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл, морфолініл, бензодіоксоліл, дигідробензофураніл, індоліл, піримідиніл або феноксил, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6; R5 означає Н, галоген або C1-C6 алкіл, що необов'язково містить як замісник оксогрупу; R6 означає галоген, CF3, C1-C6 алкіл, що необов'язково містить як замісник оксогрупу або гідроксил, або C1-C6 алкоксил, що необов'язково містить як замісник фтор; і її фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри. 7. Сполука за п. 1, в якій С-1` знаходиться в Sконфігурації або R-конфігурації. 8. Сполука за п. 1, в якій конфігурації С-1` і С-2 вибрані з групи, що включає С-1` - у R і С-2 - у R; С-1` - у R і С-2 - у S; С-1` - у S і С-2 - у S; і С-1` - у S і С-2 - у R. 9. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що включає: 5-{2-[2-(4-етилфеніл)-5-метил-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-(2-{5-метил-2-[4-(трифторметил)-феніл]-1,3оксазол-4-іл}-етокси)-2,3-дигідро-1H-інден-1ілоцтову кислоту; 5-{2-[5-метил-2-(2-нафтил)-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(4-трет-бутилфеніл)-5-метил-1,3-оксазол-4іл]-етокси}-2,3-дигідро-1H-iнден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(4-бутилфеніл)-5-метил-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(3,4-диметилфеніл)-5-метил-1,3-оксазол-4іл]-етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(1-бензотієн-2-іл)-5-метил-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1Н-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(4-ізопропілфеніл)-5-метил-1,3-оксазол-4іл]-етокси}-2,3-дигідро-1Н-інден-1-ілоцтову кислоту; 10 5-[2-(2-циклопентил-5-метил-1,3-оксазол-4-іл)етокси]-2,3-дигідро-1H-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(3-фтор-4-метилфеніл)-5-метил-1,3оксазол-4-іл]-етокси}-2,3-дигідро-1Н-інден-1ілоцтову кислоту і 5-{2-[2-(4-фторфеніл)-5-метил-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-ілоцтову кислоту. 10. Сполука за п. 9, в якій С-1` знаходиться в Sконфігурації або R-конфігурації. 11. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що включає: 2-(5-{2-[2-(4-етилфеніл)-5-метил-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)-пропанову кислоту; 2-(5-{2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1,3-оксазол4-іл]-етокси}-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)-пропанову кислоту; 2-(5-(2-{5-метил-2-[4-(трифторметил)-феніл]-1,3оксазол-4-іл}-етокси)-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)пропанову кислоту; 2-(5-{2-[2-(4-метоксифеніл)-5-метил-1,3-оксазол-4іл]-етокси}-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)-пропанову кислоту; 2-(5-{2-[2-(4-етилфеніл)-5-метил-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)-пропанову кислоту; 2-(5-{2-[2-(3,4-диметилфеніл)-5-метил-1,3-оксазол4-іл]-етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)-пропанову кислоту і 2-(5-{2-[2-(4-метоксифеніл)-5-метил-1,3-оксазол-4іл]-етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)-пропанову кислоту. 12. Сполука за п. 11, в якій конфігурації С-1` і С-2 вибрані з групи, що включає С-1` - у R і С-2 - у R; С-1` - у R і С-2 - у S; С-1` - у S і С-2 - у S; і С-1` - у S і С-2 - у R. 13. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що включає: 5-[2-(5-метил-2-феніл-1,3-оксазол-4-іл)-етокси]-2,3дигідро-1H-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-[2-(5-метил-2-феніл-1,3-тіазол-4-іл)-етокси]-2,3дигідро-1H-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(4-метоксифеніл )-5-метил-1,3-оксазол-4іл]-етокси}-2,3-дигідро-1Н-iнден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(3-метоксифеніл)-5-метил-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-iнден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-5-метил-1,3оксазол-4-іл]-етокси}-2,3-дигідро-1Н-інден-1ілоцтову кислоту; 5-{2-[5-метил-2-(4-метилфеніл)-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1Н-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(3-фторфеніл)-5-метил-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(4-фтор-3-метилфеніл)-5-метил-1,3оксазол-4-іл]-етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1ілоцтову кислоту; 5-[2-(5-етил-2-феніл-1,3-оксазол-4-іл)-етокси]-2,3дигідро-1H-iнден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1,3-оксазол-4іл]-етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(1,1'-біфеніл-4-іл)-5-метил-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1Н-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-5-метил-1,3-тіазол4-іл]-етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-ілоцтову кислоту; 11 5-{2-[2-(4-метоксифеніл)-5-метил-1,3-тіазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-(2-{5-метил-2-[4-(трифторметил)-феніл]-1,3тіазол-4-іл}-етокси)-2,3-дигідро-1H-інден-1ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(4-ціанофеніл)-5-метил-1,3-тіазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(4-ізопропілфеніл)-5-метил-1,3-тіазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(3-хлорфеніл)-5-метил-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(4-ціанофеніл)-5-метил-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(3-ціанофеніл)-5-метил-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1Н-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(4-хлорфеніл)-5-метил-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1Н-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-(2-{5-метил-2-[3-(трифторметил)-феніл]-1,3оксазол-4-іл}-етокси)-2,3-дигідро-1H-інден-1ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(3-хлор-4-фторфеніл)-5-метил-1,3-тіазол-4іл]-етокси}-2,3-дигідро-1H-iнден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1,3-тіазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-iнден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(4-фторфеніл)-5-метил-1,3-тіазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(3,4-диметилфеніл)-5-метил-1,3-тіазол-4іл]-етокси}-2,3-дигідро-1Н-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(4-ацетилфеніл)-5-метил-1,3-тіазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-ілоцтову кислоту; трифторацетат 5-{2-[2-(3-аміно-4-метилфеніл)-5метил-1,3-тіазол-4-іл]-етокси}-2,3-дигідро-1Hінден-1-ілоцтової кислоти; 5-{2-[2-(2-фторфеніл)-5-метил-1,3-тіазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1Н-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(4-хлорфеніл)-5-метил-1,3-тіазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(4-етоксифеніл)-5-метил-1,3-тіазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(3,4-диметоксифеніл)-5-метил-1,3-тіазол-4іл]-етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[5-метил-2-(3-метилфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-(2-{5-метил-2-[3-(трифторметил)-феніл]-1,3тіазол-4-іл}-етокси)-2,3-дигідро-1Н-інден-1ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(3-фторфеніл)-5-метил-1,3-тіазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-iнден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(3,5-диметилфеніл)-5-метил-1,3-тіазол-4іл]-етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-(2-{5-метил-2-[4-(трифторметокси)-феніл]-1,3тіазол-4-іл}-етокси)-2,3-дигідро-1H-інден-1ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(3-метоксифеніл)-5-метил-1,3-тіазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-iнден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[2-(1,1'-біфеніл-4-іл)-5-метил-1,3-тіазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1Н-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[5-етил-2-(4-етилфеніл)-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-ілоцтову кислоту; 5-{2-[5-етил-2-(4-метилфеніл)-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-ілоцтову кислоту; 79755 12 5-{2-[5-етил-2-(4-метоксифеніл)-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-iнден-1-ілоцтову кислоту; 5-(2-{2-[4'-(гідроксиметил)-1,1'-біфеніл-4-іл]-5метил-1,3-оксазол-4-іл}-етокси)-2,3-дигідро-1Нінден-1-ілоцтову кислоту; 5-(2-{2-[4-(5-ацетил-2-тієніл)-феніл]-5-метил-1,3оксазол-4-іл}-етокси)-2,3-дигідро-1H-інден-1ілоцтову кислоту; 5-(2-{2-[3-(1Н-індол-5-іл)-феніл]-5-метил-1,3оксазол-4-іл}-етокси)-2,3-дигідро-1Н-інден-1ілоцтову кислоту; (5-{2-[2-(3-фтор-4-метилфеніл)-5-метил-1,3оксазол-4-іл]-етокси}-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)оцтову кислоту і (-5-{2-[5-метил-2-(3-метилфеніл)-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)-оцтову кислоту. 14. Сполука за п. 13, в якій С-1` знаходиться в Sконфігурації або R-конфігурації. 15. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що включає: 2-{5-[2-(5-метил-2-феніл-1,3-оксазол-4-іл)-етокси]2,3-дигідро-1H-інден-1-іл}-бутанову кислоту; 3-етокси-2-{5-[2-(5-метил-2-феніл-1,3-оксазол-4іл)-етокси]-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл}-3оксопропанову кислоту; 2-(5-{2-[5-метил-2-(4-метилфеніл)-1,3-оксазол-4іл]-етокси}-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)-пропанову кислоту; 2-(5-{2-[5-метил-2-(4-метилфеніл)-1,3-оксазол-4іл]-етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)-бутанову кислоту; 4-метил-2-(5-{2-[5-метил-2-(4-метилфеніл)-1,3оксазол-4-іл]-етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)пентанову кислоту; 2-{5-[2-(5-етил-2-феніл-1,3-оксазол-4-іл)-етокси]2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл}-бутанову кислоту; 2-(5-{2-[2-(4-хлорфеніл)-5-метил-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)-бутанову кислоту; 2-(5-{2-[5-метил-2-(3-метилфеніл)-1,3-оксазол-4іл]-етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)-бутанову кислоту; 2-(5-{2-[2-(4-метоксифеніл)-5-метил-1,3-оксазол-4іл]-етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)-бутанову кислоту; 2-(5-{2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1,3-оксазол4-іл]-етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)-бутанову кислоту; 2-(5-{2-[5-метил-2-(2-нафтил)-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)-бутанову кислоту; 2-(5-{2-[5-метил-2-(1-нафтил)-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)-бутанову кислоту; 2-(5-{2-[2-(4-фторфеніл)-5-метил-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)-бутанову кислоту; 2-(5-{2-[2-(3-хлорфеніл)-5-метил-1,3-тіазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)-бутанову кислоту; 2-(5-{2-[2-циклопентил-5-метил-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)-бутанову кислоту; 2-(5-{2-[2-циклогексил-5-метил-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)-бутанову кислоту; 13 2-(5-{2-[2-(3-метоксифеніл)-5-метил-1,3-оксазол-4іл]-етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)-бутанову кислоту; 2-(5-{2-[2-(4-етилфеніл)-5-метил-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)-бутанову кислоту; 2-(5-{2-[2-(1-бензотієн-2-іл)-5-метил-1,3-оксазол-4іл]-етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)-бутанову кислоту; 2-[5-(2-{5-метил-2-[3-(трифторметил)-феніл]-1,3оксазол-4-іл}-етокси)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл]бутанову кислоту; 2-(5-{2-[2-(4-трет-бутилфеніл)-5-метил-1,3-оксазол4-іл]-етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)-бутанову кислоту; 2-(5-{2-[2-(3-фторфеніл)-5-метил-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)-бутанову кислоту; 2-(5-{2-[2-(4-ізопропілфеніл)-5-метил-1,3-оксазол4-іл]-етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)-бутанову кислоту; 2-(5-{2-[2-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-5-метил-1,3оксазол-4-іл]-етокси}-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)бутанову кислоту; 2-{6-[2-(2-феніл-1,3-оксазол-4-іл)-етокси]-2,3дигідро-1H-інден-1-іл}-бутанову кислоту; 2-(5-{2-[2-(3,4-дифторфеніл)-5-метил-1,3-оксазол4-іл]-етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)-бутанову кислоту; 2-[5-(2-{5-метил-2-[4-(трифторметил)-феніл]-1,3оксазол-4-іл}-етокси)-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]бутанову кислоту; 2-(5-{2-[5-метил-2-(феноксиметил)-1,3-оксазол-4іл]-етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)-бутанову кислоту; 2-(5-{2-[2-(4-фтор-3-метилфеніл)-5-метил-1,3оксазол-4-іл]-етокси}-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)бутанову кислоту; 2-(5-{2-[2-(3-фтор-4-метилфеніл)-5-метил-1,3оксазол-4-іл]-етокси}-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)бутанову кислоту; 2-(5-{2-[2-(4-бутилфеніл)-5-метил-1,3-оксазол-4-іл]етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)-бутанову кислоту; 2-(5-{2-[2-(3,4-диметилфеніл)-5-метил-1,3-оксазол4-іл]-етокси}-2,3-дигідро-1H-iнден1-іл)-бутанову кислоту; 2-(5-{2-[5-метил-2-(4-хлорфеноксиметил)-1,3оксазол-4-іл]-етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)бутанову кислоту; 2-{6-хлор-5-[2-(5-метил-2-феніл-1,3-оксазол-4-іл)етокси]-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл}-бутанову кислоту; 2-{5-[2-(5-метил-2-феніл-1,3-оксазол-4-іл)-етокси]6-феніл-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл}-бутанову кислоту; 2-{6-(4-хлорфеніл)-5-[2-(5-метил-2-феніл-1,3оксазол-4-іл)-етокси]-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл}бутанову кислоту; 2-{6-(4-метоксифеніл)-5-[2-(5-метил-2-феніл-1,3оксазол-4-іл)-етокси]-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл}бутанову кислоту і 2-(5-{2-[2-(2,3-дигідро-1-бензофуран-6-іл)-5-метил1,3-оксазол-4-іл]-етокси}-2,3-дигідро-1H-інден-1іл)-бутанову кислоту. 79755 14 16. Сполука за п. 15, в якій конфігурації С-1` і С-2 вибрані з групи, що включає С-1` - у R і С-2 - у R; С-1` - у R і С-2 - у S; С-1` - у S і С-2 - у S; і С-1` - у S і С-2 - у R. 17. Сполука формули II R1 CO 2R R2 (II) R 7O R5 , в якій R означає Н або С1-С6 алкіл; R1 означає Н, COOR, C 3-C8 циклоалкіл або С 1-С6 алкіл, С2-С6 алкеніл або C1-C6 алкоксил, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники фтор, метилендіоксифеніл або феніл, що може бути незаміщеним або містити як замісники R6; R2 означає Н, галоген або C1-C6 алкіл, що може бути незаміщеним або містити як замісники C1-C6 алкоксил, оксогрупу, фтор, або R2 означає феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл або морфолініл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6; R3 означає Н, C1-C6 алкіл або феніл, що може бути незаміщеним або містити як замісники R6; R4 означає C1-C6 алкіл або C3-C8 циклоалкіл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники фтор, оксогрупу або C1-C6 алкоксил, що може бути незаміщеним або містити як замісники C1-C6 алкоксил або феніл, що необов'язково містить як замісник R6, або будь-який з них може містити як замісники феніл, нафтил, фурил, тієніл, піроліл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, тетрагідротієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксазолініл, дигідробензопіраніл, дигідробензотіопіраніл або 1,4-бензодіоксаніл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6, або C1-C6 алкіл також може містити як замісник C3-C8 циклоалкіл або феноксил, що може бути незаміщеним або містити як замісники R6 або феніл, нафтил, фурил, тієніл, піроліл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, тетрагідротієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіа 15 79755 золіл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксазолініл, дигідробензопіраніл, дигідробензотіопіраніл або 1,4-бензодіоксаніл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6, або R4 означає феніл, нафтил, фурил, тієніл, піроліл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, тетрагідротієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксазолініл, дигідробензопіраніл, дигідробензотіопіраніл або 1,4бензодіоксаніл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6 або феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл, морфолініл, бензодіоксоліл, дигідробензофураніл, індоліл, піримідиніл або феноксил, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6; R5 означає галоген або С 1-С6 алкіл, що необов'язково містить як замісник оксогрупу; R6 означає галоген, CF3, C1-C6 алкіл, що необов'язково містить як замісник оксогрупу або гідроксил, або C1-C6 алкоксил, що необов'язково містить як замісник фтор; R7 означає Н, C1-C6 алкіл, що необов'язково містить як замісник або феніл, оксогрупу, C1-C6 триалкілсиліл, арилалкілсиліл, COR8, COOR8, або R3 X R4 N ; де Х означає О або S; R8 означає C1-C6 алкіл або феніл, що необов'язково містить як замісник C1-C6 алкіл, галоген або нітрогрупу; і її солі. 18. Сполука формули III R1 CO2R R2 (III) R7O R5 , в якій R означає Н або С1-С6 алкіл; 16 R1 означає Н, COOR, C 3-C8 циклоалкіл або С1-С6 алкіл, C2-С6 алкеніл або C1-C6 алкоксил, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники фтор, метилендіоксифеніл або феніл, що може бути незаміщеним або містити як замісники R6; R2 означає Н, галоген або С1-С6 алкіл, що може бути незаміщеним або містити як замісники C1-C6 алкоксил, оксогрупу, фтор, або R2 означає феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл або морфолініл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R6; R3 означає Н, C1-C6 алкіл або феніл, що може бути незаміщеним або містити як замісники R6; R5 означає галоген або C1-C6 алкіл, що необов'язково містить як замісник оксогрупу; R6 означає галоген, СF3, С1-С6 алкіл, що необов'язково містить як замісник оксогрупу, або гідроксил, або C1-C6 алкоксил, що необов'язково містить як замісник фтор; R7 означає Н, C1-C6 алкіл, що необов'язково містить як замісник феніл або оксогрупу, C1-C6 триалкілсиліл, арилалкілсиліл або COR8, COOR8; R8 означає C1-C6 алкіл або феніл, що необов'язково містить як замісник C1-C6 алкіл, галоген або нітрогрупу; і її солі. 19. Спосіб одержання сполуки формули V R9 CO 2H 10 R (V) R12 O R11 , який включає стадію стереоспецифічного гідрування сполуки формули IV R9 CO 2H R10 (IV) R12 O R11 у присутності джерела кисню і каталізатора, де R9 означає метоксил, що необов'язково містить як замісник фтор, C2-C6 алкоксил, C1-C6 алкіл або С4С8 циклоалкіл, кожен з яких необов'язково містить як замісник фтор, метилендіоксифеніл або феніл, що необов'язково містить як замісник R13; R10 означає водень, фтор, метил, що необов'язково містить як замісник фтор, оксогрупу або С 2-С6 алкіл, що може бути незаміщеним або містити як замісники C1-C6 алкоксил, оксогрупу, фтор або феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піри 17 79755 дил, піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл або морфолініл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R13, або R10 означає феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл або морфолініл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R13; R11 означає галоген або C1-C6 алкіл, що необов'язково містить як замісник оксогрупу; R12 означає водень, метил, що необов'язково містить як замісник фтор або оксогрупу, C2-C6 алкіл, що необов'язково містить як замісник феніл, фтор або оксогрупу, C1-C6 триалкілсиліл, арилалкілсиліл, COR14, COOR 14 або R 15 X R 16 N ; R означає фтор, CF3, C1-C6 алкіл, що необов'язково містить як замісник гідрокси або оксогрупу або С1-С6 алкоксил, що необов'язково містить як замісник фтор; R14 означає C1-C6 алкіл або феніл, що необов'язково містить як замісник C1-C6 алкіл або фтор; R15 означає водень, C1-C6 алкіл або феніл, який містить як замісник R13; R16 означає метил, що необов'язково містить як замісник фтор, оксогрупу або феніл, нафтил, фурил, тієніл, піроліл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, тетрагідротієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксазолініл, дигідробензопіраніл, дигідробензотіопіраніл або 1,4-бензодіоксаніл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R13 або С 4-С8 циклоалкіл, або C2-C6 алкіл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники фтор, метоксил, C2-C6 алкоксил, що необов'язково містить у якості замісника феніл або C1-C6 алкоксил, оксогрупу або феніл, нафтил, фурил, тієніл, піроліл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, тетрагідротієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксазолініл, дигідробензопіраніл, 13 18 дигідробензотіопіраніл або 1,4-бензодіоксаніл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R13, або C2-C6 алкіл, який також може містити як замісник С4-С8 циклоалкіл або феноксил, що може бути незаміщеним або містити як замісники R6 або феніл, нафтил, фурил, тієніл, піроліл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, тетрагідротієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксазолініл, дигідробензопіраніл, дигідробензотіопіраніл або 1,4-бензодіоксаніл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R13, або R16 означає феніл, нафтил, фурил, тієніл, піроліл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, тетрагідротієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксазолініл, дигідробензопіраніл, дигідробензотіопіраніл або 1,4бензодіоксаніл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R13 або феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл, морфолініл, піримідиніл, індоліл або феноксил, кожен з яких може бути незаміщеним або містити як замісники R13, і Х означає О або S. 20. Спосіб за п. 19, в якому гідрування проводять у присутності основи. 21. Спосіб за п. 19, в якому зазначену сполуку формули V використовують в син-формі. 22. Спосіб за п. 19, в якому використовують зазначену сполуку формули IV у вигляді рацемічної суміші. 23. Спосіб за п. 19, в якому зазначена сполука формули IV збагачена енантіомером. 24. Спосіб за п. 23, в якому зазначена сполука формули V характеризується значенням, що дорівнює не менше близько 40 % de. 25. Спосіб за п. 19, в якому зазначений каталізатор є гомогенним каталізатором на основі перехідного металу. 26. Спосіб за п. 19, в якому зазначений каталізатор вибирають із групи, що включає СІRh[Р(Рh)3]3 (каталізатор Уілкінсона), (1,5-циклооктадієн)трициклогексилфосфінпіридиноірідій(І) 19 79755 гексафторфосфат, (1,5циклооктадієн)біс(метилдифенілфосфін)ірідій(І)гексафторфосфат (каталізатори Гребтри). 27. Спосіб за п. 20, в якому зазначену основу вибирають з групи, що включає моно(C1-C6 алкіл)аміни, ді(C1-C6 алкіл)-аміни, три(C1-C6 алкіл)-аміни, третинні аміни, неорганічні основи й оптично активні основи. 28. Спосіб за п. 19, в якому зазначене джерело водню являє собою газоподібний водень. 29. Спосіб за п. 28, в якому зазначене гідрування проводять при тиску водню, що дорівнює від близько атмосферного тиску до близько 1000 фунтів/дюйм 2. 30. Спосіб за п. 29, в якому зазначене гідрування проводять при тиску водню, що дорівнює від близько 20 до близько 100 фунтів/дюйм 2. 31. Спосіб одержання сполуки формули V, який включає стадії: одержання діастереоізомерних солей сполуки формули IV шля хом обробки поділяючим реагентом; поділу зазначених діастереоізомерних солей за допомогою перекристалізації в розчиннику для перекристалізації; і відновлення розділених діастереоізомерних солей за допомогою гідрування в присутності каталізатора і розчинника, в якому сполуки формули V і формули IV є такими, як визначено в п.19. 32. Спосіб за п. 31, що додатково включає стадію: виділення антиподів з розділених діастереоізомерних солей шляхом обробки водним розчином неорганічної кислоти. 33. Спосіб за п. 31, в якому зазначену стадію відновлення проводять в присутності основи. 34. Спосіб за п. 31 або 32, в якому як зазначений поділяючий реагент використовують оптично активну основу, вибрану з гр упи, що включає хінін, цинхонін, (+)-альфа-метилбензиламін і (-)-альфаметилбензиламін. 35. Спосіб за п. 31 або 32, в якому зазначений розчинник для перекристалізації вибирають із групи, що включає ацетонітрил, ацетон, трет-бутанол, 3-пропанол, етанол, метанол і їх суміші. 36. Спосіб одержання сполуки формули V, що включає стадії: відновлення сполуки формули IV у сполуку формули V за допомогою гідрування в присутності каталізатора гідрування і розчинника; одержання діастереоізомерних солей сполуки формули V шляхом обробки поділяючим реагентом; поділу діастереоізомерних солей за допомогою перекристалізації в розчиннику для перекристалізації; і виділення індивідуальних антиподів з розділених діастереоізомерних солей шляхом обробки водним розчином неорганічної кислоти, в якому сполуки формули V і формули IV є такими, як визначено в п. 19. 37. Спосіб за п. 36, в якому зазначену стадію відновлення проводять в присутності основи. 38. Спосіб за п. 36 або 37, в якому зазначений каталізатор гідрування вибирають із групи, що включає СІRh[Р(Рh)3]3 (каталізатор Уілкінсона), (1,5циклооктадієн)трициклогексилфосфінпіридиноірідій(І)гексафторфосфат, (1,5 20 циклооктадієн)біс(метилдифенілфосфін)ірідій(І)гексафторфосфат (каталізатор Гребтри). 39. Спосіб за п. 36 або 37, в якому зазначений поділяючий реагент являє собою оптично активну основу, вибрану з групи, що включає хінін, цинхонін, (+)-альфа-метилбензиламін і (-)-альфаметилбензиламін. 40. Спосіб за п. 36 або 37, в якому зазначений розчинник для перекристалізації вибирають із групи, що включає ацетонітрил, ацетон, трет-бутанол, 2-пропанол, етанол, метанол і їх суміші. 41. Спосіб ідентифікації сполук, підхожих для лікування діабету, пов'язаних з діабетом захворювань, ожиріння й атеросклеротичного захворювання, що включає стадію визначення інсулінчутливої активності зазначеної сполуки. 42. Спосіб за п. 41, який додатково включає стадії: вирощування клітин до стану 2-4 доби після злиття; обробки клітин середовищами, що диференціюють; і оцінки зв'язувальної активності рецептора інсуліну. 43. Спосіб за п. 42, в якому зазначене середовище, що ди ференціює, містить інсуліноподібний фактор росту (IGF-1) і досліджувані сполуки. 44. Спосіб за п. 43, в якому зазначений інсуліноподібний фактор росту використовують в кількості від близько 0,1 мкмоль до близько 1 мкмоль. 45. Спосіб за п. 42, в якому зазначені клітини являють собою клітини 3T3-L1. 46. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. 47. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки за п. 7 або п. 8 або її фармацевтично прийнятної солі чи складного ефіру в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. 48. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки за п. 9 або її фармацевтично прийнятної солі чи складного ефіру в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм.49. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки за п. 10 або її фармацевтично прийнятної солі чи складного ефіру в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. 50. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки за п. 11 або її фармацевтично прийнятної солі чи складного ефіру в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. 51. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки за п. 12 або її фармацевтично прийнятної солі чи складного ефіру в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. 52. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки за п. 13 або її фармацевтично прийнятної солі чи складного ефіру в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. 53. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки за п. 14 або її фармацевтично прийнятної солі чи складного ефіру в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. 54. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки за п. 15 або її фармацев 21 79755 22 тично прийнятної солі чи складного ефіру в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. 55. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки за п. 16 або її фармацевтично прийнятної солі чи складного ефіру в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. 56. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі чи складного ефіру в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм і одним чи більшою кількістю гіпоглікемічних агентів. 57. Фармацевтична композиція за п. 56, у якій зазначений гіпоглікемічний агент вибраний із групи, що містить інсулін, бігуанідини, сульфонілсечовини, агенти для посилення секреції інсуліну, інгібітори α-глікозидази й агоністи b 3-адренорецептора. 58. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки за п. 9 або її фармацевтично прийнятної солі чи складного ефіру в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм і одним чи більшою кількістю гіпоглікемічних агентів. 59. Фармацевтична композиція за п. 58, у якій зазначений гіпоглікемічний агент вибраний із групи, що містить інсулін, бігуанідини, сульфонілсечовини, агенти для посилення секреції інсуліну, інгібітори α-глікозидази й агоністи b 3-адренорецептора. 60. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки за п. 11 або її фармацевтично прийнятної солі чи складного ефіру в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм і одним чи більшою кількістю гіпоглікемічних агентів. 61. Фармацевтична композиція за п. 60, у якій зазначений гіпоглікемічний агент вибраний із групи, що містить інсулін, бігуанідини, сульфонілсечовини, агенти для посилення секреції інсуліну, інгібітори α-глікозидази й агоністи b 3-адренорецептора. 62. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки за п. 13 або її фармацевтично прийнятної солі чи складного ефіру в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм і одним чи більшою кількістю гіпоглікемічних агентів. 63. Фармацевтична композиція за п. 62, у якій зазначений гіпоглікемічний агент вибраний із групи, що містить інсулін, бігуанідини, сульфонілсечовини, агенти для посилення секреції інсуліну, інгібітори α-глікозидази й агоністи b 3-адренорецептора. 64. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки за п. 15 або її фармацевтично прийнятної солі чи складного ефіру в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм і одним чи більшою кількістю гіпоглікемічних агентів. 65. Фармацевтична композиція за п. 64, у якій зазначений гіпоглікемічний агент вибраний із групи, що містить інсулін, бігуанідини, сульфонілсечовини, агенти для посилення секреції інсуліну, інгібітори α-глікозидази й агоністи b 3-адренорецептора. 66. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі чи складного ефіру в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм і одним чи більшою кількістю агентів, вибраних із групи, що містить інгібітор HMG Со-А редуктази, агент, який зв'язує жовчні кислоти, похідну фібринової кислоти, агент, що регулює гіпертензію, і агент, що регулює масу тіла. 67. Композиція, що містить ефективну кількість сполуки за п. 1 або її солі чи складного ефіру в комбінації з інертним носієм. 68. Композиція, що містить ефективну кількість сполуки за п. 9 або її солі чи складного ефіру в комбінації з інертним носієм. 69. Композиція, що містить ефективну кількість сполуки за п. 11 або її солі чи складного ефіру в комбінації з інертним носієм. 70. Композиція,що містить ефективну кількість сполуки за п. 13 або її солі чи складного ефіру в комбінації з інертним носієм. 71. Композиція, що містить ефективну кількість сполуки за п. 15 або її солі чи складного ефіру в комбінації з інертним носієм. Даний винахід стосується похідних інданоцтової кислоти та їх використання у фармацевтичних композиціях для лікування захворювань, таких як діабет, ожиріння, гіперліпідемія й атеросклеротичне захворювання. Даний винахід також стосується проміжних продуктів, придатних для використання при одержанні похідних інданоцтової кислоти, та способів одержання. Діабет типу II є найбільш поширеною формою діабету, і у 90-95% пацієнтів, хворих на гіперглікемією, виявляється ця форма захворювання. При діабеті типу II, очевидно, відбувається зменшення маси b-клітин підшлункової залози, спостерігається кілька окремих дефектів секреції інсуліну та зниження чутливості тканини до інсуліну. Симптоми і наслідки цієї форми діабету включають утому, часте сечовипускання, спрагу, завісу перед очима, часті інфекції і повільне загоєння ран, викликані діабетом неврологічні ураження, ретинопатію, мік ро- і макроскопічні ураження кровоносних судин та захворювання серця і нирок. Резистентність до метаболічних впливів інсуліну є однією з основних особливостей діабету типу II. Резистентність до інсуліну характеризується порушеннями поглинання і використання глюкози в чуттєви х до інсуліну органах-мішенях, наприклад, в адипоцитах і скелетних м'язах, та порушеннями інгібування процесу виведення глюкози печінкою. Функціональна інсулінова недостатність, резистентність до інсуліну на периферії і нездатність інсуліну пригнічувати процес виведення глюкози печінкою призводять до гіперглікемії натще. b-Клітини підшлункової залози компенсують резистентність до інсуліну, виробляючи інсулін у підвищених рівнях. Однак, b-клітини не здатні підтримувати таке значне продукування інсуліну і врешті-решт індуковане глюкозою продукування інсуліну знижується, що призводить до порушення 23 79755 гомеостазу глюкози і подальшому розвитку явного діабету. Гіперінсулінемія також пов'язана з резистентністю до інсуліну, гіпертригліцеридемією, низьким рівнем ліпопротеїнів високої щільності (ЛВЩ) холестерину і підвищеним вмістом ліпопротеїнів низької холестерину і підвищеним вмістом ліпопротеїнів низької щільності (ЛНЩ) у плазмі. Поєднання резистентності до інсуліну та гіперінсулінемії з цими порушеннями метаболізму називають "синдромом X", і він тісно пов'язаний з підвищенням небезпеки гіпертензії й ішемічної хвороби серця. Ожиріння є надлишковим нагромадженням жирової тканини. Надлишок жирової тканини призводить до розвитку важких патологічних станів, наприклад, діабету типу II, гіпертензії, захворювання коронарної артерії, гіперліпідемії, ожиріння та деяких злоякісних утворень. Адипоцити також можуть впливати на гомеостаз глюкози шляхом продукування фактора некрозу пухлинних клітин a (TNFa) та інших молекул. Відомо, що атеросклеротичне захворювання викликається цілим рядом факторів, наприклад, гіпертензією, низькими рівнями ЛВЩ і високими рівнями ЛНЩ. Пов'язані з атеросклерозом захворювання включають серцево-судинні захворювання, ішемічну хворобу серця (ІХС), цереброваскулярні захворювання та захворювання периферичних судин. Ішемічна хвороба серця включає смерть від ІХС, інфаркт міокарда та коронарну реваскуляризацію. Цереброваскулярні захворювання включають ішемічний або геморагічний удар та мінливі ішемічні напади. Відповідно до цього, незважаючи на наявність деяких фармацевтичних препаратів, що використовуються для лікування цих захворювань, зберігається потреба в нових фармацевтичних препаратах, які одночасно є безпечними й ефективними засобами лікування цих захворювань, а також в ефективних способах їх одержання. Даний винахід стосується сполук, що придатні для використання при лікуванні діабету та споріднених захворювань, таких як синдром X, порушення переносності глюкози, порушення рівня глюкози в крові натще та гіперінсулінемія, ожиріння, атеросклеротичне захворювання, дисліпідемія та споріднені захворювання, такі як гіпертригліцеридемія, низький вміст ЛВЩ холестерину і гіперхолестеринемія, серцево-судинні захворювання і цереброваскулярні захворювання. Даний винахід охоплює сполуки формули І, де R означає Η чи С 1-Сб алкіл; R1 означає Н, COOR, С3-С8 циклоалкіл або С 1Сб алкіл, С2-С6 алкеніл чи С1-Сб алкоксил, кожен з яких може бути незаміщеним або містити в якості 24 замісників фтор, метилендіоксифеніл чи феніл,що може бути незаміщеним або містити в якості замісників R6; R2 означає Н, галоген або С 1-Сб алкіл, що може бути незаміщеним або містити в якості замісників С 1-Сб алкоксил, оксогрупу, фтор, або R2 означає феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, пі-ролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл або морфолініл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити в якості замісників R 6; R3 означає Н, С1-Сб алкіл або феніл, що може бути незаміщеним або містити в якості замісників R6; X означає О чи S; R4 означає С1-Сб алкіл або С 3-С8 циклоалкіл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити в якості замісників фтор, оксогрупу чи С1-Сб алкоксил, який може бути незаміщеним або містити в якості замісників С 1-Сб алкоксил або феніл, що необов'язково містить як замісник R6, кожен з яких може містити в якості замісника феніл, нафтил, фурил, тієніл, піроліл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, тетрагідротієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, ок-садіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксазолініл, дигідробензопіраніл, дигідробензотіопіраніл або 1,4-бензодіоксаніл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити в якості замісників R6, або С1-Сб алкіл також може містити в якості замісника С3-С8 циклоалкіл або феноксил, що може бути незаміщеним або містити в якості замісників R6 або феніл, нафтил, фурил, тієніл, піроліл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, тетрагідротієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксазолініл, дигідробензопіраніл, дигідробензотіопіраніл або 1,4бензодіоксаніл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити в якості замісників R6, або R4 означає феніл, нафтил, фурил, тієніл, піроліл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, тетрагідротієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, пі 25 79755 перидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксазолініл, дигідробензопіраніл, дигідробензотіопіраніл або 1,4-бензодіоксаніл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити в якості замісників R6 або феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл, морфолініл, бензодіоксоліл, дигідробензофураніл, індоліл, піримідиніл або феноксил, кожен з яких може бути незаміщеним або містити в якості замісників R6; R5 означає Н, галоген або С1-Сб алкіл, який необов'язково містить в якості замісника оксогрупу; R6 означає галоген, CF3, С1-Сб алкіл, що необов'язково містить в якості замісника оксогрупу або гідроксил, або С1-Сб алкоксил, який необов'язково містить в якості замісника фтор; та їх фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри. Визначені нижче терміни у всьому винаході означають таке: "С1-Сб алкіл" означає лінійні або розгалужені ланцюжкові алкільні групи, що містять від одного до приблизно шести атомів вуглецю. Такі групи включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, 2-пентил, н-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2,3-диметилбутил то що. "С2-С6 алкеніл" означає лінійні або розгалужені ланцюжкові алкенільні групи, що містять від двох до приблизношести атомів вуглецю та містять одну чи більшу кількість подвійних зв'язків. Такі групи включають етеніл, пропеніл, ізопропеніл, 2ізобутеніл, 4-пентеніл, 5-гексеніл тощо. "С3-С8 циклоалкіл" означає насичені моноциклічні алкільні групи, що містять від 3 до приблизно 9 атомів вуглецю, та включає такі групи, як циклопропіл, циклопентил, ци-клогексил тощо. "С1-Сб алкоксил" означає лінійні або розгалужені ланцюжкові алкоксильні групи, що містять від одного до приблизно шести атомів вуглецю, та включає такі групи, як ме-токсил, етоксил, нпропоксил, ізопропоксил, н-бутоксил, ізобутоксил, втор-бутоксил, трет-бутоксил тощо. "Галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. Якщо зазначено, що алкільна, циклоалкільна, алкенільна або алкоксильна група містить в якості замісника фтор, вона може містити в якості замісників один чи більшу кількість атомів фтору при будь-якому доступному атомі вуглецю аж до перфтор ування. 26 Якщо зазначено, що алкільний замісник містить в якості замісника оксогрупу, це означає заміщення атомом кисню з подвійним зв'язком, який разом з атомом вуглецю, до якого він приєднаний, утворює карбонільну груп у -(С=О)-. Якщо зазначено, що будь-який фрагмент є заміщеним, то він може містити один чи більшу кількість зазначених замісників, які можуть розташовуватися в будь-якому доступному положенні цього фрагмента. Якщо у будь-якого фрагмента є два чи більше замісників, то кожен замісник може бути визначений незалежно від будь-якого іншого замісника, і відповідно до цього вони можуть бути однаковими чи різними. Термін "який необов'язково містить замісники" означає, що модифікований у такий спосіб фрагмент може бути незаміщеними або містити зазначений замісник (замісники). R3 може бути приєднаний до гетероциклічного фрагмента сполуки формули І у положенні 4 або 5 (тобто до будь-якого доступного атома вуглецю) і, відповідно, решта частина молекули буде приєднана до доступного атома вуглецю, що залишився. Приклади сполук формули І, які ілюструють даний винахід, але жодним чином не обмежують його, наведені в таблиці 1. 27 79755 28 29 79755 30 31 79755 32 33 79755 34 35 79755 36 37 79755 38 39 79755 40 41 79755 Сіль сполуки формули І можна одержати in situ під час остаточного виділення й очищення сполуки або шляхом введення очищеної сполуки, що використовується у вигляді вільної основи, у реакцію з підхожою органічною або неорганічною кислотою і виділення отриманої у такий спосіб солі. Аналогічно, коли сполука формули І містить карбоксильний фрагмент (наприклад, R=Н), сіль зазначеної сполуки формули І можна одержати шляхом його окремого введення в реакцію з підхожою органічною або неорганічною кислотою і виділення отриманої в такий спосіб солі. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає відносно нетоксичну молекулярну сіль з неорганічною або органічною кислотою сполуки, що відповідає даному винаходу [див., наприклад, Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1-19, 1977]. Типові солі сполуки формули І включають звичайні нетоксичні солі і четвертинні солі амонію, що одержують, наприклад, з неорганічних або органічних кислот чи основ у способи, добре відомі у цій галузі те хніки. Наприклад, такі молекулярні солі кислот включають ацетат, адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, цинамат, циклопентанпропіонат, глюконат, додецилсульфат, етансуль фонат, фумарат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксиетансульфонат, ітаконат, лактат, малеат, манделат, метансульфонат, 2нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, сульфонат, тартрат, тіоціа-нат, тозилат, ундеканоат тощо. Основні солі включають, наприклад, солі лужних металів, такі як солі калію і натрію, лужноземельних металів, такі як солі кальцію і магнію, та солі амонію з органічними основами, такими як дициклогексиламін і N-метил-D-глюкамін. Крім того, основні групи, що містять азот, в спряженій основі можна перетворити на четвертинні сполуки за допомогою таких реагентів, як нижчі алкілгалогеніди, такі як метил-, етил-, пропіл- і бутилхлориди, -броміди і -йодиди; діалкілсульфати, такі як диметил-, діетил- і дибутилсульфан, і діамілсульфати, галогеніди з довгими ланцюгами, такі як децил-, лаурил-, міристил- і стеарилхлориди, 42 броміди і -йодиди, арилалкілгалогеніди, такі як бензил- і фенетилброміди тощо. Складні ефіри формули І у даному винаході являють собою нетоксичні, фармацевтично прийнятні складні ефіри, наприклад, алкільні складні ефіри, такі як метилові, етилові, пропілові, ізопропілові, бутилові, ізобутилові або пентилові складні ефіри. Можна використовува ти додаткові складні ефіри, наприклад, метиловий складний ефір або феніл-С 1-С5-алкіл. Сполуки формули І можна етерифікувати за допомогою численних різних методик, включаючи введення придатного ангідриду, карбонової кислоти або хлорангідриду кислоти зі спиртовою групою сполуки формули І. Для полегшення ацилування підхожий ангідрид можна ввести в реакцію зі спиртом у присутності основи, такої як 1,8-біс[диметиламіно]-нафталін або Ν,Νдиметиламінопіридин. Придатну карбонову кислоту можна ввести в реакцію зі спиртом у присутності дегідратуючого реагенту, такого як дициклогексилкарбодіімід, 1-[3-диметиламінопропіл]-3етилкарбодіімід або з іншими розчинними у воді дегідратуючими реагентами, що використовуються для проведення реакції шляхом вилучення води, і, необов'язково, у присутності каталізатора ацилування. Етерифікацію також можна здійснити з використанням підхожої карбонової кислоти в присутності трифтороцтового ангідриду і, необов'язково, піридину, або в присутності Ν,Ν-карбодіімідазолу з піридином. Реакцію хлорангідриду кислоти зі спиртом можна провести з використанням каталізатора ацилування, такого як 4-DMAP або піридин. Фахівець у цій галузі те хніки має добре знати, як успішно здійснити ці, а також інші способи етерифікації спиртів. Крім того, під час здійснення кожного з зазначених вище способів одержання складних ефірів до чутливих або реакційноздатних груп сполуки формули І може знадобитися приєднати або видалити від них захисні групи. Звичайно захисні групи можна приєднувати або вилучати у звичайні способи, добре відомі у цій галузі техніки [див., наприклад, Т. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley: New York, (1999)]. Залежно від положення і природи різних необхідних замісників сполуки формули І можуть містити один чи більшу кількість асиметричних центрів. Асиметричні атоми вуглецю можуть знаходитися в (R)- або (S)-конфігурації. Більш прийнятними є ізомери з такою абсолютною конфігурацією, що дають сполуки формули І, які мають більш бажану біологічну активність. У деяких випадках асиметрія може виникати внаслідок загальмованого обертання навколо даного зв'язку, наприклад, центрального зв'язку, що з'єднує два ароматичні кільця заданих сполук. Замісники у кільця можуть знаходитися в цисабо транс-формі, а замісники у подвійного зв'язку можуть знаходитися в Z- або E-формі. Передбачається, що до обсягу даного винаходу включені всі ізомери (включаючи енантіомери і діастереоізомери), наявність яких зумовлена природою асиметричних центрів або загальмованим обертанням, як описано вище, у ви гляді поділених, 43 79755 чистих або частково очищених ізомерів чи їх рацемічних сумішей. Очищення зазначених ізомерів і поділ зазначених сумішей ізомерів можуть бути виконані за стандартними методиками, відомими у цій галузі техніки. Конкретний спосіб, що застосовується для одержання сполук відповідно до цього винаходу, залежить від конкретної необхідної сполуки. Усі такі фактори, як вибір конкретного фрагмента X та конкретних замісників, можливих для різних положень у молекулі, відіграють роль у схемі одержання конкретних сполук відповідно до цього винаходу. Ці фактори легко визначаються фахівцем із загальною підготовкою у цій галузі те хніки. Звичайно сполуки відповідно до цього винаходу можна одержати за допомогою стандартних методик, відомих у цій галузі техніки, і за допомогою аналогічних їм способів. Сполуки формули І як правило можна синтезувати за Схемами реакцій 1, 2 і 3. Схеми реакцій 1 і 2 показують, як одержати проміжні продукти, які за допомогою сполучення, показаного на Схемі реакцій 3, приводять до сполук формули І. Шлях (А) на Схемі реакцій 1 являє собою спосіб одержання сполук 4 і 5, в яких R'' означає С 1-С6 нижчий алкіл або бензил, R3 означає не водень, і X означає О. На першій стадії показаний захист кислотної групи наявної у продажу похідної аспартату 1 за допомогою способу, добре відомого в цій галузі те хніки, такого як, наприклад, одержання силілового складного ефіру з подальшим Nацилуванням відповідним похідним R4-кислоти, R4COY, де Υ означає групу, що відщеплюється, таку як галогенід-на. Наприкінці у сполуки вилучають захисну гр упу за допомогою способу, добре відомого в цій галузі техніки, такого як, наприклад, у випадку силілового складного ефіру, обробка водою з одержанням сполуки 2. Альтернативно, конденсація захищеної форми сполуки 1 з вільною карбоновою кислотою, такою як R4COOH, у присутності дегідратуючого реагенту, такого як DCC або EDCI, також дає сполуку 2. Після цього сполуку 2 кількома способами можна перетворити на сполуку 3, в якій R3 є таким, як визначено для сполук формули І. Наприклад, один такий спосіб, коли R3=Me, являє собою добре відому реакцію ДекінаВеста, яку зазвичай проводять з використанням оцтового ангідриду і піридину. Якщо R3 означає не водень, сполуку 2 можна перетворити на хлорангідрид кислоти за допомогою реагенту, такого як тіонілх-лорид, і ввести в реакцію з реагентом Гриньяра, таким як R3Mg-галоген, і одержати сполуку 3. Можна використовувати інші способи одержання кетонів сполуки 3 з кислот і похідних кислот, наприклад, шляхом використання амідів Вейнреба, які відомі фахівцям у цій галузі техніки. Потім сполуку 3 циклізують у кислому середовищі в умовах дегідратації з використанням, наприклад, оксихлориду фосфору або суміші сірчаної кислоти з оцтовим ангідридом, як правило при нагріванні, і одержують сполуку 3, в якій X означає О, і група R3 приєднана в положенні 5. Фахівці в цій галузі те хніки повинні розуміти, що сполука 4 і, отже, сполука 5 можуть існувати в двох регіоізомерних формах залежно від місця 44 приєднання груп R3, CH2CO2R і СН2СН2ОН. З використанням шляху (В) можна одержати сполуку 4, в якій R3 приєднаний у положенні 4, і карбоксиметильний бічний ланцюг приєднаний в положенні 5, тобто порівняно з шляхом (А) групи помінялися місцями. За допомогою шляху (В) наявну у продажу амінокислоту, сполуку 6, можна ацилувати у лужному середовищі, наприклад, з використанням водного розчину гідроксиду натрію, за допомогою підхожої похідної R4-кислоти (наприклад, R4COY), де Υ означає групу, що відщеплюється, таку як хлоридна, і одержати N-ацилований продукт 7. Сполуку 7 потім можна ввести в реакцію сполучення зі складним ефіром оцтової кислоти в присутності сильної ненуклеофільної основи й одержати складний кетоефір 8, у якому R'' означає С1С6 алкіл або бензил. Циклізація сполуки 8 з використанням дегід-ратуючого реагенту, такого як РОСІ3, дає сполуку 4, в якій X=О, і R3 приєднаний у положенні 4. Реакція сполуки 8 з нуклеофільним сірковмісним реагентом, таким як P2S5, у розчинниках, таких як піридин або ацетонітрил/триетиламін, при необхідності з нагріванням, дає сполуку 4, у якій X=S, і R3 приєднаний у положенні 4. Шлях (С) Схеми реакцій 1 являє собою одержання сполуки 4 з складних кетоефірів 9 або 10, де Υ означає групу, що відщеплюється, таку як галогенідна, і R'' означає С1-С6 алкіл або бензил. Сполуку 9 або 10 можна вибрати як вихідну речовину залежно від того, чи означає група R3 у шуканому кінцевому продукті водень або ж вона приєднана в положенні 4 або 5. Відповідно до цього сполуку 9 або 10 можна ввести в реакцію з амідом або тіоамідом, де X означає О або S, і одержати сполуку 4. Складні кетоефіри 9 або 10 наявні у продажу або їх можна одержати у способи, добре відомі в цій галузі техніки, такі як бромування наявних у продажу кетоефірів 9 або 10, у яких Υ означає водень. Аміди (R4C(=X)NH 2), де X означає О, можуть бути наявними у продажу амідами карбонових кислот або їх можна одержати з відповідних наявних у продажу кислот чи хлорангідридів кислот у добре відомі способи. Тіоаміди (R4C(=X)NH 2), де X означає S, можуть бути наявними у продажу тіоамідами або їх можна одержати з відповідних наявних у продажу амідів у відомі способи, такі як спосіб з використанням реагенту Лавессона. Реакція складного кетоефіру 9 з амідом або тіоамідом у присутності основи дає сполуку 4, тобто оксазол або тіазол відповідно, де R3 означає не водень і розташований у положенні 4. Реакція складного кетоефіру 10 з амідом або тіоамідом у присутності основи дає сполуку 4, тобто оксазол або тіазол відповідно, де R3 розташований у положенні 5. Усі шляхи (А), (В) і (С) приводять до сполуки 4, в якій R3 і R4 є такими, як визначено для сполук формули І, і в якій R'' означає нижчий алкіл або бензил. Потім сполуку 4 можна відновити до сполуки 5 з використанням відновлювального реагенту, такого як алюмогідрид літію, борогідрид літію чи інші підхожі донори водню, в умовах, добре відомих у цій галузі те хніки. 45 79755 Схема реакції 1 На Схемі реакцій 2 подано перетворення наявного у продажу гідроксикетону 11 на похідну з захисною групою 12 за реакцією з R7-Y у присутності основи, де R7 означає С1-С6 алкіл, що необов'язково містить в якості замісника феніл або оксогруп у, С1-С 6 триалкілсиліл, аріалкілсиліл або COR8; і R8 означає С 1-С6 алкіл або феніл, що необов'язково містить в якості замісника С 1-С6 алкіл, галоген або нітрогрупу; і Υ означає групу, що відщеплюється. "С1-С6 триалкілсиліл" означає три незалежно вибрані лінійні або розгалужені ланцюжкові алкільні групи, що містять від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю, кожна з яких зв'язана з кремнієм, і включає такі групи, як триметил-силільна, трет-бутилдиметилсилільна тощо. "Арилалкілсиліл" означає хоча б одну фенільну або заміщену фенільну групу, зв'язану з кремнієм, з відповідною кількістю незалежно вибраних лінійних або розгалужених ланцюжкових алкільних гр уп, що містять від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю, кожна з яких зв'язана з кремнієм, і включає такі групи, як третбутилди фенілсиліл, метилдифенілсиліл, диметилпентафтор-фенілсиліл тощо. "Група, що відщеплюється" включає галогенідні, такі як І, Вr і СІ; карбоксилати, такі як ацетати і трифторацетати, та арил- і алкілсульфонати, такі як метансульфонати (мезилати) і п-толуолсульфонати (тозилати) тощо. У сполуку 12 замісники R2 (як показано у формулі І) вводять, наприклад, за допомогою реакції з джерелом електрофільного галогену або реакції Фриделя-Крафтса в присутності кислоти Льюїса і R2-Y, де Υ є таким, як описано вище, з одержан 46 ням заміщеного кетону 13. Альтернативно, галогеновані сполуки, отримані в такий спосіб (наприклад, ті, що містять бром або йод в якості замісників), можна ввести в реакцію сполучення з різноманітними компонентами при каталізі сполуками металів з використанням комплексів і сполук елементів, таких як паладій і нікель, добре відомих фа хівцям у цій галузі техніки, з одержанням заміщеного кетону 13. Приклади таких каталізаторів включають тетракіс(трифенілфосфін)-паладій(0) і [1,1'-біс(дифенілфосфіно)-фероцен]дихлорпаладій(ІІ) та аналогічні сполуки нікелю(0) і нікелю(ІІ); і приклади компонентів для реакції сполучення включають боронові кислоти і складні ефіри (добре відоме сполучення Судзуки, що проводиться в розчинниках, таких як толуол, у присутності основи, такої як карбонат калію), і металоорганічні сполуки, такі як реагенти Гриньяра, цинкорганічні сполуки (сполучення Негіши) та оловоорганічні похідні (сполучення Стилле), і умови проведення таких реакцій добре відомі. Крім того, такі галогеновані сполуки можна ввести в реакцію сполучення з вторинними амінами, такими як піперидин, з використанням аналогічних паладієвих або нікелевих каталізаторів (сполучення Гартвіга або Бухвальда) з одержанням інших заміщених кетонів 13. Подальша реакція сполуки 13 із джерелом галогену або R5-Y (де R5 є таким, як описано для формули І) за аналогічних умов дає дизаміщену сполуку 14. Реакцію Віттіга або модифікацію Хорнера-Еммонса-Вадсворта, відомі в цій галузі техніки, можна використовувати для перетворення 14 на сполуку 15. Наприклад, реакція сполуки 14 із триалкілфосфоноацетатом, де R'' означає нижчий алкіл, і R є таким, як описано для формули І, у присутності сильної основи, такої як гідрид натрію, дає сполуку 15. Аналогічним чином сполуку 13 можна перетворити на сполуку 15, де R5 означає Н. Незалежно від того, яку суміш ізомерів сполуки 15 одержують, будь-який ізомер (Б або Z) або суміш їх обох можна перетворити на сполуку 17 шляхом каталітичного гідрування або відновлення гідридним реагентом, здатним до 1,4-приєднання (спряженому), що відомо фахівцям у цій галузі техніки. Цей шлях є особливо придатним для одержання сполуки 17, де R1 означає водень. Сполуку 17, у якій R1 означає COOR, можна одержати за допомогою стандартних реакцій конденсації, наприклад, за допомогою добре відомої реакції Кневенагеля. У таких випадках кетон 13 або 14 можна ввести в реакцію з підхожим компонентом реакції сполучення, що містить активний водень, при дії кислотних реагентів, таких як тетрахлорид титану, або основних реагентів, таких як піперидин, у підхожих розчинниках. Продукт 15b (сполука 15, у якій R1 означає COOR) можна відновити на 17b (сполука 17, де R1 означає COOR), яку можна додатково алкілувати іншою групою R1 у присутності основи, гідролізувати і декарбоксилювати з одержанням 17d (сполука 17, у якій R 1 означає не СООН, і R означає Н). Переетерифікація 17d і вилучення захисної групи R7 дaє 17с. Переетерифікацію можна прово 47 79755 дити за стандартних умов за допомогою добре відомої етерифікації Фішера шляхом обробки кислотою і спиртом або за реакцією з діазоалкільними реагентами чи з електрофільними реагентами, такими як, наприклад, метилйодид або диметилсульфат. Сполуку 17, у якій R1 означає алкоксил, можна одержати аналогічною реакцією конденсації кетону 13 або 14 із силілованим складним ефіром енолу формули R1CH=C(OR'')O-алкілсиліл, в якому R1 означає алкоксил, при дії кислотних реагентів, таких як тетрахлорид титану, і відновленням проміжної сполуки 15, де R1 означає алкоксил, у присутності водню і каталізатора, як це описано вище. Загальна реакція сполучення сполуки 13 або 14 за реакцією Реформатського дає сполуку 16 (формула II), у якій R1 означає алкіл або сполуку 15а, де R1 означає Н. Кетон конденсують із підхожою цинкорганічною сполукою, отриманою in situ з Zn і R1CHYCO2R, де Υ означає галоген. Альфагалогензаміщені складні ефіри формули R1CHYCO2R або є наявними у продажу реагентами, або їх одержують галогенуванням наявних у продажу сполук R1CH2CO2R у способи, добре відомі фахівцям у цій галузі техніки. Перетворення 16 на 17 можна здійснити за стандартних умов гідр ування, наприклад, за допомогою Pd/C та водню; і вилучення захисної групи сполуки 17, в якій R7 означає захисну групу, з одержанням сполуки 17с, в якій R7 означає водень, можна здійснити стандартними засобами. Наприклад, якщо група R7 означає алкіл (наприклад, метил), то сполуку 17а можна одержати нуклеофільним розщепленням за допомогою реагенту, такого як тіолат лужного металу. Альтернативно, сполуку 17, в якій R7 означає метил, можна перетворити на сполуку 17с за реакцією з кислотою Льюїса, такою як бромборан. Якщо R7 означає бензил, то сполуку 17 можна перетворити на 17с в умовах гідр ування, що звичайно проводиться з використанням каталізатора, такого як паладій. Інші умови для вилучення захисної групи R7 від сполуки 17, в якій R7 означає не водень, що приводять до одержання гідроксисполуки 17с, залежать від конкретної захисної групи, вибраної з числа добре відомих фа хівцям у цій галузі техніки. Схема реакцій 2 48 Кінцева стадія одержання сполук формули І наведена на Схемі реакцій 3. Спирт 5 (з Схеми реакцій 1) вводять у реакцію сполучення з гідроксиінданом 17с (з Схеми реакцій 2) за реакцією сполучення Міцунобу, протіканню якої сприяють азодикарбоксилатний реагент, такий як DEAD, і фосфін, такий як трифенілфосфін, та одержують сполуки формули І. Альтернативно, гідроксигрупу сполуки 5 перетворюють на групу, що відщеплюється, таку як галогенід, тозилат (OTs) або мезилат (OMs), за реакцією з галогенуючим реагентом, таким як тіонілхлорид або ССІ4/трифенілфосфін; або за реакцією з сполукою Y-галоген, в якій Υ означає тозил (Ts) або мезил (Ms), у присутності основи й одержують сполуку 18. Сполуку 18 можна ввести в реакцію зі сполукою 17с у присутності основи й одержати сполуки формули І. Сполуки формули І, в яких R означає алкіл, можна перетворити на сполуки формули І, у яких R означає Н, шляхом обробки основою (наприклад, КОН) у підхожому розчиннику (наприклад, метанолі, THF або воді чи їх сумішах) при нагріванні. Альтернативно, це перетворення можна здійснити за реакцією з нуклеофілом, таким як йодид або ціанід, у підхожому розчиннику, такому як піридин. Крім того, якщо R означає бензил, то розщеплення з утворенням сполук формули І, в яких R означає Η можна здійснити шляхом гідрогенолізу за допомогою способів, добре відомих у цій галузі техніки. 49 79755 Схема реакцій 3 Альтернативний шлях одержання сполук формули І, що застосовується, коли X=S і група R4 містить один чи більшу кількість замісників R6, нестійких в умовах проведення реакцій за Схемою 1 або 2, наведений на Схемі реакцій 3а. 50 ходу легко можна одержати за допомогою звичайних хімічних методик, описаних вище у цьому винаході. Даний винахід також стосується нових сполук формули II (сполука 16) і формули III (сполуки 17, включаючи сполуки 17a-d), що показані на Схемі реакцій 2. Ці сполуки можуть застосовува тись для одержання сполук формули І і додатково описані нижче. Ця сполука охоплює сполуки формули II і формули III, де R, R1, R2, R3, R4 , R5, R 6 і X є такими, як визначено вище для формули І; і R7 означає Н, С1-С6 алкіл, що необов'язково містить в якості замісника феніл або оксогрупу, С1-С6 триалкілсиліл, арилалкілсиліл, COR8, COOR8 , або Схема реакцій 3а ; За Схемою 3а 2-амінотіазол 4 можна одержати з використанням тіосечовини (аналогічно шляху С, Схема реакцій 1) і перетворити на 2галогентіазол 5а, як показано вище [Erlenmeyer et al.,Helv. Chim. Acta 28:362-363, 1945]. Потім здійснюється сполучення 5а за Міцунобу у спосіб, аналогічний Схемі реакцій 3, і для введення замісника R4 продукт 19 додатково вводять у перехресну реакцію сполучення, що каталізується паладієм. Гідроліз, проведений так, як це показано на Схемі реакцій 3, дає сполуки формули І, у яких R=Н. Наведені вище схеми реакцій додатково ілюструються конкретними Прикладами, описаними в даному винаході. Солі і складні ефіри відповідно до цього вина R8 означає С 1-С6 алкіл або феніл, що необов'язково містить в якості замісника С 1-С6 алкіл, галоген або нітрогрупу; і їх солі. С1-С6 триалкілсиліл означає три незалежно вибрані лінійні або розгалужені ланцюжкові алкільні групи, що містять від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю, кожна з яких зв'язана з кремнієм, і включає такі групи, як триметилсилільна, третбутилдиметилсилільна тощо. Арилалкілсиліл означає хоча б одну фенільну або заміщену фенільну групу, зв'язану з кремнієм, з відповідною кількістю незалежно вибраних лінійних або розгалужених ланцюжкових алкільних груп, що містять від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю, кожна з яких зв'язана з кремнієм, і включає такі групи, як трет-бутилдифенілсиліл, метилдифенілсиліл, диметилпентафторфенілсиліл тощо. Солі відповідно до цього винаходу легко можна одержати за допомогою звичайних хімічних методик, описаних вище у цьому винаході. Залежно від положення і природи різних необхідних замісників сполуки формули II і формули III можуть містити один чи більшу кількість асиметричних центрів. Асиметричні атоми вуглецю можуть знаходитися в (R)- або (S)-конфігурації. Більш прийнятними є ізомери з такою абсолютною конфігурацією, які дають сполуки формули II або формули III, що будуть придатними для одержання сполук формули І, які мають більш бажану біологічну активність. У деяких випадках асиметрія може виникати внаслідок загальмованого обертання 51 навколо даного зв'язку, наприклад, центрального зв'язку, що з'єднує два ароматичні кільця заданих сполук. Замісники у кільця можуть знаходитися в цисабо транс-формі, а замісники у подвійного зв'язку можуть знаходитися в Z- або Е-формі. Передбачається, що до обсягу даного винаходу включені всі ізомери (включаючи енантіомери і діастереоізомери), наявність яких зумовлена природою асиметричних центрів або загальмованим обертанням, як описано вище, у ви гляді поділених, чистих або частково очищених ізомерів чи їх рацемічних сумішей. Очищення зазначених ізомерів і поділ зазначених сумішей ізомерів може виконуватись відповідно до стандартних методик, відомих у цій галузі техніки, а також за допомогою нових засобів, описаних у даному винаході. Наприклад, сполуки формули II можуть містити асиметричний центр (позначений, як С-2), а сполуки формули III можуть містити два асиметричні центри (позначені, як С-2 і С-1'), що приведе до енантіомерів і стереоізомерів. Приклади цих і інших сполук формули II і формули III, що ілюструють даний винахід, наведені в таблиці 2. 79755 52 53 79755 Іншим варіантом здійснення цього винаходу є поліпшений спосіб одержання сполук, що мають спеціальну конфігурацію ізомерів, коли ця спеціальна конфігурація є бажаною для необхідного кінцевого продукту формули І. Поліпшений спосіб дає ці проміжні сполуки з набагато більш значним надлишком діастереоізомеру, ніж було можливе раніше. Зокрема, раніше, за відсутності стереоконтролю на стадії гідрування Схеми реакцій 2, гідрування сполуки формули II, в якій R1 означає алкіл, могло приводити до суміші неоднакових кількостей продуктів формули III, у якій одна пара енантіомерів міститься в більшій кількості внаслідок асиметричної природи вихідної речовини. Поділ таких сполук можна здійснити шляхом ступінчастого поділу пар енантіомерів з подальшим виділенням кожного енантіомеру за допомогою перекристалізації або хіраль-ної ВЕРХ. Попередній поділ вихідної речовини на окремі енантіомери приводить до сумішей, багатих на один енантіомер, які, ймовірно, можна поділити. Однак, коли необхідна сполука однієї заданої відносної конфігурації, а саме, син-форма (яку 54 визначено нижче), вихід є низьким, коли R1 означає алкіл, оскільки умови проведення стадії гідрування, описані в цій галузі техніки, можуть сприяти утворенню інших діастереоізомерів (тобто антиформи). Бажані ізомерні конфігурації, які одержують за допомогою цього поліпшеного способу, являють собою син-форму, коли, наприклад, у сполуках формул Va і Vb (наведені на Схемах реакцій 4 і 5) і група R9, та метиленовий атом вуглецю в положенні 2' циклопентанового кільця обидва знаходяться або під, або над площиною. Антидіастереоізомери являють собою такі сполуки, в яких, наприклад, R9 знаходиться над площиною, а метиленовий атом вуглецю в положенні 2' знаходиться під площиною. Приклади таких систем наведені нижче на Фіг.1 і 2, на яких зачернені клиноподібні зв'язки використовуються для позначення розташування зв'язків над площиною, а штрихові клиноподібні зв'язки використовуються для позначення розташування зв'язків під площиною. Поліпшений спосіб, що відповідає даному винаходу, дає сполуки в син-формі (формули Va і Vb, наведені на Фіг.1 і Схемах реакцій 4 і 5) з набагато більш значним надлишком діастереоізомеру, ніж звичайно було можливим. Проміжні сполуки, що використовуються як вихідні речовини для цього способу (сполука IV на Схемах реакцій 4 і 5), споріднені сполукам формули (І (сполука 15) на Схемі реакцій 2 і можуть бути отримані у такі самі або аналогічні способи. Ці проміжні сполуки за деяких умовах можна ввести в реакції й одержати сполуки формули V, що споріднені сполукам формули III (сполуки 17 і 17а на Схемі реакцій 2), або безпосередньо одержати сполуки формули І. Однак, внаслідок обмежень поліпшеного способу для завершення цього способу підходять лише деякі замісники. Відповідно, даний винахід стосується покращеного способу одержання істотно збагаченої синформою сполуки формули V, де R9 означає метоксил, що необов'язково містить фтор в якості замісника, С2-С6 алкоксил, С1-С6 алкіл або С4-С8 циклоалкіл, кожен з яких необов'язково містить в якості замісника фтор, метилендіоксифеніл або феніл, що необов'язково містить в якості замісника R13; R10 означає водень, фтор, метил, що необов'язково містить в якості замісника фтор, оксогрупу або С2-С6 алкіл, який може бути незаміщеним або містити в якості замісників С 1-С6 алкоксил, оксогрупу, фтор або феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, 55 79755 тетразоліл, піридил, піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл або морфолініл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити в якості замісників R 13, або R10 означає феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл або морфолініл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити в якості замісників R 13; R11 означає галоген або С 1-С6 алкіл, що необов'язково містить в якості замісника оксогрупу; R12 означає водень, метил, що необов'язково містить в якості замісника фтор або оксогрупу, С2С6 алкіл, що необов'язково містить в якості замісника феніл, фтор або оксогрупу, С1-С6 триалкілсиліл, арилалкілсиліл, COR14, COOR 14 або ; R13 означає фтор, CF 3, С1-С 6 алкіл, що необов'язково містить в якості замісника оксо-групу або С1-С6 алкоксил, що необов'язково містить в якості замісника фтор; R14 означає С 1-С6 алкіл або феніл, що необов'язково містить в якості замісника С1-С6 алкіл або фтор; R15 означає водень, С1-С6 алкіл або феніл, що містить в якості замісника R13; R16 означає метил, що необов'язково містить в якості замісника фтор, оксогрупу або феніл, нафтил, фурил, тієніл, піроліл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, тетрагідротієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксазолініл, дигідробензопіраніл, дигідробензотіопіраніл або 1,4-бензодіоксаніл, кожен з яких може бути неза-міщеним або містити в якості замісників R13 або С4-С8 циклоалкіл або С 2-С6 алкіл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити в якості замісників фтор, метоксил, С2-С6 алкоксил, що необов'язково містить у якості замісника феніл або С1-С6 алкоксил, оксогрупу або феніл, нафтил, фурил, тієніл, піроліл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, тетрагідротієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хінокса 56 золініл, дигідробензопіраніл, дигідробензотіопіраніл або 1,4-бензодіоксаніл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити в якості замісників R13, або С2-С6 алкіл, що також може містити в якості замісника С4-С8 циклоалкіл або фенок-сил, що може бути незаміщеним або містити в якості замісників R6 або феніл, нафтил, фурил, тієніл, піроліл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, тетрагідротієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл,піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксазолініл, дигідробензопіраніл, дигідробензотіопіраніл або 1,4-бензодіоксаніл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити в якості замісників R13, або R16 означає феніл, нафтил, фурил, тієніл, піроліл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, тетрагідротіеніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, морфолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензотієніл, дигідробензотієніл, індоліл, індолініл, індазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензодіоксоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксазолініл, дигідробензопіраніл, дигідробензотіопіраніл або 1,4-бензодіоксаніл, кожен з яких може бути незаміщеним або містити в якості замісників R13 або феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл, морфолініл, піримідиніл або феноксил, кожен з яких може бути незаміщеним або містити в якості замісників R13, і X означає О або S; Що включає гідрування рацемічної суміші або виділеного оптичного ізомеру сполуки формули IV, де замісники є такими, як визначено вище, у присутності джерела водню, каталізатора, необов'язково в присутності основи. Істотно збагачена син-форма означає, що приблизно сімдесят відсотків (70%) або більше однієї чи обох сполук конфігурації Va або Vb. Це 57 79755 еквівалентно не менше приблизно 40% de (надлишку діастереоізомеру) син-діастереоізомеру. Надлишок син-діастереоізомеру розраховується за такою формулою: % de син = [син] - [анти] ´ 10 = %син [син ]+ анти] [ - діастереоізомеру - %анти - діастереоізомеру у якій % de (син) означає надлишок синдіастереоізомеру, [син] означає концентрацію синдіастереоізомеру, [анти] означає концентрацію анти-діастереоізомеру, і в якій %син+%анти=100%. Таким чином, для суміші 70% синдіастереоізомеру і 30% анти-діастереоізомеру з розрахунку ви ходить 40% de синдіастереоізомеру: 40%de(син)=70%син-діастереоізомеру30%анти-діастереоізомеру Каталізатор означає один з каталізаторів на основі перехідного металу, добре відомих у цій галузі те хніки, що використовуються для проведення реакцій гідрування [Р.А. Chaloner,Handbook of Co-ordination Catalysis in Organic Chemistry, Butterworth, 1986], і включає гомогенні каталізатори гідрування. Гомогенним каталізатором є каталізатор, який хоча б частково розчинний у реакційному середовищі і впливає на відновлення подвійного зв'язку в присутності водню. Такі каталізатори включають, наприклад, CIRh[P(Ph)3]3 (каталізатор Уілкінсона), (1,5-циклооктадієн)трициклогексилфосфінпіридиноіридій(І)гексафторфосфат, (1,5циклооктадієн)біс(метилдифенілфосфін)іридій(І)гексафторфосфат (каталізатори Гребтри), тощо. Основа означає сполуку, що має значення рКb, достатнє для утворення in situ солі з карбоновою кислотою [див., наприклад, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., Jerry March, pp.220-222]. Основа, що використовується в цій реакції, може бути неорганічною або органічною основою і може бути розчинною в реакційному середовищі. Такі основи включають, наприклад, моно-, ди- і три-(С1-С6 алкіл)аміни, такі як ізопропіламін, діізопропіламін, триетиламін тощо, додаткові первинні аміни, такі як, наприклад, циклогексанметиламін і етаноламін, додаткові вторинні аміни, такі як, наприклад, морфолін і пімеридин, та додаткові третинні аміни, такі як, наприклад, 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7ен і 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен, а також неорганічні основи, такі як гідроксиди, карбонати, бікарбонати лужних металів і лужноземельних металів, та оптично активні основи, такі як хінін, цинхонін та (+)- і (-)-альфа-метилбензиламін. Такі основи також включають, наприклад, хіральні основи, зазначені нижче, що можуть застосовува тись для поділу. Джерело водню означає будь-який засіб виділення водню в реакційне середовище і включає використання газоподібного водню. Гідрування можна проводити в широкому діапазоні тисківводню, тобто, наприклад, від приблизно атмосфер 58 ного тиску до приблизно 1000фунтів/дюйм 2, більш прийнятно - від приблизно 20 до приблизно 100фунтів/дюйм 2. Підхожі для гідрування розчинники включають (без накладення обмежень) протонні розчинники, такі як етанол, метанол, воду, 2пропанол, трет-бутанол, метилетоксиетанол тощо, і їх суміші, або, необов'язково, їх суміші з апротонними розчинниками, які змішуються з ними, такими як THF, такі, щоб у них хоча б частково розчинялися каталізатор гідрування, основа і вихідна речовина. Поділ вихідних похідних інденоцтової кислоти формули IV або похідних інденоцтової кислоти формули V можна здійснити у способи, добре відомі в цій галузі техніки, наприклад, шляхом використання як поділяючих реагентів оптично активних основ, таких як, наприклад, легко доступна основа, така як хінін, цинхонін або (+)- чи (-)альфа-метилбензиламін. Вибір основи залежатиме від характеристик розчинності солі, що утворилася, так щоб легко можна було здійснити поділ за допомогою диференціальної перекристалізації. Поділ солі кожного енантіомеру можна здійснити, вибравши основи з протилежною абсолютною конфігурацією. Наприклад, у варіанті здійснення, поданому на Схемі реакцій 4, потрібний енантіомер IVc або IVd можна відокремити, а непотрібний ізомер можна регенерувати у ви хідну речовину формули IV шля хом рацемізації в лужному середовищі. Розчинниками, що підходять для перекристалізації, є такі розчинники, у яких одна діастереоізомерна сіль суміші розчиняється краще, ніж інша, що дозволяє відокремити її за допомогою перекристалізації. Такі розчинники включають, наприклад, ацетоніт-рил, ацетон, трет-бутанол, 2пропанол, етанол, метанол тощо і їх суміші. Водні розчини неорганічних кислот включають, наприклад, розчини неорганічних кислот, які звичайно використовуються, таких як хлористоводнева і сірчана тощо. Спосіб можна здійснити, використовуючи як вихідну речовину рацемат формули IV (див. Схему реакцій 4) або сполуку формули V з конфігурацією по асиметричному атому вуглецю, яка відповідає необхідній для кінцевого продукту (див. Схему реакцій 5). Більш прийнятним є використання в якості вихідної речовини, що містить в основному одну конфігурацію, хоча будь-який спосіб приведе до необхідної конфігурації кінцевого продукту (V), в основному збагаченої син-формою. Один варіант втілення цього способу наведений у прикладі Схеми реакцій 4 та включає стадії: (1) одержання діастереоізомерних солей IVc і IVd шляхом обробки IV підхожим основним поділяючим реагентом, (2) поділу діастереоізомерних солей IVc і IVd за допомогою перекристалізації в підхожому розчиннику для перекристалізації, (3) необов'язкового виділення індивідуальних антиподів IVa і IVb з поділених солей шляхом обробки водним розчином неорганічної кислоти, і (4) відновлення або поділених діастереоізомерних солей IVc і Vd, або індивідуальних антиподів IVa і IVb шляхом гідрування в присутності гомоген 59 79755 60 ного каталізатора гідрування, підхожого розчинника і основи, де М+ означає катіон, вибраний з групи, що включає катіон лужного металу, лужноземельного металу, амонію і моно-, ди-або четвертинний алкіламоній та арилалкіламоній, і R9-R12 є такими, як визначено вище. Енантіомерна чистота продукту Va і Vb буде відповідати енантіомерній чистоті ізомеру IVa або IVb, що використовується, відповідно, але продукт не буде включати значної кількості іншого (анти) діастереоізомеру. Схема реакцій 4 Другий варіант здійснення цього способу поданий на Схемі реакцій 5 і включає стадії: (1) відновлення індеркарбонової кислоти формули IV за допомогою гідрування в присутності гомогенного каталізатора гідрування, підхожого розчинника і основи, (2) одержання діастереоізомерних солей Vc і Vd шля хом обробки V підхожим основним поділяючим реагентом, (3) поділу діастереоізомерних солей Vc і Vd за допомогою перекристалізації в підхожому розчиннику для перекристалізації, і (4) виділення індивідуальних антиподів Va і Vb з поділених солей шляхом обробки водним розчином неорганічної кислоти. Схема реакцій 5 Поділ рацематів сполук формули IV або формули V можна виконати у способи, добре відомі в цій галузі техніки, такі як хіральна ВЕРХ, перекристалізація хіральних солей, хіральних складних ефірів тощо. Визначення абсолютної хіральности IVa, IVb, IVc, IVd, Va і Vb можна провести у різні способи, відомі фахівцям у цій галузі техніки. За деяких точно визначених умов таку інформацію можуть дати рентгенографічні кристалографічні способи. Наприклад, таке визначення можна провести в присутності кристалографічної елементарної комірки іншого компонента з відомою хіральністю, такого як хіральний поділяючий реагент або допоміжна сполука у вигляді солі, комплексу або групи, приєднаної за допомогою ковалентного зв'язку. Інший спосіб, відомий у цій галузі те хніки, розсіювання важким атомом, можна використовува ти, коли досліджувана сполука містить атом, що має достатню масу (наприклад, атом брому або йоду). Також можна використовувати інші способи, що базуються на оптичних характеристиках і використовують плоскополярізоване світло. Зокрема, фахівець у цій галузі техніки зрозуміє, що для даної структури або структурного класу можуть використовуватись такі методи, як круговий дихроїзм. Конкретні приклади проміжних продуктів, які