Гетероарильні похідні та їх застосування як фармацевтичних препаратів

1. Акридинові похідні загальної формули I 2 75085 1 3 75085 4 суміжному з С=Z-групою атомі азоту атом водню алкоксикарбоніламіно, (С1-С6)-алкокси, карбокси, або (С1-С6)-алкільна група є заміщеними, (С1-С8)-алкоксикарбонілом, заміщеним одним або R4 є лінійним або розгалуженим (С1-С20)-алкільним кількома атомами фтору лінійним або розгалужезалишком, який може бути насиченим або ненасиним (С1-С6)-алкілом, в оптимальному варіанті ченим одним - трьома подвійними та/або потрійтрифторметилом, гідрокси, лінійним або розгалуними зв'язками, і який може бути не заміщеним женим (С1-С8)-алкокси, в оптимальному варіанті або необов'язково заміщеним на одному або різметокси або етокси, бензилокси, нітро, аміно, моних С-атомах одним, двома або кількома арилами, но-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, аригетероарилами, галогенами, ціано, (С1-С6)лом, який, у свою чергу, є незаміщеним або одноалкоксикарбоніламіно, (С1-С6)-алкокси, аміно, мочи кількаразово однаково або по-різному заміщено-(С1-С4)-алкіламіно або ді-(С1-С4)-алкіламіно; ним лінійним або розгалуженим (С1-С8)-алкілом, (С6-С14)-арильним залишком, (С6-С14)-арил-(С1-С4)(С3-С7)-циклоалкілом, карбокси, лінійним або розалкільним залишком або (С2-С10)-гетероарильним галуженим (С1-С8)-алкоксикарбонілом, трифторабо (С2-С10)-гетероарил-(С1-С4)-алкільним залишметилом, гідрокси, лінійним або розгалуженим (С1ком, що містить один або кілька гетероатомів, виС8)-алкокси, в оптимальному варіанті - метокси браних із групи N, О та S, причому (С1-С4)або етокси, бензилокси, нітро, аміно, моно-(С1-С4)алкільний залишок може бути незаміщеним або алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, ціано, лінійним одно- чи кількаразово однаково або по-різному або розгалуженим ціано-(С1-С6)-алкілом, 2-, 4-, 5заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеном або оксо або 6-піримідинільним залишком або 2-, 4-, 5- або (=O), і (С6-С14)-арил- або (С2-С10)-гетероарильний 6-піримідиніл-(С1-С4)-алкільним залишком, причозалишок може бути незаміщеним або одно- чи му (С1-С4)-алкільний залишок може бути незамікількаразово однаково або по-різному заміщеним щеним або одно- чи кількаразово однаково або полінійним або розгалуженим (С1-С8)-алкілом, (С3різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеном або С7)-циклоалкілом, галогеном, ціано, (С1-С6)оксо (=O), і 2-, 4-, 5- або 6-піримідинільний залиалкоксикарбоніламіно, (С1-С6)-алкокси, карбокси, шок може бути незаміщеним або від одного до (С1-С8)-алкоксикарбонілом, заміщеним одним або трьох разів однаково або по-різному заміщеним кількома атомами фтору лінійним або розгалужеводнем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, ним (С1–С6)-алкілом, в оптимальному варіанті моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідтрифторметилом, гідрокси, лінійним або розгалурокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1женим (С1-С8)-алкокси, в оптимальному варіанті С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)метокси або етокси, причому суміжні атоми кисню алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово також можуть бути зв'язані через (С1-С2)заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальалкіленові групи, в оптимальному варіанті - метиному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом ленову групу, бензилокси, нітро, аміно, моно-(С1або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, арилом, який, 3-, 4-, 5- або 6-піридазинільним залишком або 3-, у свою чергу, є незаміщеним або одно- чи кілька4-, 5- або 6-піридазиніл-(С1-С4)-алкільним залишразово однаково або по-різному заміщеним лінійком, причому (С1-С4)-алкільний залишок може бути ним або розгалуженим (С1-С8)-алкілом, (С3-С7)незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково циклоалкілом, карбокси, лінійним або розгалужеабо по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеним (С1-С8)-алкоксикарбонілом, трифторметилом, ном або оксо (=O), і 3-, 4-, 5- або 6гідрокси, лінійним або розгалуженим (С1-С8)піридазинільний залишок може бути незаміщеним алкокси, в оптимальному варіанті - метокси або або від одного до трьох разів однаково або поетокси, бензилокси, нітро, аміно, моно-(С1-С4) алрізному заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, галокіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, ціано, лінійним або геном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1розгалуженим ціано-(С1-С6)-алкілом; а також їхні С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилоструктурні та стереоізомери, зокрема, таутомери, кси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)діастереомери та енантіомери, та їхні фармацевалкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово тично прийнятні солі, зокрема, кислотно-адитивні заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальсолі. ному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом 2. Акридинові похідні загальної формули I за п. 1, або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; які відрізняються тим, що R, R1, R2, R3, X, Z, Р, Q, 2-, 3-, 5- або 6-піразинільним залишком або 2-, 3-, n та m мають вказані у п. 1 значення, і 5- або 6-піразиніл-(С1-С4)-алкільним залишком, R4 є лінійним або розгалуженим (С1-С20)-алкільним причому (С1-С4)-алкільний залишок може бути незалишком, який може бути насиченим або ненасизаміщеним або одно- чи кількаразово однаково ченим одним - трьома подвійними та/або потрійабо по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеними зв'язками, і який може бути незаміщеним або ном або оксо (=O), і 2-, 3-, 5- або 6-піразинільний необов'язково заміщеним на однакових або різних залишок може бути незаміщеним або від одного С-атомах одним, двома або кількома арилами, до трьох разів однаково або по-різному заміщеним гетероарилами, галогенами, (С1-С6)-алкокси, аміводнем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, но, моно-(С1-С4) алкіламіно або ді-( С1-С6)моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідалкіламіно; рокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1фенільним кільцем або нафтильним кільцем, яке С6)-алкоксикарбоніл, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1однаково або по-різному заміщеним лінійним або С6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторрозгалуженим (С1-С8)-алкілом, (С3-С7)метилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1циклоалкілом, галогеном, ціано, (С1-С6)С6)-алкілом; 5 75085 6 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолінільним залишком або метилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С13-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолініл-(С1-С4)-алкільним С6)-алкілом; залишком, причому (С1-С4)-алкільний залишок 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хінолільним залишком або може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноліл-(С1-С4)-алкільним однаково або по-різному заміщеним (С1-С6)залишком, причому (С1-С4)-алкільний залишок алкілом, галогеном або оксо (=O), і 3-, 4-, 5-, 6-, 7може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово або 8-цинолінільний залишок може бути незаміоднаково або по-різному заміщеним (С1-С6)щеним або від одного до п'яти разів однаково або алкілом, галогеном або оксо (=O), і 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, по-різному заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, 7- або 8-хінолільний залишок може бути незамігалогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, щеним або від одного до шести разів однаково ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, або по-різному заміщеним воднем, (С1-С6)бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, алкілом, в оптимальному варіанті - метилом, у (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кільканайкращому варіанті - 2-метилом, галогеном, нітразово заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в опро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)тимальному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолінільним залишком алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово або 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл-(С1-С4)заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальалкільним залишком, причому (С1-С4)-алкільний ному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом залишок може бути незаміщеним або одно- чи або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; кількаразово однаково або по-різному заміщеним 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл- або 1-, 3-, 4-, 5-, воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном або оксо (=O), і 6-, 7- або 8-ізохіноліл-(С1-С4)-алкільним залишком, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолінільний залишок мопричому (С1-С4)-алкільний залишок може бути неже бути незаміщеним або від одного до п'яти разів заміщеним або одно- чи кількаразово однаково однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеС6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)ном або оксо (=O), і 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)ізохінолільний залишок може бути незаміщеним алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)або від одного до шести разів однаково або поалкоксикарбонілом, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно різному заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, галоабо одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1геном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1С6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторС6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилометилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1кси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)С6)-алкілом; алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалінільним залишком 2заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптималь, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалініл-(С1-С4)-алкільним ному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом залишком, причому (С1-С4)-алкільний залишок або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; 2-, 6-, 8- або 9може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово [9H]-пуринільним залишком або 2-, 6-, 8- або 9однаково або по-різному заміщеним (С1-С6)[9Н]-пуриніл-( С1-С4)-алкільним залишком, причому алкілом, галогеном або оксо (=O), і або 2-, 3-, 5-, 6(С1-С4)-алкільний залишок може бути незаміщеним , 7- або 8-хіноксалінільний залишок може бути неабо одно- чи кількаразово однаково або позаміщеним або від одного до п'яти разів однаково різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеном або або по-різному заміщеним воднем, (С1-С6)оксо (=O), і 2-, 6-, 8- або 9-[9H]-пуринільний залиалкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)шок може бути незаміщеним або від одного до алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)трьох разів однаково або по-різному заміщеним алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, алкоксикарбонілом, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідабо одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1рокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1С6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторС6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)метилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово С6)-алкілом; заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптималь1-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазинільним залишком ному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом або 1-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазиніл-(С1-С4)або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; алкільним залишком, причому (С1-С4)-алкільний 2-, 6-, 7- або 8-[7H]-пуринільним залишком або 2-, залишок може бути незаміщеним або одно- чи 6-, 7- або 8-[7H]-пуриніл-(С1-С4)-алкільним залишкількаразово однаково або по-різному заміщеним ком, причому (С1-С4)-алкільний залишок може бути (С1-С6)-алкілом, галогеном або оксо (=O), і або 1-, незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазинільний залишок може або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогебути незаміщеним або від одного до п'яти разів ном або оксо (=O), і 2-, 6-, 7- або 8-[7Н]однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1пуринільний залишок може бути незаміщеним або С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)від одного до трьох разів однаково або по-різному алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)алкоксикарбонілом, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)С6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторалкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптималь 7 75085 8 ному варіанті — трифторметилом, (С6-С10)-арилом (С1-С6)-алкільний залишок може бути незаміщеним або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; або одно- чи кількаразово однаково або по1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-акридиніл- або 1-, 2-, різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеном або 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-акридиніл-( С1-С4)оксо (=O), і 2-, 3-, 4- або 5-тієнільний залишок моалкільним залишком, причому (С1-С6)-алкільний же бути незаміщеним або від одного до трьох разалишок може бути незаміщеним або одно- чи зів однаково або по-різному заміщеним воднем, кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1(С1-С6)-алкілом, галогеном або оксо (=O), і 1-, 2-, 3С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-або 9-акридинільний залишок може С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)бути незаміщеним або від одного до восьми разів алкоксикарбонілом, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)С6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторалкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)метилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)С6)-алкілом; алкоксикарбонілом, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно 2-, 4- або 5-тіазолільним залишком або 2-, 4- або або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С15-тіазоліл-(С1-С6)-алкільним залишком, причому С6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифтор(С1-С6)-алкільний залишок може бути незаміщеним метилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1або одно- чи кількаразово однаково або поС6)-алкілом; різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеном або 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-фенантридинільним оксо (=O), і 2-, 4- або 5-тіазолільний залишок може або 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-фенантридинілбути незаміщеним або одно- або дворазове одна(С1-С6)-алкільним залишком, причому (С1-С6)ково або по-різному заміщеним воднем, (С1-С6)алкільний залишок може бути незаміщеним або алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)одно- чи кількаразово однаково або по-різному алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном або алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)оксо (=O), і 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9алкоксикарбонілом, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно фенантридинільний залишок може бути незаміщеабо одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1ним або від одного до восьми разів однаково або С6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторпо-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеном, метилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)С6)-алкілом; алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, (С6-С10)3-, 4- або 5-ізотіазолільним залишком або 3-, 4арил-(С1-С6)-алкокси, в оптимальному варіанті або 5-ізотіазоліл-(С1-С4)-алкільним залишком, прибензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, чому (С1-С6)-алкільний залишок може бути неза(С1-С6)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або разово заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оппо-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеном тимальному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)або оксо (=O), і 3-, 4- або 5-ізотіазолільний залиарилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; шок може бути незаміщеним або одно- або двора2-, 3-, 4-, 5- або 6-піридильним залишком, причому зово однаково або по-різному заміщеним воднем, 2-, 3-, 4-, 5- або 6-піридинільний залишок може (С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1бути незаміщеним або від одного до чотирьох раС6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1зів однаково або по-різному заміщеним воднем, С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)(С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1алкоксикарбонілом, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)С6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторалкоксикарбонілом, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно метилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1С6)-алкілом; С6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифтор2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензтіазолільним залишком або метилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С12-, 4-, 5-, 6- або 7-бензтіазоліл -(С1-С6)-алкільним С6)-алкілом; залишком, причому (С1-С6)-алкільний залишок 2-, 3-, 4-, 5- або 6-піридил-(С1-С4)-алкільним залиможе бути незаміщеним або одно- чи кількаразово шком, причому (С1-С6)-алкільний залишок може однаково або по-різному заміщеним (С1-С6)бути незаміщеним або одно- чи кількаразово одалкілом, галогеном або оксо (=O), і 2-, 4-, 5-, 6- або наково або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, 7-бензтіазолільний залишок може бути незаміщегалогеном або оксо (=O), і 2-, 3-, 4-, 5- або 6ним або від одного до чотирьох разів однаково або піридинільний залишок може бути незаміщеним по-різному заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, або від одного до чотирьох разів однаково або погалогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, різному заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, галоді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, геном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензило(C1-C6)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількакси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, (C1-C6)разово заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в опалкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово тимальному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальарилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; ному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом 1-, 2-, 4- або 5-імідазолільним залишком або 1-, 2-, або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; 4- або 5-імідазоліл-(С1-С6)-алкільним залишком, 2-, 3-, 4- або 5-тієнільним залишком або 2-, 3-, 4причому (С1-С6)-алкільний залишок може бути неабо 5-тієніл-(С1-С6)-алкільним залишком, причому заміщеним або одно- чи кількаразово однаково 9 75085 10 або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогетриазолільний залишок може бути незаміщеним ном або оксо (=O), і 1-, 2-, 4- або 5-імідазолільний або одно- або дворазове однаково або по-різному залишок може бути незаміщеним або від одного заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, до трьох разів однаково або по-різному заміщеним нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідкарбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)рокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальалкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово ному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальабо (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; ному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом 1- або 5-[1H]-тетразолільним залишком або 1- або або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; 5-[1H]-тетразоліл-(С1-С6)-алкільним залишком, 1-, 3-, 4- або 5-піразолільним залишком або 1-, 3-, причому (С1-С6)-алкільний залишок може бути не4- або 5-піразоліл-(С1-С4)-алкільним залишком, заміщеним або одно- чи кількаразово однаково причому (С1-С6)-алкільний залишок може бути неабо по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогезаміщеним або одно- чи кількаразово однаково ном або оксо (=O), і 1- або 5-[1Н]-тетразолільний або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогезалишок може бути незаміщеним або заміщеним ном або оксо (=O), і 1-, 3-, 4- або 5-піразолільний воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, залишок може бути незаміщеним або від одного моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гіддо трьох разів однаково або по-різному заміщеним рокси, (C1-C6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідалкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово рокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1заміщеним фтором (C1-C6)-алкілом, в оптимальС6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)ному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптималь2- або 5-[2H]-тетразолільним залишком або 2- або ному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом 5-[2Н]-тетразоліл-(С1-С6)-алкільним залишком, або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; причому (С1-С6)-алкільний залишок може бути не1-, 2,- 3,- 4- або 5-піролільним залишком або 1-, 2,заміщеним або одно- чи кількаразово однаково 3,- 4- або 5-піроліл-(С1-С6)-алкільним залишком, або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогепричому (С1-С6)-алкільний залишок може бути неном або оксо (=O), і 2- або 5-[2Н]-тетразолільний заміщеним або одно- чи кількаразово однаково залишок може бути незаміщеним або заміщеним або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеводнем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, ном або оксо (=O), і 1-, 2,- 3,- 4- або 5-піролільний моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідзалишок може бути незаміщеним або від одного рокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1до чотирьох разів однаково або по-різному заміС6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)щеним воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальалкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, ному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово 2-, 4- або 6-[1.3.5]-триазинільним залишком або 2-, заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптималь4- або 6-[1.3.5]-триазиніл-(С1-С6)-алкільним залишному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом ком, причому (С1-С6)-алкільний залишок може бути або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково 1-, 3- або 5-[1.2.4]-триазолільним залишком або 1-, або по-різному заміщеним воднем, (С1-С6)3- або 5-[1.2.4]-триазоліл-(С1-С6)-алкільним залишалкілом, галогеном або оксо (=O), і 2-, 4- або 6ком, причому (С1-С6)-алкільний залишок може бути [1.3.5]-триазинільний залишок може бути незамінезаміщеним або одно- чи кількаразово однаково щеним або одно- або дворазово однаково або поабо по-різному заміщеним воднем, (С1-С6)різному заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, галоалкілом, галогеном або оксо (=O), і 1-, 3- або 5геном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1[1.2.4]-триазолільний залишок може бути незаміС6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилощеним або одно- або дворазово однаково або покси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеном, алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальалкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, ному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово 2-, 4- або 5-оксазолільним залишком або 2-, 4- або заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптималь5-оксазоліл-(С1-С6)-алкільним залишком, причому ному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом (С1-С6)-алкільний залишок може бути незаміщеним або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; або одно- чи кількаразово однаково або по1-, 4- або 5-[1.2.3]-триазолільним залишком або 1-, різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеном або 4- або 5-[1.2.3]-триазоліл-(С1-С6)-алкільним залишоксо (=O), і 2-, 4- або 5-оксазолільний залишок ком, причому (С1-С4)-алкільний залишок може бути може бути незаміщеним або одно- або дворазово незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеС6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)ном або оксо (=O), і 1-, 4-, або 5-[1.2.3]алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6) 11 75085 12 алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)ми водню (отже, -СН2-), m дорівнює нулю, і n ознаалкоксикарбонілом, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно чає ціле число 2. або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С16. Акридинові похідні за одним з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що R, R1, R2, R3 відпоС6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1відно означають атом водню, Z означає атом кисС6)-алкілом; ню, і Х означає атом азоту, Р та Q відповідно 3-, 4- або 5-ізоксазолільним залишком або 3-, 4означають два атоми водню (отже, -CH2-), m доріабо 5-ізоксазоліл-(С1-С6)-алкільним залишком, внює нулеві, і n означає ціле число 2, і R4 означає причому (С1-С6)-алкільний залишок може бути не3,5-диметоксифеніл. заміщеним або одно- чи кількаразово однаково 7. Акридинові похідні за одним з пп. 1-6 для застоабо по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогесування як лікарських засобів. ном або оксо (=O), і 3-, 4- або 5-ізоксазолільний 8. Застосування акридинових похідних за одним з залишок може бути незаміщеним або одно- або пп. 1-6 для одержання лікарського засобу для лідворазово однаково або по-різному заміщеним кування від пухлин у ссавців. воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, 9. Спосіб одержання акридинових похідних за одним з пп. 1-6, які відрізняються тим, що акридинмоно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1карбонову кислоту загальної формули (II), де R, С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)R1, R2, R3 мають вищевказані значення, Z означає алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово атом кисню або сірки, і Y означає відщеплювану заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальгрупу, таку як галоген, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, в ному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом оптимальному варіанті - метокси та етокси, -Oабо (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; тозил, -O-мезил або імідазоліл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індолільним залишком або 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл-(С1-С4)-алкільним залишком, причому (С1-С4)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С1-С6)алкілом, галогеном або оксо (=O), і 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індолільний залишок може бути незаміщеним або від одного до шести разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1-С6)алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6), II алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонілом, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1С6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1С6)-алкілом. 3. Акридинові похідні за п. 1 або 2, які відрізняються тим, що R, R1, R2, R3, X, Z, Р, Q, n та m ма, III ють вищевказані значення, і R4 означає феніл, перетворюють за допомогою аміну загальної форякий є незаміщеним або заміщеним однією - п'ямули (III), де R4, X, Р, Q, m та n мають вищевказані тьма однаковими або різними (C1-C6)значення, у разі необхідності - з застосуванням алкоксигрупами, причому суміжні атоми кисню розріджувачів або допоміжних речовин з утворентакож можуть бути зв'язані через (С1-С2)ням потрібних акридинових похідних. алкіленові групи. 10. Спосіб лікування пухлин у ссавців, який відрі4. Акридинові похідні за одним з пп. з 1 по 3, які зняється тим, що принаймні одну акридинову повідрізняються тим, що R, R1, R2, R3, Р, Q, X, Z, n хідну за одним з пп. 1-6 вводять ссавцеві в ефекта m мають вищевказані значення, і R4 означає тивній для лікування пухлин дозі. 3,5-диметоксифеніл. 11. Лікарський засіб, який відрізняється тим, що 5. Акридинові похідні за одним з попередніх пункяк активний компонент містить принаймні одну тів, які відрізняються тим, що R4 має вищевказані акридинову похідну за одним з пп. 1-6, відповідно значення, R, R1, R2 та R3 відповідно означають разом з традиційними фармацевтично прийнятниатом водню, Z означає атом кисню, і Х означає ми допоміжними, додатковими речовинами та ноатом азоту, Р та Q відповідно означають два атосіями. Винахід стосується нових гетероарильних похідних загальної формули 1, їх одержання та застосування як медикаментів, зокрема, для лікування від пухлин. Згідно з одним аспектом винаходу, пропонуються нові акридинові похідні загальної формули 1 13 де R, R1, R2, R3 необов'язково можуть бути приєднані до атомів вуглецю акридину від С1 до С9, є однаковими або різними і незалежно одне від одного означають водень, лінійний або розгалужений (С1-С8)алкіл, (С3-С7)-циклоалкіл, лінійний або розгалужений (С1-С8)-алкілкарбоніл, в оптимальному варіанті - ацетил, лінійний або розгалужений (С1С8)-алкокси, галоген, арил-(С1-С8)-алкокси, в оптимальному варіанті - бензилокси або фенілетилокси, нітро, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1С4)-алкіламіно, (С1-С8)-алкоксикарбоніламіно, (С1С6)-алкоксикарбоніламіно-(С1-С8)-алкіл, ціано, лінійний або розгалужений ціано-(С1-С6)-алкіл, карбокси, (С1-С8)-алкоксикарбоніл, заміщений одним або кількома атомами фтору (С1-С4)-алкіл, в оптимальному варіанті - трифторметильну групу, карбокси-(С1-С8)-алкіл або (С1-С6)-алкоксикарбоніл(С2-С6)-алкіл, (С2-С6)-алкеніл, в оптимальному варіанті - аліл, (С2-С6)-алкініл, в оптимальному варіанті - етиніл або пропаргіл, лінійний або розгалужений ціано-(С1-С6)-алкіл, в оптимальному варіанті - ціанометил, арил, причому арильний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним галогеном, лінійним або розгалуженим (С1-С8)-алкілом, (С3С7)-циклоалкілом, карбокси, лінійним або розгалуженим (С1-С8)-алкоксикарбонілом, в оптимальному варіанті - трет-бутоксикарбонілом, трифторметилом, гідрокси, лінійним або розгалуженим (С1-С8)алкокси, в оптимальному варіанті - метокси або етокси, бензилокси, нітро, аміно, моно-(С1-С4)алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, ціано, лінійним або розгалуженим ціано-(С1-С6)-алкілом, Ζ є киснем або сіркою, причому заміщений на акридиновому гетероциклі залишок може бути приєднаний до С-атомів С1-С9 акридинового кільцевого залишку; Р, Q незалежно одне від одного означають кисень або, залежно від обставин, два атоми водню (отже, -СН2-); 75085 14 X є азотом або C-R5, причому R5 означає водень або (С1-С6)-алкіл, n, m незалежно одне від одного означають ціле число від 0 до 3, за умови, що у разі n=0 X означає CR5R6-групу, в якій R5 та R6 незалежно одне від одного означають водень або (С1-С6)алкіл, і на суміжному з C=Z-групою атомі азоту атом водню або (С1-С6)-алкільна група є заміщеними, з R4 є лінійний або розгалуженим (С1-С20)алкільним залишком, який може бути насиченим або ненасиченим одним - трьома подвійними та/або потрійними зв'язками, і який може бути незаміщеним або необов'язково заміщеним на однакових або різних С-атомах одним, двома або кількома арилами, гетероарилами, галогенами, ціано, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно, (С1-С6)-алкокси, аміно, моно-(С1-С4) алкіламіно або ді-(С1-С4)алкіламіно; (С6-С14)-арильним залишком, (С6-С14)арил-(С1-С4)-алкільним залишком або (С2-С10)гетероарильним або (С2-С10)-гетероарил-(С1-С4)алкільним залишком, що містить один або кілька гетероатомів, вибраних із групи N, О та S, причому (С1-С4)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або порізному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеном або оксо (=О), і (С6-С14)-арильний або (С2-С10)гетероарильний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або порізному заміщеним лінійним або розгалуженим (С1-С8)-алкілом, (С3-С7)-циклоалкілом, галогеном, ціано, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно, (С1-С6)алкокси, карбокси, (С1-C8)-алкоксикарбонілом, заміщеним одним або кількома атомами фтору лінійним або розгалуженим (С1-С6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, гідрокси, лінійним або розгалуженим (С1-С8)-алкокси, в оптимальному варіанті - метокси або етокси, причому суміжні атоми кисню також можуть бути зв'язані через (С1-С2)-алкіленові групи, в оптимальному варіанті - метиленову групу, бензилокси, нітро, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)алкіламіно, арилом, який, у свою чергу, є незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або порізному заміщеним лінійним або розгалуженим (С1-С8)-алкілом, (С3-С7)-циклоалкілом, карбокси, лінійним або розгалуженим (С1-С8)алкоксикарбонілом, трифторметилом, гідрокси, лінійним або розгалуженим (С1-С8)-алкокси, в оптимальному варіанті - метокси або етокси, бензилокси, нітро, аміно, моно-(С1-С4) алкіламіно, ді-(С1С4)-алкіламіно, ціано, лінійним або розгалуженим ціано-(С1-С6)-алкілом; а також їхні структурні та стереоізомери, зокрема, таутомери, діастереомери та енантіомери, та їхні фармацевтично прийнятні солі, зокрема, кислотно-адитивні солі Так, наприклад, сполуки загальної формули (1) згідно з винаходом, які мають один або кілька центрів хіральності і які трапляються у формі рацематів, традиційними способами розділяються на їхні оптичні ізомери, тобто енантіомери. Розділення може відбуватися через колонкове розділення на хіральних фазах або шляхом перекристалізації з оптично активного розчинника, або з застосуванням оптично активної кислотиабо основи, або 15 75085 16 шляхом дериватизації за допомогою оптично аклишком, причому (С1-С4)-алкільний залишок може тивного реагента, наприклад, оптично активного бути незаміщеним або одно- чи кількаразово одспирту, з наступним відщепленням залишку. наково або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, Крім того, акридинові похідні загальної форгалогеном або оксо (=O), і 2-, 4-, 5- або 6мули (1) згідно з винаходом можуть бути перетвопіримідинільний залишок може бути незаміщеним рені на їхні солі з неорганічними або органічними або від одного до трьох разів однаково або покислотами, зокрема, на їхні фізіологічно прийнятні різному заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, галосолі для фармацевтичного застосування. Придатгеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1ними для цього кислотами є, наприклад, соляна С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)та, фосфорна кислота, фумарова кислота, буршалкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово тинова кислота, молочна кислота, лимонна кислозаміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальта, оцтова кислота, винна кислота, яблучна ному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом кислота, малонова кислота, ембонова кислота, або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; трифторооцтова кислота або малеїнова кислота. 3-, 4-, 5- або 6-піридазинільним залишком або Крім того, сполуки загальної формули (1) 3-, 4-, 5- або 6-піридазиніл-(С1-С4)-алкільним зазгідно з винаходом, якщо вони містять достатньо лишком, причому (С1-С4)-алкільний залишок може кислу групу, таку як карбоксигрупа, у разі необхідбути незаміщеним або одно- чи кількаразово одності можуть бути перетворені на їхні солі з неорнаково або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, ганічними або органічними основами, зокрема, для галогеном або оксо (=O), і 3-, 4-, 5- або 6фармацевтичного застосування - на їхні фізіологіпіридазинільний залишок може бути незаміщеним чно прийнятні солі. Придатними для цього осноабо від одного до трьох разів однаково або повами є, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид різному заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, галокалію, гідроксид кальцію, лізин, циклогексиламін, геном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1етаноламін, діетаноламін та триетаноламін. С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилоЗгідно з оптимальною формою втілення, прокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонілом, (С1-С6)понуються акридинові похідні загальної формули алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово 1, де R, R1, R2, R3, Χ, Ζ, Ρ, Q, n та m мають вищезаміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальвказані значення, і ному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом R4 є лінійним або розгалуженим (С1-С20)або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; алкільним залишком, який може бути насиченим 2-, 3-, 5- або 6-піразинільним залишком або 2-, або ненасиченим одним - трьома подвійними 3-, 5- або 6-піразиніл-(С1-С4)-алкільним залишком, та/або потрійними зв'язками, і який може бути непричому (С1-С4)-алкільний залишок може бути незаміщеним або необов'язково заміщеним на одназаміщеним або одно- чи кількаразово однаково кових або різних С-атомах одним, двома або кільабо по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогекома арилами, гетероарилами, галогенами, (С1ном або оксо (=O), і 2-, 3-, 5- або 6-піразинільний С6)-алкокси, аміно, моно-(С1-С4) алкіламіно або дізалишок може бути незаміщеним або від одного (С1-С4)-алкіламіно; до трьох разів однаково або по-різному заміщеним фенільним залишком або нафтильним залишводнем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, ком, кожен з яких є незаміщеним або одно- чи кімоно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідлькаразово однаково або по-різному заміщеним рокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1лінійним або розгалуженим (С1-С8)-алкілом, (С3С6)-алкоксикарбоніл, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно С7)-циклоалкілом, галогеном, ціано, (С1-С6)або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1алкоксикарбоніламіно, (С1-С6)-алкокси, карбокси, С6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифтор(С1-С8)-алкоксикарбонілом, заміщеним одним або метилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1кількома атомами фтору лінійним або розгалужеС6)-алкілом; ним (С1-С6)-алкілом, в оптимальному варіанті 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолінільним залишком трифторметилом, гідрокси, лінійним або розгалуабо 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолініл-(С1-С4)женим (С1-С8)-алкокси, в оптимальному варіанті алкільним залишком, причому (С1-С4)-алкільний метокси або етокси, причому суміжні атоми кисню залишок може бути незаміщеним або одно- чи також можуть бути зв'язані через (С1-С2)кількаразово однаково або по-різному заміщеним алкіленові групи, в оптимальному варіанті - мети(СгСб^алкілом, галогеном або оксо (=O), і 3-, 4-, 5-, ленову групу, бензилокси, нітро, аміно, моно-(С16-, 7- або 8-цинолінільний залишок може бути неС4)-алкіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, арилом, який, заміщеним або від одного до п'яти разів однаково у свою чергу, є незаміщеним або одно- чи кількаабо по-різному заміщеним воднем, (С1-С6)разово однаково або по-різному заміщеним лінійалкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)ним або розгалуженим (С1-С8)-алкілом, (С3-С7)алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)циклоалкілом, карбокси, лінійним або розгалужеалкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)ним (С1-С8)-алкоксикарбонілом, трифторметилом, алкоксикарбонілом, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно гідрокси, лінійним або розгалуженим (С1-С8)або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1алкокси, в оптимальному варіанті - метокси або С6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторетокси, бензилокси, нітро, аміно, моно-(С1-С4) алметилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1кіламіно, ді-(С1-С4)-алкіламіно, ціано, лінійним або С6)-алкілом; розгалуженим ціано-(С1-С6)-алкілом, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолінільним залишком 2-, 4-, 5- або 6-піримідинільним залишком або або 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл-(С1-С4)2-, 4-, 5- або 6-піримідиніл-(С1-С4)-алкільним заалкільним залишком, причому (С1-С4)-алкільний 17 75085 18 залишок може бути незаміщеним або одно- чи 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл-(С1-С4)-алкільним закількаразово однаково або по-різному заміщеним лишком, причому (С1-С4)-алкільний залишок може воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном або оксо (=O), і бути незаміщеним або одно- чи кількаразово од2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолінільний залишок монаково або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, же бути незаміщеним або від одного до п'яти разів галогеном або оксо (=О), і 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1ізохінолільний залишок може бути незаміщеним С6)-алкілом, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, або від одного до шести разів однаково або поді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, різному заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, галобензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонілом, геном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1(С1-С6)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаС6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилоразово заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в опкси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)тимальному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптималь2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалінільним залишному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом ком 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалініл-(С1-С4)або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; алкільним залишком, причому (С1-С4)-алкільний 2-, 6-, 8- або 9-[9Н]-пуринільним залишком або залишок може бути незаміщеним або одно- чи 2-, 6-, 8- або 9-[9Н]-пуриніл-(С1-С4)-алкільним закількаразово однаково або по-різному заміщеним лишком, причому (С1-С4)-алкільний залишок може (С1-С6)-алкілом, галогеном або оксо (=O), і або 2-, бути незаміщеним або одно- чи кількаразово од3-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалінільний залишок може наково або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, бути незаміщеним або від одного до п'яти разів галогеном або оксо (=О), і 2-, 6-, 8- або 9-[9Н]однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1пуринільний залишок може бути незаміщеним або С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)від одного до трьох разів однаково або по-різному алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)алкоксикарбонілом, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)С6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторалкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово метилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальС6)-алкілом; ному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом 1-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазинільним залишабо (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; ком або 1-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазиніл-(С1-С4)2-, 6-, 7- або 8-[7Н]-пуринільним залишком або алкільним залишком, причому (С1-С4)-алкільний 2-, 6-, 7- або 8-[7Н]-пуриніл-(С1-С4)-алкільним зазалишок може бути незаміщеним або одно- чи лишком, причому (С1-С4)-алкільний залишок може кількаразово однаково або по-різному заміщеним бути незаміщеним або одно- чи кількаразово од(С1-С6)-алкілом, галогеном або оксо (=O), і або 1-, наково або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазинільний залишок може галогеном або оксо (=О), і 2-, 6-, 7- або 8-[7Н]бути незаміщеним або від одного до п'яти разів пуринільний залишок може бути незаміщеним або однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1від одного до трьох разів однаково або по-різному С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, С6)алкоксикарбонілом, (С1-С6)карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонілом, (С1-С6)алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальзаміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом ному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хінолільним залишком 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-акридиніл- або або 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноліл-(С1-С4)1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-акридиніл-(С1-С4)алкільним залишком, причому (С1-С4)-алкільний алкільним залишком, причому (С1-С6)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеном або оксо (=О), і 2-, 3-, 4(С1-С6)-алкілом, галогеном або оксо (=О), і 1 -, 2-, , 5-, 6-, 7- або 8-хінолільний залишок може бути 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-акридинільний залишок незаміщеним або від одного до шести разів однаможе бути незаміщеним або від одного до восьми ково або по-різному заміщеним воднем, (С1-С6)разів однаково або по-різному заміщеним воднем, алкілом, в оптимальному варіанті - метилом, у (С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1найкращому варіанті - 2-метилом, галогеном, нітС6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1ро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, алкоксикарбонілом, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, (С1або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1С6)алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразоС6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторво заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимаметилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1льному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)С6)-алкілом; арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 91-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл- або 1-, 3-, фенантридинільним або 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8 19 75085 20 або 9-фенантридиніл-(С1-С6)-алкільним залишком, може бути незаміщеним або одно- або дворазово причому (С1-С6)-алкільний залишок може бути неоднаково або по-різному заміщеним воднем, (С1заміщеним або одно- чи кількаразово однаково С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)або по-різному заміщеним воднем, (С1-С6)алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)алкілом, галогеном або оксо (=О), і 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)6-, 7-, 8- або 9-фенантридинільний залишок може алкоксикарбонілом, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно бути незаміщеним або від одного до восьми разів або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1однаково або по-різному заміщеним (С1-С6)С6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторалкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)метилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)С6)-алкілом; алкокси, (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкокси, в оптима3-, 4- або 5-ізотіазолільним залишком або 3-, льному варіанті- бензилокси, карбокси, (С1-С6)4- або 5-ізотіазоліл-(С1-С4)-алкільним залишком, алкоксикарбонілом, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно причому (С1-С6)-алкільний залишок може бути неабо одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1заміщеним або одно- чи кількаразово однаково С6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторабо по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеметилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1ном або оксо (=O), і 3-, 4- або 5-ізотіазолільний С6)-алкілом; залишок може бути незаміщеним або одно- або 2-, 3-, 4-, 5- або 6-піридильним залишком, придворазово однаково або по-різному заміщеним чому 2-, 3-, 4-, 5- або 6-піридинільний залишок воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, може бути незаміщеним або від одного до чотимоно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрьох разів однаково або по-різному заміщеним рокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідалкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово рокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальС6)алкоксикарбонілом, (С1-С6)ному варіанті- трифторметилом, (С6-С10)-арилом алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптималь2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензтіазолільним залишком ному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом або 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензтіазоліл (С1-С6)або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; алкільним залишком, причому (С1-С6)-алкільний 2-, 3-, 4-, 5- або 6-піридил-(С1-С4)-алкільним залишок може бути незаміщеним або одно- чи залишком, причому (С1-С6)-алкільний залишок кількаразово однаково або по-різному заміщеним може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово (С1-С6)-алкілом, галогеном або оксо (=O), і 2-, 4-, 5однаково або по-різному заміщеним (С1-С6), 6- або 7-бензтіазолільний залишок може бути алкілом, галогеном або оксо (=O), і 2-, 3-, 4-, 5- або незаміщеним або від одного до чотирьох разів 6-піридинільний залишок може бути незаміщеним однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1або від одного до чотирьох разів однаково або поС6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)різному заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, галоалкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)геном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилоалкоксикарбонілом, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно кси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово С6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторзаміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальметилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1ному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом С6)-алкілом; або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; 1-, 2-, 4- або 5-імідазолільним залишком або 2-, 3-, 4- або 5-тієнільним залишком або 2-, 3-, 1-, 2-, 4- або 5-імідазоліл-(С1-С6)-алкільним залиш4- або 5-тієніл-(С1-С6)-алкільним залишком, приком, причому (С1-С6)-алкільний залишок може бути чому (С1-С6)-алкільний залишок може бути незанезаміщеним або одно- чи кількаразово однаково міщеним або одно- чи кількаразово однаково або або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогепо-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеном ном або оксо (=O), і 1-, 2-, 4- або 5-імідазолільний або оксо (=O), і 2-, 3-, 4- або 5-тієнільний залишок залишок може бути незаміщеним або від одного може бути незаміщеним або від одного до трьох до трьох разів однаково або по-різному заміщеним разів однаково або по-різному заміщеним воднем, воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, (С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідС6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1рокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)алкоксикарбонілом, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальС6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом метилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; С6)-алкілом; 1-, 3-, 4- або 5-піразолільним залишком або 1-, 2-, 4- або 5-тіазолільним залишком або 2-, 43-, 4- або 5-піразоліл-(С1-С4)-алкільним залишком, або 5-тіазоліл-(С1-С6)-алкільним залишком, припричому (С1-С6)-алкільний залишок може бути нечому (С1-С6)-алкільний залишок може бути незазаміщеним або одно- чи кількаразово однаково міщеним або одно- чи кількаразово однаково або або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогепо-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеном ном або оксо (=O), і 1-, 3-, 4- або 5-піразолільний або оксо (=O), і 2-, 4- або 5-тіазолільний залишок залишок може бути незаміщеним або від одного 21 75085 22 до трьох разів однаково або по-різному заміщеним рокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідалкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово рокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальС6)алкоксикарбонілом, (С1-С6)ному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптималь2- або 5-[2Н]-тетразолільним залишком або 2ному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом або 5-[2Н]-тетразоліл-(С1-С6)-алкільним залишком, або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; причому (С1-С6)-алкільний залишок може бути не1-, 2,- 3,- 4- або 5-піролільним залишком або 1заміщеним або одно- чи кількаразово однаково , 2,- 3,- 4- або 5-піроліл-(С1-С6)-алкільним залишабо по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеком, причому (С1-С6)-алкільний залишок може бути ном або оксо (=O), і 2- або 5-[2Н]-тетразолільний незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково залишок може бути незаміщеним або заміщеним або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеводнем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, ном або оксо (=O), і 1-, 2,- 3,- 4- або 5-піролільний моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідзалишок може бути незаміщеним або від одного рокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1до чотирьох разів однаково або по-різному заміС6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)щеним воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово аміно, моно-(С1-Сб)-алкіламіно, ді-(С1-С6)заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальалкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, ному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово 2-, 4- або 6-[1.3.5]-триазинільним залишком заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальабо 2-, 4- або 6-[1.3.5]-триазиніл-(С1-С6)-алкільним ному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом залишком, причому (С1-С6)-алкільний залишок або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово 1-, 3- або 5-[1.2.4]-триазолільним залишком однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1або 1-, 3- або 5-[1.2.4]-триазоліл-(С1-С6)-алкільним С6)-алкілом, галогеном або оксо (=O), і 2-, 4- або 6залишком, причому (С1-С6)-алкільний залишок [1.3.5]-триазинільний залишок може бути незаміможе бути незаміщеним або одно- чи кількаразово щеним або одно- або дворазово однаково або пооднаково або по-різному заміщеним воднем, (С1різному заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, галоС6)-алкілом, галогеном або оксо (=O), і 1-, 3- або 5геном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1[1.2.4]-триазолільний залишок може бути незаміС6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилощеним або одно- або дворазово однаково або покси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеном, алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальалкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, ному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонілом, (С1-С6)або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово 2-, 4- або 5-оксазолільним залишком або 2-, 4заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальабо 5-оксазоліл-(С1-С6)-алкільним залишком, приному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом чому (С1-С6)-алкільний залишок може бути незаабо (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; міщеним або одно- чи кількаразово однаково або 1-, 4- або 5-[1.2.3]-триазолільним залишком по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеном або 1-, 4- або 5-[1.2.3]-триазоліл-(С1-С6)-алкільним або оксо (=O), і 2-, 4- або 5-оксазолільний залишок залишком, причому (С1-С4)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- або дворазово може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1однаково або по-різному заміщеним (С1-С6)С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)алкілом, галогеном або оксо (=O), і 1-, 4-, або 5алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)[1.2.3]-триазолільний залишок може бути незаміалкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)щеним або одно- або дворазово однаково або поалкоксикарбонілом, (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно різному заміщеним воднем, (С1-С6)-алкілом, галоабо одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1геном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1С6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторС6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилометилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1кси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонілом, (С1-С6)С6)-алкілом; алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово 3-, 4- або 5-ізоксазолільним залишком або 3-, заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптималь4- або 5-ізоксазоліл-(С1-С6)-алкільним залишком, ному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом причому (С1-С6)-алкільний залишок може бути неабо (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; заміщеним або одно- чи кількаразово однаково 1- або 5-[1H]-тетразолільним залишком або 1або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеабо 5-[1H]-тетразоліл-(С1-С6)-алкільним залишком, ном або оксо (=O), і 3-, 4- або 5-ізоксазолільний причому (С1-С6)-алкільний залишок може бути незалишок може бути незаміщеним або одно- або заміщеним або одно- чи кількаразово однаково дворазово однаково або по-різному заміщеним або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеводнем, (С1-С8)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, ном або оксо (=O), і 1- або 5-[1Н]-тетразолільний моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідзалишок може бути незаміщеним або заміщеним рокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1воднем, (С1-С6)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, С6)-алкоксикарбонілом, (С1моно-(С1-С6)-алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідС6)алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразо 23 75085 24 во заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індолільним залишком або 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл-(С1-С4)алкільним залишком, причому (С1-С4)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С1-С6)-алкілом, галогеном або оксо (=O), і 1-, 2-, 3, 4-, 5-, 6- або 7-індолільний залишок може бути незаміщеним або від одного до шести разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С1-С6)алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С1-С6)алкіламіно, ді-(С1-С6)-алкіламіно, гідрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1С6)алкоксикарбонілом, (С1-С6)алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С1-С6)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (С6-С10)-арилом або (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкілом, а також їхні ізомери, зокрема, таутомери, діастереомери та енантіомери, і фармацевтично прийнятні солі, зокрема, кислотно-адитивні солі. Згідно з іншою формою втілення, пропонуютьперетворюють за допомогою аміну загальної ся акридинові похідні загальної формули (1), які формули (3), де R4, Ρ, Q, X, m та n мають вищевідрізняються тим, що R, R1, R2, R3, Χ, Ζ, Ρ, Q, n та вказані значення, у разі необхідності - з застосуm мають вищевказані значення, і R4 означає феванням розріджувачів або допоміжних речовин з ніл, який є незаміщеним або заміщеним однією утворенням потрібних акридинових похідних. п'ятьма однаковими або різними (С1Шлях синтезу: С6)алкоксигрупами, причому суміжні атоми кисню Сполуки загальної формули 1 одержують за також можуть бути зв'язані через (С1-С2)представленою нижче Схемою 1: алкіленові групи. Згідно з іншою формою втілення, пропонуються акридинові похідні загальної формули (1), які відрізняються тим, що R, R1, R2, R3, Χ, Z, Р, Q, n та m мають вищевказані значення, і R4 означає 3,5диметоксифеніл. Згідно з іншою формою втілення, пропонуються акридинові похідні загальної формули (1), які відрізняються тим, що R4 має вищевказані значення, R, R1, R2, R3 відповідно означають атом водню, Ζ означає атом кисню, і X означає атом азоту, Ρ та Q відповідно означають два атоми водню (отже, СН2-), m дорівнює нулеві, і n означає ціле число 2. Згідно з іншою формою втілення, пропонуються акридинові похідні загальної формули (1), які відрізняються тим, що R, R1, R2 та R3 відповідно означають атом водню, Ζ означає атом кисню, і X Вихідні сполуки (2) та (3) або випускаютьозначає атом азоту, Ρ та Q відповідно означають ся серійно, або можуть бути одержані традиційнидва атоми водню (отже, -СН2-), m дорівнює нулеві, ми способами. Продукти виділення (2) та (3) явn означає ціле число 2, і R4 означає 3,5ляють собою цінні проміжні сполуки для диметоксифенільний залишок. одержання акридинових похідних формули (1) Згідно з іще одним аспектом винаходу, пропозгідно з винаходом. нується спосіб одержання акридинових похідних Застосовувані у разі необхідності розчинники за одним з пп. з 1 по 6, який характеризується тим, та допоміжні засоби і такі необхідні параметри, як що, що акридинкарбонову кислоту загальної фортемпература та тривалість реакції, є відомими з мули (2), де R, R1, R2, R3 мають вищевказані зналітератури або стануть зрозумілими спеціалістові чення, Ζ означає атом кисню або сірки, і Υ означає на основі спеціальних знань. відщеплювану групу, таку, як галоген, гідрокси, Акридинові похідні загальної формули (1) згід(С1-С6)-алкокси, в оптимальному варіанті - метокси но з винаходом є придатними як лікарські засоби, та етокси, -О-тозил, -О-мезил або імідазоліл, зокрема, як протипухлинні засоби, для лікування ссавців, зокрема, людини, а також свійських тварин, таких як кінь, корова, собака, кішка, кріль, вівця, домашня птиця та ін. Згідно з іще одним аспектом винаходу, пропонується спосіб боротьби з пухлинами ссавців, зок 25 75085 26 рема, людини, який відрізняється тим, що принай50мл ДМФ. 12 годин перемішували при кімнатній мні одну акридинову похідну загальної формули температурі, ДМФ відганяли у вакуумі і осад очи(1) вводять ссавцеві в ефективній для лікування щали на колонці з силікагелем (Kieselgel 60, Fa. від пухлин кількості. Призначену для введення з Merck AG, Darmstadt) з використанням як елюента метою лікування терапевтично ефективну дозу дихлорметану/метанолу (95:5 об'єм/об'єм). відповідної акридинової похідної згідно з винахоВихід: 12,9г (84,2% теор.) Т. пл.: 172-175°С дом визначають, крім іншого, за типом та стадією 1. Антипроліферативна дія на різних клітинних пухлинного захворювання, віком та статтю пацієнлініях пухлин та, шляхом введення та тривалістю лікування. Речовину D-43411 піддавали випробуванню Введення може бути пероральним, ректальним, проліферації на клітинних лініях стійких пухлин на букальним (наприклад, під'язиковим), парентераїї антипроліферативну активність. Застосоване льним (наприклад, підшкірним, внутрішньом'язовипробування визначає клітинну активність дегідвим, внутрішньошкірним або внутрішньовенним), рогенази і дозволяє визначити життєздатність та, місцевим або крізьшкірним. непрямо, кількість клітин. Під застосованими лініЗгідно з іще одним аспектом винаходу, пропоями клітин слід розуміти лінію клітин карциноми нуються ліки для лікування від пухлин, які відрізшийки матки людини KB / HeLa (ATCC CCL17), няються тим, що містять як активний компонент лімфоцитарну лейкемію мишей L1210 (ATCC CCLпринаймні одну акридинову похідну за одним з пп. 219), лінію аденокарциноми молочної залози люз 1 по 5 або її фармацевтично прийнятну сіль, у дини MCF7 (ATCC HTB22) та лінію аденокарциновідповідному разі - разом з традиційними фармами матки SKOV-3 (ATCC HTB77). При цьому цевтично прийнятними допоміжними, додатковими йдеться про дуже добре охарактеризовані, стійкі речовинами та носіями. При цьому йдеться про лінії клітин, які одержували від АТСС і переносили тверді, напівтверді, рідкі або аерозольні композив культуру. ції. Придатними композиціями є, наприклад, капПредставлені у Таблиці 1 результати підтверсули, порошки, грануляти, таблетки. Придатними джують дуже ефективну антипроліферативну дія напівтвердими композиціями є, наприклад, мазі, D-43411 у клітинних лініях SKOV-3, L-1210 та креми, гелі, пасти, суспензії, емульсії "олія у воді" HeLa/KB. Через особливість повільного росту лінії та "вода в олії". Придатними рідкими композиціями MCF7 дія D-43411 за 48-годинний період досліду є є, наприклад, стерильні водні композиції для панезначною (18% інгібування при 3,16мкг/мл; отже, рентерального введення, які ізотонічні з кров'ю показник становить >3,16). пацієнта. Таблиця 1 Винахід докладніше пояснюється на представлених нижче прикладах, але не обмежується ниЦитотоксичність у клітинних лініях пухлин in vitro ми. (Показники визначали на Приклад втілення основі 5 різних концентрацій речовини) 1-(3,5-диметоксифеніл)-4-(9-акридинілкарбоніл) піперазин (D-43411) 8г (35,84ммоль) акридин-9-карбонової кислоти при перемішуванні додавали до 300мл ДМФ До суміші при подальшому перемішуванні послідовно додавали 5,79г (57,34ммоль) N-метилморфоліну, потім - розчин 24,24г (46,59ммоль) Ру-ВОР (1бензотриазолілтрипіролідинофосфонійгексафторфосфату) та 7,96 (35,81ммоль) 1-(3,5-диметоксифеніл) піперазину у 2. Спосіб інкубаторі з фумігацією. Контрольними служать ХТТ-випробування на клітинну активність деклітини, які не обробляються випробуваною регідрогенази човиною. Суміжно вирощувані клітинні лінії пухлин Для ХТТ-аналізу 1мг/мл ХТТ (натрій-3'-[1HeLa/KB, SKOV-3 та MCF7, а також вирощувані у (феніламінокарбоніл)-3,4-тетразоль]-біс(4суспензії лінію лейкемії L1210 культивували за метокси-6-нітро)бензолсульфонової кислоти) стандартних умов в інкубаторі з фумігацією при розчиняють у середовищі RPMI-1640 без фено37°С, 5% СО2 і 95% вологості повітря. У 1-й день льного червоного. Додатково одержують експерименту суміжні клітини відокремлюють 0,383мг/мл розчину PMS (Nтрипсином / EDTA і гранулюють шляхом центриметилдибензопіразинметилсульфату) у фосфатфугування. Після цього гранули клітин повторно но-буферному соляному розчині (PBS). На 4-й суспендують у культуральному середовищі RPMI день експерименту на планшети з клітинами, які у відповідній кількості клітин і переносять до 96протягом 45 год інкубували з випробуваною релункового мікротитрувального планшета. Потім човиною, піпетками переносили 75 мкл/лунку планшети до наступного дня культивують в інкусуміші XTT-PMS. Незадовго до застосування добаторі з фумігацією. Випробувані речовини примішували розчин ХТТ з розчином PMS у співвідготовляють як основні розчини у DMSO і на 2-й ношенні 50:1 (об'єм:об'єм). Відразу після цього день експерименту розводили культуральним планшети з клітинами інкубують в інкубаторі з середовищем до відповідної концентрації. Речофумігацією ще 3 години і у фотометрі визначають вини в культуральному середовищі після цього оптичну густину (OD490nm). додавали до клітин і протягом 45год інкубують в За допомогою визначеної OD490nm розрахо 27 75085 вують відсоток інгібування відносно контрольних зразків. Антипроліферативну дію оцінюють за допомогою регресійного аналізу. Приклад І Таблетка з 50мг активної речовини Склад: (1) Активна речовина 50,0мг (2) Молочний цукор 98,0мг (3) Кукурудзяний крохмаль 50,0мг (4) Полівінілпіролідон 15,0мг (5) Стеарат магнію 2,0мг Загалом: 215,0мг Одержання. (1), (2) та (3) змішують і гранулюють з водним розчином (4). До висушеного грануляту домішу Комп’ютерна верстка Л. Купенко 28 ють (5). Із цієї суміші штампують таблетки. Приклад II Капсула з 50мг активної речовини Склад: (1) Активна речовина 50,0мг (2) Кукурудзяний крохмаль, висушений 58,0мг (3) Молочний цукор, порошкоподібний 50,0мг (4) Стеарат магнію 2,0мг Загалом. 160,0мг Одержання: (1) розтирають із (3). Потім при інтенсивному перемішуванні додають суміш із (2) та (4) Цією порошкоподібною сумішшю за допомогою фасувальної машини заповнюють тверді желатинові капсули розміру 3. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП ―Український інститут промислової власності‖, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601