Аміноінданові сполуки і їх застосування при лікуванні болю

Реферат: У даний заявці представлені нові аміноінданові сполуки й способи одержання й застосування цих сполук. Ці сполуки застосовні для лікування болю й/або свербежу в пацієнтів шляхом введення однієї або декількох цих сполук пацієнту. Способи включають введення сполуки формули (І) або (II) і активатора рецептора TRPV1. В одному варіанті втілення активатором рецептора TRPV1 є лідокаїн. UA 112769 C2 (12) UA 112769 C2 UA 112769 C2 5 10 15 20 25 30 РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Місцеві знеболюючі засоби, такі як лідокаїн, придатні для полегшення болю в багатьох випадках, однак страждають недоліком небажаної блокади рухової функції. Вони є неселективними блокаторами натрієвого каналу, які не здатні розрізняти активність натрієвого каналу, необхідну для нормально існуючого сприйняття, й подібну активність натрієвого каналу, що бере участь у ноцицепторній передачі сигналу. Катіонний блокатор натрієвого каналу QX314 селективно блокує активність натрієвого каналу в ноцицепторних нейронах при його введенні за присутності капсаїцину, агоніста катіонного каналу транзиторного рецепторного потенціалу, підродини V, 1 члена (TRPV1). TRPV1 краще експресується периферійно в первинних аферентних ноцицепторах невеликого діаметра й регулюється на підвищення при хронічних больових станах. Однак TRPV1 є відсутнім в аферентних нейронах великого діаметра, які передають тактильні відчуття, а також TRPV1 є відсутнім в еферентних волокнах рухових нейронів. QX-314 є N-етилованим аналогом лідокаїну й має постійний позитивний заряд. Він не може перетинати нейронну клітинну мембрану при зовнішньому нанесенні й не впливає на нейронну активність натрієвого каналу, якщо не наданий доступ у клітинну цитоплазму через відкриті канали TRPV1, і в цьому випадку він викликає пролонговану блокаду активності натрієвого каналу. Електрофізіологічні дослідження одиничних клітин з фіксацією потенціалу показали, що QX-314 проникає через капсаїцин-активовані канали TRPV1 і блокує активність натрієвого каналу. In vivo ішіасне введення комбінації QX-314/капсаїцину викликає виражену й тривалу блокаду ноцицептор-селективного нерва. QX-314 Позірна спорідненість QX-314 in vitro (IC50) для блокування натрієвого потоку в нейронах DRG (при спільному використанні з 1 мкМ капсаїцину й виміряне з використанням підходу фіксації потенціалу на цілій клітині) становить лише 30 мкМ. У даній галузі техніки залишається необхідність в сполуках, застосовних для контролю довготривалого або хронічного болю, і в сполуках для контролю болю, які мінімізують погіршення рухової функції. СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ 1 4 В одному аспекті даного винаходу представлена сполука формули (I) або (II), де R -R , X, A, m, n, p і q описані в даному документі. 35 (I) (II) 1 4 В іншому аспекті представлені сполуки формул з (I-А) до (I-D), де R -R , X, m, n, p і q описані в даному документі. , або (I-A) (I-B) 1 (I-C) UA 112769 C2 (I-D) 5 В іншому аспекті даного винаходу представлена фармацевтична композиція, що містить сполуку будь-якої з формул з (I) до (I-NN) і фармацевтично прийнятний носій. В одному варіанті втілення фармацевтична композиція містить також активатор рецептора TRPV1. В іншому варіанті втілення активатором рецептора TRPV1 є лідокаїн. У наступному аспекті представлена фармацевтична композиція, яка містить лідокаїн і наступну сполуку, де Х описаний у даному документі. 10 У наступному аспекті даного винаходу представлена фармацевтична композиція, що містить комбінацію, необов'язково з лідокаїном, де Х описаний у даному документі: або . 15 20 25 30 35 В іншому аспекті представлені способи лікування болю або свербежу, які включають введення сполуки формули (I) і/або (II) пацієнту, який потребує цього. В одному варіанті втілення способи включають також введення активатора рецептора TRPV1. В іншому аспекті представлені способи оцінки інгібування реакції натрієвого каналу під дією зазначеної сполуки. У наступному аспекті представлена клітинна лінія нейробластоми N1E115, яка стійко експресує TRPV1 людини. Інші аспекти й переваги даного винаходу легко зрозумілі з наступного докладного опису даного винаходу. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ На Фігурах 1-11 представлені порівняльні дані, що ілюструють анти-ноцицептивну дію QX314, відомого анти-ноцицептивного засобу, а також трьох (3) сполук, описаних у даному документі, які охоплюються сполукою формули (I). Фігури є діаграмами сили вокалізації при відтягуванні лапи (г) залежно від часу (години) для даних про біль при здавлюванні або % від максимально можливого ефекту у випадку даних для моделі шкірного рефлексу пучка м'язів. Якщо показані, три зірочки (***) позначають імовірність менше 0,001. Дві зірочки (**) позначають імовірність менше 0,01. Одна зірочка (*) позначає ймовірність менше 0,05. Стовпчики (├─┤), що знаходяться на діаграмі, за їх наявності, представляють відмінність між тривалістю антиноцицепції з лідокаїном і без нього, якщо вона є. Нарешті, стрілка (→) на осі y представляє найвищу прикладену силу. Ці дані й дані в прикладах ілюструють, що випробувані сполуки для нових і інноваційних катіонних блокаторів натрієвого каналу володіють більш високою силою дії ніж QX-314 in vitro, і більш тривалою дією in vivo при спільному введенні з відповідним подразником TRPV1 і, щонайменше, в одному випадку навіть без спільного введення подразника TRPV1 (дивись Таблицю 7 у даному документі). 2 UA 112769 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фігура 1 ілюструє анти-ноцицептивну дію QX-314 з використанням моделі здавлювання на щурах. Застосовували дві дози 0,5 % розчину QX-314 за присутності й за відсутності фіксованої кількості (2 %) лідокаїну, при цьому комбінацію ліків уводили ін'єкцією безпосередньо навколо сідничного нерва (тобто ішіасне введення) однієї задньої кінцівки. Чорні ромби (τ) представляють результати для 200 мкл ін'єкції комбінованого розчину QX-314 і лідокаїну. Чорні квадрати ( ) представляють результати для 100 мкл ін'єкції комбінованого розчину QX-314 і лідокаїну. Перевернені трикутники (▼) представляють результати для 200 мкл ін'єкції тільки розчину QX-314. Трикутники (▲) представляють результати для 100 мкл ін'єкції тільки розчину QX-314. Чорні кола (●) представляють результати для 200 мкл ін'єкції тільки 2 % лідокаїну. На Фігурі 2 представлена анти-ноцицептивна дія сполуки прикладу 2, тобто (S)-1,1-діетил-2[2-((індан-2-ил)(феніл)аміно)-етил]піперидинію йодиду, з використанням моделі здавлювання на щурах. Дві дози 0,5 % розчину (S)-1,1-діетил-2-[2-((індан-2-ил)(феніл)аміно)-етил]піперидинію йодиду використовували за присутності й за відсутності фіксованої кількості (2 %) лідокаїну. Чорні ромби (τ) представляють результати для 200 мкл ін'єкції комбінованого розчину (S)-1,1діетил-2-[2-((індан-2-ил)(феніл)аміно)-етил]піперидинію йодиду (200 мкл) і лідокаїну. Чорні кола (●) представляють результати для 100 мкл ін'єкції комбінованого розчину (S)-1,1-діетил-2-[2((індан-2-ил)(феніл)аміно)-етил]піперидинію йодиду й лідокаїну. Перевернені трикутники (▼) представляють результати тільки для 200 мкл ін'єкції розчину (S)-1,1-діетил-2-[2-((індан-2ил)(феніл)аміно)-етил]піперидинію йодиду. Трикутники (▲) представляють результати тільки для 100 мкл ін'єкції розчину (S)-1,1-діетил-2-[2-((індан-2-ил)(феніл)аміно)-етил]піперидинію йодиду. На Фігурі 3 представлена анти-ноцицептивна дія сполуки прикладу 3, тобто 1,1-диметил-2[((індан-2-ил)(феніл)аміно)метил]піперидинію йодиду, з використанням моделі здавлювання на щурах. Дві дози 0,5 % розчину 1,1-диметил-2-[((індан-2-ил)(феніл)аміно)метил]піперидинію йодиду використовували за присутності й за відсутності фіксованої кількості (2 %) лідокаїну. Чорні кола (●) представляють результати для 200 мкл ін'єкції комбінованого розчину 1,1диметил-2-[((індан-2-ил)(феніл)аміно)метил]піперидинію йодиду й лідокаїну. Чорні квадрати ( ) представляють результати для 100 мкл ін'єкції комбінованого розчину 1,1-диметил-2-[((індан-2ил)(феніл)аміно)метил]піперидинію йодиду й лідокаїну. Трикутники (▲) представляють результати тільки для 200 мкл ін'єкції розчину 1,1-диметил-2-[((індан-2ил)(феніл)аміно)метил]піперидинію йодиду. Перевернені трикутники (▼) представляють результати тільки для 100 мкл ін'єкції розчину 1,1-диметил-2-[((індан-2ил)(феніл)аміно)метил]піперидинію йодиду. На Фігурі 4 представлена анти-ноцицептивна дія 1,1-диметил-2-[2-((індан-2-ил)(2метилфеніл)аміно)етил] піперидинію йодиду (Приклад 24) з використанням моделі здавлювання на щурах. Дві дози 0,25 % і 0,5 % розчинів 1,1-диметил-2-[2-((індан-2-ил)(2метилфеніл)аміно)етил] піперидинію йодиду використовували за присутності й за відсутності фіксованих кількостей (1 і 2 %) лідокаїну. Перевернені трикутники (▼) представляють результати для 200 мкл ін'єкції комбінованого розчину 1,1-диметил-2-[2-((індан-2-ил)(2метилфеніл)аміно)етил] піперидинію йодиду (0,5 %) і лідокаїну (2 %). Трикутники (▲) представляють результати для 100 мкл ін'єкції комбінованого розчину 1,1-диметил-2-[2-((індан2-ил)(2-метилфеніл)аміно)етил] піперидинію йодиду (0,5 %) і лідокаїну (2 %). Ромби (τ) представляють результати для 200 мкл ін'єкції комбінованого розчину 1,1-диметил-2-[2-((індан2-ил)(2-метилфеніл)аміно)етил] піперидинію йодиду (0,25 %) і лідокаїну (1 %). Заповнені окружності (●) представляють результати тільки для 200 мкл ін'єкції розчину 1,1-диметил-2-[2((індан-2-ил)(2-метилфеніл)аміно)етил] піперидинію йодиду (0,5 %). Заповнені квадрати ( ) представляють результати тільки для 200 мкл ін'єкції розчину 1,1-диметил-2-[2-((індан-2-ил)(2метилфеніл)аміно)етил] піперидинію йодиду (0,25 %). На Фігурі 5 представлене порівняння анти-ноцицептивної дії сполук Прикладів 4, 16, 23 і 24 з використанням моделі здавлювання на щурах. Незалежно використовували ін'єкції по одній сотні мкл комбінованих розчинів кожної із зазначених сполук (0,5 %) за присутності фіксованої кількості (2 %) лідокаїну. Перевернені трикутники (▼) представляють результати для сполуки Прикладу 4. Квадрати ( ) представляють результати для сполуки Прикладу 16. Кола (●) представляють результати для сполуки Прикладу 23. Трикутники (▲) представляють результати для сполуки Прикладу 24. На Фігурах 6-7 представлений вплив об'єму ін'єкції на анти-ноцицептивну дію розчинів, що містять сполуку Прикладу 24 і лідокаїн, у вигляді графіка сили вокалізації при відтягуванні лапи (г) залежно від часу (години). Стрілка (→) на осі y представляє найвищу прикладену силу. Фігура 6 містить дані для 100 мкл ін'єкції комбінованих 0,5 % розчинів сполуки Прикладу 24 за присутності фіксованої кількості (2 %) лідокаїну. Кожне коло (●) представляє індивідуальну 3 UA 112769 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 больову реакцію тварини як функцію від часу для загальної групи із шести щурів. Фігура 7 містить дані для 200 мкл ін'єкції комбінованих 0,25 % розчинів сполуки Прикладу 24 за присутності фіксованої кількості (1 %) лідокаїну. Кожне коло (●) представляє індивідуальну больову реакцію тварини як функцію від часу для загальної групи із шести щурів. На Фігурі 8 представлені дані, що ілюструють анти-ноцицептивну дію сполуки Прикладу 24, тобто 1,1-диметил-2-[2-((індан-2-ил)(2-метилфеніл)аміно)етил] піперидинію йодиду, яка охоплена сполукою формули (I), з використанням коефіцієнта сідничної функції й моделі сліду щура. Ця фігура є діаграмою оцінки сліду залежно від часу (години). Оцінка сліду 0 вказує, що на лапу, оброблену ін'єкцією, не впливає вагове навантаження, лапа тягнеться або підкошена з поворотом нагору підошовної поверхні. Оцінки сліду 1-3 відображували те, що вагове навантаження впливає, в основному, на коліна, що щиколотка й пальці використовуються щадяще, пальці скручені й/або підошовна поверхня лапи піднята ввігнутим способом. Оцінки сліду 4-6 відображують те, що вагове навантаження впливає, в основному, на коліна й щиколотку, і лише невелика вага припадає на пальці. Оцінки сліду 6-10 відображують те, що вагове навантаження розподілене на коліно, щиколотку й пальці, і що відбувається періодичне щадіння колінних суглобів. Оцінка сліду 11 вказує на те, що розподіл ваги є нормальним і має місце правильне положення підошовної поверхні лапи. Дози 0,25 % і 0,5 % розчинів 1,1диметил-2-[2-((індан-2-ил)(2-метилфеніл)аміно)етил] піперидинію йодиду застосовували за присутності й за відсутності фіксованих кількостей (1 і 2 %) лідокаїну. Квадрати ( ) представляють результати для 200 мкл ін'єкції комбінованого розчину 1,1-диметил-2-[2-((індан2-ил)(2-метилфеніл)аміно)етил] піперидинію йодиду (0,5 %) і лідокаїну (2 %). Кола (●) представляють результати для 200 мкл ін'єкції комбінованого розчину 1,1-диметил-2-[2-((індан2-ил)(2-метилфеніл)аміно)етил] піперидинію йодиду (0,25 %) і лідокаїну (1 %). Вертикальні трикутники (▲) представляють результати тільки для 200 мкл ін'єкції розчину 1,1-диметил-2-[2((індан-2-ил)(2-метилфеніл)аміно)етил] піперидинію йодиду (0,25 %). Перевернені трикутники (▼) представляють результати тільки для 200 мкл ін'єкції розчину лідокаїну (2 %). Три зірочки (***) позначають імовірність менше 0,001; дві зірочки (**) позначають імовірність менше 0,01; і одна зірочка (*) позначає ймовірність менше 0,05. На Фігурі 9 представлене порівняння анти-ноцицептивної дії сполуки прикладу 43, тобто ((R)-2-[2-(індан-2-ил-о-толіл-аміно)етил]-1,1-диметил-піперидинію броміду), при введенні безпосередньо навколо сідничного нерва у вигляді односторонньої 200 мкл ін'єкції тільки 0,2 % розчину ( ) або в комбінації з лідокаїном (2 %, ●). На Фігурі 10 представлений вплив 200 мкл односторонньої ін'єкції навколо сідничного нерва комбінованого розчину сполуки прикладу 43, тобто ((R)-2-[2-(індан-2-ил-о-толіл-аміно)-етил]-1,1диметил-піперидинію броміду, 0,2 %) і лідокаїну (2 %) на рухову функцію згідно з оцінкою з використанням системи балів для ходи, описаної в даному документі. Дані були нанесені на графік у тому ж масштабі, який використовували для Фігури 9, для полегшення порівняння часових інтервалів для знеболювання й рухового порушення, викликаного сполукою прикладу 43. На Фігурі 11 показані анти-ноцицептивні дії 100 мкл підшкірної ін'єкції сполуки прикладу 43, тобто ((R)-2-[2-(індан-2-ил-о-толіл-аміно)-етил]-1,1-диметил-піперидинію броміду, 0,2 %), окремо (●) або в комбінації з лідокаїном (2 %, ), у моделі шкірного больового рефлексу пучка м'язів. Комбінований розчин обумовив збільшення тривалості знеболювання в порівнянні із тривалістю знеболювання, викликаного тільки сполукою прикладу 43. Аналогічна ін'єкція 100 мкл лідокаїну (2 %), без прикладу 43, забезпечила швидке знеболювання, яке досягло 100 % приблизно за 0,5 години після ін'єкції й повернулося до початкової оцінки приблизно через 2 години (дані не показані). ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ У даному винаході представлені нові сполуки, які, будучи необов'язково використаними в комбінації з агоністом TRPV1, здатні знижувати або виключати біль або свербіж, обумовлений травмою, ушкодженням або патологією тканини. Ці нові сполуки мають постійний заряд за рахунок наявності четвертинного атома азоту, що міститься в кільці, що містить азот, що забезпечує їх високу розчинність. Ці сполуки є четвертинними амонієвими солями, у яких протианіоном є аніон галогену, тобто хлорид-, бромід- або йодид-іон; або трифторацетат, сульфат, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, цитрат, піруват, сукцинат, оксалат, сульфонат, наприклад, метансульфонат, трифторметансульфонат, толуолсульфонат, такий як птолуолсульфонат, бензолсульфонат, етансульфонат, камфорсульфонат, 2мезитиленсульфонат або нафталінсульфонат, такий як 2-нафталінсульфонат, бісульфат, малонат, ксинафоат, аскорбат, олеат, нікотинат, сахаринат, адипат, форміат, гліколят, L-лактат, D-лактат, аспартат, малат, L-тартрат, D-тартрат, стеарат, 2-фуроат, 3-фуроат, нападизилат 4 UA 112769 C2 5 10 (нафталін-1,5-дисульфонат або нафталін-1-(сульфонова кислота)-5-сульфонат), едизилат (етан-1,2-дисульфонат або етан-1-(сульфонова кислота)-2-сульфонат), ізетіонат (2гідроксиетилсульфонат), D-манделат, L-манделат, пропіонат, фталат, гідрохлорат, гідробромат або нітрат. Нові заряджені сполуки, описані в даному документі, не здатні проходити через клітинну мембрану. Однак, передбачається, що вони проникають у клітину в терапевтично ефективних кількостях при забезпеченні доступу через відкриті канали TRPV1. Це представляє одну з переваг заряджених сполук даного винаходу в порівнянні з відповідними нейтральними молекулами, які передбачувано вільно проникають через усі клітинні мембрани. В одному аспекті даного винаходу представлена сполука формули (I) або (II). (I) 15 20 25 30 35 40 45 50 (II) У цих сполуках n дорівнює від 1 до 3; m дорівнює від 1 до 4; р дорівнює від 0 до 2; q дорівнює від 0 до 4. В одному варіанті втілення n дорівнює 1. В іншому варіанті втілення n дорівнює 2. В іншому варіанті втілення n дорівнює 3. У наступному варіанті втілення р дорівнює 0. В іншому варіанті втілення р дорівнює 1. В іншому варіанті втілення р дорівнює 2. В іншому варіанті втілення q дорівнює 0. У наступному варіанті втілення q дорівнює 1. У наступному варіанті втілення q дорівнює 2. В іншому варіанті втілення q дорівнює 3. У наступному варіанті втілення q дорівнює 4. У наступному варіанті втілення m дорівнює 2, а n дорівнює 1. В іншому варіанті втілення m дорівнює 2, а n дорівнює 2. У наступному варіанті втілення m дорівнює 3, а n дорівнює 2. У наступному варіанті втілення m дорівнює 3, а n дорівнює 1. У наступному варіанті втілення m дорівнює 4, а n дорівнює 2. У наступному варіанті втілення m дорівнює 4, а n дорівнює 3. В іншому варіанті втілення m дорівнює 2. У наступному варіанті втілення m дорівнює 3. А є фенілом або гетероарилом. 1 4 1 4 R і R незалежно є C1-C6 алкілом або CH2CH2OH. Альтернативно, R і R об'єднуються разом з утворенням 4-6-членного карбоциклічного або гетероциклічного кільця. В одному 1 4 варіанті втілення R і R об'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного карбоциклічного кільця, такого як циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан і циклооктан. В іншому 1 4 варіанті втілення R і R об'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного гетероциклічного 1 кільця, такого як циклічний простий ефір, амін або сульфід. У наступному варіанті втілення R і 4 R об'єднуються з утворенням циклічного простого ефіру. 2 1 4 R є H, галогеном, NO2, OH або C1-C6 алкокси. В одному варіанті втілення R і R є 1 4 1 однаковими. В іншому варіанті втілення R і R є різними. У наступному варіанті втілення R 4 і/або R є метилом, етилом, пропілом (н-пропілом або ізопропілом), бутилом, пентилом, гексилом тощо. 3 R є воднем, галогеном, CN, NO2, NH2, необов'язково заміщеним C1-C6 алкілом, C2-C6 алкенілом, C2-C6 алкінілом, OH, CF3, OCF3, SCF3, необов'язково заміщеним C1-C6 алкокси, C2-C6 алкінілокси, гетероциклілокси, гетероарилокси, необов'язково заміщеним C 1-C6 алкілтіо, гетероарилтіо, C(O)O(C1-C6 алкілом), C(O)(C1-C6алкілом), C(O)(арилом), C(O)(гетероциклом), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкілом), C(O)NH(арилом), C(O)NH(гетероциклом), C(O)NH(гетероарилом), C(O)N(C1-C6 алкіл)(C1-C6 алкілом), C(O)N(арил)(C1-C6 алкілом), C(S)NH2, необов'язково заміщеним арилом, гетероарилом, гетероциклом, NHC(O)(C1-C6 алкілом), NHC(O)(арилом), NHC(O)(гетероарилом), NHC(O)O(C 1-C6 алкілом), N(C1-C6 алкіл)C(O)(C1-C6 алкілом), N(C1-C6 алкіл)C(O)O(C1-C6 алкілом), NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1-C6 алкілом), NHC(O)NH(гетероарилом), NHSO2(C1-C6 алкілом), SO2(C1-C6 алкілом), SO2NH2, SO2NH(C1-C6 алкілом), SO2NH(C2-C6 алкінілом), SO2N(C1-C6 алкіл)(C1-C6 алкілом), SO2NH(гетероарилом), NH(C1-C6 алкілом), N(C1-C6 алкіл)(C1-C6 алкілом), N(C1-C6 алкіл)(C2-C6 3 алкенілом) або N(C1-C6 алкіл)(гетероциклом). Альтернативно, дві групи R зв'язуються з утворенням необов'язково заміщеного 6-членного арилу, необов'язково заміщеного 5- або 6членного карбоциклічного кільця або необов'язково заміщеного 5- або 6-членного гетероциклу або гетероарилу, що містить від 1 до 3 атомів кисню, азоту або сірки й 4 або 5 атомів вуглецю. В 3 3 одному варіанті втілення R є галогеном. В іншому варіанті втілення R є хлором або фтором. У 5 UA 112769 C2 3 5 10 15 20 3 наступному варіанті втілення R є CN. В іншому варіанті втілення R є C(O)OCH3. У наступному 3 3 варіанті втілення R є C(O)NH2. У наступному варіанті втілення R є SO2CH3. В іншому варіанті 3 втілення R є CH3. X- є аніоном галогену, трифторацетатом, сульфатом, фосфатом, ацетатом, фумаратом, малеатом, цитратом, піруватом, сукцинатом, оксалатом, сульфонатом, наприклад, метансульфонатом, трифторметансульфонатом, толуолсульфонатом, таким як птолуолсульфонат, бензолсульфонатом, етансульфонатом, камфорсульфонатом, 2мезитиленсульфонатом або нафталінсульфонатом, таким як 2-нафталінсульфонат, бісульфатом, малонатом, ксинафоатом, аскорбатом, олеатом, нікотинатом, сахаринатом, адипатом, форміатом, гліколятом, L-лактатом, D-лактатом, аспартатом, малатом, L-тартратом, D-тартратом, стеаратом, 2-фуроатом, 3-фуроатом, нападизилатом (нафталін-1,5дисульфонатом або нафталін-1-(сульфонова кислота)-5-сульфонатом), едизилатом (етан-1,2дисульфонатом або етан-1-(сульфонова кислота)-2-сульфонатом), ізетіонатом (2гідроксиетилсульфонатом), D-манделатом, L-манделатом, пропіонатом, тартратом, фталатом, гідрохлоратом, гідроброматом і нітратом. В одному варіанті втілення X є галогеном. В іншому варіанті втілення X є хлором, бромом або йодом. В іншому варіанті втілення X є йодом. Даним винаходом охоплюється також варіант втілення, у якому два атоми водню, приєднані до атома вуглецю, тобто CH2, можуть бути замінені подвійним зв'язком з атомом кисню або атомом сірки з утворенням карбонілу, тобто C(O), або тіокарбонілу, тобто C(S), відповідно. 1 3 4 В іншому варіанті втілення сполука має формулу (I-A), (I-AA) або (II-A), де R , R , R , A, X, m, n і q описані в даному документі. В одному прикладі m дорівнює 2 або 3. або , (I-A) (I-AA) (II-A) 1 25 2 4 У наступному варіанті втілення сполука має формулу (I-В), (I-ВВ) або (II-В), де R , R , R , A, X, m, n і p описані в даному документі. В одному прикладі m дорівнює 2 або 3. , , (I-B) (I-BB) або (II-B) 1 4 В іншому варіанті втілення сполука має формулу (I-С), (I-СС) або (II-С), де R , R , A і X описані в даному документі. 30 6 UA 112769 C2 або , (I-C) (I-CC) (II-C) 1 4 У наступному варіанті втілення сполука має формулу (I-D) або (I-DD), де R , R і X описані в даному документі. , , , (I-D) (I-DD) (I-DDD) , , (I-DDDD) , (II-D) (II-DD) , (II-DDD) (II-DDDD) 5 1 4 В іншому варіанті втілення сполука має формулу (I-Е), де R , R і X описані в даному документі. , , (I-E) (I-EE) 7 UA 112769 C2 або (I-EEE) (I-EEEE) 1 4 В іншому варіанті втілення сполука має формулу (I-F)-(I-FFFF) або (II-F)-(II-FFFF), де R , R і X описані в даному документі. , , (I-F) , (I-FF) , , (I-FFFF) (I-FFF) , (II-F) (II-FF) або (II-FFF) (II-FFFF) 5 1 4 У наступному варіанті втілення сполука має формулу (I-G), (I-GG) або (II-G), де R , R , A, X, m і n описані в даному документі. В одному прикладі m дорівнює 2 або 3. або , (I-G) 10 (I-GG) (II-G) 1 4 В іншому варіанті втілення сполука має формулу (I-H), де R , R , X, m і n описані в даному документі. В одному прикладі m дорівнює 2 або 3. (I-H) 15 1 4 У наступному варіанті втілення сполука має формулу (I-J), де R , R , X, m і n описані в 8 UA 112769 C2 даному документі. В одному прикладі m дорівнює 2 або 3. (I-J) 5 1 4 У наступному варіанті втілення сполука має формулу (I-K), де R , R , X, m і n описані в даному документі. В одному прикладі m дорівнює 2 або 3. (I-K) 10 1 4 В іншому варіанті втілення сполука має формулу (I-L) або (II-L), де R , R , X, m і n описані в даному документі. В одному прикладі m дорівнює 2 або 3. або (I-L) (II-L) 15 1 4 1 4 У наступному варіанті втілення сполука має формулу (I-M) або (II-M), де R , R , X, m і n описані в даному документі. В одному прикладі m дорівнює 2 або 3. або (I-M) 20 (II-M) У наступному варіанті втілення сполука має формулу (I-N) або (II-N), де R , R , X, m і n описані в даному документі. В одному прикладі m дорівнює 2 або 3. 9 UA 112769 C2або (I-N) (II-N) 1 4 В іншому варіанті втілення сполука має формулу (I-O), (I-OO), (II-O) або (II-OO), де R , R , X, m і n описані в даному документі. В одному прикладі m дорівнює 2 або 3. , , (I-O) (II-O) або (I-OO) (II-OO) 5 1 4 У наступному варіанті втілення сполука має формулу (I-P) або (II-P), де R , R , X, m і n описані в даному документі. В одному прикладі m дорівнює 2 або 3. або (I-P) 10 (II-P) 1 4 В іншому варіанті втілення сполука має формулу (I-Q) або (II-Q), де R , R , X, m і n описані в даному документі. В одному прикладі m дорівнює 2 або 3. або (I-Q) (II-Q) 1 15 4 У наступному варіанті втілення сполука має формулу (I-R) або (II-R), де R , R , X, m і n описані в даному документі. В одному прикладі, m дорівнює 2 або 3. 10 UA 112769 C2 або (I-R) (II-R) 1 4 У наступному варіанті втілення сполука має формулу (I-S) або (II-S), де R , R , X, m і n описані в даному документі. В одному прикладі m дорівнює 2 або 3. або (I-S) (II-S) 5 1 4 В іншому варіанті втілення сполука має формулу (I-T) або (II-T), де R , R , X, m і n описані в даному документі. В одному прикладі m дорівнює 2 або 3. або (I-T) 10 15 20 25 30 (II-T) Деякі сполуки даного винаходу мають один або декілька хіральних центрів, і даний винахід включає кожний окремий енантіомер таких сполук, а також суміші цих енантіомерів. Якщо в сполуках даного винаходу існує декілька хіральних центрів, то даний винахід включає кожну можливу комбінацію хіральних центрів сполуки, а також всі їх можливі енантіомерні й діастереомерні суміші. Припускаються всі хіральні, діастереомерні й рацемічні форми структури, якщо спеціально не зазначена певна стереохімія або ізомерна форма. У даній галузі добре відомо, як одержати оптично активні форми, наприклад, розділенням рацемічних форм або синтезом з оптично активних початкових матеріалів. Відносно сполук, описаних у даному документі, використовуються наступні визначення. Загалом, кількість вуглецевих атомів, присутніх у даній групі, позначена "C x-Cy", де x і y є нижньою і верхньою межами, відповідно. Кількість вуглецевих атомів, при використанні у визначеннях даного документа, відноситься до вуглецевого скелета й вуглецевих відгалужень, але не включає вуглецеві атоми замісників, таких як алкокси-заміщення тощо. Якщо не зазначене інше, номенклатура замісників, описаних у даному документі неявно, визначається назвою зліва направо кінцевої частини функціональності, за якою іде сусідня функціональність після точки приєднання. При використанні в даному документі, "необов'язково заміщений" означає, що, щонайменше, 1 атом водню необов'язково заміщеної групи був заміщений. "Алкіл" відноситься до вуглеводневого ланцюга, який може бути прямим або розгалуженим. В одному варіанті втілення алкіл містить від 1 до 6 (включно) вуглецевих атомів. В іншому варіанті втілення алкіл містить від 1 до 5 (включно) вуглецевих атомів. У наступному варіанті втілення алкіл містить від 1 до 4 (включно) вуглецевих атомів. В іншому варіанті втілення алкіл містить від 1 до 3 (включно) вуглецевих атомів. У наступному варіанті втілення алкіл містить від 1 до 2 вуглецевих атомів. Приклади алкілових груп, які є вуглеводневими ланцюгами, включають, але не обмежуючись цим, метил, етил, пропіл, бутил, пентил і гексил, причому припускаються всі ізомери цих прикладів. 11 UA 112769 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Алкілові групи можуть також складатися з або містити циклічний алкіловий радикал, тобто "карбоциклічне кільце". Приклади карбоциклічних кілець включають, але не обмежуючись цим, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил тощо. В одному варіанті втілення карбоциклічне кільце є 3-6-членним. У наступному варіанті втілення карбоциклічне кільце є 3-5членним. У наступному варіанті втілення карбоциклічне кільце є 4-6-членним. В іншому варіанті втілення карбоциклічне кільце є 3- або 4-членним, тобто циклопропілом або циклобутилом. Якщо спеціально не зазначене інше, то алкілові групи є незаміщеними, тобто вони містять тільки атоми вуглецю й водню. Однак, якщо алкілова група або карбоциклічне кільце є заміщеним, тоді перед ним указується термін "необов'язково заміщений" або "заміщений". Необов'язкові замісники алкілових груп або карбоциклічних кілець включають, без обмеження, галоген, CN, NO2, C1-C6 алкіл, OH, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкокси, C1-C6 алкокси-C1C6 алкіл-C1-C6 алкокси, гетероциклілокси, C1-C6 алкілтіо, арил, гетероцикл, гетероарил, C(O)(C 1C6 алкіл), C(O)(гетероцикл), C(O)O(C1-C6 алкіл), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкіл), C(O)N(C1-C6 алкіл)(C1-C6 алкіл), SO2(C1-C6 алкіл), SO2(C2-C6 алкініл), SO2NH(C1-C6 алкіл), SO2(гетероцикл), NHC(O)(C1-C6 алкіл), NHSO2(C1-C6 алкіл), N(C1-C6 алкіл)SO2(C1-C6 алкіл), NH2, NH(арил), N(C1-C6 алкіл)(C1-C6 алкіл) або NHC(O)NH2. "Алкеніл" відноситься до вуглеводневого ланцюга, який є прямимабо розгалуженим і містить, щонайменше, один ступінь ненасиченості (тобто з однією або декількома подвійними вуглець-вуглецевими зв'язками) або до вуглеводневої групи, яка складається з циклічного алкенілового радикала або містить його. Кожний алкеніловий подвійний зв'язок може існувати в Е або Z конформації. В одному варіанті втілення алкеніл містить від 2 до близько 6 (включно) вуглецевих атомів або цілі значення або інтервали між ними. В іншому варіанті втілення алкеніл містить від 2 до 5 (включно) вуглецевих атомів. У наступному варіанті втілення алкеніл містить від 2 до 4 (включно) вуглецевих атомів. В іншому варіанті втілення алкеніл містить від 2 до 3 вуглецевих атомів. Алкеніл містить, щонайменше, 1 подвійний зв'язок. В одному варіанті втілення алкеніл може містити від 1 до 3 подвійних зв'язків або цілі числа між ними. Приклади алкенілового вуглеводневого ланцюга включають, але не обмежуючись цим, етен, пропен, бутен, пентен і гексен. Приклади алкенілу, який складається з циклічного алкенілового радикала або містить його, включають, але не обмежуючись цим, циклопентен і циклогексен. Алкеніл може бути незаміщеним або заміщеним однією або декількома групами, включаючи, без обмеження, галоген, CN, NO2, C1-C6 алкіл, OH, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкокси, C1C6 алкокси-C1-C6 алкокси-C1-C6 алкокси, гетероциклілокси, C1-C6 алкілтіо, арил, гетероцикл, гетероарил, C(O)(C1-C6 алкіл), C(O)(гетероцикл), C(O)O(C1-C6 алкіл), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкіл), C(O)N(C1-C6 алкіл)(C1-C6 алкіл), SO2(C1-C6 алкіл), SO2(C2-C6 алкініл), SO2NH(C1-C6 алкіл), SO2(гетероцикл), NHC(O)(C1-C6 алкіл), NHSO2(C1-C6 алкіл), N(C1-C6 алкіл)SO2(C1-C6 алкіл), NH2, NH(арил), N(C1-C6 алкіл)(C1-C6 алкіл) або NHC(O)NH2. "Алкініл" відноситься до вуглеводневого ланцюга, який є прямим або розгалуженим ланцюгом і містить, щонайменше, один ступінь ненасиченості, тобто з однією або декількома потрійними вуглець-вуглецевими зв'язками. В одному варіанті втілення алкініл містить від 2 до близько 6 (включно) вуглецевих атомів або цілі значення або інтервали між ними. В іншому варіанті втілення алкініл містить від 2 до 5 (включно) вуглецевих атомів. У наступному варіанті втілення алкініл містить від 2 до 4 (включно) вуглецевих атомів. В іншому варіанті втілення алкініл містить від 2 до 3 вуглецевих атомів. Алкініл містить, щонайменше, 1 потрійний зв'язок. В одному варіанті втілення алкініл може містити від 1 до 3 потрійних зв'язків або цілі числа між ними. Приклади алкінілу включають, але не обмежуючись цим, етин, пропін, бутин, пентин і гексин. Алкініл може бути незаміщеним або заміщеним однією або декількома групами, включаючи, без обмеження, галоген, CN, NO2, C1-C6 алкіл, OH, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкокси-C1C6 алкокси, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкокси-C1-C6 алкокси, гетероциклілокси, C1-C6 алкілтіо, арил, гетероцикл, гетероарил, C(O)(C1-C6 алкіл), C(O)(гетероцикл), C(O)O(C1-C6 алкіл), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкіл), C(O)N(C1-C6 алкіл)(C1-C6 алкіл), SO2(C1-C6 алкіл), SO2(C2-C6 алкініл), SO2NH(C1-C6 алкіл), SO2(гетероцикл), NHC(O)(C1-C6 алкіл), NHSO2(C1-C6 алкіл), N(C1-C6 алкіл)SO2(C1-C6 алкіл), NH2, NH(арил), N(C1-C6 алкіл)(C1-C6 алкіл) або NHC(O)NH2. "Алкокси" відноситься до O(алкілу), де алкіл необов'язково заміщений і є таким, як описано вище. В одному варіанті втілення алкокси містить від 1 до 6 (включно) вуглецевих атомів або цілі значення або інтервали між ними. В іншому варіанті втілення алкокси містить від 1 до 5 (включно) вуглецевих атомів або інтервали між ними. У наступному варіанті втілення алкокси містить від 1 до 4 (включно) вуглецевих атомів. В іншому варіанті втілення алкокси містить від 1 до 3 (включно) вуглецевих атомів. У наступному варіанті втілення алкокси містить від 1 до 2 вуглецевих атомів. Приклади алкокси включають, але не обмежуючись цим, метокси, етокси, пропокси й бутокси. Алкіловий радикал алкокси-групи може бути незаміщеним або 12 UA 112769 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщеним, як описано вище для "алкілу". "Алкінілокси" відноситься до O(алкінілу), де алкініл необов'язково заміщений і є таким, як описано вище. Приклади алкінілокси включають, але не обмежуючись цим, пропінілокси, бутинілокси, пентинілокси й гексинілокси. "Гетероциклілокси" відноситься до O(гетероциклу), де гетероцикл необов'язково заміщений і є таким, як описано нижче. "Гетероарилокси" відноситься до O(гетероарилу), де гетероарил необов'язково заміщений і є таким, як описано нижче. "Арил" відноситься до ароматичної вуглеводневої групі, що містить атоми вуглецю. В одному варіанті втілення арил містить від 6 до 10 вуглецевих атомів, тобто є 6-, 7-, 8-, 9- або 10членним. В іншому варіанті втілення арил є ароматичною або частково ароматичною біциклічною групою. У наступному варіанті втілення арил є феніловою групою. В іншому варіанті втілення арил є нафтилом (таким як α-нафтил або β-нафтил), 1,2,3, 4-тетрагідронафтилом або інданілом. Арилова група може бути незаміщеною або заміщеною однією або декількома групами, включаючи, без обмеження, галоген, CN, NO 2, C1-C6 алкіл, OH, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкокси, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкокси-C1-C6 алкокси, гетероциклілокси, C1-C6 алкілтіо, арил, гетероцикл, гетероарил, C(O)(C 1-C6 алкіл), C(O)(гетероцикл), C(O)O(C1-C6 алкіл), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкіл), C(O)N(C1-C6 алкіл)(C1-C6 алкіл), SO2(C1-C6 алкіл), SO2(C2-C6 алкініл), SO2NH(C1-C6 алкіл), SO2(гетероцикл), NHC(O)(C1-C6 алкіл), NHSO2(C1-C6 алкіл), N(C1-C6 алкіл)SO2(C1-C6 алкіл), NH2, NH(арил), N(C1-C6 алкіл)(C1-C6 алкіл) або NHC(O)NH2. "Галоген" відноситься до F, Cl, Br і I. Термін "гетероатом" відноситься до атома сірки, азоту або кисню. "Гетероарил" відноситься до моноциклічного ароматичного 5- або 6-членного кільця, що містить, щонайменше, один кільцевий гетероатом. В одному варіанті втілення гетероарил містить від 1 до 5 вуглецевих атомів (включно) або цілі значення або інтервали між ними. У наступному варіанті втілення гетероарил містить від 2 до 5 вуглецевих атомів (включно). В іншому варіанті втілення гетероарил містить від 3 до 5 вуглецевих атомів (включно). У наступному варіанті втілення гетероарил містить від 4 до 5 вуглецевих атомів. "Гетероарил" відноситься також до біциклічних ароматичних кільцевих систем, у яких така гетероарилова група, як тільки що описана, є конденсованою, щонайменше, з одним іншим циклічним фрагментом. В одному варіанті втілення феніловий радикал конденсований з 5- або 6-членним моноциклічним гетероарилом з утворенням біциклічного гетероарилу. В іншому варіанті втілення циклічний алкіл конденсований з моноциклічним гетероарилом з утворенням біциклічного гетероарилу. У наступному варіанті втілення біциклічний гетероарил є піридином, конденсованим з 5- або 6-членним моноциклічним гетероарилом. В іншому варіанті втілення гетероарилове кільце має 1 або 2 атоми азоту в кільці. У наступному варіанті втілення гетероарилове кільце має 1 атом азоту й 1 атом кисню. В іншому варіанті втілення гетероарилове кільце має 1 атом азоту й 1 атом сірки. Приклади гетероарилових груп включають, без обмеження, фуран, тіофен, індол, азаіндол, оксазол, тіазол, ізоксазол, ізотіазол, імідазол, піридин, піримідин, піразин, піридазин, пірол, піразол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,4-триазол, тетразол, бензоксазол, бензотіазол, бензофуран, бензизоксазол, бензимідазол, азабензимідазол, індазол, хіназолін, хінолін і ізохінолін. Гетероарил може бути незаміщеним або заміщеним однією або декількома групами, включаючи, без обмеження, галоген, CN, NO2, C1-C6 алкіл, OH, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкокси, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкокси-C1-C6 алкокси, гетероциклілокси, C1-C6 алкілтіо, арил, гетероцикл, гетероарил, C(O)(C 1-C6 алкіл), C(O)(гетероцикл), C(O)O(C1-C6 алкіл), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкіл), C(O)N(C1-C6 алкіл)(C1-C6 алкіл), SO2(C1-C6 алкіл), SO2(C2-C6 алкініл), SO2NH(C1-C6 алкіл), SO2(гетероцикл), NHC(O)(C1-C6 алкіл), NHSO2(C1-C6 алкіл), N(C1-C6 алкіл)SO2(C1-C6 алкіл), NH2, NH(арил), N(C1-C6 алкіл)(C1-C6 алкіл) або NHC(O)NH2. "Гетероцикл" відноситься до моноциклічної або біциклічної групи, у якій, щонайменше, 1 кільцевий атом є гетероатомом. Гетероцикл може бути насиченим або частково насиченим. В одному варіанті втілення гетероцикл містить від 3 до 7 вуглецевих атомів (включно) або цілі значення або інтервали між ними. У наступному варіанті втілення гетероцикл містить від 4 до 7 вуглецевих атомів (включно). В іншому варіанті втілення гетероцикл містить від 4 до 6 вуглецевих атомів (включно). У наступному варіанті втілення гетероцикл містить від 5 до 6 вуглецевих атомів (включно). Приклади гетероциклів включають, але не обмежуючись цим, азиридин, оксиран, тііран, морфолін, тіоморфолін, піролін, піролідин, азепан, дигідрофуран, тетрагідрофуран, дигідротіофен, тетрагідротіофен, дитіолан, піперидин, 1,2,3,6тетрагідропіридин-1-ил, тетрагідропіран, піран, тіан, тіін, піперазин, гомопіперазин, оксазин, азекан, тетрагідрохінолін, пергідроізохінолін, 5,6-дигідро-4Н-1,3-оксазин-2-ил, 2,5 13 UA 112769 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 діазабіцикло[2.2.1]гептан, 2,5-діазабіцикло[2.2.2]октан, 3,6-діазабіцикло[3.1.1]гептан, 3,8діазабіцикло[3.2.1]октан, 6-окса-3,8-діазабіцикло[3.2.1]октан, 7-окса-2,5-діазабіцикло[2.2.2]октан, 2,7-діокса-5-азабіцикло[2.2.2]октан, 2-окса-5-азабіцикло[2.2.1]гептан-5-ил, 2-окса-5азабіцикло[2.2.2]октан, 3,6-діокса-8-азабіцикло[3.2.1]октан, 3-окса-6-азабіцикло[3.1.1]гептан, 3окса-8-азабіцикло[3.2.1]октан-8-ил, 5,7-діокса-2-азабіцикло[2.2.2]октан, 6,8-діокса-3азабіцикло[3.2.1]октан, 6-окса-3-азабіцикло[3.1.1]гептан, 8-окса-3-азабіцикло[3.2.1]октан-3-ил, 2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептан-5-ил, 6-азабіцикло[3.2.1]окт-6-ил, 8-азабіцикло[3.2.1]октан-8-ил, 3окса-7,9-діазабіцикло[3.3.1]нонан-9-ил, 9-окса-3-азабіцикло[3.3.1]нонан-3-ил, 3-окса-9азабіцикло[3.3.1]нонан-9-ил, 3,7-діокса-9-азабіцикло[3.3.1]нонан-9-ил, 3,4-дигідро-2Н-1,4бензоксазин-7-ил, тіазин, дитіан і діоксан. В іншому варіанті втілення гетероцикл містить 1 або 2 атоми азоту. У наступному варіанті втілення гетероцикл містить 1 або 2 атоми азоту й від 3 до 6 атомів вуглецю. В іншому варіанті втілення гетероцикл містить 1 або 2 атоми азоту, від 3 до 6 атомів вуглецю й 1 атом кисню. У наступному варіанті втілення гетероцикл є 5-8-членним. В іншому варіанті втілення гетероцикл є 5-членним. У наступному варіанті втілення гетероцикл є 6-членним. В іншому варіанті втілення гетероцикл є 8-членним. Гетероцикл може бути незаміщеним або заміщеним однією або декількома групами, включаючи, без обмеження, галоген, CN, NO2, C1-C6 алкіл, OH, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкокси, C1-C6 алкокси-C1C6 алкокси-C1-C6 алкокси, гетероциклілокси, C1-C6 алкілтіо, арил, гетероцикл, гетероарил, C(O)(C1-C6 алкіл), C(O)(гетероцикл), C(O)O(C1-C6 алкіл), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкіл), C(O)N(C1-C6 алкіл)(C1-C6 алкіл), SO2(C1-C6 алкіл), SO2(C2-C6 алкініл), SO2NH(C1-C6 алкіл), SO2(гетероцикл), NHC(O)(C1-C6 алкіл), NHSO2(C1-C6 алкіл), N(C1-C6 алкіл)SO2(C1-C6 алкіл), NH2, NH(арил), N(C1-C6 алкіл)(C1-C6 алкіл) або NHC(O)NH2. "Алкілтіо" відноситься до S(алкілу), де алкіл необов'язково заміщений і є таким, як описано вище. В одному варіанті втілення алкілтіо містить від 1 до 6 (включно) вуглецевих атомів або цілі значення або інтервали між ними. Приклади алкілтіо включають, але не обмежуючись цим, SCH2CH2, SCH2CH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH2CH2CH2CH3, SCH2CH2CH2CH3 і SCH2CH2CH2CH3. "Гетероарилтіо" відноситься до S(гетероарилу), де гетероарил необов'язково заміщений і є таким, як описано нижче. "Алкілсульфоніл" відноситься до SO2(алкілу), де алкіл необов'язково заміщений і є таким, як описано вище. Приклади алкілсульфонілу включають, але не обмежуючись цим, CH3SO2, CH3CH2CH2SO2, CH3CH(CH3)SO2, CH3CH2CH2CH2SO2, CH3CH(CH3)CH2SO2, (CH3)3CSO2 тощо. "Алкінілсульфоніл" відноситься до SO2(алкінілу), де алкініл необов'язково заміщений і є таким, як описано вище. Приклади алкінілсульфонілу включають, але не обмежуючись цим, CH≡CSO2, CH≡CHCH2SO2 тощо. "Гетероциклсульфоніл" відноситься до SO2(гетероциклу), де гетероцикл необов'язково заміщений і є таким, як описано вище. "Алкіламіно" відноситься до групи NH або N, де атом азоту зазначеної групи приєднаний до 1 або 2 алкілових замісників, відповідно, причому алкіл необов'язково заміщений і є таким, як описано вище. Алкіламіно зв'язаний через атом азоту зазначеної групи. В одному варіанті втілення алкіламіно відноситься до NH(алкілу). В іншому варіанті втілення алкіламіно відноситься до N(алкіл)(алкілу), тобто "діалкіламіно". У наступному варіанті втілення алкіламіно відноситься до N(C1-C6 алкіл)(C1-C6 алкілу). В іншому варіанті втілення алкіламіно відноситься до N(алкіл)(гетероциклу). У наступному варіанті втілення алкіламіно відноситься до N(алкіл)(арилу). В іншому варіанті втілення алкіламіно відноситься до N(алкіл)(гетероарилу). У наступному варіанті втілення алкіламіно відноситься до N(алкіл)(алкенілу). Якщо атом азоту зв'язаний із двома алкіловими групами, то кожна алкілова група може бути вибрана незалежно. В іншому варіанті втілення дві алкілові групи біля атома азоту можуть бути взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням 34-членного гетероциклу, що містить азот, у якому до двох вуглецевих атомів гетероциклу можуть бути заміщені N(H), N(C1-C6 алкілом), N(арилом), N(гетероарилом), O, S(O) або S(O) 2. Приклади алкіламіно включають, але не обмежуючись цим N(CH 3)2, N(CH2CH3)(CH3), N(CH2CH3)2, N(CH2CH2CH3)2, N(CH2CH2CH2CH3)2, N(CH(CH3)2)(CH3) тощо. "Ариламіно" відноситься до групи NH або N, де атом азоту зазначеної групи приєднаний до 1 або 2 арилових замісників, відповідно, причому арил необов'язково заміщений і є таким, як описано вище. Ариламіно зв'язаний через атом азоту зазначеної групи. В одному варіанті втілення ариламіно відноситься до NH(арилу). В іншому варіанті втілення ариламіно відноситься до N(арил)(арилу), тобто "діариламіно". Якщо атом азоту зв'язаний із двома ариловими групами, то кожний арил може бути вибраний незалежно. "Алкілкарбоніламіно" відноситься до NHC(O)(алкілу) або N(алкіл)C(O)(алкілу), де 14 UA 112769 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкілові групи визначаються незалежно й незалежно необов'язково заміщені, як описано вище. Приклади алкілкарбоніламіно включають, але не обмежуючись цим, CH3CONH, CH3CH2CONH, CH3CH2CH2CONH, CH3CH(CH3)CONH тощо. "Арилкарбоніламіно" відноситься до NHC(O)(арилу), де арилова група є такою, як описано вище, і необов'язково заміщена так, як описано вище. "Гетероарилкарбоніламіно" відноситься до NHC(O)(гетероарилу), де гетероарилова група є такою, як описано вище, і необов'язково заміщена так, як описано вище. "Алкілсульфоніламіно" відноситься до NHSO2(алкілу), де алкілова група необов'язково заміщена і є такою, як описано вище. Приклади алкілсульфоніламіно включають, але не обмежуючись цим, CH3SO2NH, CH3CH2SO2NH, CH3CH2CH2SO2NH, CH3CH(CH3)SO2NH тощо. "Складний ефір" відноситься до C(O)O(алкілу), який зв'язаний через атом вуглецю. Алкілова група не обов'язково заміщена і є такою, як описано вище. Приклади складного ефіру включають, без обмежень, C(O)OCH3, C(O)O(CH2CH3), C(O)O(CH2CH2CH3), C(O)(O)(CH2CH2CH2CH3) тощо. "Карбамат" відноситься до NHC(O)O(алкілу) або N(алкіл)C(O)O(алкілу), де алкілові групи визначаються незалежно й незалежно необов'язково заміщені, як описано вище. Приклади карбамату включають, але не обмежуючись цим, NHC(O)OCH 3, NHC(O)OCH2CH3, NHC(O)OCH2CH2CH3, NHC(O)OCH2CH2CH2CH3 тощо. "Карбамід" відноситься до групи, що має NHC(O)NH , де один з атомів азоту зв'язаний з алкіловою або гетероариловою групою. Алкілові або гетероарилові групи не обов'язково заміщені і є такими, як описано вище. Приклади карбаміду включають, без обмежень, NHC(O)NHCH3, NHC(O)NHCH2CH3, NHC(O)NHCH2CH2CH3, NHC(O)NHCH2CH2CH2CH3 тощо. "Алкіламінокарбоніл" відноситься до C(O)NH(алкілу) або C(O)N(алкіл)(алкілу), де алкілові групи визначаються незалежно й незалежно необов'язково заміщені, як описано вище. Приклади алкіламінокарбонілу включають, але не обмежуючись цим, CH 3NHCO, CH3CH2NHCO, CH3CH2CH2NHCO, CH3CH(CH3)NHCO тощо. "Ариламінокарбоніл" відноситься до C(O)NH(арилу) або C(O)N(арил)(арилу), де арилові групи визначаються незалежно й незалежно необов'язково заміщені, як описано вище. "Гетероариламінокарбоніл" відноситься до C(O)NH(гетероарилу) або C(O)N(гетероарил)(гетероарилу), де гетероарилові групи визначаються незалежно й незалежно необов'язково заміщені, як описано вище. "Гетероцикламінокарбоніл" відноситься до C(O)NH(гетероциклу) або C(O)N(гетероцикл)(гетероциклу), де гетероциклічні групи визначаються незалежно й незалежно необов'язково заміщені, як описано вище. "Алкіламіносульфоніл" відноситься до SO2NH(алкілу) або SO2N(алкілу)2, де алкілові групи визначаються незалежно й незалежно необов'язково заміщені, як описано вище. Приклади алкіламіносульфонілу включають, але не обмежуючись цим, SO2NHCH3, SO2NHCH2CH3, SO2NHCH2CH3CH3, SONHC(CH3)CH3, SO2N(CH3)2, SO2NH(CH3)(CH2CH3) тощо. "Алкініламіносульфоніл" відноситься до SO2NH(алкінілу), де алкінілова група необов'язково заміщена і є такою, як описано вище. Приклади алкініламіносульфонілу включають, але не обмежуючись цим, CH≡CNHSO2, CH≡CCH2NHSO2 тощо. "Гетероариламіносульфоніл" відноситься до SO2NH(гетероарилу) або SO2N(гетероарилу)2, де гетероарилові групи визначаються незалежно й незалежно необов'язково заміщені, як описано вище. "Пацієнтом" або "суб'єктом" є ссавець, наприклад, пацієнт або суб'єкт, що є людиною або твариною, наприклад, мишею, щуром, морською свинкою, собакою, кішкою, конем, коровою, свинею або приматом, що не є людиною, таким як мавпа, шимпанзе, павіан або горила. Термін % енантіомерний надлишок (% е.н.), використовуваний у даному документі, застосовується фахівцями в даній галузі для позначення енантіомерної чистоти зразка, тобто процентного вмісту одного енантіомеру в порівнянні з іншими енантіомерами в зразку. В одному варіанті втілення "високий» % е.н. становить, щонайменше, 90, щонайменше, 91, щонайменше, 92, щонайменше, 93, щонайменше, 94, щонайменше, 95, щонайменше, 96, щонайменше, 97, щонайменше, 98 або може бути одержаний 100 %. Терміни "включають", "включає" і "такий, що включає" необхідно розуміти як такі, що включають, а не виключають. Терміни "складаються", "такий, що складається" і їх варіанти необхідно розуміти як такі, що виключають, а не включають. При використанні в даному документі, термін "близько" означає варіабельність на 10 % від даного значення, якщо не зазначене інше. Способи, застосовні для одержання сполук формул (I) і (II), представлені нижче в Прикладах і узагальнені на Схемах 1-27. Фахівцям у даній галузі зрозуміло, що Схеми 1-27 можуть бути 15 UA 112769 C2 адаптовані для одержання інших сполук формул (I) і (II) згідно з даним винаходом. У наступних способах представлений синтез сполук формул (I) і (II). Наступні приклади представлені для ілюстрації деяких варіантів втілення даного винаходу, однак їх не слід тлумачити як обмеження рамок даного винаходу. 5 Схема 1 10 15 20 25 30 35 В одному аспекті сполуки формули (I-OO) одержують із використанням синтетичних стадій, 1- 4 представлених на Схемі 1, де R R , X, m, q і p є такими, як описано в даному документі. На цій схемі, кислоту 1а із захисною групою, такою як бутоксикарбонільна (BOC) група, перетворюють на відповідний складний ефір 2а. В одному варіанті втілення складний ефір 2а утворюють із використанням ізобутил хлорформіату, діазометану й бензоату срібла або оксиду срібла. В іншому варіанті втілення захищена кислота 1а є N-Boc-азетидин-2-карбоновою кислотою (BOC Sciences, Ширлі, штат Нью-Йорк), Boc-піролідин-2-карбоновою кислотою, Boc-L-піпеколіновою кислотою або N-Boc-азепан-2-карбоновою кислотою (AstaTech, Inc., Бристоль, штат Пенсільванія). Потім складний ефір 2а перетворюють на бензиламіин 4а. В одному варіанті втілення це перетворення здійснюють із використанням трифтороцтової кислоти, а потім бензилброміду. Сполуку 4а потім відновлюють до відповідного спирту 5а. В одному варіанті втілення це відновлення здійснюють із використанням діізобутил-алюмінію гідриду (DIBAL-H) або літію-алюмінію гідриду (LAH). Потім спирт 5а перетворюють на відповідний хлорид 6а з використанням відповідного хлорувального агента. В одному варіанті втілення хлорувальним агентом є тіонілхлорид, оксихлорид фосфору, пентахлорид фосфору або комбінація чотирихлористого вуглецю й трифенілфосфіну. Потім хлорид 6а зв'язують із заміщеним аміноінданом 7а з утворенням сполуки 8а. В одному варіанті втілення хлорид 6а зв'язують із аміноінданом 7а за присутності NaNH2, трет-бутоксиду калію, трет-бутоксиду натрію або бутиллітію, серед інших. Потім бензилову групу сполуки 8а видаляють гідруванням з утворенням сполуки 9а. В одному варіанті втілення гідрування здійснюють із використанням форміату амонію, газоподібного водню й Pd/C або Pd(OH) 2. N-атом гетероциклічного кільця сполуки 9а потім заміщають із утворенням сполуки 11а. В одному варіанті втілення N-атом 1 гетероциклічного кільця сполуки 9а заміщають групою R . В іншому варіанті втілення заміщенням є алкілування. У наступному варіанті втілення алкілування виконують із використанням альдегіду, такого як пропанальдегід, ацетальдегід або формальдегід, і 4 NaCNBH3. Той самий N-атом додатково заміщають групою R з утворенням сполуки формули (IOO). В одному варіанті втілення додатковим заміщенням є алкілування. В іншому варіанті втілення додаткове заміщення виконують із використанням алкілгалогеніду, алкілтрифлату або алкілбезилату. У наступному варіанті втілення додаткове заміщення здійснюють із використанням 1-йодпропану, етилйодиду, метилйодиду, метилтрифлату, етилтрифлату, 16 UA 112769 C2 пропілтрифлату або метилбезилату, серед інших. Схема 2 5 10 15 20 25 30 1 4 На Схемі 2, де R R , X, q і p є такими, як описано в даному документі, зображений синтез сполук формули (I-P). На цій схемі, Boc-L-піпеколінову кислоту 1 перетворюють на відповідну складноефірну сполуку 2, тобто трет-бутиловий ефір (S)-2-(метоксикарбонілметил) піперидин-1карбонової кислоти. В одному варіанті втілення трет-бутиловий ефір (S)-2(метоксикарбонілметил) піперидин-1- карбонової кислоти утворюють із використанням ізобутил хлорформіату, діазометану й бензоату срібла. Потім трет-бутиловий ефір (S)-2(метоксикарбонілметил) піперидин-1- карбонової кислоти перетворюють на бензиламін 4, тобто метиловий ефір (S)-2-(1-бензил-піперидин-2-ил)оцтової кислоти. В одному варіанті втілення це перетворення здійснюють із використанням трифтороцтової кислоти, з наступною обробкою бензилбромідом. Потім сполуку 4 відновлюють до відповідного спирту 5, тобто (S)-2-(1-бензилпіперидин-2-ил)-етанолу. В одному варіанті втілення це відновлення здійснюють із використанням діізобутил-алюмінію гідриду (DIBAL-H). Спирт 5 потім перетворюють на відповідний хлорид 6, тобто (S)-1-бензил-2- (2-хлоретил)-піперидин з використанням тіонілхлориду. Потім хлорид 6 зв'язують із аміноінданом 7а з утворенням сполуки 8b. В одному варіанті втілення хлорид 6а зв'язують із аміноінданом 7а за присутності NaNH 2. Потім бензилову групу сполуки 8b видаляють гідруванням з утворенням сполуки 9b. В одному варіанті втілення гідрування здійснюють із використанням форміату амонію й Pd/C. N-атом гетероциклічного кільця сполуки 9b потім заміщають із утворенням сполуки 11b. В одному варіанті втілення N1 атом гетероциклічного кільця сполуки 9b заміщають групою R . В іншому варіанті втілення заміщенням є алкілування. У наступному варіанті втілення алкілування виконують із використанням пропанальдегіду й NaCNBH3. Той же N-атом сполуки 11b додатково заміщають 4 групою R з утворенням сполуки формули (I-P). В одному варіанті втілення додатковим заміщенням є алкілування. В іншому варіанті втілення додаткове заміщення здійснюють із використанням алкілгалогеніду. У наступному варіанті втілення додаткове заміщення здійснюють із використанням 1-йодпропану. 17 UA 112769 C2 Схема 3 1 5 10 15 4 На Схемі 3 зображене пряме перетворення сполуки 9с на сполуку формули (I), де R і R є 1- 4 однаковими, і R R , m, n, p, q і X є такими, як описано в даному документі. Виконуючи цей спосіб, можна обійти одержання проміжної сполуки 11а або 11b. Це перетворення здійснюють із 1 4 використанням, щонайменше, 2 еквівалентів R X або R X, де Х є йодом, бромом або хлором. В одному варіанті втілення використовують, щонайменше, 5 еквівалентів, щонайменше, 10 еквівалентів, щонайменше, 20 еквівалентів, щонайменше, 30 еквівалентів, щонайменше, 40 еквівалентів, щонайменше, 50 еквівалентів, щонайменше, 60 еквівалентів, щонайменше, 70 еквівалентів, щонайменше, 80 еквівалентів, щонайменше, 90 еквівалентів і, щонайменше, 100 1 4 еквівалентів R X або R X. В іншому варіанті втілення це перетворення здійснюють із використанням алкілуючого агента. У наступному варіанті втілення це перетворення здійснюють із використанням метилйодиду, етилйодиду, пропілйодиду, бензилйодиду, метилтрифлату, етилтрифлату, пропілтрифлату або метилбезилату. Схема 4 20 25 Точно так само, на Схемі 4 зображене пряме перетворення сполуки 9b на сполуку формули 1 4 1- 4 (I-Q), де R і R є однаковими, і R R , p, q і X є такими, як описано в даному документі. Це 1 4 перетворення здійснюють із використанням, щонайменше, 2 еквівалентів R X або R X, де Х є йодом, бромом або хлором. В одному варіанті втілення це перетворення здійснюють із використанням алкілуючого агента. У наступному варіанті втілення це перетворення здійснюють із використанням метилйодиду, етилйодиду або пропілйодиду. Схема 5 18 UA 112769 C2 1 5 10 15 20 25 4 Сполуки формули (I), де R R , m, n, p, q і X є такими, як описано в даному документі, можуть бути також одержані згідно з перетвореннями, зазначеними на Схемі 5. На першій стадії цієї схеми відбувається захист N-атома сполуки 12а з утворенням захищеної сполуки 13а. В одному варіанті втілення N-атом сполуки 12а захищають із використанням необов'язково заміщеної бензилової або карбаматної групи. В іншому варіанті втілення N-атом сполуки 12а захищають бензилом, п-метоксибензилом або BOC. У наступному варіанті втілення N-атом сполуки 12а захищають за допомогою бензилгалогеніду, такого як бензилбромід, п-метоксибензилбромід або boc-ангідрид. Потім сполуку 13а перетворюють на хлорид 14а з використанням реагентів і способів, відомих у даній галузі. В одному варіанті втілення сполуку 13а хлорують за допомогою тіонілхлориду, оксихлориду фосфору, пентахлориду фосфору або комбінації чотирихлористого вуглецю й трифенілфосфіну. Потім сполуку 14а зв'язують із аміноінданом з утворенням сполуки 15а. В одному варіанті втілення сполуку 14а зв'язують із аміноіндановою сполукою 7а з утворенням сполуки 15а. Потім з N-атома сполуки 15а знімають захист, використовуючи реагенти й способи, що є стандартними в даній галузі. В одному варіанті втілення з N-атома знімають захист за допомогою форміату амонію, газоподібного водню за присутності каталізатора, такого як Pd-C, Pd(OH)2, трифтороцтова кислота або діоксан-HCl. Бажане, щоб зняття захисту здійснювалося за підвищених температур для одержання сполуки 16а. Потім N1 атом сполуки 16а може бути заміщений групою R з використанням реагентів і способів, відомих фахівцям у даній галузі, з утворенням сполуки 17а. В одному варіанті втілення N-атом сполуки 1 16а заміщають групою R за допомогою відповідним чином заміщеного альдегіду або алкілгалогеніду з утворенням сполуки 17а. В одному варіанті втілення N-атом сполуки 16а може 1 бути заміщений групою R з використанням формальдегіду й NaCNBH3. Потім сполука 17а може 4 бути додатково заміщена за N-атомом групою R з утворенням сполуки формули (I). В одному варіанті втілення додатковим заміщенням є алкілування. В іншому варіанті втілення додаткове заміщення здійснюють із використанням алкілгалогеніду, алкілтрифлату або алкілбезилату, 4 такого як R X, де Х є галогеном, таким як йод, хлор або бром, трифлатом або безилатом. У наступному варіанті втілення додаткове заміщення здійснюють із використанням 1-йодпропану, етилйодиду, метилйодиду, метилтрифлату, етилтрифлату, пропілтрифлату або метилбезилату. 30 Схема 6 1 35 40 4 У такий же спосіб, сполуки формули (I-P), де R R , p, q і X є такими, як описано в даному документі, можуть бути одержані відповідно до перетворень, зазначених на Схемі 6. Початкова стадія включає захист N-атома піперидин-2-метанолу (12) з утворенням захищеного (1бензилпіперидин-2-ил)-метанолу (13). В одному варіанті втілення N-атом піперидин-2-метанолу захищають із використанням необов'язково заміщеної бензилової групи. В іншому варіанті втілення N-атом піперидин-2-метанолу захищають бензиловою групою. У наступному варіанті втілення N-атом піперидин-2-метанолу захищають із використанням бензилгалогеніду, такого як бензилбромід. Потім (1-бензилпіперидин-2-ил)-метанол перетворюють на 1-бензил-2(хлорметил)піперидин (14) з використанням реагентів і способів, відомих у даній галузі. В одному варіанті втілення (1-бензилпіперидин-2-ил)-метанол хлорують із використанням тіонілхлориду. Потім сполуку 14 зв'язують із аміноінданом з утворенням сполуки 15b. В одному 19 UA 112769 C2 5 10 варіанті втілення сполуку 14 зв'язують із аміноінданом 7а з утворенням сполуки 15b. Потім з Nатома сполуки 15b знімають захист, використовуючи реагенти й способи, що є стандартними в даній галузі. В одному варіанті втілення з N-атома знімають захист за допомогою форміату амонію за присутності каталізатора, такого як Pd-C. Бажане, щоб зняття захисту здійснювалося за підвищених температур для одержання сполуки 16b. Потім N-атом сполуки 16b може бути 1 заміщений групою R з використанням реагентів і способів, відомих фахівцям у даній галузі, з 1 утворенням сполуки 17b. В одному варіанті втілення N-атом сполуки 16b заміщають групою R за допомогою відповідним чином заміщеного альдегіду з утворенням сполуки 17b. В одному 1 варіанті втілення N-атом сполуки 16b може бути заміщений групою R з використанням 4 формальдегіду. Потім сполука 17b може бути додатково заміщена за N-атомом групою R з утворенням сполуки формули (I-P). В одному варіанті втілення додатковим заміщенням є алкілування. В іншому варіанті втілення додаткове заміщення здійснюють із використанням 4 алкілгалогеніду, такого як R X, де Х є йодом, хлором або бромом. У наступному варіанті втілення додаткове заміщення здійснюють із використанням 1-йодпропану. 15 Схема 7 20 25 На Схемі 7 зображений варіант втілення, згідно з яким із сполуки 9d утворюється сполука 3 1 4 1 формули (I-R), тобто сполука формули (I), де R є F, p дорівнює 1, і R і R є однаковими, і R , 2 4 R , R , n, p і X є такими, як описано в даному документі. На цій схемі, сполука 9d заміщена 1 4 групою R або R у N-атома. В одному варіанті втілення із сполукою 9d реагує, щонайменше, 2 1 4 еквіваленти R X або R X, де Х є відхідною групою, такою як йод, хлор, бром, трифлат або безилат. В іншому варіанті втілення із сполукою 9d реагує, щонайменше, 2 еквіваленти алкілгалогеніду. У наступному варіанті втілення із сполукою 9d реагує, щонайменше, 2 еквіваленти метилйодиду, етилйодиду, пропілйодиду, метилтрифлату, етилтрифлату або пропілтрифлату. Схема 8 30 1 На Схемі 8 представлений конспект одержання із сполуки 9е сполуки формули (I-S), де R , 4 R , R , p і X є такими, як визначено в даному документі. На цій схемі, сполука 9е заміщена 1 4 групою R або R у N-атома. В одному варіанті втілення із сполукою 9е реагує, щонайменше, 2 1 4 еквіваленти R X або R X, де Х є відхідною групою, такою як йод, хлор або бром. В іншому варіанті втілення із сполукою 9е реагує, щонайменше, 2 еквіваленти алкілгалогеніду. У наступному варіанті втілення із сполукою 9е реагує, щонайменше, 2 еквіваленти метилйодиду, етилйодиду або пропілйодиду. 2 35 40 20 UA 112769 C2 Схема 9 1 5 10 4 На Схемі 9 представлений альтернативний шлях до сполуки формули (I), де R і R є 1- 4 однаковими або різними, і R R , m, n, p, q і X є такими, як описано в даному документі, з використанням реагенту 18а. Зокрема, сполука 7а реагує із сполукою 18а з утворенням сполуки 17а. В одному варіанті втілення реакцію між сполуками 7а й 18а здійснюють за присутності аміду натрію, трет-бутоксиду калію, трет-бутоксиду натрію або бутиллітію. Потім може бути 4 виконане заміщення N-атома групою R для одержання сполуки формули (I). В одному варіанті 4 4 втілення заміщення R є алкілуванням за N-атомом. В іншому варіанті втілення заміщення R 4 здійснюють із використанням R X, де Х є відхідною групою, такою як йод, хлор або бром. У 4 наступному варіанті втілення заміщення R здійснюють із використанням алкілгалогеніду, такого як метилйодид, етилйодид або пропілйодид. Виконання цих способів дає сполуку формули (I). Схема 10 15 1 20 25 4 На Схемі 10 представлений альтернативний шлях до сполуки формули (I-T), де R і R є 1 4 однаковими або різними, і R -R , p, q і X є такими, як описано в даному документі, з використанням реагенту 18b. Зокрема, сполука 7а реагує із сполукою 18b з утворенням сполуки 17c. В одному варіанті втілення реакцію між сполуками 7а й 18b здійснюють за присутності 4 аміду натрію. Потім може бути виконане заміщення N-атома групою R для одержання сполуки 4 формули (I-T). В одному варіанті втілення заміщення R є алкілуванням за N-атомом. В іншому 4 4 варіанті втілення заміщення R здійснюють із використанням R X, де Х є відхідною групою, 4 такою як йод, бром або хлор. У наступному варіанті втілення заміщення R здійснюють із використанням алкілгалогеніду, такого як метилйодид, етилйодид або пропілйодид. Виконання цих способів дає сполуку формули (I-T). 21 UA 112769 C2 Схема 11 5 10 15 20 25 1 2 3 На Схемі 11 представлене одержання сполуки формули (I-U), де R і є однаковими, і R , R , X, n, p і q є такими, як описано в даному документі, з використанням реагенту 20а. Зокрема, сполуку 20а відновлюють за присутності кислоти з утворенням сполуки 21а. В одному варіанті втілення це відновлення здійснюють із використанням стандартних реагентів і умов, таких як газоподібний водень за присутності каталізатора. В одному варіанті втілення каталізатором є PtO2. Потім сполуку 20а захищають за допомогою відповідної захисної групи з утворенням сполуки 22а. В одному варіанті втілення захисною групою є бензилова група. В іншому варіанті втілення сполуку 22а одержують із використанням бензилгалогеніду, такого як бензилбромід або п-метоксибензилбромід. Потім сполуку 22а окиснюють із утворенням відповідного альдегіду 23а. Це окиснення здійснюють із використанням реагентів і умов, відомих фахівцям у даній галузі. В одному варіанті втілення окиснення здійснюють із використанням оксалілхлориду, диметилсульфоксиду (ДМСО) і триетиламіну. Потім сполуку 23а зв'язують із аміноінданом 7b з утворенням сполуки 24а. Цю реакцію звичайно виконують за присутності триацетоксиборгідриду 3 натрію. Потім атом азоту аміноіндану заміщають R -заміщеною феніловою групою. В одному варіанті втілення заміщення виконують за допомогою бромбензолу. В іншому варіанті втілення заміщення виконують за присутності каталітичних реагентів, таких як трет-бутоксид, таких як трет-бутоксид калію, натрію або літію, фосфатного агента, такого як 2-дициклогексилфосфіно2'-(N, N-диметиламіно)біфеніл (DavePhos), і паладієвого реагенту, такого як Pd 2(dba)3. Потім бензилову групу сполуки 25а видаляють за допомогою стандартних агентів зняття захисту. В одному варіанті втілення сполуку 25а перетворюють на сполуку26а з використанням форміату амонію й паладієвого каталізатора, такого як Pd/C або Pd(OH) 2. Потім сполуку 26а заміщають 1 4 групою R /R за допомогою алкілуючого агента з утворенням сполуки (I-U). В одному варіанті втілення алкілуючим агентом є алкілгалогенід, алкілтрифлат або алкілбезилат. У наступному варіанті втілення алкілуючим агентом є 1-йодпропан, етилйодид, метилйодид, метилтрифлат, етилтрифлат, пропілтрифлат або метилбезилат, серед інших. 30 22 UA 112769 C2 Схема 12 1 5 10 15 4 На Схемі 12 представлений синтез сполуки (I-UU), де R -R , X, p і q є такими, як описано в даному документі, починаючи з піридин-2-пропанолу (20). Зокрема, сполуку 20 відновлюють за допомогою газоподібного водню за присутності PtO 2 і хлористоводневої кислоти з утворенням 3циклогексил-пропан-1-олу гідрохлориду (21). Потім сполуку 21 захищають бензиловою групою, використовуючи бензилбромід, з утворенням 3-(1-бензил-піперидин-2-ил)-пропан-1-олу (22). Потім сполуку 22 окиснюють із утворенням відповідного 3-(1-бензил-піперидин-2ил)пропіональдегіду (23), використовуючи оксалілхлорид, ДМСО й триетиламін. Потім сполуку 23 зв'язують із аміноінданом 7b з утворенням сполуки 24b, і цю реакцію виконують за присутності триацетоксиборгідриду натрію. Потім атом азоту аміноінданового фрагмента заміщають феніловою групою за допомогою бромбензолу, трет-бутоксиду калію, DavePhos і Pd2(dba)3 для одержання сполуки 25b. Потім бензилову групу сполуки 25а видаляють, використовуючи стандартні реагенти для зняття захисту, такі як форміат амонію, з утворенням сполуки 26а. Сполуку 26а алкілують для одержання сполуки (I-UU). В одному варіанті втілення алкілуючим агентом є алкілгалогенід, алкілтрифлат або алкілбезилат, такий як 1-йодпропан, етилйодид, метилйодид, метилтрифлат, етилтрифлат, пропілтрифлат або метилбезилат, серед інших. 20 23 UA 112769 C2 Схема 13 1 5 10 15 20 25 4 1 4 На Схемі 13 зображене одержання сполуки формули (I-V), де R і R є однаковими, і R -R , X, p і q є такими, як описано в даному документі. На цій схемі, Boc-захищену кислоту 1а перетворюють на відповідний складний ефір 2а шляхом метилування кислотного фрагмента. В одному варіанті втілення сполука 1а взаємодіє з метилуючим агентом з утворенням сполуки 2а. В іншому варіанті втілення сполука 1а реагує з метилйодидом, метилтрифлатом або метилбезилатом, серед інших. Потім складний ефір 2а перетворюють на бензиламін 4а. В одному варіанті втілення це перетворення здійснюють із використанням трифтороцтової кислоти, а потім бензилброміду. Сполуку 4а потім відновлюють до відповідного спирту 5а. В одному варіанті втілення відновлення виконують за допомогою DIBAL-H або LAH. Потім спирт 5а перетворюють на відповідний альдегід 23а, використовуючи окиснювач. В одному варіанті втілення окиснювачем є оксалілхлорид, ДМСО й триетиламін. Потімсполуку 23а зв'язують із заміщеним аміноінданом 7b з утворенням сполуки 24с. В одному варіанті втілення сполуку 23а зв'язують із аміноінданом 7b за присутності триацетоксиборгідриду натрію. Потім N-атом сполуки 24с заміщають необов'язково заміщеною феніловою групою з утворенням сполуки 8с. В одному варіанті втілення N-атом сполуки 8с заміщають бромбензолом. Потім бензилову групу сполуки 8с видаляють гідруванням з утворенням сполуки 9f. В одному варіанті втілення гідрування здійснюють із використанням форміату амонію, газоподібного водню й Pd/C або Pd(OH)2. N-атом гетероциклічного кільця сполуки 9f потім заміщають із утворенням сполуки (IV). В одному варіанті втілення це заміщення здійснюють із використанням алкілуючого агента. У наступному варіанті втілення це заміщення виконують із використанням алкілгалогеніду, алкілтрифлату або алкілбезилату. У наступному варіанті втілення це заміщення здійснюють із використанням 1-йодпропану, етилйодиду, метилйодиду, метилтрифлату, етилтрифлату, пропілтрифлату або метилбезилату, серед інших. В іншому варіанті втілення це заміщення здійснюють, використовуючи, щонайменше, 2 еквіваленти алкілуючого агента. 24 UA 112769 C2 Схема 14 1 5 10 15 20 25 4 На Схемі 14 представлений синтез сполуки формули (I-VV), де R -R , X, p і q є такими, як описано в даному документі. На цій схемі, Boc-піролідин-2-карбонову кислоту (1с) перетворюють на 2-метиловий ефір 1-трет-бутилового ефіру піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (2d) шляхом метилування кислотного фрагмента за допомогою метилйодиду, метилтрифлату або метилбезилату, серед інших. Потім складний ефір 2d перетворюють на метиловий ефір 1-бензил-піролідин-2- карбонової кислоти (4с), використовуючи трифтороцтову кислоту, а потім бензилбромід. Потім сполуку 4с відновлюють до відповідного (1-бензилпіролідин-2-ил)-метанолу (5с), використовуючи DIBAL-H або LAH. Потім спирт 5с перетворюють на відповідний 1-бензил-піролідин-2-карбальдегід (23b), використовуючи окиснювач. В одному варіанті втілення окиснювачем є оксалілхлорид, ДМСО й триетиламін. Потім сполуку 23b зв'язують із заміщеним аміноінданом 7b з утворенням сполуки 24d. В одному варіанті втілення сполуку 23b зв'язують із аміноінданом 7b за присутності триацетоксиборгідриду натрію. Потім Nатом сполуки 24d заміщають феніловою групою з утворенням сполуки 8d. В одному варіанті втілення заміщення N-атома сполуки 24d здійснюється за допомогою бромбензолу. Потім бензилову групу сполуки 8d видаляють гідруванням з утворенням сполуки 9g. В одному варіанті втілення гідрування здійснюють із використанням форміату амонію, газоподібного водню й Pd/C або Pd(OH)2. N-атом гетероциклічного кільця сполуки 9g потім алкілують за допомогою алкілгалогеніду, алкілтрифлату або алкілбезилату з утворенням сполуки формули (I-VV). В одному варіанті втілення це заміщення здійснюють із використанням 1-йодпропану, етилйодиду, метилйодиду, метилтрифлату, етилтрифлату, пропілтрифлату або метилбезилату, серед інших. В іншому варіанті втілення це заміщення здійснюють, використовуючи, щонайменше, 2 еквіваленти алкілуючого агента. 25 UA 112769 C2 Схема 15 1 5 10 15 20 4 В іншому аспекті одержані сполуки формули (I-W), де R -R , А, X, m, q і p описані в даному документі. На цій схемі, кислоту 1а перетворюють на відповідний складний ефір 2b, як описано на Схемі 1. Складний ефір 2b потім відновлюють до відповідного спирту 37а, використовуючи відповідний відновлювач. В одному варіанті втілення відновлювачем є гідридний агент, такий як літію-алюмінію гідрид або DIBAL-H. Потім спирт 37а окиснюють із утворенням альдегіду 38а. Це окиснення може бути виконане з використанням реагентів і умов, відомих фахівцям у даній галузі. В одному варіанті втілення окиснення здійснюють із використанням оксалілхлориду, ДМСО й триетиламіну. Потім сполуку 38а зв'язують із аміноінданом 7b з утворенням сполуки 39а. Ця реакція може бути здійснена за присутності м'якого відновлювача, такого як 3 триацетоксиборгідрид натрію. Потім атом азоту сполуки 39а заміщають групою A-(R )q з утворенням сполуки 40а. В одному варіанті втілення сполуку 39а заміщають необов'язково заміщеною феніловою групою. В іншому варіанті втілення сполуку 39а заміщають необов'язково заміщеним гетероарилом. У наступному варіанті втілення заміщення виконують за допомогою бромбензолу. В іншому варіанті втілення заміщення виконують за присутності каталітичних реагентів, таких як трет-бутоксид, таких як трет-бутоксид калію, натрію або літію, фосфатного агента, такого як DavePhos, і паладієвого реагенту, такого як Pd 2(dba)3. Потім третбутоксикарбонільну групу сполуки 40а видаляють за допомогою стандартних агентів зняття захисту. В одному варіанті втілення сполуку 40а перетворюють на сполуку 41а, використовуючи кислотне середовище, таке як діоксан-HCl або трифтороцтову кислоту. Потім сполуку 41а 1 4 1 4 заміщають групою R /R , де R і R є однаковими, використовуючи алкілуючий агент, з утворенням сполуки (I-W), як описано для Схеми 1. 25 26 UA 112769 C2 Схема 16 1 5 10 15 20 4 На Схемі 16 представлене одержання сполук формули (I-WW), де R -R , А, p, q і Х є такими, як описано в даному документі. На цій схемі 1-трет-бутиловий ефір піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (1с) перетворюють на відповідний трет-бутиловий ефір 2метоксикарбонілметилпіролідин-1-карбонової кислоти (2е). В одному варіанті втілення третбутиловий ефір 2-метоксикарбонілметилпіролідин-1- карбонової кислоти одержують із використанням хлорформіату, діазометану й бензоату срібла. Потім трет-бутиловий ефір 2метоксикарбонілметилпіролідин-1-карбонової кислоти (2е) відновлюють до трет-бутилового ефіру 2-(2-гідроксиетил) піролідин-1- карбонової кислоти (37), використовуючи відновлювач. В одному варіанті втілення відновлювачем є гідридний агент, такий як літію-алюмінію гідрид. Потім сполуку 37 окиснюють із утворенням трет-бутилового ефіру 2-(2-оксоетил) піролідин-1карбонової кислоти (38). Це окиснення виконують за допомогою оксалілхлориду, ДМСО й триетиламіну. Потім сполуку 38 зв'язують із аміноінданом 7b з утворенням сполуки 39b. Ця реакція може бути виконана за присутності триацетоксиборгідриду натрію. Потім атом азоту 3 сполуки 39b заміщають групою A-(R )q з утворенням сполуки 40b. В іншому варіанті втілення заміщення виконують за допомогою бромбензолу, необов'язково за присутності каталітичних реагентів, таких як трет-бутоксид, таких як трет-бутоксид калію, натрію або літію, фосфатного агента, такого як DavePhos, і паладієвого реагенту, такого як Pd2(dba)3. Потім третбутоксикарбонільну групу сполуки 40b видаляють із використанням діоксану-HCl або 1 4 трифтороцтової кислоти, з утворенням сполуки 41b. Потім сполуку 41b заміщають групою R /R , використовуючи алкілуючий агент, такий як алкілгалогенід, з утворенням сполуки (I-WW). 25 27 UA 112769 C2 Схема 17 1 5 10 15 20 25 4 На Схемі 17 представлений другий спосіб одержання сполуки формули (I-W), де R і R є 1 4 однаковими, і R -R , А, m, p, q і X є такими, як описано в даному документі. Зокрема, атом азоту сполуки 12b захищають із утворенням сполуки 37а. В одному варіанті втілення атом азоту захищають захисною групою, такою як трет-бутоксикарбонільна група. Потім сполуку 37а окиснюють із утворенням відповідного альдегіду 38а. Це окиснення здійснюють із використанням реагентів і умов, відомих фахівцям у даній галузі. В одному варіанті втілення окиснення здійснюють із використанням оксалілхлориду, ДМСО й триетиламіну. Потім сполуку 38а зв'язують із аміноінданом 7b з утвореннямом сполуки 39а. Ця реакція може бути, як правило, здійснена за присутності м'якого відновлювача, такого як триацетоксиборгідрид 3 натрію. Потім атом азоту сполуки 39а заміщають групою A-(R )q з утворенням сполуки 40а. В одному варіанті втілення сполуку 39а заміщають необов'язково заміщеною феніловою групою. В іншому варіанті втілення сполуку 39а заміщають необов'язково заміщеним гетероарилом. У наступному варіанті втілення це заміщення виконують за допомогою бромбензолу або бромпіридину, такого як 2-бром-піридин, 3-бром-піридин або 4-бром-піридин. В іншому варіанті втілення заміщення виконують за присутності каталітичних реагентів, таких як трет-бутоксид, таких як трет-бутоксид калію, натрію або літію, фосфінового каталізатора, такого як P(i-BuNCH2CH2)3N, і паладієвого реагенту, такого як Pd2(dba)3. Потім захисну групу, тобто третбутоксикарбонільну групу, сполуки 40а видаляють за допомогою стандартних реагентів зняття захисту з утворенням сполуки 41а. В одному варіанті втілення зняття захисту здійснюють із використанням кислотного середовища, такого як діоксан-HCl або трифтороцтова кислота. 1 4 1 4 Потім сполуку 26а заміщають групою R /R , де R і R є однаковими, використовуючи алкілуючий агент, з утворенням сполуки (I-W). В одному варіанті втілення алкілуючим агентом є алкілгалогенід, алкілтрифлат або алкілбезилат. У наступному варіанті втілення алкілуючим агентом є 1-йодпропан, етилйодид, метилйодид, метилтрифлат, етилтрифлат, пропілтрифлат або метилбезилат, серед інших. Схема 18 30 1 4 На Схемі 18 представлене одержання сполуки формули (I-WWW), де R і R є однаковими, а 4 R -R , А, p, q і X є такими, як описано в даному документі. Зокрема, атом азоту піперидин-21 28