4-гетероарилтетрагідропіридинільні сполуки, корисні при лікуванні або попередженні болю

1. Сполука формули: Ar1 (19) 1 3 83855 (в) -феніл, -нафтил, -(С 14)арил або -(5-10членний)гетероцикл, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R6 групами; кожен R3 є незалежно: (а) -гало, -CN, -OH, -NO 2 або -NH 2; (б) -(С1-С10)алкіл, -(С2-С10)алкеніл, -(С2-С10)алкініл, -(С3-С10)циклоалкіл, -(C8-С14)біциклоалкіл, -(С8С14)трициклоалкіл, -(С5-С10)циклоалкеніл, -(С8С14)біциклоалкеніл, -(С8-С14)трициклоалкеніл, -(37-членний)гетероцикл або -(7-10членний)біциклогетероцикл, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R5 групами; або (в) -феніл, -нафтил, -(С 14)арил або -(5-10членний)гетероцикл, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R6 групами; кожен R5 є незалежно -CN, -ОН, -(С1-С6)алкіл, -(С2С6)алкеніл, -гало, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR 7, NR7OH, -OR 7, -COR 7 , -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, ОС(O)ОR7, -SR 7, -S(O)R7 або -S(O)2R 7; кожен R6 є незалежно -(С1-С6)алкіл, -(С2С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(С3-С8)циклоалкіл, (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -(3-5членний)гетероцикл, -С(гало)3, -СН(гало)2, СН2(гало), -CN, -ОН, -гало, -N3, -NO2, N(R7)2, CH=NR7, -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, OC(O)R7, -OC(O)OR 7, -SR7, -S(O)R7 або -S(O) 2R7; кожен R7 є незалежно -Н, -(С1-С6)алкіл, -(С2С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(С3-С8)циклоалкіл, (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -(3-5членний)гетероцикл, -С(гало)3, -СН(гало)2 або СН2(гало); кожен R8 є незалежно -(С1-С6)алкіл, -(С2С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(С3-С8)циклоалкіл, (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -С(гало)3, -СН(гало)2, -СН2(гало), -CN, -ОН, -гало, -N3, -NO2, -N(R7)2, CH=NR7, -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, OC(O)R7, -OC(O)OR 7, -SR7, -S(O)R7 або -S(O) 2R7; R10 є -(С1-С 4)алкіл; кожен R11 є незалежно -(С1-С6)алкіл, -(С2С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(С3-С8)циклоалкіл, (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -С(гало)3, -СН(гало)2, -СН2(гало), -CN, -ОН, -гало, -N3, -NO2, -N(R7)2, CH=NR7, -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, OC(O)R7, -OC(O)OR 7, -SR7, -S(O)R7 або -S(O) 2R7; кожен гало є незалежно -F, -Сl, -Вr або -I; m є 0 або 1; о є цілим числом в інтервалі від 0 до 4; р є цілим числом в інтервалі від 0 до 2; n є цілим числом в інтервалі від 0 до 3; q є цілим числом в інтервалі від 0 до 6; s є цілим числом в інтервалі від 0 до 4; і r є цілим числом в інтервалі від 0 до 5. 2. Сполука згідно з пунктом 1, де Х є О, m є 0, р є 0, n є 0 і Аr1 є піридазинільною групою або піридильною групою. 3. Сполука згідно з пунктом 2, де R1 є -Сl або -СН3. 4. Сполука згідно з пунктом 1 або 2, де Аr2 є бензотіазолільною групою, бензоімідазолільною групою або бензооксазолільною групою. 5. Сполука згідно з пунктом 4, де s є 0. 6. Сполука згідно з пунктом 4, де Аr2 є 4 N S (R8) . (R8) b a 7. Сполука згідно з пунктом 6, де (R8)a є -Н і (R8)b є -(С1-С6)алкіл або -гало. 8. Сполука згідно з пунктом 7, де (R8)b є iзопропільною групою або трет-бутильною групою, або -гало вибирають з групи, що містить -F, -Сl, -Вr і -І. 9. Сполука згідно з пунктом 2, де Аr2 є (R8 )r . 10. Сполука згідно з пунктом 9, де r є 1 і R8 є -(С1С6)алкіл, переважно трет-бутильна група, і переважно Аr2 є заміщеним по 4-положенню. 11. Композиція, що містить сполуку або фармацевтично прийнятну сіль сполуки, вказану в будьякому з пунктів 1-9, і фармацевтично прийнятний носій або екципієнт. 12. Спосіб лікування болю у тварини, при якому тварині, що цього потребує, вводять ефективну кількість сполуки або фармацевтично прийнятної солі сполуки, вказаної в будь-якому з пунктів 1-9. 13. Спосіб лікування болю за пунктом 12, в якому тварині додатково вводять ефективну кількість іншого терапевтичного агента, що вибирають з наступного переліку: агоніст опіоїду, неопіоїдний анальгетик, нестероїдний протизапальний агент, протимігреневий агент, інгібітор Сох-ІІ, протиблювотний агент, b -адренергічний блокатор, антиконвульсант, антидепресант, блокатор Са2+-каналів, протираковий агент, агент для лікування або попередження НС, агент для лікування або попередження виразки, агент для лікування або попередження ЗЗК, агент для лікування або попередження СПК, агент для лікування звички, агент для лікування хвороби Паркінсона і паркінсонізму, агент для лікування тривоги, агент для лікування епілепсії, агент для лікування інсульту, агент для лікування нападу, агент для лікування свербежу, агент для лікування психозу, агент для лікування хореї Хантінгтона, агент для лікування АЛС, агент для лікування когнітивного розладу, агент для лікування мігрені, агент для лікування блювання, агент для лікування дискінезії або агент для лікування депресії і їх суміші. 14. Спосіб лікування нетримання сечі у тварини, при якому тварині, що цього потребує, вводять ефективну кількість сполуки або фармацевтично прийнятної солі сполуки, вказаної в будь-якому з пунктів 1-9. 15. Спосіб лікування нетримання сечі за пунктом 14, в якому тварині додатково вводять ефективну кількість іншого терапевтичного агента, що виби 5 83855 рають з наступного переліку: агоніст опіоїду, неопіоїдний анальгетик, нестероїдний протизапальний агент, протимігреневий агент, інгібітор Сох-ІІ, протиблювотний агент, b -адренергічний блокатор, антиконвульсант, антидепресант, блокатор Са2+-каналів, протираковий агент, агент для лікування або попередження НС, агент для лікування або попередження виразки, агент для лікування або попередження ЗЗК, агент для лікування або попередження СПК, агент для лікування звички, агент для лікування хвороби Паркінсона і паркінсонізму, агент для лікування тривоги, агент для лікування епілепсії, агент для лікування інсульту, агент для лікування нападу, агент для лікування свербежу, агент для лікування психозу, агент для лікування хореї Хантінгтона, агент для лікування АЛС, агент для лікування когнітивного розладу, агент для лікування мігрені, агент для лікування блювання, агент для лікування дискінезії або агент для лікування депресії і їх суміші. 16. Спосіб лікування виразки у тварини, при якому тварині, що цього потребує, вводять ефективну кількість сполуки або фармацевтично прийнятної солі сполуки, вказаної в будь-якому з пунктів 1-9. 17. Спосіб лікування виразки за пунктом 16, в якому тварині додатково вводять ефективну кількість іншого терапевтичного агента, що вибирають з наступного переліку: агоніст опіоїду, неопіоїдний анальгетик, нестероїдний протизапальний агент, протимігреневий агент, інгібітор Сох-ІІ, протиблювотний агент, b -адренергічний блокатор, антиконвульсант, антидепресант, блокатор Са 2+-каналів, протираковий агент, агент для лікування або попередження НС, агент для лікування або попередження виразки, агент для лікування або попередження ЗЗК, агент для лікування або попередження СПК, агент для лікування звички, агент для лікування хвороби Паркінсона і паркінсонізму, агент для лікування тривоги, агент для лікування епілепсії, агент для лікування інсульту, агент для лікування нападу, агент для лікування свербежу, агент для лікування психозу, агент для лікування хореї Хантінгтона, агент для лікування АЛС, агент для лікування когнітивного розладу, агент для лікування мігрені, агент для лікування блювання, агент для лікування дискінезії або агент для лікування депресії і їх суміші. 18. Спосіб лікування синдрому подразненого кишечнику у тварини, при якому тварині, що цього потребує, вводять ефективну кількість сполуки або фармацевтично прийнятної солі сполуки, вказаної в будь-якому з пунктів 1-9. 19. Спосіб лікування синдрому подразненого кишечнику за пунктом 18, в якому тварині додатково вводять ефективну кількість іншого терапевтичного агента, що вибирають з наступного переліку: агоніст опіоїду, неопіоїдний анальгетик, нестероїдний протизапальний агент, протимігреневий агент, інгібітор Сох-ІІ, протиблювотний агент, b адренергічний блокатор, антиконвульсант, анти 6 депресант, блокатор Са2+-каналів, протираковий агент, агент для лікування або попередження НС, агент для лікування або попередження виразки, агент для лікування або попередження ЗЗК, агент для лікування або попередження СПК, агент для лікування звички, агент для лікування хвороби Паркінсона і паркінсонізму, агент для лікування тривоги, агент для лікування епілепсії, агент для лікування інсульту, агент для лікування нападу, агент для лікування свербежу, агент для лікування психозу, агент для лікування хореї Хантінгтона, агент для лікування АЛС, агент для лікування когнітивного розладу, агент для лікування мігрені, агент для лікування блювання, агент для лікування дискінезії або агент для лікування депресії і їх суміші. 20. Спосіб лікування запального захворювання кишечнику у тварини, при якому тварині, що цього потребує, вводять ефективну кількість сполуки або фармацевтично прийнятної солі сполуки, вказаної в будь-якому з пунктів 1-9. 21. Спосіб лікування запального захворювання кишечнику за пунктом 20, в якому тварині додатково вводять ефективну кількість іншого терапевтичного агента, що вибирають з наступного переліку: агоніст опіоїду, неопіоїдний анальгетик, нестероїдний протизапальний агент, протимігреневий агент, інгібітор Сох-ІІ, протиблювотний агент, b -адренергічний блокатор, антиконвульсант, антидепресант, блокатор Са2+-каналів, протираковий агент, агент для лікування або попередження НС, агент для лікування або попередження виразки, агент для лікування або попередження ЗЗК, агент для лікування або попередження СПК, агент для лікування звички, агент для лікування хвороби Паркінсона і паркінсонізму, агент для лікування тривоги, агент для лікування епілепсії, агент для лікування інсульту, агент для лікування нападу, агент для лікування свербежу, агент для лікування психозу, агент для лікування хореї Хантінгтона, агент для лікування АЛС, а гент для лікування когнітивного розладу, агент для лікування мігрені, агент для лікування блювання, агент для лікування дискінезії або агент для лікування депресії і їх суміші. 22. Спосіб інгібування функціонування ВР1 в клітині, при якому вводять у контакт клітини, здатні експресувати ВР1, з ефективною кількістю сполуки або фармацевтично прийнятної солі сполуки за будь-яким з пунктів 1-9. 23. Набір, що включає контейнер, який містить ефективну кількість сполуки або фармацевтично прийнятної солі сполуки, вказаної в будь-якому з пунктів 1-9. 24. Спосіб одержання композиції, при якому здійснюють стадію змішування сполуки або фармацевтично прийнятної солі сполуки, вказаної в будьякому з пунктів 1-9, і фармацевтично прийнятного носія або екципієнта. 7 83855 Представлений винахід стосується Тетрагідропіридинільних Сполук, композицій, що містять ефективну кількість Тетрагідропіридинільної Сполуки і способів лікування або попередження стану, такого біль, що полягають у введенні тварині, що цього потребує, е фективної кількості Тетрагідропіридинільної Сполуки. Біль є найбільш загальним симптомом від якого пацієнти шукають медичної консультації і лікування. Біль може бути гострим і хронічним. В той час як гострий біль зазвичай є строковим, хронічний біль триває до 3 місяців або довше і може призводити до значних змін особистості пацієнта, якості життя, функціональної здатності і загальної якості життя [K. M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J. C Bennett and F Plumeds , 20th ed. 1996)]. Крім того, хронічний біль може класифікуватись як або ноцицептивний, або невропатичний. Ноцицептивним болем є біль внаслідок пошкодження тканини і запальний біль, такий що пов'язаний з артритом. Невропатичний біль викликається пошкодженням периферійної або центральної нервової системи і зберігається завдяки відхиленням соматосенсорному процесінгу. Існує широкий перелік ознак відносної активності обох метаботропічних глутаматрецепторів Групи І (mGluR1 і mGluR5) [M. E. Fundytus, CNS Drugs 15:29-58 (2001)] і ванілоїдних рецепторів (ВР1) [V. DiMarzo et al, Current Opinion in Neurobiology 12: 372-379 (2002)] до розвитку болю. Інгібування mGluR1 або mGluR5 зменшує біль, як показало in vi vo лікування антитілами селективними по відношенню до або mGluR1, або mGluR5, у щурів виснажених нейропатичним болем [M. E. Fundytus et al., NeuroReport 9: 731-735(1998)]. Також було показано, що антисмисловий розбірний олігогуклеотид mGluR1 полегшує і невропатичний, і запальний біль [M. E. Fundytus et al, Brit. J. Pharmacol. 132:354-367 (2001); M. E. Fundytus et al, Phannacol., Biochem. & Behavior 73: 401-410 (2002)]. Описуються низькомолекулярні антагоністи для mGluR5-ослаблення болю в in vi vo тваринних моделях, наприклад, в [K. Walker et al, Neuropharmacol. 40: 1-9 (2000) і A. Dogrul et al, Neurosci. Let. 292: 115-118 (2000)]. Ноцицептивний біль традиційно контролюється шляхом введення неопіоїдних анальгетиків, таких як ацетилсаліцилова кислота, трисаліцилат магнійхоліну, ацетамінофен, ібупрофен, фенопрофен, дифлузінал і напроксен; або опіощних анальгетиків, включаючи морфін, гідроморфон, метадон, лефорфанол, фентаніл, оксикодон і оксиморфон. Id. На додаток до вищезгаданого переліку лікарських засобів, невропатичний біль, який складно піддається лікуванню, також може лікуватись антиепілептиками (наприклад, габапентин, карбамазепін, валпроінова кислота, топірамат, фенітоїн), антагоністи NMDA (наприклад, кетамін, дектрометорфан), лідокаїн місцево (при постгерпетичній невралгії) і трициклічні антидепресанти (наприклад, флуоксетин, сертралін і амітриптилін). Біль традиційно контролюється шляхом введення неопіоїдних анальгетиків, таких як ацетил 8 саліцилова кислота, трисаліцилат магнійхоліну, ацетамінофен, ібупрофен, фенопрофен, дифлузінал і напроксен; або опіоїдних анальгетиків, включаючи морфін, гідроморфон, метадон, лефорфанол, фентаніл, оксикодон і оксиморфон. Id. Нетримання сечі ("HC") є неконтрольованим мочепусканням, що зазвичай обумовлено нестабільністю м'язу стискача міхура. HC уражає людей усі х вікових категорій і рівнів фізичного здоров'я, і в установах охорони здоров'я і в родині в цілому. Фізіологічне скорочення міхура в більшій мірі є наслідком дії ацетилхолін-індукованого стимулювання пост-гангілозних сайтів мускаринового рецептора на гладких м'язах міхура. Лікування HC включає введення лікарських засобів, що мають властивість розслабляти міхур, і які допомагають контролювати надмірну активність м'язу стискача міхура. Наприклад, антихолінергічні препарати, такі як пропантелінбромід і глікопіролат, і комбінації гладком'язових релаксантів, таких як комбінація рацемічного оксибутиніну і дицикломіну або антихолінергіку, використовуються для лікування HC [дивіться, наприклад, A. J. Wein, Urol. Clin. N. Am. 22:557-577 (1995); Levin et al., J Urol 128:396-398 (1982); Cooke et al., S. Afr. Med. J. 63:3 (1983); R. K. Mirakhur et al., Anaesthesia 38:1195-1204 (1983)]. Однак, ці лікарські засоби не є ефективними для всіх пацієнтів, що мають неконтрольоване скорочення міхура. Введення антихолінергічних медикаментів є основою для цього типу лікування. Однак, жоден з існуючих комерційних препаратів для лікування HC не дає повного успіху при лікуванні всіх класів пацієнтів з HC, і при цьому лікування має значні побічні ефекти. Наприклад, сонливість, сухість у роті, запор, проблеми із зором, головні болі, тахікардія і серцева аритмія, які є наслідком антихолінергічної активності традиційних анти-НС лікарських засобів, можуть часто мати місце і несприятливо впливати на згоду пацієнта на лікування. Недивлячись на розповсюдженість небажаних антихолінергічних ефектів у багатьох пацієнтів, антихолінергічні лікарські засоби, на сьогодні, виписуються для лікування пацієнтів з HC. The Merck Manual of Medical Information 631-634 (R. Berkow ed., 1997). Виразки є ранами, що виникають на поверхні шлунково-кишкового тракту внаслідок ерозії шлунковими кислотами або травним соком. Рани зазвичай мають форму чіткого кола або овалу і зустрічаються на поверхні шлунку і дванадцятипалої кишки. Приблизно у 1 з 10 людей розвивається виразка. Виразки є результатом разбалансування кислотно-секреторних факторів, також відомих як "агресивні фактори," такі як шлункова кислота, пепсин і інфікування Helicobacter pylori і локальні мукозально-протективні фактори, такі як секретування бікарбонату, слиз у і простагландинів. Лікування виразок зазвичай включає зменшення або інгібування агресивних факторів. Наприклад, антациди, такі як гідроксид алюмінію, гідроксид магнію, бікарбонат натрію і бікарбонат кальцію можуть бути використані для нейтралізації шлункових кислот. Однак, антациди можуть викликати алкалоз, що призводить до нудоти, головного 9 83855 болю і слабкості. Антациди також можуть перешкоджати абсорбції інших лікарських засобів кров'ю і викликати діарею. H2 антагоністи, такі як циметидин, ранітидин, фамотидин і нізатидин, також використовуються для лікування виразок. H2 антагоністи промотують загоєння виразки зменшуючи секретування шлункової кислоти і травних ферментів, що регулюється гістаміном і іншими агоністами H2 в шлунку і дванадцятипалій кишці. Однак, антагоністи H2 можуть викликати набухання грудей і імпотенцію у чоловіків, ментальні зміни (особливо у повнолітніх), головний біль, запаморочення, нудоту, міалгію, діарею, висипи і лихоманку. Інгібітори H+, К+-АТФази, такі як омепразол і лансопрозол, також використовуються для лікування виразок. Інгібітори H+, К+-АТФази інгібують продукування ферментів, що використовуються для секретування кислот шлунком. Побічними ефектами обумовленими інгібіторами H+, К+АТФази є нудота, діарея, абдомінальні коліки, головний біль, запаморочення, сонливість, висипи на шкірі і короткочасне збільшення активностей амінотрансфераз в плазмі. Сукрафлат також використовується для лікування виразок. Сукрафлат прилипає до епітеліальних клітин і, як припускають, утворює захисне покриття на ядрі виразки промотуючи одужання. Однак, сукрафлат може викликати запор, сухість у роті і перешкоджає абсорбції інших лікарських засобів. Антибіотики використовуються, коли Helicobacter pylori є основною причиною виразки. Часто антибіотичне лікування поєднують із введенням сполук вісмуту, таких як субсаліцилат вісмуту і колоїдний цитрат вісмуту. Сполуки вісмуту, як припускають, збільшують секретування слизу і HCO3-, інгібують активність пепсину і діють як антибактеріальний агент по відношенню до H. pylori. Однак, вживання сполук вісмуту може призводити до збільшення концентрації Bi+3 в плазмі і може перешкоджати абсорбції інших лікарських засобів. Аналоги простагландину, такі як мізопростал, інгібують секретування кислоти і стимулюють секретування слизу і бікарбонату, а також використовуються для лікування виразок, особливо виразок у пацієнтів, які потребують нестероїдних протизапальних лікарських засобів. Однак, ефективні пероральні дози аналогів простагландину можуть викликати діарею і ненормальні судоми. Крім того, деякі аналоги простагландину є абортивними засобами. Карбеноксолон, мінеральний кортикоїд, також може бути використаний для лікування виразок. Карбеноксолон, як припускають, змінює склад і якість слизу, і тому покращує слизовий бар'єр. Однак, карбеноксолон може призводити до затримки Na+ і рідини, гіпертензії, гіпокаліємії і ослаблення толерантності до глюкози. Мускаринові холінергічні антагоністи, такі як пірензапін і телензапін, також можуть бути використані для зменшення секретування кислоти і лікування виразок. Побічними ефектами мускаринових холінергічних антагоністів є сухість у роті, затуманений зір і запор. The Merck Manual of Medical 10 Information 496-500 (R. Berkow ed., 1997) і Goodman and Gilman 's The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915 (J. Hardman and L. Limbird eds.,9thed. 1996). Запальне захворювання кишечнику ("ЗЗК") є хронічним розладом, при якому виникає запалення кишечнику, що часто призводить до виникнення періодичних ненормальних судом і діареї. Двома типами ЗЗК є хвороба Крона і виразковий коліт. Хвороба Крона, яка може включати регіональний ентирит, грануломатозний ілеїт і ілеоколіт, є хронічним запаленням стінок кишечнику. Хвороба Крона зустрічається у людей обох статей і є більш загальним у предків євреїв східної Європи. У більшості випадків, хвороба Крона виникає у людей до 30 років і в основному починається у віці від 14 до 24. Захворювання типово впливає на загальну товщин у стінок кишечнику. Зазвичай захворювання вражає нижню частину тонкої кишки (підвздошної кишки) і товстої кишки, але може зустрічатись в будь-якій частині травного тракту. Початковими симптомами хвороби Крона є хронічна діарея, очеревинний біль, лихоманка, втрата апетиту і втрата ваги. Ускладненнями пов'язаними з хворобою Крона є розвиток інтестинальних обструкцій, ненормальне з'єднання каналів (фістули) і абсцес. Збільшується ризик виникнення раку товстої кишки у людей, що страждають на хворобу Крона. Часто хвороба Крона пов'язана з іншими розладами, такими як жовчнокам'яна хвороба, неадекватна абсорбція живильних речовин, амілоїдоз, артрит, епісклерит, ящурний стоматит, вузловата еритема, ганренозна піодермія, анкілозний спондиліт, сакроіліт, увеїт і первинний склерозуючий холангіт. Невідомі способи лікування хвороби Крона. Судоми і діарея, побічні ефекти пов'язані з хворобою Крона, можуть бути усунуті за допомогою антихолінергічних лікарських засобів, дифеноксилату, лопераміду, дезодорованої тинктури опіуму або кодеїну. Зазвичай, лікарський засіб приймають перорально перед їжею. Антибіотики широкого спектру дії часто призначають для лікування симптомів хвороби Крона. Метронідазол часто призначається, коли хвороба розвивається в товстій кишці або викликає абсцес і фістули навколо анусу. Довготривале використання метронідазолу, однак, може пошкоджувати нерви, що призводить до поколювання в руках і ногах. Сульфасалазин і хімічно подібні лікарські засоби можуть супресувати помірне запалення, особливо, в товстій кишці. Однак, ці лікарські засоби є менш ефективними при раптовому і серйозному загостренні захворювання. Кортикостероїди, такі як преднізон, зменшують ли хоманку і діарею і допомагають при очеревинному болю і хворобливості. Однак, тривала терапія з використанням кортикостероїду постійно призводить до серйозних побічних ефектів, таких як високі рівні цукру в крові, збільшення ризику інфікування, остеопороз, утримання води і ламкість шкіри. Лікарські засоби, такі як азатіоприн і меркаптоурин можуть компрометувати імунну систему і часто є ефективними для лікування хвороби Крона у пацієнтів, що є не чутливими до інших лікарських засобів. Однак, ці 11 83855 лікарські засоби слід приймати протягом 3-6 місяців для одержання користі і можуть викликати серйозні побічні ефекти, такі як алергія, панкреатит і зменшення вмісту білих кров'яних тілець. Коли хвороба Крона викликає обструкцію кишечнику або коли абсцес або фістули, що не загоюються, може бути необхідне хірургічне втручання для видалення уражених хворобою ділянок кишечнику. Однак, хірургічне втручання не виліковує захворювання і запалення має тенденцію повторюватись, коли кишечник зшивається. В більше ніж половині випадків буває необхідна друга операція. The Merck Manual of Medical Information 528530 (R. Berkow ed, 1997). Виразковий коліт є хронічним захворюванням при якому запалюється або утворюються виразки на товстій кишці, що призводить до епізодичної кривавої діареї, очеревинних судом і лихоманки. Виразковий коліт зазвичай розвивається у віці від 15 до 30; однак, незначна група людей мають перші напади хвороби у віці від 50 до 70. На відміну від хвороби Крона, виразковий коліт ніколи не вражає тонку кишку і не впливає на загальну товщину кишечнику. За хворювання зазвичай розвивається в прямій кишці і сигмовидній колоночній кишці і в кінці кінців розповсюджується частково або повністю по всій товстій кишці. Причини виникнення виразкового коліту невідомі. Лікування виразкового коліту спрямовано на контролювання запалення, зменшення симптомів і відновлення втраченої рідини і поживних речовин. Анти холінергічні лікарські засоби і малі дози дифеноксилату або лопераміду вводять для лікування легкої діареї. Для лікування більш складної діареї вводять більші дози дифеноксилату або лопераміду або дезодорованної тинктури опію або кодеїну. Сульфалазин, олсалазін, преднізон або месаламін можуть бути використані для зменшення запалення. Азатіоприн і меркаптопурин використовуються для збереження ремісії пацієнтів з виразковим колітом, які б в іншому випадку потребували тривалого лікування корнтикостероїдом. В складних випадках виразкового коліту, пацієнтів госпіталізують і внутрішньовенно вводять кортикостероїди. Люди з серйозною ректальною кровотечею можуть потребувати переливання і внутрішньовенного вливання рідини. Якщо розвивається токсичний коліт і лікування не приносить користі, необхідним може бути хірургічне видалення товстої кишки. Незаплановане хірургічне втручання може проводитись при діагностуванні раку, детектуванні передракових скупчень або хронічному захворюванні, що неослаблюється, інакше це б робили особу інвалідом або залежним від високих доз кортикостероїду. Повне видалення товстої кишки і прямої кишки надовго виліковує виразковий коліт. The Merck Manual of Medical Information 530-532 (R. Berkow ed., 1997) і Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (J. Hardman and L. Limbird eds., 9th ed. 1996). Синдром подразненого кишечнику ("СПК") є розладом рухливості наповненого шлунковокишкового тракту, викликаючи очеревинний біль, запор і/або діарею. СПК виникає в три рази часті 12 ше у жінок ніж у чоловіків. СПК стимулюється такими факторами як стрес, дієта, лікарські засоби, гормони або подразники, які можуть викликати ненормальну роботу шлунково-кишкового тракту. Протягом епізоду СПК скорочення шлунковокишкового тракту стають сильнішими і більш частими, що призводить до швидкого транзиту їжі і виділення через тонку кишку, що часто призводить до діареї. Судоми є результатом сильних скорочень товстої кишки і збільшення чутливості больових рецепторів у товстій кишці. Існують два типи СПК. Перший тип, спастичноколоновий тип, зазвичай викликається їжею і зазвичай призводить до періодичних запорів і діареї з болем. В стулі часто зустрічається слиз. Біль може ставати приступодібним в безперервному тупому болю або судомним, зазвичай в нижній частині черевини. Особа, що страждає від спастично-колонового типу СПК також може страждати на здуття, виділення газів, нудоту, головний біль, втому, депресію, тривогу і тр уднощі концентрування. Другий тип СПК зазвичай призводить до безбольової діареї або запору. Діарея можу починатись несподівано і з надзвичайною необхідністю. Часто діарея виникає негайно після прийняття їжі і може іноді зустрічатись негайно після пробудження. Лікування СПК зазвичай включає модифікування дієти СПК-пацієнта. Часто рекомендують, щоб пацієнт з СПК вживав боби, капусту, сорбіт і фр уктозу. Низькожирна високоволоконна дієта також може допомогти деяким пацієнтам з СПК. Регулярна фізична активність також може допомогти підтримати функціонування шлунковокишкого тракту належним чином. Лікарські засоби, такі як пропантелін, що уповільнює функціонування шлунково-кишкового тракту зазвичай є неефективними для лікування СПК. Антидіарейні засоби, такі як дифеноксилат і лоперамід, допомагають при діареї. The Merck Manual of Medical Information 525526 (R. Berkow ed, 1997). Деякі фармацевтичні агенти вводяться для лікування залежності. Патент US 5,556,838, Mayer et al., описує використання нетоксичних NMDAблокувальних агентів, що вводяться разом з речовинами, що викликають залежність, для попередження симптомів толерантності або абстиненції. Патент US 5,574,052, Rose et al., описує спільне введення речовини, що викликає залежність, з антагоністом для часткового блокування фармакологічної дії речовини. Патент US 5,075,341, Mendelson et al., описує використання змішаного агоністу/антагоністу опіату для лікування кокаїнової і опіатної залежності. Патент US 5,232,934, Downs, описує введення 3-феноксипіридину для лікування залежності. Патент US 5,039,680 і 5,198,459, lmperato et al., описує використання антагоністу серотоніну для лікування хімічної залежності. Патент US 5,556,837, Nestler et аl., описує вплив факторів росту BDNF або NT-4 для інгібування або обернення нейрологічних адаптивних змін, що корелюються із змінами поведінки у осіб із залежністю. Патент US 5,762,925, Sagan, описує імплантування інкапсульованих надниркових медулярних клітин в центральну нервову систему 13 83855 тварини для інгібування розвитку опіоїдної толерантності. Патент US 6,204,284, Beer et al, описує рацемічний (±)-1-(3,4-дихлорфеніл)-3азабіцикло[3.1.0]гексан для використання при попередженні або полегшенні абстинентного синдрому внаслідок зловживання лікарськими засобами і для лікування хімічних залежностей. Без лікування, хвороба Паркінсона розвивається до ригідного акінетичного стану, при якому пацієнт не здатен керувати собою. Часто смерть є наслідком ускладнень нерухомості, включаючи аспіраційну пневмонію або легеневу емболію. Лікарськими засобами, що зазвичай використовують для лікування хвороби Паркінсона, є кардідопа/леводопа, перголід, бромкрипртин, селегілін, амантадин і тригексифенідил гідрохлорид. Однак, залишається потреба в лікарських засобах корисних для лікування хвороби Паркінсона і що мають покращений терапевтичний профіль. На даний час, бензодіазепіни є найбільш загально використовуваними анти-тривожними агентами для генералізованої тривоги. Однак, бензодіазепіни мають ризик виникнення погіршення когнітивних функцій і моторних функцій, особливо в старості, що може призводити до плутання, делірій і падінь з ушкодженнями. Седативні агенти також зазвичай призначають для лікування тривоги. Азапірони, такі як буспірон, також використовуються для лікування помірної тривоги. Однак, азапірони є менш корисними для лікування серйозної тривоги, що супроводжується нападами паніки. Прикладами лікарських засобів для лікування припадку і епілепсії є карбамазепін, етосуксимід, габапентин, ламотиригнін, фенобарбітал, фенілоїн, примідон, валпронова кислота, триметадіон, бензодіазепіни, g-вініл GABA, ацетазоламід і фелбамат. Однак, антиприпадкові лікарські засоби можуть мати побічні ефекти, такі як сонливість; гіперактивність; галюцинації; нездатність сконцентруватись; токсичність по відношенню до центральної і периферійної нервової системи, така як нистагм, атаксія, диплопія і вертиго; яснева гіперплазія; гастроінтестинальні розлади, такі як нудота, блювота, надчеревенний біль і анорексія; ендокринні проявлення, такі як інгібування антидіуретичного гормону, гіперглікемія, глікозурія, остеомаляція; і гіперчутливість, така як скарлатинозний висип, кореподібний висип, синдром Стевенса-Джонса, системний ериматозний вовчак і гепатичний некроз і гематологічні реакції, такі як червоно-клітинна аплазія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, апластична анемія і мегалобластична анемія. The Merck Manual of Medical Information 345-350 (R. Berkow ed., 1997). Симптоми інсульту змінюються в залежності від ураженої частини мозку. Симптомами є втрата або ненормальна чутливість в руках і ногах або одній стороні тіла, слабкість або параліч руки або ноги або одного боку тіла, часткова втрата зору або слуху, двоїння в очах, запаморочення, розлади мовлення, складності підбору прийнятних слів або їх вимови, нездатність керувати частинами тіла, незвичайні рухи, втрата контролю міхура, втрата рівноваги і падіння, і знепретомлення. Симптоми можуть бути перманентними і можуть 14 бути пов'язані з комою або ступором. Прикладами лікарських засобів для лікування інсульту є антикоагулянти, такі як гепарин, лікарські засоби для руйнування тромбів, такі як стрептокіназа або активатор тканинного плазміногену і лікарські засоби, що зменшують опухання, такі як маніт або кортикостероїди. The Merck Manual of Medical Information 352-355 (R. Berkow ed., 1997). Свербіння є неприємним відчуттям, яке потребує чесання. Зазвичай, свербіння лікують використовуючи фототерапію ультрафіолетом В або PUVA або терапевтичні агенти, такі як налтрексон, налмефен, даназол, трициклічні сполуки і антидепресанти. Селективні антагоністи метаботропічного глутаматного рецептора 5 ("mGluR5") проявляють анальгетичну активність в in vivo тваринних моделях [K. Walker et al., Neuropharmacology 40:1-9 (2000) і A. Dogrul et a/, Neuroscience Letters, 292(2): 115-118 (2000)]. Селективні антагоністи mGluR5 рецептора також проявляють анксіолітичну і антидепресантну дію в in vivo тваринних моделях [E. Tatarczynska et al., Br. J. Pharmacol. 132(7): 1423-1430 (2001) і P. J. M. Will et al., Trends в Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (2001)]. Селективні антагоністи mGluR5 рецептора також проявляють анти-Паркінсонічну активність in vi vo [K J. Ossowska et al., Neuropharmacology 41(4):413-20 (2001) і P. J. M. Will et al, Trends в Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (2001)]. Селективні антагоністи mGluR5 рецептора також зменшують залежність in vivo [C. Chiamulera et al., Nature Neuroscience 4(9):873-74 (2001)]. Міжнародна публікація №WO 97/28140 описує клас піперидинових сполук похідних від 1(піперазин-1-ід)арил(окси/аміно)карбоніл-4арилпіперидину, що корисні як антагоністи рецептору 5-НТ1D b. Міжнародна публікація № WO 98/31677 описує клас ароматичних амінів похідних від циклічних амінів, що корисні як антидепресанти. Патент US 4,797,419, Moos et al., описує клас сечовин для стимулювання вивільнення ацетилхоліну і корисні для лікування симптомів старечого погіршення пізнавальної здатності. Цитування будь-яких посилань в Розділі 2 цієї заявки не повинно розглядатись як припущення, що таке посилання є попереднім рівнем техніки представленого винаходу. Представлений винахідохоплює сполуки формули (І): і їх фармацевтично прийнятні солі, де 15 Ar2 є 83855 X є O, S, N-CN, N-OH або N-OR 10 ; R1 є -H, -гало, -CH3, -NO2 , -CN, -OH, -OCH 3 , NH2, С(гало)3, -СН(гало)2 або -СН2(гало); кожен R2 є незалежно: (а) -гало, -OH, -NH2, -CN або -NO2; (б) -(С1-С10)алкіл, -(С2-С10)алкеніл, -(С2С10)алкініл, -(С3-С10)циклоалкіл, -(C8С14)біциклоалкіл, -(С8-С14)трициклоалкіл, -(С5С10)циклоалкеніл, -(С8-С14)біциклоалкеніл, -(С8С14)трициклоалкеніл, -(3-7-членний)гетероцикл або -(7-10-членний)біциклогетероцикл, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R5 групами; або (в) -феніл, -нафтил, -(С14)арил або -(5-10членний)гетероарил, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R6 групами; кожен R3 є незалежно: (а) -гало, -CN, -OH, -NO 2 або -NH 2; (б) -(С1-С10)алкіл, -(С2-С10)алкеніл, -(С2С10)алкініл, -(С3-С10)циклоалкіл, -(C8С14)біциклоалкіл, -(С8-С14)трициклоалкіл, -(С5С10)циклоалкеніл, -(С8-С14)біциклоалкеніл, -(С8С14)трициклоалкеніл, -(3-7-членний)гетероцикл або -(7-10-членний)біциклогетероцикл, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R5 групами; або (в) -феніл, -нафтил, -(С14)арил або -(5-10членний) гетероарил, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R6 групами; кожен R5 є незалежно -CN, -OH, -(С1-С6)алкіл, (С2-С6)алкеніл, -гало, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, NR7OH, -OR 7, -COR 7 , -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, OC(O)OR 7, -SR 7, -S(O)R7 або -S(O)2R 7; кожен R6 є незалежно -(С1-С6)алкіл, -(С2С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, (C3-С8)циклоалкіл, -(С5С8)циклоалкеніл, -феніл, -(3-5членний)гетероцикл, -С(гало)3, -СН(гало)2, СН2(гало), -CN, -OH, -гало, -N3, -NO2, N(R7)2, CH=NR7, -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, OC(O)R7, -OC(O)OR 7, -SR7, -S(O)R7 або -S(O) 2R7; кожен R7 є незалежно -H, -(С1-С6)алкіл, -(С2С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(C3-С8)циклоалкіл, (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -(3-5членний)гетероцикл, -С(гало)3, -СН(гало)2 або СН2(гало); кожен R8 є незалежно -(С1-С6)алкіл, -(С2С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(C3-С8)циклоалкіл, 16 (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -С(гало)3, -СН(гало)2, -СН2(гало), -CN, -OH, -гало, -N3, -NO2, -N(R7)2, CH=NR7, -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, OC(O)R7, -OC(O)OR 7, -SR7, -S(O)R7 або -S(O) 2R7, R10 є -(С1-С 4)алкіл, кожен R11 є незалежно -(С1-С6)алкіл, -(С2С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(C3-С8)циклоалкіл, (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -С(гало)3, -СН(гало)2, -СН2(гало), -CN, -OH, -гало, -N3, -NO2, -N(R7)2, CH=NR7, -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, OC(O)R7, -OC(O)OR 7, -SR7, -S(O)R7 або -S(O) 2R7; кожен гало є незалежно -F, -Cl, -Br або -І; m є 0 або 1; о є цілим числом в інтервалі від 0 до 4; р є цілим числом в інтервалі від 0 до 2; q є цілим числом в інтервалі від 0 до 6; s є цілим числом в інтервалі від 0 до 4; і r є цілим числом в інтервалі від 0 до 5. Винахід також охоплюєсполуки формули (II) і їх фармацевтично прийнятні солі, де R1 є -гало, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH 3, -NH2, С(гало)3, -СН(гало)2 або -СН2(гало); X, R2, R3 , Ar 2 і m є такими як визначено вище для сполуки формули (І), і n є цілим числом в інтервалі від 0 до 3. Сполука формули (І) або (II) або її фармацевтично прийнятна сіль ("Тетрагідропіридинільна сполука") корисна для лікування або попередження болю, HC, виразки, ЗЗК, СПК, залежності, хвороби Паркінсона, паркінсонізму, тривоги, епілепсії, інсульту, припадку, свербіння, психозу, когнітивного розладу, дефіциту пам'яті, обмеження функцій мозку, хореї Хантінгтона, АЛС, деменції, ретинопатії, спазму м'язів, мігрені, блювоти, дискінезії або депресії (які є "Станом") у тварини. Винахід також стосується композицій, що містять ефективну кількість Тетрагідропіридинільної сполуки і фармацевтично прийнятний носій або екціпієнт Композиції є корисними для лікування або попередження Стану у тварини. Винахід також стосується способів лікування Стану у тварини, що включає введення тварині, що цього потребує, ефективної кількості Тетрагідропіридинільної сполуки. Винахід також стосується способів попередження Стану у тварини, що включає введення тварині, що цього потребує, ефективної кількості Тетрагідропіридинільної сполуки 17 83855 Винахід також стосується способів інгібування функції ванілоїдного рецептору 1 ("ВР1") в клітині, що включає контактування клітини здатної експресува ти ВР1 з ефективною кількістю Тетрагідропіридинільної сполуки. Винахід також стосується способів інгібування функції mGluR5 в клітині, що включає контактування клітини здатної експресувати mGluR5 з ефективною кількістю Тетрагідропіридинільної сполуки. Винахід також стосується способів інгібування функції рецептору метаботропічного глутамату ("mGluR1") в клітині, що включає контактування клітини здатної експресувати mGluR1 з ефективною кількістю Тетрагідропіридинільної сполуки. Винахід також стосується способу одержання композиції, що включає стадію змішування Тетрагідропіридинільної сполуки і фармацевтично прийнятного носія або екціпієнту. Винахід також стосується набору, що містить контейнер, який містить ефективну кількість Тетрагідропіридинільної сполуки. Представлений винахід можна зрозуміти більш повно з посиланням на наступний детальний опис і ілюстративні приклади, які призначені для ілюстрації необмежуючих втілень винаходу. Тетрагідроперидинільні сполуки Як зазначено вище, представлений винахід охоплює сполуки формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі, де Ar1 , Ar2 , R3, X і m є такими як визначено вище для Тетрагідропіперидинільних Сполук формули (І). В одному з втілень, Ar1 є піримідильною групою. В іншому втіленні, Аr 1 є піразинільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є тіадіазолільною групою. В іншому втіленні, X є O. В іншому втіленні, X є S. В іншому втіленні, X є N-CN. В іншому втіленні, X є N-OH. В іншому втіленні, X є N-OR 10. В іншому втіленні, Ar2 є бензоімідазолільною групою. В іншому втіленні, Ar2 є бензотіазолільною групою. В іншому втіленні, Ar2 є бензооксазолільною групою. В іншому втіленні, Ar 2 є 18 В іншому втіленні, Ar 2 є В іншому втіленні, Ar 2 є В іншому втіленні, Ar 2 є В іншому втіленні, m є 0. В іншому втіленні, m є 1. В іншому втіленні, р є 0. В іншому втіленні, р є 1. В іншому втіленні, о є 0. В іншому втіленні, о є 1. В іншому втіленні, q є 0. В іншому втіленні, q є 1. В іншому втіленні, r є 0. В іншому втіленні, r є 1. В іншому втіленні, R1 є -H. В іншому втіленні, R1 є -гало. В іншому втіленні, R1 є -CH 3. В іншому втіленні, R1 є -NO 2. В іншому втіленні, R1 є -CN. В іншому втіленні, R1 є -OH. В іншому втіленні, R1 є -OCH3. В іншому втіленні, R1 є -NH 2. В іншому втіленні, R1 є -С(гало)3. В іншому втіленні, R1 є -СН(гало)2. В іншому втіленні, R1 є -СН2(гало). В іншому втіленні, р є 1 і R 2 є -гало, -OH, -NH2, -CN або -NO2. В іншому втіленні, р є 1 і R 2 є -(С1-С10)алкіл, (С2-С10)алкеніл, -(С2-С10)алкініл, -(C3С10)циклоалкіл, -(С8-С14)біциклоалкіл, -(С8С14)трициклоалкіл, -(С5-С10)циклоалкеніл, -(C8С14)біциклоалкеніл, -(С8-С14)трициклоалкеніл, -(3 19 83855 7-членний)гетероцикл або -(7-10членний)біциклогетероцикл, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R5 групами. В іншому втіленні, р є 1 і R2 є -феніл, -нафтил, -(С14)арил або -(5-10-членний)гетероарил, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R6 групами. В іншому втіленні, m є 1 і R3 є -гало, -CN, -OH, -NO2 або -NH 2; В іншому втіленні, m є 1 і R3 є -(С1-С10)алкіл, (С2-С10)алкеніл, -(С2-С10)алкініл, -(C3С10)циклоалкіл, -(С8-С14)біциклоалкіл, -(С8С14)трициклоалкіл, -(С5-С10)циклоалкеніл, -(C8С14)біциклоалкеніл, -(С8-С14)трициклоалкеніл, -(37-членний)гетероцикл або -(7-10членний)біциклогетероцикл, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R5 групами. В іншому втіленні, m є 1 і R3 є -феніл, -нафтил, -(С14)арил або -(5-10-членний)гетероарил, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R6 групами. В іншому втіленні, m є 1 і R3 є -CH 3. В іншому втіленні, Ar2 є бензотіазолільною групою, бензоімідазолільною групою або бензооксазолільною групою і кожен R8 є незалежно -(С1С6)алкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(C2-С6)алкініл, -(С3С8)циклоалкіл, -(С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, С(гало)3, -СН(гало)2, -СН2(гало), -CN, -ОН, -гало, -N3, -NO2, -N(R7)2, CH=NR7, -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, OC(O)R7, -OC(O)OR 7, -SR7, -S(O)R7 або -S(O) 2R7. В іншому втіленні, Ar2 є бензотіазолільною групою і s є 1. В іншому втіленні, Ar2 є бензоімідазолільною групою і s є 1. В іншому втіленні, Ar2 є бензооксазолільною групою і s є 1. В іншому втіленні, Ar 2 є 20 (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -С(гало)3, -СН(гало)2, -СН2(гало), -CN, -OH, -гало, -N3, -NO2, -N(R7)2, CH=NR7, -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, OC(O)R7, -OC(O)OR 7, -SR7, -S(O)R7 або -S(O) 2R7. В іншому втіленні, Ar 2 є і кожен R8 є незалежно -(C1-C6)алкіл, -(С2С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(C3-С8)циклоалкіл, (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -С(гало)3, -СН(гало)2, -СН2(гало), -CN, -OH, -гало, -N3, -NO2, -N(R7)2, CH=NR7, -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, OC(O)R7, -OC(O)OR 7, -SR7, -S(O)R7 або -S(O) 2R7. В іншому втіленні, Ar 2 є і кожен R11 є незалежно -(С1-С6)алкіл, -(С2С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(C3-С8)циклоалкіл, (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -С(гало)3, -СН(гало)2, -СН2(гало), -CN, -OH, -гало, -N3, -NO2, -N(R7)2, CH=NR7, -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, OC(O)R7, -OC(O)OR 7, -SR7, -S(O)R7 або -S(O) 2R7. В іншому втіленні, Ar 2 є і о є 1. В іншому втіленні, Ar 2 є і кожен R8 є незалежно -(С1-С6)алкіл, -(С2С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(C3-С8)циклоалкіл, (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -С(гало)3, -СН(гало)2, -СН2(гало), -CN, -OH, -гало, -N3, -NO2, -N(R7)2, CH=NR7, -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, OC(O)R7, -OC(O)OR 7, -SR7, -S(O)R7 або -S(O) 2R7. В іншому втіленні, Ar 2 є і кожен R8 є незалежно -(С1-С6)алкіл, -(С2С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(C3-С8)циклоалкіл, і о є 1. В іншому втіленні, Ar 2 є і q є 1. 21 83855 22 В іншому втіленні, Ar 2 є Xє Xє Xє Xє В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0 і Ar 2 є і r є 1. В іншому втіленні, Ar1 є піразинільною групою, O, m є 0 і Ar2 є бензотіазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піразинільною групою, O, m є 0 і Ar2 є бензооксазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піразинільною групою, O, m є 0 і Ar2 є бензоімідазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піразинільною групою, O, m є 0 і Ar2 є В іншому втіленні, Аr1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0 і Ar 2 є В іншому втіленні, Ar1 є піразинільною групою, X є O, m є 0 і Ar2 є В іншому втіленні, Ar1 є піримідинільною групою, X є O, m є 0 і Ar 2 є бензотіазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піримідинільною групою, X є O, m є 0 і Ar2 є бензооксазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піримідинільною групою, X є O, m є 0 і Ar 2 є бензоімідазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піримідинільною групою, X є O, m є 0 і Ar 2 є В іншому втіленні, Ar1 є тіадіазолільною групою, X є O, m є 0 і Ar 2 є бензотіазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є тіадіазолільною групою, X є O, m є 0 і Ar2 є бензооксазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є тіадіазолільною групою, X є O, m є 0 і Ar 2 є бензоімідазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є тіадіазолільною групою, X є O, m є 0 і Ar 2 є В іншому втіленні, Ar1 є тіадіазолільною групою, X є O, m є 0 і Ar 2 є Тетрагідропіперидинільні сполуки формули (II) Винахід також стосується Тетрагідропіперидинільних Сполук формули (II) В іншому втіленні, Ar1 є піримідинільною групою X є О, m є 0 і Ar 2 є В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0 і Ar 2 є бензотіазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0 і Ar2 є бензооксазолільною групою. В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільною групою, X є O, m є 0 і Ar 2 є бензоімідазолільною групою. і їх фармацевтично прийнятних солей, де R1, R2, R3, Ar2, X, n і m є такими як визначено вище для Тетрагідропіперидинільних Сполук формули (II). В одному з втілень, X є O. В іншому втіленні, X є S. В іншому втіленні, X є N-CN. 23 В іншому втіленні, X є N-OH. В іншому втіленні, X є N-OR 10. В іншому втіленні, Ar2 є бензоімідазолільною групою. В іншому втіленні, Ar2 є бензотіазолільною групою. В іншому втіленні, Ar2 є бензооксазолільною групою. В іншому втіленні, Ar 2 є В іншому втіленні, Ar 2 є В іншому втіленні, Ar 2 є В іншому втіленні, Ar 2 є В іншому втіленні, m є 0. В іншому втіленні, m є 1. В іншому втіленні, n є 0. В іншому втіленні, n є 1. В іншому втіленні, n є 2. В іншому втіленні, n є 3. В іншому втіленні, о є 0. В іншому втіленні, о є 1. В іншому втіленні, q є 0. В іншому втіленні, q є 1. В іншому втіленні, r є 0. В іншому втіленні, r є 1. В іншому втіленні, R1 є -гало В іншому втіленні, R1 є -CH 3. В іншому втіленні, R1 є -NO 2. В іншому втіленні, R1 є -CN. В іншому втіленні, R1 є -OH. В іншому втіленні, R1 є -OCH3. В іншому втіленні, R1 є -NH 2. В іншому втіленні, R1 є -С(гало)3. В іншому втіленні, R1 є -СН(гало)2. 83855 24 В іншому втіленні, R1 є -СН2(гало). В іншому втіленні, n є 1 і R 2 є -гало, -OH, -NH2, -CN або -NO2. В іншому втіленні, n є 1 і R 2 є -(С1-С10)алкіл, (С2-С10)алкеніл, -(С2-С10)алкініл, -(C3С10)циклоалкіл, -(С8-С14)біциклоалкіл, -(С8С14)трициклоалкіл, -(С5-С10)циклоалкеніл, -(C8С14)біциклоалкеніл, -(С8-С14)трициклоалкеніл, -(37-членний)гетероцикл або -(7-10членний)біциклогетероцикл, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R5 групами. В іншому втіленні, n є 1 і R2 є -феніл, -нафтил, -(С14)арил або -(5-10-членний)гетероарил, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R6 групами. В іншому втіленні, m є 1 і R3 є -гало, -CN, -OH, -NO2 або -NH 2; В іншому втіленні, m є 1 і R3 є -(С1-С10)алкіл, (С2-С10)алкеніл, -(С2-С10)алкініл, -(C3С10)циклоалкіл, -(С8-С14)біциклоалкіл, -(С8С14)трициклоалкіл, -(С5-С10)циклоалкеніл, -(C8С14)біциклоалкеніл, -(С8-С14)трициклоалкеніл, -(37-членний)гетероцикл або -(7-10членний)біциклогетероцикл, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R5 групами. В іншому втіленні, m є 1 і R3 є -феніл, -нафтил, -(С14)арил або -(5-10-членний)гетероцикл, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним однією або декількома R6 групами. В іншому втіленні, m є 1 і R3 є -CH 3. В іншому втіленні, Ar2 є бензотіазолільною групою, бензоімідазолільною групою або бензооксазолільною групою і кожен R8 є незалежно -(С1С6)алкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(C2-С6)алкініл, -(С3С8)циклоалкіл, -(С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, С(гало)3, -СН(гало)2, -СН2(гало), -CN, -OH, -гало, N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR 7, -COR 7 , C(O)OR 7, -OC(O)R7, -OC(O)OR 7, -SR7, -S(O)R7 або -S(O)2R7. В іншому втіленні, Ar2 є бензотіазолільною групою і s є 1. В іншому втіленні, Ar2 є бензоімідазолільною групою і s є 1. В іншому втіленні, Ar2 є бензооксазолільною групою і s є 1. В іншому втіленні, Ar 2 є і кожен R8 є незалежно -(С1-С6)алкіл, -(С2С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(C3-С8)циклоалкіл, (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -С(гало)3, -СН(гало)2, -СН2(гало), -CN, -OH, -гало, -N3, -NO2, -N(R7)2, CH=NR7, -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, OC(O)R7, -OC(O)OR 7, -SR7, -S(O)R7 або -S(O) 2R7. В іншому втіленні, Ar 2 є 25 і кожен R8 є незалежно -(С1-С6)алкіл, -(С2С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(C3-С8)циклоалкіл, (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -С(гало)3, -СН(гало)2, -СН2(гало), -CN, -OH, -гало, -N3, -NO2, -N(R7)2, CH=NR7, -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, OC(O)R7, -OC(O)OR 7, -SR7, -S(O)R7 або -S(O) 2R7. В іншому втіленні, Ar 2 є 83855 і кожен R11 є незалежно -(С1-С6)алкіл, -(С2С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(C3-С8)циклоалкіл, (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -С(гало)3, -СН(гало)2, -СН2(гало), -CN, -OH, -гало, -N3, -NO2, -N(R7)2, CH=NR7, -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, OC(O)R7, -OC(O)OR 7, -SR7, -S(O)R7 або -S(O) 2R7. В іншому втіленні, Ar 2 є 26 і q є 1. В іншому втіленні, Ar 2 є і r є 1. В іншому втіленні, X є O, m є 0 і Ar2 є бензотіазолільною групою. В іншому втіленні, X є O, m є 0 і Ar2 є бензооксазолільною групою. В іншому втіленні, X є O, m є 0 і Ar2 є бензоімідазолільною групою. В іншому втіленні, X є O m є 0 і Ar2 є В іншому втіленні, X є O, m є 0 і Ar2 є і кожен R8 є незалежно -(С1-С6)алкіл, -(С2С6)алкеніл, -(С2-С6)алкініл, -(C3-С8)циклоалкіл, (С5-С8)циклоалкеніл, -феніл, -С(гало)3, -СН(гало)2, -СН2(гало), -CN, -OH, -гало, -N3, -NO2, -N(R7)2, CH=NR7, -NR7OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, OC(O)R7, -OC(O)OR 7, -SR7, -S(O)R7 або -S(O) 2R7. В іншому втіленні, Ar 2 є і о є 1. В іншому втіленні, Ar 2 є і о є 1. В іншому втіленні, Ar 2 є в Тетрагідропіперидинільних Сполуках, що мають R3 групу, R3 гр упа може бути приєднана до атому вуглецю в 2-, 3-, 5- або 6-положенні Тетрагідропіридинільного кільця В одному з втілень, R3 група приєднана до вуглецю в 2-положенні Тетрагідропіридинільного кільця. В іншому втіленні, R3 група приєднана до вуглецю в 3-положенні Тетрагідропіридинільного кільця. В іншому втіленні, R3 група приєднана до вуглецю в 6-положенні Тетрагідропіридинільного кільця. В іншому втіленні, R3 група приєднана до вуглецю в 5-положенні Тетрагідропіридинільного кільця. В одному з втілень, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 групу; а том вуглецю до якого приєднана R3 група розташований в 2-, 3- або 6положенні Тетрагідропіридинільного кільця, і атом вуглецю до якого приєднана R3 група має (R) конфігурацію. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 групу; атом вуглецю до якого приєднана R3 група розташований в 2-, 3- або 6положенні Тетрагідропіридинільного кільця, і атом вуглецю до якого приєднана R3 група має (S) конфігурацію. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 гр упа приєднана до вуглецю, що розташований в 2-положенні Тетрагід 27 83855 ропіридинільного кільця і вуглець, до якого приєднана R3 група, має (R) конфігурацію. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 гр упа приєднана до вуглецю, що розташований в 2-положенні Тетрагідропіридинільного кільця, вуглець, до якого приєднана R3 група, має (R) конфігурацію і R3 є -(С1-С4)алкілом незаміщеним або заміщеним одним або декількома галогенами. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 гр упа приєднана до вуглецю, що розташований в 2-положенні Тетрагідропіридинільного кільця, вуглець, до якого приєднана R3 група, має (R) конфігурацію і R3 є CH3. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 гр упа приєднана до вуглецю, що розташований в 2-положенні Тетрагідропіридинільного кільця, вуглець, до якого приєднана R3 група, має (R) конфігурацію і R3 є -CF3. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 гр упа приєднана до вуглецю, що розташований в 2-положенні Тетрагідропіридинільного кільця, вуглець, до якого приєднана R3 група, має (R) конфігурацію і R3 є -CH 2CH3. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 група приєднана до атому вуглецю в 3-положенні Тетрагідропіридинільного кільця і вуглець, до якого приєднана R3 група, має (R) конфігурацію. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 груп у, R3 гр упа приєднана до атому вуглецю в 3-положенні Тетрагідропіридинільного кільця, вуглець, до якого приєднана R3 група, має (R) конфігурацію і R3 є -(С1С4)алкілом незаміщеним або заміщеним одним або декількома галогенами. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 група приєднана до атому вуглецю в 3-положенні Тетрагідропіридинільного кільця, вуглець, до якого приєднана R3 група, має (R) конфігурацію і R3 є CH3. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 група приєднана до атому вуглецю в 3-положенні Тетрагідропіридинільного кільця, вуглець, до якого приєднана R3 група, має (R) конфігурацію і R3 є -CF3 . В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 група приєднана до атому вуглецю в 3-положенні Тетрагідропіридинільного кільця, вуглець, до якого приєднана R3 група, має (R) конфігурацію і R3 є CH2CH3. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 група приєднана до атому вуглецю в 6-положенні Тетрагідропіридинільного кільця і вуглець, до якого приєднана R3 група, має (R) конфігурацію. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 груп у, R3 гр упа приєднана до атому вуглецю в 6-положенні Тетрагідропіридинільного кільця, вуглець, до якого приєднана R3 група, має (R) конфігурацію і R3 є -(С1С4)алкілом незаміщеним або заміщеним одним або декількома галогенами. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 група приєднана до атому вуглецю в 6-положенні Тетрагідропіридинільного кільця, вуглець, до якого приєднана R3 група, має (R) конфігурацію і R3 є CH3. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 група приєднана до ато 28 му вуглецю в 6-положенні Тетрагідропіридинільного кільця, вуглець, до якого приєднана R3 група, має (R) конфігурацію і R3 є -CF3 . В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 група приєднана до атому вуглецю в 6-положенні Тетрагідропіридинільного кільця. R3 група знаходиться в (R) конфігурації і R3 є -CH 2CH3. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 гр упа приєднана до вуглецю, що розташований в 2-положенні Тетрагідропіридинільного кільця і вуглець, до якого приєднана R3 група, має (S) конфігурацію. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 груп у, R3 гр упа приєднана до вуглецю, що розташований в 2-положенні Тетрагідропіридинільного кільця, вуглець, до якого приєднана R3 група, має (S) конфігурацію і R3 є -(С1-С4)алкілом незаміщеним або заміщеним одним або декількома галогенами. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 гр упа приєднана до вуглецю, що розташований в 2-положенні Тетрапдропіридинільного кільця, вуглець, до якого приєднана R3 група, має (S) конфігурацію і R3 є -CH3. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 гр упа приєднана до вуглецю, що розташований в 2-положенні Тетрапдропіридинільного кільця, вуглець, до якого приєднана R3 група, має (S) конфігурацію і R3 є -CF3 . В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 груп у, R3 гр упа приєднана до вуглецю, що розташований в 2-положенні Тетрапдропіридинільного кільця, вуглець, до якого приєднана R3 група, має (S) конфігурацію і R3 є -CH 2CH3. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 група приєднана до атому вуглецю в 3-положенні Тетрапдропіридинільного кільця і вуглець, до якого приєднана R3 група, має (S) конфігурацію. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 груп у, R3 гр упа приєднана до атому вуглецю в 3-положенні Тетрапдропіридинільного кільця, вуглець, до якого приєднана R3 група, має (S) конфігурацію і R 3 є -(С1С4)алкілом незаміщеним або заміщеним одним або декількома галогенами. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 група приєднана до атому вуглецю в 3-положенні Тетрапдропіридинільного кільця, вуглець, до якого приєднана R3 група, має (S) конфігурацію і R 3 є CH3. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 група приєднана до атому вуглецю в 3-положенні Тетрапдропіридинільного кільця, вуглець, до якого приєднана R3 група, має (S) конфігурацію і R3 є -CF3. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 група приєднана до атому вуглецю в 3-положенні Тетрагідропіридинільного кільця, вуглець, до якого приєднана R3 група, має (S) конфігурацію і R 3 є CH2CH3. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 група приєднана до атому вуглецю в 6-положенні Тетрагідропіридинільного кільця і вуглець, до якого приєднана R3 група, має (S) конфігурацію. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 груп у, R3 гр упа приєднана до атому вуглецю в 6-положенні Тетра 29 83855 пдропіридинільного кільця, вуглець, до якого приєднана R3 група, має (S) конфігурацію і R 3 є -(С1С4)алкілом незаміщеним або заміщеним одним або декількома галогенами. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 група приєднана до атому вуглецю в 6-положенні Тетрагідропіридинільного кільця, вуглець, до якого приєднана R3 група, має (S) конфігурацію і R 3 є CH3. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 група приєднана до атому вуглецю в 6-положенні Тетрагідропіридинільного кільця, вуглець, до якого приєднана R3 група, має (S) конфігурацію і R3 є -CF3. В іншому втіленні, Тетрагідропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 група приєднана до атому вуглецю в 6-положенні Тетрагідропіридинільного кільця, атом вуглецю, до якого приєднана R3 група, має (S) конфігурацію і R3 є -CH 2CH3. В іншому втіленні, Тетрапдропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 група приєднана до атому вуглецю в 5-положенні Тетрагідропіридинільного кільця і R3 є -(C1-С4)алкілом незаміщеним або заміщеним одним або декількома галогенами. В іншому втіленні, Тетрапдропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 група приєднана до атому вуглецю в 5-положенні Тетрагідропіридинільного кільця і R3 є -CH3. В іншому втіленні, Тетрапдропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 група приєднана до атому вуглецю в 5-положенні Тетрагідропіридинільного кільця і R3 є -CF3. В іншому втіленні, Тетрапдропіридинільна Сполука має R3 групу, R3 гр упа приєднана до атому вуглецю в 5-положенні Тетрагідропіридинільного кільця і R3 є -CH 2CH3. ілюстративні Тетрагідропіперидинільні Сполуки приводяться нижче в Таблицях 1-10 30 31 83855 32 33 83855 34 35 83855 36 37 83855 38 39 83855 40 41 83855 42 43 (а) означає, що R12 є -H і R 14 є -CH3. (б) означає, що R12 є -CH 31 R14 є -H (в) означає, що R12 і R14 є кожен -H. 83855 44 45 83855 46 47 83855 48 49 83855 50 51 83855 52 53 83855 54 55 83855 56 (б) означає, що R12 є -CH 3 і R14 є -H. (в) означає, що R12 і R14 є кожен -H. 57 83855 58 59 83855 60