Похідні 2-(1н-індолілсульфаніл)ариламіну для застосування в лікуванні афективних розладів, болю, adhd та стресового нетримання сечі

1. Сполуки загальної формули І у вигляді вільної основи або їх солі R7 ЛІКУВАННІ (19) 1 В 3 82610 4 представляє зв'язок, коли Z являє собою СН або 5. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-4, де R10 є N. вибраним з групи, що складається з водню та С 1-62. Сполука за п. 1, де кожний з R1-R4 є незалежно алк(ен/ін)ілу. вибраним з групи, що складається з водню, гало6. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-5, де пункгену та С1-6-алк(ен/ін)ілу. тирна лінія представляє зв'язок та Z являє собою 3. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-2, де R 5 є атом вуглецю. вибраним з групи, що складається з водню та С 1-67. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-5, де Z явалк(ен/ін)ілу. ляє собою атом азоту та пунктирна лінія не пред4. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-3, де кожставляє зв'язок. ний з R6-R9 є незалежно вибраним з групи, що 8. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-5, де Z явскладається з водню, галогену, нітро, С1-6ляє собою СН та пунктирна лінія не представляє алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси та С 1-6зв'язок. алк(ен/ін)іл-O-СО-. 9. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-8, де згадана сполука вибрана з наступного переліку сполук: Сполука № Назва 24 1 3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 4-метокси-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол метиловий естер 3-(2-піперазин-1іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол-7карбонової кислоти 5-нітро-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 6-хлор-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 6-метокси-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 6-фтор-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 7-метил-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 3-[2-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4іл)фенілсульфаніл]-1Н-індол 6-метил-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 4-фтор-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 5-фтор-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 4-метил-3-(4-метил-2-піперазин-1іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 6-фтор-3-(4-метил-2-піперазин-1іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 4-фтор-3-(4-метил-2-піперазин-1іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 7-фтор-3-(4-метил-2-піперазин-1іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 5-метокси-4-метил-3-(4-метил-2піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)1Н-індол 5-метокси-3-(4-метил-2-піперазин1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 7-метокси-3-(4-метил-2-піперазин1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 4-метокси-3-(4-метил-2-піперазин1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 4-хлор-3-(4-метил-2-піперазин-1іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 7-хлор-3-(4-метил-2-піперазин-1іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 1-метил-3-(4-метил-2-піперазин-1іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 25 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 44 45 46 47 48 49 3-метил-2-(4-метил-2-піперазин-1іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 2-метил-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 5-метил-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 4-метил-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 7-фтор-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 7-етил-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 5-метокси-4-метил-3-(2-піперазин1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 5-метокси-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 7-метокси-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 5-фтор-2-метил-3-(2-піперазин-1іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 5-хлор-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 4-хлор-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 7-хлор-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 1-метил-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 3-метил-2-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 6-метил-3-(4-метил-2-піперазин-1іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 2-метил-3-(4-метил-2-піперазин-1іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 5-метил-3-(4-метил-2-піперазин-1іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 7-метил-3-(4-метил-2-піперазин-1іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 3-(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 2-метил-3-(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 1-метил-3-(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 5-метил-3-(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 7-фтор-3-(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 6-фтор-3-(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 5 5-метокси-4-метил-3-(2-піперидин4-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 4-фтор-3-(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 7-метил-3-(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 4-метил-3-(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 4-хлор-3-(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 6-хлор-3-(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 5-фтор-3-(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол 5-метокси-3-(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1H-індол 5-хлор-3-(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1H-індол 7-метокси-3-(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1H-індол 7-хлор-3-(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1H-індол 7-етил-3-(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1H-індол 3-метил-2-(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1H-індол 6-метил-3-(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1H-індол 5-фтор-2-метил-3-(2-піперидин-4іл-фенілсульфаніл)-1H-індол 82610 6 18. Застосування за п. 17, де згаданим розладом 50 або захворюванням є афективний розлад. 19. Застосування за п. 18, де афективним розла51 дом є депресивний розлад, такий як глибокий депресивний розлад, постнатальна депресія, дисти52 мія або депресія, пов'язана з біполярним розладом, альцгеймеризмом, психозом або паркі53 нсонізмом. 20. Застосування за п. 18, де афективним розла54 дом є тривожний розлад, такий як генералізований тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, 55 посттравматичний стресовий розлад, обсесивнокомпульсивний розлад, панічний розлад, панічні 56 атаки, специфічні фобії, соціальна фобія та агорафобія. 57 21. Застосування за п. 17, де згаданим розладом або захворюванням є больовий розлад, такий як 58 синдром фіброміалгії, загальний біль, біль в спині, плечовий біль, головний біль, а також біль при 59 пробудженні та протягом добової активності. 22. Застосування за п. 17, де згаданий розлад або 60 захворювання є розладом дефіциту ува ги з гіперактивністю. 61 23. Застосування за п. 17, де згаданий розлад або захворювання є стресовим нетриманням сечі. 62 24. Застосування фармацевтичної композиції, вказаної в п. 10, для інгібування переносників серото63 ніну, норадреналіну та до фаміну. 25. Застосування за п. 24 для лікування захворю64 вання або розладу, де комбінований інгібітор зворотного захоплення серотоніну, норепінефрину та дофаміну є корисним. у вигляді вільної основи або їх солей. 26. Застосування за п. 25, де згаданим розладом 10. Фармацевтична композиція, що містить сполуабо захворюванням є афективний розлад. ку, вказану в будь-якому одному з пп. 1-9, та при27. Застосування за п. 26, де афективним розланаймні один фармацевтично прийнятний носій або дом є депресивний розлад, такий як глибокий дерозріджувач. пресивний розлад, постнатальна депресія, дисти11. Застосування фармацевтичної композиції, вкамія або депресія, пов'язана з біполярним заної в п. 10, для інгібування переносника сероторозладом, альцгеймеризмом, психозом або паркініну. нсонізмом. 12. Застосування за п. 11 для лікування захворю28. Застосування за п. 26, де афективним розлавання або розладу, де інгібітор зворотного захопдом є тривожний розлад, такий як генералізований лення серотоніну є корисним. тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, 13. Застосування за п. 12, де згаданим розладом посттравматичний стресовий розлад, обсесивноабо захворюванням є афективний розлад. компульсивний розлад, панічний розлад, панічні 14. Застосування за п. 13, де афективним розлаатаки, специфічні фобії, соціальна фобія та агодом є депресивний розлад, такий як глибокий дерафобія. пресивний розлад, постнатальна депресія, дисти29. Застосування за п. 25, де згаданим розладом мія або депресія, пов'язана з біполярним або захворюванням є больовий розлад, такий як розладом, альцгеймеризмом, психозом або паркісиндром фіброміалгії, загальний біль, біль в спині, нсонізмом. плечовий біль, головний біль, а також біль при 15. Застосування за п. 13, де афективним розлапробудженні та протягом добової активності. дом є тривожний розлад, такий як генералізований 30. Застосування за п. 25, де згаданий розлад або тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, захворювання є розладом дефіциту ува ги з гіперпосттравматичний стресовий розлад, обсесивноактивністю. компульсивний розлад, панічний розлад, панічні 31. Застосування за п. 25, де згаданий розлад або атаки, специфічні фобії, соціальна фобія та агозахворювання є стресовим нетриманням сечі. рафобія. 32. Застосування фармацевтичної композиції, вка16. Застосування фармацевтичної композиції, вказаної в п. 10, для інгібування переносників серотозаної в п. 10, для інгібування переносників серотоніну та дофаміну. ніну та норадреналіну. 33. Застосування за п. 32 для лікування захворю17. Застосування за п. 16 для лікування захворювання або розладу, де комбінований інгібітор звовання або розладу, де комбінований інгібітор зворотного захоплення серотоніну та дофаміну є коротного захоплення серотоніну та норепінефрину рисним. є корисним. 34. Застосування за п. 33, де згаданим розладом або захворюванням є афективний розлад. 7 82610 8 35. Застосування за п. 34, де афективним розла36. Застосування за п. 34, де афективним розладом є депресивний розлад, такий як глибокий дедом є тривожний розлад, такий як генералізований пресивний розлад, постнатальна депресія, диститривожний розлад, соціальний тривожний розлад, мія або депресія, пов'язана з біполярним посттравматичний стресовий розлад, обсесивнорозладом, альцгеймеризмом, психозом або паркікомпульсивний розлад, панічний розлад, панічні нсонізмом. атаки, специфічні фобії, соціальна фобія та агорафобія. Цей винахід відноситься до сполук, які є інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та переважно також інгібіторами зворотного захоплення норепінефрину та/або інгібіторами зворотного захоплення дофаміну, та до медичного застосування таких сполук, наприклад, в лікуванні афективних розладів, больових розладів, розладу дефіциту уваги з гіперактивністю (ADHD) та стресового нетримання сечі (нетримання сечі при напруженні). Більшість сучасних доступних антидепресантів можуть бути систематизовані за 3 класами: інгібітори моноаміноксидази (МАОІ), блокатори транспортерного зворотного захоплення біогенних амінних нейромедіаторів [серотоніну (5-НТ), норепінефрину (NE) та дофаміну (D A)], та модулятори, зокрема, блокатори одного або декількох 5-НТ і/або NE-рецепторів. Оскільки депресія пов'язана з відносною недостатністю біогенних амінів, то застосування блокаторів 5-НТ і/або NE-рецепторів (тобто, 5-НТ і/або NE-антагоністів) не виявилося дуже успішним в лікуванні депресії і тривожного розладу, і переважні та найбільш ефективні на сьогодні прийоми лікування засновані на посиленні нейротрансмісії 5-НТ і/або NE шляхом блокування їх зворотного захоплення з синаптичної щілини [Slattery, D.A. et al., "The evolution of antidepressant mechanisms", Fundamental and Clinical Pharmacology, 2004, 18, 121; Schloss, P. etal., "New insights into the mechanism of antidepressant therapy", Pharmacology and Therapeutics, 2004, 102, 47-60]. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (позначені далі як "SSRI") стали терапевтичними засобами першого ряду в лікуванні депресії, деяких форм тривоги і соціальних фобій, оскільки вони переважно є ефективними, високотолерантними засобами і мають сприятливий профіль безпеки порівняно з класичними трициклічними антидепресантами. Лікарськими засобами, що називаються SSRI, є, наприклад, флуоксетин, сертралін і пароксетин. Проте, клінічні дослідження відносно депресії демонструють, що нечутливість до відомих SSRI є істотною, аж до 30%. Іншим чинником, який часто не враховується при лікуванні антидепресантами, є затримка в терапевтичному ефекті SSRI. Іноді симптоми навіть погіршуються протягом перших тижнів лікування. Крім того, сексуальна дисфункція переважно є побічним ефектом звичайних SSRI. Відповідно, існує необхідність в пошуку сполук, здатних поліпшити лікування депресії та інших захворювань, пов'язаних з серотоніном. Більш нова стратегія була досягнута розробкою подвійних інгібіторів зворотного захоплення, наприклад, комбінований вплив інгібування зворо тного захоплення серотоніну та інгібування зворотного захоплення норепінефрину, NE (норепінефрин також називають норадреналіном, NA) на депресію вивчався в клінічних дослідженнях сполук, таких як дулоксетин [Wong, "Duloxetin (LY248686): an inhibitor of serotonin and noradrenalin uptake and an antidepressant drug candidate", Expert Opinion on Investigation^ Drugs, 1998, 7, 10, 16911699] і венлафаксин [Khan-A et al, 30, "Venlafaxin in depressed outpatients", Psychopharmacology Bulletin, 1991, 27, 141-144]. Сполуки, що мають подібний подвійний ефект, також називають "SNRI", "інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну", або "NSRI", "інгібітори зворотного захоплення норадреналіну і серотоніну". Оскільки лікування селективним інгібітором зворотного захоплення NE, ребокситином, було показано для стимуляції 5-НТ нейронів і опосередкування вивільнення 5-НТ в мозку [Svensson Т. et al, J. Neural. Transmission, 2004, 111, 127], то можливим є синергічний ефект при застосуванні SNRI в лікуванні депресії або тривожного розладу. Застосуванням SNRI в клінічних дослідженнях було продемонстровано отримання корисного ефекту при болю (наприклад, синдромі фіброміалгії, загального болю, болю в спині, плечовому болю, головному болю, болю при пробудженні та протягом добової активності) і особливо при болю, пов'язаному з депресією [Berk, M. Expert Rev. Neurotherapeutics 2003, 3,47-451; Fishbain, D. Α., et al, "Evidence-based data from animal and human experimental studies on pain relief with antidepressants: A structured review" Pain Medicine 2000 1:310-316]. В клінічних дослідженнях SNRI також продемонстрували отримання корисного ефекту при розладі дефіциту ува ги з гіперактивністю (ADHD) [Ν. Μ. Mukaddes; Venlafaxin in attention deficit hyperactivity disorder, European Neuropsychopharmacology, Volume 12, Supplement 3, October 2002, Page 421]. Крім того, показано, що SNRI є е фективними для лікування стресового нетримання сечі [Dmochowski R. R. et al. "Duloxetine versus placebo for the treatment of North American women with stress urinary incontinence", Journal of Urology 2003, 170:4, 1259-1263]. В [статті Naranjo, С. et al." The role of the brain reward system in depression" Prog. NeuroPsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2001, 25, 781823], описані клінічні та доклінічні дані щодо зв'язку між недостатньою кількістю позаклітинного дофаміну в мезокортиколімбічній системі та ангедонією, яка є одним з головних симптомів депресії. Крім того, Axford L. зі співавторами описали розробку потрійних інгібіторів зворотного захоп 9 82610 10 лення 5-НТ, NE і DA для лікування депресії [2003, 1989, Collect. Czeck Chem. Commun., 54, 3294Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 13, 32773338] також описані різні похідні дифенілсульфідів, 3280: "Bicyclo[2.2.1.]heptanes as novel triple re"фенілтіобензиламіни", як антидепресанти. Крім uptake inhibitors for the treatment of depression"]. того, дифенілсульфіди також описані в US Веллбутрин (бупропіон), який має активність щодо 3803143 та запропоновані для застосування як зворотного захоплення DA in vitro та in vivo, покаантидепресанти. зує антидепресантну е фективність. Інші комплексні дослідження показали, що деяка додаткова спорідненість до сайтів захоплення DA може привести до деякого клінічного ефекту [Nelson, J. С. J. Clin. Psychiatry 1998, 59, 65; Masand P. S. et al. Depression Anxiety 1998, 7, 89; Bodkin, J. A. et al. J. Clin. Psychiatry 1997, 58, 137]. Було показано, що комбінація SSRI та інгібітоВ [публікації К. Sindelar et al., "Collection of ра зворотного захоплення норепінефрину та доCzechoslovak Chemical Communications, (1991), фаміну має кращу ефективність у пацієнтів, які не 56(2), 449-58, by K. Sindelar et al"] описані сполуки відкликаються на SSRI [Lam R. W. et al. "Citalopram формули (IIВ), в яких одне з кілець заміщене тіоand Bupropion-SR: Combining Versus Switching in феновим циклом, з оцінкою їх селективності як Patients With Treatment-Resistant Depression." J. інгібіторів зворотного захоплення 5-НТ та інгібітоClin. Psychiatry 2004, 65, 337-340]. рів зворотного захоплення NA, відповідно, для Є клінічно очевидне припущення, що комбіназастосування як антидепресантів. ція SSRI та інгібітора зворотного захоплення норепінефрину та дофаміну викликає меншу сексуальну дисфункцію, ніж лікування тільки за допомогою SSRI [Kennedy S. H. et al. " Combining Bupropion SR With Venlafaxine, Paroxetine, or Duloxetine: A Preliminary Report on Pharmacokinetic, Therapeutic, and Sexual Dysfunction Effects" J. Clin. Psychiatry 2002, 63, 181-186]. Дифенілсульфіди формули II та їх модифікації Цим винаходом запропоновані похідні 2-(1Нбули описані як інгібітори зворотного захоплення індолілсульфаніл)ариламіну формули І, які є інгібісеротоніну та запропоновані для застосування в торами зворотного захоплення серотоніну. В певлікуванні депресії, порівняй, наприклад, з ному аспекті цього винаходу пропонуються сполу[WO03029232(A1)]. ки, які мають комбінований ефект інгібування зворотного захоплення серотоніну та інгібування зворотного захоплення норепінефрину. В іншому певному аспекті цього винаходу пропонуються сполуки, які мають комбінований ефект інгібування зворотного захоплення серотоніну та інгібування зворотного захоплення дофаміну. Крім того, певні сполуки є також потрійними інгібіторами зворотного захоплення 5-НТ, NE та DA. Одним предметом цього винаходу є пропозиція сполук, які є інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. Іншим предметом цього винаходу є пропозиція сполук, які є як інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, так і інгібіторами зворотноВищевказаний документ не розкриває сполук, го захоплення норадреналіну. Іще одним предмещо містять індольну групу, таких як індолілсультом цього винаходу є пропозиція сполук, які є як фанілариламіни цього винаходу. інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, так Дифенілсульфіди формули (НА) та їх модифіі інгібіторами зворотного захоплення дофаміну. кації були розкриті як інгібітори зворотного захопІще одним предметом цього винаходу є пропозилення серотоніну і запропоновані для застосуванція сполук, які є інгібіторами зворотного захоплення в лікуванні депресії, порівняй, наприклад, з [US ня серотоніну, інгібіторами зворотного захоплення 5095039, US 4056632, ЕР 396827 Α1 та WO норадреналіну та інгібіторами зворотного захоп9312080]. У [патенті ЕР 402097] описуються галолення дофаміну. гензаміщені дифенілсульфіди як селективні інгібіСполуки цього винаходу є заміщеними похідтори серотоніну для лікування депресії. Аналогічно ними індолу загальної формули І у вигляді вільної [WO 9717325] розкриває похідні Ν,Ν-диметил-2основи або їх солей (арилтіо)бензиламіну як селективні інгібітори транспорту серотоніну і пропонує їх застосування як антидепресантів. В [публікації J. Jilek et ah, 11 82610 12 тільки ними, циклопропеніл, циклопентеніл і циклогексеніл. У виразах "С3-8-циклоалк(ен)іл-С 1-6алк(ен/ін)іл", "С1-6-алк(ен/ін)іламіно", "ді-(С1-6алк(ен/ін)іл)аміно", "С1-6-алк(ен/ін)ілкарбоніл", "С1-6алк(ен/ін)іламінокарбоніл", "ді-(С1-6алк(ен)іл)амінокарбоніл", "С1-6-алк(ен/ін)ілокси", "С1-6-алк(ен/ін)ілсульфаніл", "галоген-С 1-6алк(ен/ін)іл", "галоген-С 1-6-алк(ен/ін)ілсульфоніл", "галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілсульфаніл", "С1-6алк(ен/ін)іл-О-СО-" та "С1-6-алк(ен/ін)ілсульфоніл" де Z, пунктирна лінія та R1-R10 є такими, як витерміни "С3-8-циклоалк(ен)іл", "С1-6-алк(ен/ін)іл", значено нижче. "С1-6алк(ен)іл" та "галоген" є такими, як визначено Цим винаходом пропонуються сполуки, згідно вище. з вищевказаним, для застосування як лікарський Цей винахід відноситься до похідних 2-(1Hзасіб. індолілсульфаніл)ариламіну, які є інгібіторами Цим винаходом пропонується фармацевтична зворотного захоплення серотоніну, певні з цих композиція, яка містить сполуку, згідно з вищевкасполук є також інгібіторами зворотного захоплення заним, та принаймні один фармацевтично прийнянорадреналіну. Крім того, певні сполуки цього витний носій або розріджувач. находу є інгібіторами зворотного захоплення сероЦим винаходом пропонується застосування тоніну та інгібіторами зворотного захоплення досполуки, згідно з вищевказаним, для одержання фаміну. Крім того, певні сполуки цього винаходу є лікарського засобу для лікування афективних розінгібіторами зворотного захоплення серотоніну, ладів, больових розладів, ADHD та стресового інгібіторами зворотного захоплення норадреналіну нетримання сечі. та інгібіторами зворотного захоплення дофаміну. Винахід, крім того, стосується застосування Відповідно, сполуки цього винаходу розглядаютьсполуки, згідно з вищевказаним, в способі лікуванся як придатні для лікування афективних розладів, ня афективних розладів, больових розладів, ADHD таких як, наприклад, депресія та тривога. та стресового нетримання сечі. Цей винахід відноситься до сполук, представВизначення замісників лених загальною формулою І, у вигляді вільної Термін "гетероатом" відноситься до атомів основи або її солей азоту, кисню або сірки. "Гало" означає галоген. Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. Вираз "С1-6-алк(ен/ін)іл" означає С1-6-алкільну, С2-6-алкенільну або С2-6-алкінільну груп у. Вираз "С1-6-алк(ен)іл" означає С1-6-алкільну або С2-6-алкенільну груп у. Термін "С1-6-алкіл" відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, що має від одного до шести атомів вуглецю включно, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил2-пропіл і 2-метил-1-пропіл. де Термін "С2-6-алкеніл" означає групи, що міспунктирна лінія представляє необов'язковий тять від двох до шести атомів вуглецю, включаючи зв'язок; один подвійний зв'язок, включаючи, але не обмета жуючись тільки ними, етеніл, пропеніл і бутеніл. кожний з R1-R4 є незалежно вибраним з групи, Така С2-6-алкенільна група може бути розгалужещо складається з водню, галогену, ціано, нітро, С1ною або нерозгалуженою. С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-86-алк(ен/ін)ілу, Термін "С2-6-алкініл" означає групи, що містять циклоалк(ен)іл-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, аміно, С1-6від двох до шести атомів вуглецю, включаючи алк(ен/ін)іламіно, ді-(С1-6-алк(ен/ін)іл)аміно, С1-6один потрійний зв'язок, включаючи, але не обмеалк(ен/ін)ілкарбонілу, амінокарбонілу, С1-6жуючись тільки ними, етиніл, пропініл і бутиніл. алк(ен/ін)іламінокарбонілу, ді-(С1-6Така С2-6-алкінільна група може бути розгалужеалк(ен)іл)амінокарбонілу, гідрокси, С1-6ною або нерозгалуженою. алк(ен/ін)ілокси, С1-6-алк(ен/ін)ілсульфанілу, галоВираз "С3-8-циклоалк(ен)іл" означає С3-8ген-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С 1-6циклоалкільну або С 3-8-циклоалкенільну гр упу. алк(ен/ін)ілсульфонілу, галоген-С 1-6Термін "С3-8-циклоалкіл" означає моноциклічний алк(ен/ін)ілсульфанілу та С 1-6або біциклічний карбоцикл, що містить від трьох алк(ен/ін)ілсульфонілу; до восьми С-атомів, включаючи, але не обмежуюта чись тільки ними, циклопропіл, циклопентил і цикR5 є вибраним з групи, що складається з водлогексил. Термін "С3-8-циклоалкеніл" означає моню, галогену, ціано, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8ноциклічний або біциклічний карбоцикл, що циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С 1-6містить від трьох до восьми С-атомів і один поалк(ен/ін)ілу, аміно, С1-6-алк(ен/ін)iламіно, дi-(С1-6двійний зв'язок, включаючи, але не обмежуючись алк(eн/ін)іламіно, С1-6-алк(ен/ін)ілкарбонілу, аміно 13 82610 14 карбонілу, С1-6-алк(ен/ін)іламінокарбонілу, ді-(С1-6принаймні один з R1-4 являє собою С1-6алк(ен)іл)амінокарбонілу, гідрокси, С1-6алк(ен/ін)іл, такий як метил. алк(ен/ін)ілокси, С1-6-алк(ен/ін)ілсульфанілу, галоВ наступному варіанті сполуки формули І, R1 ген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С 1-6являє собою водень. алк(ен/ін)ілсульфонілу, галоген-С 1-6В наступному варіанті сполуки формули І, R2 є алк(ен/ін)ілсульфанілу та С 1-6вибраним з групи, що складається з водню, С1-6алк(ен/ін)ілсульфонілу; алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу та С 3-8та циклоалк(ен)іл-С 1-6-алк(ен/ін)ілу. Звичайно, R2 є кожний з R6-R9 є незалежно вибраним з групи, вибраним з групи, що складається з водню та С 1-6що складається з водню, галогену, ціано, нітро, С1алк(ен/ін)ілу. Для подальшої ілюстрації, без обмеС3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8ження винаходу, варіантом R2 є водень; іншим 6-алк(ен/ін)ілу, циклоалк(ен)іл-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, аміно, С1-6варіантом R2 є С1-6-алк(ен/ін)іл, звичайно С 1-6алк(ен/ін)іламіно, ді-(С1-6-алк(ен/ін)іл)аміно, С1-6алкіл, такий як метил. алк(ен/ін)ілкарбонілу, амінокарбонілу, С1-6В наступному варіанті сполуки формули І, R3 алк(ен/ін)іламінокарбонілу, ді-(С1-6являє собою водень. алк(ен)іл)амінокарбонілу, гідрокси, С1-6В наступному варіанті сполуки формули І, R4 є алк(ен/ін)ілокси, С1-6-алк(ен/ін)ілсульфанілу, галовибраним з групи, що складається з водню, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С 1-6гену та ціано. Звичайно, R4 є вибраним з групи, що алк(ен/ін)ілсульфонілу, галоген-С 1-6складається з водню та галогену. Для подальшої алк(ен/ін)ілсульфанілу, С1-6-алк(ен/ін)ілсульфонілу ілюстрації, без обмеження винаходу, варіантом R4 та С1-6-алк(ен/ін)іл-О-СО-; є водень; іншим варіантом R4 є галоген, такий як та фтор. R10 є вибраним з групи, що складається з водВ наступному варіанті сполуки формули І, R5 є ню, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу та С 3-8вибраним з групи, що складається з галогену, ціациклоалк(ен)іл-С 1-6-алк(ен/ін)ілу; но, аміно, С1-6-алк(ен/ін)іламіно, ді-(С1-6та алк(ен/ін)іл)аміно, С1-6-алк(ен/ін)ілкарбонілу, аміΖ є вибраним з групи, що складається з Ν, СН нокарбонілу, С1-6-алк(ен/ін)іламінокарбонілу, ді-С1та С, за умови, що пунктирна лінія представляє гідрокси, С1-66-алк(ен)іл)амінокарбонілу, зв'язок, коли Ζ являє собою С, та за умови, що алк(ен/ін)ілокси, С1-6-алк(ен/ін)ілсульфанілу, галопунктирна лінія не представляє зв'язок, коли Ζ ген-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С 1-6являє собою N або СН. алк(ен/ін)ілсульфонілу, галоген-С 1-6В одному варіанті сполуки формули І, пунктиалк(ен/ін)ілсульфанілу та С 1-6рна лінія ---- представляє зв'язок. В іншому варіаналк(ен/ін)ілсульфонілу; в іншому варіанті R5 є вибті сполуки формули І, пунктирна лінія ---- не предраним з групи, що складається з водню, С1-6ставляє зв'язок. алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу та С 3-8В наступному варіанті сполуки формули І, пунциклоалк(ен)іл-С 1-6-алк(ен/ін)ілу. Звичайно, R5 є ктирна лінія ---- не представляє зв'язок та Ζ являє вибраним з групи, що складається з водню та С 1-6собою атом азоту. В наступному варіанті сполуки алк(ен/ін)ілу. Для подальшої ілюстрації, без обмеформули І, пунктирна лінія ---- не представляє ження винаходу, варіантом R5 є водень; іншим зв'язок та Ζ являє собою СН. В наступному варіанваріантом R5 є С1-6-алк(ен/ін)іл, звичайно С 1-6ті сполуки формули І, п унктирна лінія ---- предстаалкіл, такий як метил. вляє зв'язок та Ζ являє собою атом вуглецю. В наступному варіанті сполуки формули І, R5 В наступному варіанті сполуки формули І, коприєднаний в положенні 2 індольної складової. В жний з R1-4 є незалежно вибраним з групи, що наступному варіанті сполуки формули І, R5 приєдскладається з нітро, аміно, С1-6-алк(ен/ін)іламіно, наний в положенні 3 індольної складової. ді-(С1-6-алк(ен/ін)іл)аміно, С1-6В наступному варіанті сполуки формули І, коалк(ен/ін)ілкарбонілу, амінокарбонілу, С1-6жний з R6"9 є незалежно вибраним з групи, що алк(ен/ін)іламінокарбонілу, ді-(С1-6складається з аміно, С1-6-алк(ен/ін)іламіно, ді-(С1-6алк(ен)іл)амінокарбонілу, гідрокси, С1-6алк(ен/ін)іл)аміно, С1-6-алк(ен/ін)ілкарбонілу, аміалк(ен/ін)ілокси, С1-6-алк(ен/ін)ілсульфанілу, галонокарбонілу, С1-6-алк(ен/ін)іламінокарбонілу, ді-(С1ген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С 1-6гідрокси, С1-66-алк(ен)іл)амінокарбонілу, алк(ен/ін)ілсульфонілу, галоген-С 1-6алк(ен/ін)ілсульфанілу, галоген-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, алк(ен/ін)ілсульфанілу та С 1-6галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілсульфонілу, галоген-С 1-6алк(ен/ін)ілсульфонілу; в іншому варіанті кожний з алк(ен/ін)ілсульфанілу та С 1-6R1-4 є незалежно вибраним з групи, що складаєтьалк(ен/ін)ілсульфонілу; в іншому варіанті кожний з ся з водню, галогену, ціано, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8R6-9 є незалежно вибраним з групи, що складаєтьциклоалк(ен)ілу та С 3-8-циклоалк(ен)іл-С 1-6ся з водню, галогену, ціано, нітро, С1-6алк(ен/ін)ілу. Звичайно, кожний з R1-4 є незалежно алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8вибраним з групи, що складається з водню, галоциклоалк(ен)іл-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6гену та С 1-6-алк(ен/ін)ілу. Для подальшої ілюстраалк(ен/ін)ілокси та С 1-6-алк(ен/ін)іл-О-СО-. Звичайції, без обмеження винаходу, варіант здійснення но, кожний з R6-9 є незалежно вибраним з групи, 1-4 стосується таких сполук, де принаймні один з R що складається з водню, галогену, нітро, С1-6являє собою водень; в наступному варіанті здійсалк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси та С 1-6нення принаймні один з R1-4 являє собою галоген, алк(ен/ін)іл-О-СО-. Для подальшої ілюстрації, без такий як фтор; в наступному варіанті здійснення обмеження винаходу, варіант здійснення стосується таких сполук, де принаймні один з R6-9 являє 15 82610 16 собою водень; в наступному варіанті здійснення такий як хлор або фтор; іншим варіантом R9 є С1-6принаймні один з R6-9 являє собою галоген, такий алк(ен/ін)іл, звичайно С 1-6-алкіл, такий як метил як хлор або фтор; в наступному варіанті здійсненабо етил; іншим варіантом R9 є С1-66-9 ня принаймні один з R являє собою нітро; в наалк(ен/ін)ілокси, звичайно С 1-6-алкілокси, наприступному варіанті здійснення принаймні один з R6-9 клад метокси; іншим варіантом R9 є С1-6являє собою С 1-6-алк(ен/ін)іл, звичайно С1-6-алкіл, алк(ен/ін)іл-О-СО-, звичайно С 1-6-алкіл-О-СО-, натакий як метил або етил; в наступному варіанті приклад Ме-О-СО-. здійснення принаймні один з R6-9 являє собою С 1-6В наступному варіанті сполуки формули І, R10 алк(ен/ін)ілокси, звичайно С 1-6-алкілокси, наприє вибраним з групи, що складається з водню та С 1клад метокси; в наступному варіанті здійснення 6-алк(ен/ін)ілу. Для подальшої ілюстрації, без обпринаймні один з R6-9 являє собою С1-6меження винаходу, варіантом R10 є водень; іншим алк(ен/ін)іл-О-СО-, звичайно С 1-6-алкіл-О-СО-, наваріантом R10 є С1-6-алк(ен/ін)іл, звичайно С 1-6приклад СН 3-О-СО-. алкіл, такий як метил. В наступному варіанті сполуки формули І, R6 є Для подальшої ілюстрації, без обмеження вивибраним з групи, що складається з водню, галонаходу, незалежні варіанти здійснення стосуються гену, ціано, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, таких сполук, де: С3-8-циклоалк(ен)іл-С 1-6-алк(ен/ін)ілу та С 1-6- галоген звичайно являє собою фтор або алк(ен/ін)ілокси. Звичайно, R6 є вибраним з групи, хлор; що складається з водню, галогену, С1-6- С1-6-алк(ен/ін)іл звичайно являє собою С 1-6алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси. Для подальшої алкіл, такий як метил; ілюстрації, без обмеження винаходу, варіантом R6 - С3-8-циклоалк(ен)іл звичайно являє собою С 3є водень, іншим варіантом R6 є галоген, такий як 8-циклоалкіл; хлор або фтор; іншим варіантом R6 є С1-6- С3-8-циклоалк(ен)іл-С 1-6-алк(ен/ін)іл звичайно алк(ен/ін)іл, звичайно С 1-6-алкіл, такий як метил; являє собою С 3-8-циклоалкіл-С 1-6-алкіл; іншим варіантом R6 є С1-6-алк(ен/ін)ілокси, звичай- С1-6-алк(ен/ін)іламіно звичайно являє собою но С 1-6-алкілокси, наприклад метокси. С1-6-алкіламіно; В наступному варіанті сполуки формули І, R7 є - ді-(С1-6-алк(ен/ін)іл)аміно звичайно являє совибраним з групи, що складається з водню, галобою ді-(С1-6-алкіл)аміно; гену, ціано, нітро, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8- С1-6-алк(ен/ін)ілкарбоніл звичайно являє социклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С 1-6бою С 1-6-алкілкарбоніл; алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси та С 1-6- С1-6-алк(ен/ін)іламінокарбоніл звичайно являє алк(ен/ін)іл-О-СО-. Звичайно, R7 є вибраним з грусобою С1-6-алкіламінокарбоніл; пи, що складається з водню, галогену, нітро, С1-6- ді-(С1-6-алк(ен)іл)амінокарбоніл звичайно явалк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси та С 1-6ляє собою ді-(С1-6-алкіл)амінокарбоніл; алк(ен/ін)іл-О-СО-. Для подальшої ілюстрації, без - С1-6-алк(ен/ін)ілокси звичайно являє собою обмеження винаходу, варіантом R7 є водень, інС1-6-алкокси, наприклад метокси; шим варіантом R7 є галоген, такий як хлор або - С1-6-алк(ен/ін)ілсульфаніл звичайно являє фтор; іншим варіантом R7 є нітро; іншим варіантом собою С 1-6-алкілсульфаніл, такий як метилсульR7 є С1-6-алк(ен/ін)іл, звичайно С1-6-алкіл, такий як фаніл; метил, іншим варіантом R7 є С1-6-алк(ен/ін)ілокси, - галоген-С 1-6-алк(ен/ін)іл звичайно являє созвичайно С1-6-алкілокси, наприклад метокси; іншим бою галоген-С1-6-алкіл, такий як трифторметил; варіантом R7 є С1-6-алк(ен/ін)іл-О-СО-, звичайно - галоген-С 1-6-алк(ен/ін)ілсульфоніл звичайно С1-6-алкіл-О-СО-, наприклад Ме-О-СО-. являє собою трифторметилсульфоніл; В наступному варіанті сполуки формули І, R8 є - галоген-С 1-6-алк(ен/ін)ілсульфаніл звичайно вибраним з групи, що складається з водню, галоявляє собою трифторметилсульфаніл; гену, ціано, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, - С1-6-алк(ен/ін)ілсульфоніл звичайно являє С3-8-циклоалк(ен)іл-С 1-6-алк(ен/ін)ілу та С 1-6собою С1-6-алкілсульфоніл. алк(ен/ін)ілокси. Звичайно, R8 є вибраним з групи, У наступному варіанті здійснення, цей винахід що складається з водню, галогену, С1-6стосується таких сполук, де 0, 1,2 або 3 з R1-10 відалк(ен/ін)ілу та С 1-6-алк(ен/ін)ілокси. Для подальрізняються від водню, звичайно 1 або 2 з R1-10 відшої ілюстрації, без обмеження винаходу, варіанрізняються від водню. У наступному варіанті здійстом R8 є водень; іншим варіантом R8 є галоген, нення 0 або 1 з R1-4 відрізняється від водню та 0, 1 8 такий як хлор або фтор; іншим варіантом R є С1-6або 2 з R6-9 відрізняються від водню. У наступному алк(ен/ін)іл, звичайно С 1-6-алкіл, такий як метил; варіанті здійснення, жоден з R1-10 не відрізняється 8 іншим варіантом R є С1-6-алк(ен/ін)ілокси, звичайвід водню. У наступному варіанті здійснення, один но С 1-6-алкілокси, наприклад метокси. з R1-10 відрізняється від водню. Наступний варіант 9 В наступному варіанті сполуки формули І, R є стосується таких сполук, де один з R1-4 відрізнявибраним з групи, що складається з водню, галоється від водню та жоден з R 6-10 не є воднем; у гену, ціано, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, наступному варіанті здійснення один з R6-10 відрізС3-8-циклоалк(ен)іл-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6няється від водню та жоден з R 1-4 не є воднем. У алк(ен/ін)ілокси та С 1-6-алк(ен/ін)іл-О-СО-. Звичайнаступному варіанті здійснення два з R1-10 відріз9 но, R є вибраним з групи, що складається з водняються від водню. Для подальшої ілюстрації, без ню, галогену, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6обмеження винаходу, варіант здійснення стосуалк(ен/ін)ілокси, С1-6-алк(ен/ін)іл-О-СО-. Для подається таких сполук, де жоден з R1-4 не відрізняютьльшої ілюстрації, без обмеження винаходу, варіася від водню та два з R6-9 відрізняються від водню; нтом R9 є водень; іншим варіантом R9 є галоген, в іншому варіанті один з R1-4 відрізняється від вод 17 82610 18 ню та один з R6-9 відрізняється від водню. У настуВ наступному варіанті сполуки формули IB, пному варіанті здійснення три з R1-10 відрізняються кожний з R1-4 є незалежно вибраним з групи, що від водню. Для подальшої ілюстрації, без обмескладається з водню та С 1-6-алк(ен/ін)ілу. ження винаходу, варіант здійснення стосується В наступному варіанті сполуки формули IB, R5 1-4 таких сполук, де один з R відрізняється від водявляє собою С 1-6-алк(ен/ін)іл. ню та два з R6-9 відрізняються від водню. В кожноВ наступному варіанті сполуки формули IB, му варіанті, як вказано, замісники, що залишилися, кожний з R6-9 є воднем. є воднями. В наступному варіанті сполуки формули IB, R10 Для подальшої ілюстрації, без обмеження виявляє собою водень. находу, В наступному варіанті сполуки формули І, пунваріант здійснення стосується таких сполук, де ктирна лінія не представляє лінію та Ζ являє соR1 відрізняється від водню; бою N. Такі сполуки охоплюються наведеною ниж інший варіант стосується таких сполук, де R2 че формулою ІС: відрізняється від водню; інший варіант стосується таких сполук, де R3 відрізняється від водню; інший варіант стосується таких сполук, де R4 відрізняється від водню; інший варіант стосується таких сполук, де R5 відрізняється від водню; інший варіант стосується таких сполук, де R6 відрізняється від водню; інший варіант стосується таких сполук, де R7 відрізняється від водню; інший варіант стосується таких сполук, де R8 відрізняється від водню; де R1-R10 є такими, як визначено для формули 9 інший варіант стосується таких сполук, де R І. Будь-який з варіантів здійснення, що відноситься відрізняється від водню; до формули І, є також варіантом здійснення фор10 інший варіант стосується таких сполук, де R мули ІС. відрізняється від водню. В наступному варіанті сполуки формули ІС, В наступному варіанті сполуки формули І, R5 кожний з R1-4 є незалежно вибраним з групи, що приєднаний в положенні 2 індолу. Такі сполуки складається з водню, галогену та С1-6-алк(ен/ін)ілу. охоплюються наведеною нижче формулою ІА: Звичайно, R1 являє собою водень; R2 являє собою водень або С1-6-алк(ен/ін)іл; R3 являє собою водень, та R4 являє собою водень або галоген. В наступному варіанті сполуки формули ІС, R5 являє собою водень або С1-6-алк(ен/ін)іл. В наступному варіанті сполуки формули ІС, кожний з R6'9 є незалежно вибраним з групи, що складається з водню, галогену, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С1-6-алк(ен/ін)іл-О-СО- та NO2. Звичайно, R6 являє собою водень, галоген, С1-6-алк(ен/ін)іл або С 1-6-алк(ен/ін)ілокси; R7 являє собою водень, галоген, С1-6-алк(ен/ін)іл, С1-6алк(ен/ін)ілокси або NO2; R8 являє собою водень, де Z, пунктирна лінія та R1-R10 є такими, як вигалоген, С1-6-алк(ен/ін)іл або С1-6-алк(ен/ін)ілокси; значено для формули І. Будь-який з варіантів здійта R9 являє собою водень, галоген, С1-6снення, що відноситься до формули І, є також ваалк(ен/ін)іл, С1-6-алк(ен/ін)ілокси або С 1-6ріантом здійснення формули ІА. алк(ен/ін)іл-О-СО-. В наступному варіанті сполуки формули І, R5 В наступному варіанті сполуки формули ІС, приєднаний в положенні 3 індолу. Такі сполуки R10 являє собою водень або С1-6-алк(ен/ін)іл. охоплюються наведеною нижче формулою IB: В наступному варіанті сполуки формули І, пунктирна лінія представляє лінію та Ζ являє собою С. Такі сполуки охоплюються наведеною нижче формулою ID: де Ζ, пунктирна лінія та R1-R10 є такими, як визначено для формули І. Будь-який з варіантів здійснення, що відноситься до формули І, є також варіантом здійснення формули ІВ. 19 де R1-R10 є такими, як визначено для формули І. Будь-який з варіантів здійснення, що відноситься до формули І, є також варіантом здійснення формули ID. В наступному варіанті сполуки формули ID, кожний з R1-R10 є атомом водню. В наступному варіанті сполуки формули І, пунктирна лінія не представляє лінію та Ζ являє собою СН. Такі сполуки охоплюються наведеною нижче формулою IE: Сполука № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 82610 20 де R1-R10 є такими, як визначено для формули І. Будь-який з варіантів здійснення, що відноситься до формули І, є також варіантом здійснення формули IE. В наступному варіанті сполуки формули IE, кожний з R1-4 є воднем. В наступному варіанті сполуки формули IE, R5 являє собою водень або С1-6-алк(ен/ін)іл. В наступному варіанті сполуки формули IE, кожний з R6-9 являє собою водень, галоген, С1-6алк(ен/ін)іл або С 1-6-алк(ен/ін)ілокси. Звичайно, R6 являє собою водень, галоген або С1-6-алк(ен/ін)іл; R7 являє собою водень, галоген, С1-6-алк(ен/ін)іл або С1-6-алк(ен/ін)ілокси; R8 являє собою водень або галоген; R9 являє собою водень, галоген, С1-6алк(ен/ін)іл або С 1-6-алк(ен/ін)ілокси. В наступному варіанті сполуки формули IE, R10 являє собою водень або С1-6-алк(ен/ін)іл. В наступному варіанті сполуки формули І, згадана сполука є вибраною з наступного переліку сполук Назва 3-(2-Піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 4-Метокси-3-(2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол Метиловий естер 3-(2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол-7-карбонової кислоти 5-Нітро-3-(2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 6-Хлор-3-(2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 6-Метокси-3-(2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 6-Фтор-3-(2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 7-Метил-3-(2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 3-[2-(1,2,3,6-Тетрагідропіридин-4-іл)фенілсульфаніл]-1Н-індол 6-Метил-3-(2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 4-Фтор-3-(2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 5-Фтор-3-(2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 4-Метил-3-(4-метил-2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 6-Фтор-3-(4-метил-2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 4-Фтор-3-(4-метил-2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 7-Фтор-3-(4-метил-2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 5-Метокси-4-метил-3-(4-метил-2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 5-Метокси-3-(4-метил-2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 7-Метокси-3-(4-метил-2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 4-Метокси-3-(4-метил-2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 4-Хлор-3-(4-метил-2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 7-Хлор-3-(4-метил-2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 1-Метил-3-(4-метил-2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 3-Метил-2-(4-метил-2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 2-Метил-3-(2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 5-Метил-3-(2-пшеразин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 4-Метил-3-(2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 7-Фтор-3-(2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 7-Етил-3-(2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 5-Метокси-4-метил-3-(2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 5-Метокси-3-(2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 7-Метокси-3-(2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 5-Фтор-2-метил-3-(2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 5-Хлор-3-(2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 4-Хлор-3-(2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 7-Хлор-3-(2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 1-Метил-3-(2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 3-Метил-2-(2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 6-Метил-3-(4-метил-2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 40 41 42 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 21 82610 22 2-Метил-3-(4-метил-2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 5-Метил-3-(4-метил-2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 7-Метил-3-(4-метил-2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 3-(2-Піперидин-4-іл-фенілсульфаніл)-1Η-індол 2-Метил-3-(2-піперидин-4-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 1-Метил-3-(2-піперидин-4-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 5-Метил-3-(2-піперидин-4-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 7-Фтор-3-(2-піперидин-4-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 6-Фтор-3-(2-піперидин-4-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 5-Метокси-4-метил-3-(2-піперидин-4-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 4-Фтор-3-(2-піперидин-4-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 7-Метил-3-(2-піперидин-4-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 4-Метил-3-(2-піперидин-4-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 4-Хлор-3-(2-піперидин-4-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 6-Хлор-3-(2-піперидин-4-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 5-Фтор-3-(2-піперидин-4-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 5-Метокси-3-(2-піперидин-4-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 5-Хлор-3-(2-піперидин-4-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 7-Метокси-3-(2-піперидин-4-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 7-Хлор-3-(2-піперидин-4-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 7-Етил-3-(2-піперидин-4-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 3-Метил-2-(2-піперидин-4-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 6-Метил-3-(2-піперидин-4-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол 5-Фтор-2-метил-3-(2-піперидин-4-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол у вигляді вільної основи або їх солей. Кожна з цих сполук розглядається як специфічний варіант, та вони можуть бути заявлені окремими пунктами формули. Цей винахід включає вільну основу та солі сполук винаходу, звичайно фармацевтично прийнятні солі. Солі за винаходом включають фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, фармацевтично прийнятні солі металів, солі амонію і алкілованого амонію. Солі за винаходом є переважно кислотноадитивними солями. Кислотно-адитивні солі цього винаходу є переважно фармацевтично прийнятними солями сполук винаходу, утворених з нетоксичними кислотами. Кислотно-адитивні солі включають солі як неорганічних кислот, так і органічних кислот. Приклади відповідних неорганічних кислот включають хлористоводневу, бромистоводневу, йодистоводневу, фосфорну, сірчану, сульфамінову, азотну кислоти і тому подібні. Приклади відповідних органічних кислот включають мурашину, оцтову, трихлороцтову, три фтороцтову, пропіонову, бензойну, коричну, лимонну, фумарову, гліколеву, ітаконову, молочну, метансульфонову, малеїнову, яблучн у, малонову, мигдалеву, щавлеву, пікринову, піровиноградну, саліцилову, бурштинову, метансульфонову, етансульфонову, винну, аскорбінову, памову, бісметиленсаліцилову, етандисульфонову, глюконову, цитраконову, аспарагінову, стеаринову, пальмітинову, EDTA (етилендіамінтетраоцтову), гліколеву, п-амінобензойну, глутамінову, бензолсульфонову, п-толуолсульфонову кислоти, теофіліноцтові кислоти, а також 8галогентеофіліни, наприклад, 8-бромтеофілін тощо. Наступні приклади фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей неорганічних та органічних кислот включають фармацевтично прийнятні солі, перелічені в [статті J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2], яку включено сюди шляхом посилання. Також запропоновані фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, що є гідратами, які здатні утворювати сполуки даного винаходу. Приклади солей металів включають солі літію, натрію, калію, магнію та їм подібні. Приклади солей амонію і алкілованого амонію включають солі амонію, метил-, диметил-, триметил-, етил-, гідроксіетил, діетил-, н-бутил-, втор-бутил-, трет-бутил-, тетраметиламонію і тому подібні. Крім того, сполуки даного винаходу можуть існувати в несольватованих, а також в сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і тому подібні. В цілому, вважають, що сольватовані форми еквівалентні несольватованим формам для цілей даного винаходу. Сполуки даного винаходу можуть мати один або декілька асиметричних центрів, і передбачається, що будь-які оптичні ізомери (тобто, енантіомери або діастереомери), розділені, чисті або частково очищені оптичні ізомери і будь-які їх суміші, включаючи рацемічні суміші, тобто суміші стереоізомерів, включені в обсяг даного винаходу. Рацемічні форми можуть бути розділені на оптичні антиподи за відомими способами, наприклад, розділенням їх діастереомерних солей оптично активною кислотою і виділенням оптично активного амінного похідного обробкою основою. Інший спосіб розділення рацематів на оптичні антиподи заснований на хроматографії на оптично активній матриці. Рацемічні сполуки даного винаходу можуть бути також розділені на їх оптичні антиподи, наприклад, фракційною кристалізацією. Сполуки даного винаходу можуть бути також розділені утворенням діастереомерних похідних. Для розділення оптичних ізомерів мо 23 82610 24 жуть бути використані додаткові способи, відомі 3 - "Вимірювання захоплення [3Н]-дофаміну у фа хівцям в даній галузі. Такі способи включають кортикальні синаптосоми щура". способи, описані в [публікації J. Jaques, A. Collet Як вже згадувалося, сполуки у відповідності з and S. Wilen "Enantiomers, Racemates and винаходом є інгібіторами зворотного захоплення Resolutions", John Wiley and Sons, New York серотоніну, та, отже, передбачається, що вони (1981)]. Оптично активні сполуки можуть бути придатні в лікуванні одного або декількох з натакож приготовані з оптично активних початкових ступних розладів: афективних розладів, больових матеріалів або стереоселективним синтезом. розладів, ADHD та стресового нетримання сечі. Крім того, якщо в молекулі присутній подвійВаріант здійснення відноситься до сполук виний зв'язок або частково або повністю насичена находу, що мають подвійний ефект, будучи інгібіциклічна система, то можуть утворитися геометторами зворотного захоплення серотоніну та інгіричні ізомери. Передбачається, що будь-які геобіторами зворотного захоплення дофаміну метричні ізомери, розділені, чисті або частково одночасно. Звичайно, сполуки у відповідності з очищені геометричні ізомери та їх суміші включевинаходом, що мають подвійний ефект, здійснюні в обсяг даного винаходу. Аналогічно, молекують in vitro інгібування захоплення переносника ли, що містять зв'язок з обмеженим обертанням, серотоніну принаймні в 5, переважно принаймні в можуть утворити геометричні ізомери. Передба10 або навіть більш переважно принаймні в 20 чається, що вони також включені в обсяг даного або 30 разів більше, ніж інгібування захоплення винаходу. in vitro переносника дофаміну, як виміряно за Більш того, деякі сполуки даного винаходу способами, описаними в Прикладі 3 - "Вимірюможуть існувати в різних таутомерних формах і вання захоплення [3Н]-5-НТ у кортикальні синаппередбачається, що будь-які таутомерні форми, тосоми щура" та " Вимірювання захоплення [3Н]які сполуки здатні утворити, включені в обсяг дадофаміну у кортикальні синаптосоми щура". ного винаходу. Варіант здійснення відноситься до сполук виВинахід також охоплює проліки даних сполук, находу, що мають подвійний ефект, будучи інгібіякі при введенні зазнають хімічне перетворення торами зворотного захоплення серотоніну та інгіпід дією метаболічних процесів перед тим, як біторами зворотного захоплення норепінефрину стати фармакологічно активними речовинами. одночасно. Звичайно, сполуки у відповідності з Взагалі, такі проліки будуть функціональними винаходом, що мають подвійний ефект, здійснюпохідними сполук загальної формули І, ІА, IB, IС, ють in vitro інгібування захоплення переносника ID або IE, які in vivo легко перетворюються на серотоніну принаймні в 5, переважно принаймні в необхідну сполуку формули І, ІА, IB, IС, ID або IE. 10 або навіть більш переважно принаймні в 20 Звичайні процедури відбору і приготування відабо 30 разів більше, ніж інгібування захоплення повідних похідних проліків описані, наприклад, у in vitro переносника норепінефрину, як виміряно [роботі "Design of Prodrags", ed. H. Bundgaard, за способами, описаними в Прикладі 3 - "ВимірюElsevier, 1985]. вання захоплення [3Н]-5-НТ у кортикальні синапВинахід також охоплює активні метаболіти тосоми щура" та" Вимірювання захоплення [3Н]цих сполук. норадреналіну у кортикальні синаптосоми щура". Деякі сполуки згідно з винаходом інгібують Наступні варіанти стосуються сполук винахопереносника серотоніну та є, таким чином, інгібіду, які мають потрійний ефект, і, таким чином, торами зворотного захоплення серотоніну. Звивони є інгібіторами зворотного захоплення серочайно, ці сполуки мають in vitro значення інгібутоніну, інгібіторами зворотного захоплення норевання захоплення (ІС50) 5мкМ або менше, пінефрину та інгібіторами зворотного захоплення звичайно 1мкМ або менше, переважно менше ніж дофаміну. 500нМ, або менше ніж 100нМ, або менше ніж В наступному аспекті цим винаходом пропо50нМ, переважно як виміряно за способом, опинуються сполуки формули І, ІА, IB, IС, ID або IE у саним в Прикладі 3 - "Вимірювання захоплення вигляді вільної основи або її солі для застосуван[3Н]-5-НТ у кортикальні синаптосоми щура". ня як лікарський засіб. Деякі сполуки згідно з винаходом інгібують Варіантом здійснення цього винаходу пропопереносника норепінефрину та є, таким чином, нується фармацевтична композиція, що містить інгібіторами зворотного захоплення норепінефсполуку формули І, ІА, IB, IС, ID або IE у ви гляді рину. Сполуки звичайно мають in vitro значення вільної основи або її солі та принаймні один фаінгібування захоплення (ІС50) 5мкМ або менше, рмацевтично прийнятний носій або розріджувач. звичайно 1мкМ або менше, переважно менше ніж Така фармацевтична композиція може містити 500нМ, менше ніж 100нМ або менше ніж 50нМ, як будь-який один з варіантів сполуки формули І, ІА, виміряно за способом, описаним в Прикладі 3 IB, IС, ID або IE, що описані вище. Вимірювання захоплення "[3Н]-норадреналіну у Наступний варіант здійснення цього винаходу кортикальні синаптосоми щура". відноситься до застосування сполуки формули І, Деякі сполуки згідно з винаходом інгібують ІА, IB, IС, ID або IE у вигляді вільної основи або її переносника дофаміну та є, таким чином, інгібісолі для приготування фармацевтичної композиторами зворотного захоплення дофаміну. Сполуції для лікування захворювання або розладу, де ки звичайно мають in vitro значення інгібування інгібітор зворотного захоплення серотоніну є козахоплення (ІС50) 5мкМ або менше, звичайно рисним. Така фармацевтична композиція може 1мкМ або менше, переважно менше ніж 500нМ, містити будь-який один з варіантів сполуки форменше ніж 100нМ або менше ніж 50нМ, переважмули І, ІА, IB, IС, ID або IE, що описані вище. но як виміряно за способом, описаним в Прикладі 25 82610 26 Наступний варіант здійснення цього винаходу розладом; інший варіант здійснення відноситься відноситься до застосування сполуки формули І, до лікування депресії, пов'язаної з альцгеймериІА, IB, IС, ID або IE у вигляді вільної основи або її змом; інший варіант здійснення відноситься до солі для приготування фармацевтичної композилікування депресії, пов'язаної з психозом; інший ції для лікування захворювання або розладу, де варіант здійснення відноситься до лікування декомбінований інгібітор зворотного захоплення пресії, пов'язаної з паркінсонізмом. серотоніну та норепінефрину є корисним. Така Подальший варіант стосується застосування фармацевтична композиція може містити будьсполуки формули І, ІА, IB, IC, ID або IE у ви гляді який один з варіантів сполуки формули І, ІА, IB, вільної основи або її солі для приготування фарIС, ID або IE, що описані вище. мацевтичної композиції для лікування тривожних Наступний варіант здійснення цього винаходу розладів. Звичайно, тривожні розлади, що потревідноситься до застосування сполуки формули І, бують лікування, є вибраними з групи, що склаІА, IB, IC, ID або IE у вигляді вільної основи або її дається з генералізованого тривожного розладу, солі для приготування фармацевтичної композисоціального тривожного розладу, посттравматичції для лікування захворювання або розладу, де ного стресового розладу, обсесивнокомбінований інгібітор зворотного захоплення компульсивного розладу, панічного розладу, пасеротоніну та дофаміну є корисним. Така фарманічних атак, специфічних фобій, соціальної фобії цевтична композиція може містити будь-який та агорафобії. Для подальшої ілюстрації, без ободин з варіантів сполуки формули І, ІА, IB, IC, ID меження винаходу, варіант здійснення цього виабо IE, що описані вище. находу стосується лікування генералізованого Наступний варіант здійснення цього винаходу тривожного розладу; інший варіант стосується відноситься до застосування сполуки формули І, лікування соціального тривожного розладу; інший ІА, IB, IC, ID або IE у вигляді вільної основи або її варіант стосується лікування посттравматичного солі для приготування фармацевтичної композистресового розладу; інший варіант стосується ції для лікування захворювання або розладу, де лікування обсесивно-компульсивного розладу; комбінований інгібітор зворотного захоплення інший варіант стосується лікування панічного серотоніну, порепінефрину та дофаміну є корисрозладу; інший варіант стосується лікування паним. Така фармацевтична композиція може міснічних атак; інший варіант стосується лікування тити будь-який один з варіантів сполуки формули специфічних фобій; інший варіант стосується І, ІА, IB, IC, ID або IE, що описані вище. лікування соціальної фобії; інший варіант стосуНаступний варіант здійснення цього винаходу ється лікування агорафобії. відноситься до застосування сполуки формули І, У наступному варіанті здійснення цей винахід ІА, IB, IC, ID або IE у вигляді вільної основи або її відноситься до застосування сполуки формули І, солі для приготування фармацевтичної композиІА, IB, IC, ID або IE у вигляді вільної основи або її ції для лікування афективних розладів, панічних солі для приготування фармацевтичної композирозладів, ADHD та стресового нетримання сечі. ції для лікування больових розладів. Для подаУ наступному варіанті здійснення цей винахід льшої ілюстрації, без обмеження винаходу, бовідноситься до застосування сполуки формули І, льовий розлад, що потребує лікування, є ІА, IB, IC, ID або IE у вигляді вільної основи або її вибраним з групи, що складається з синдрому солі для приготування фармацевтичної композифіброміалгії (FMS), загального болю, болю в спиції для лікування афективних розладів. Для поні, плечового болю, головного болю, а також бодальшої ілюстрації, без обмеження винаходу, лю при пробудженні та протягом добової активафективний розлад, що потребує лікування, є ності. Для подальшої ілюстрації, без обмеження вибраним з групи, що складається з депресивних винаходу, варіант здійснення цього винаходу розладів та тривожних розладів. стосується лікування синдрому фіброміалгії; інПодальший варіант стосується застосування ший варіант стосується лікування загального босполуки формули І, ІА, IB, IC, ID або IE у ви гляді лю; інший варіант стосується лікування болю в вільної основи або її солі для приготування фарспині; інший варіант стосується лікування плечомацевтичної композиції для лікування депресиввого болю; інший варіант стосується лікування них розладів. Звичайно, депресивний розлад, що головного болю; інший варіант стосується лікупотребує лікування, є вибраним з групи, що склавання болю при пробудженні та протягом добової дається з глибокого депресивного розладу, постактивності. натальної депресії, дистимії та депресії, пов'язаУ наступному варіанті здійснення цей винахід ної з біполярним розладом, альцгеймеризмом, відноситься до застосування сполуки формули І, психозом або паркінсонізмом. Для подальшої ІА, IB, IC, ID або IE у вигляді вільної основи або її ілюстрації, без обмеження винаходу, варіант солі для приготування фармацевтичної композиздійснення цього винаходу стосується лікування ції для лікування розладу дефіциту уваги з гіперглибокого депресивного розладу; інший варіант активністю. стосується лікування постнатальної депресії; інУ наступному варіанті здійснення цей винахід ший варіант стосується лікування дистимії; інший відноситься до застосування сполуки формули І, варіант здійснення відноситься до лікування деІА, IB, IC, ID або IE у вигляді вільної основи або її пресії, пов'язаної з біполярним розладом, альцсолі для приготування фармацевтичної композигеймеризмом, психозом або паркінсонізмом. Для ції для лікування стресового нетримання сечі. подальшої ілюстрації, без обмеження винаходу, Термін "лікування", використовуваний в даваріант здійснення цього винаходу відноситься ному описі у зв'язку із захворюваннями або роздо лікування депресії, пов'язаної з біполярним 27 82610 28 ладами, включає також профілактику як можлично прийнятної кислоти. Типові приклади вказані вий випадок. вище. В наступному аспекті цей винахід відноситься Фармацевтичні композиції для перорального до способу одержання сполуки формули І, що введення можуть бути твердими або рідкими. містить зняття захисту або відщеплення від поліТверді лікарські форми для перорального ввемерного носія сполуки формули VA або VB дення включають, наприклад, капсули, пігулки, драже, пілюлі, коржики, порошки, гранули та таблетки, наприклад, поміщений в тверду желатинову капсулу порошок або гранули, або, наприклад, пастилки або таблетки. Якщо доцільно, фармацевтичні композиції для перорального введення можуть бути приготовані з покриттями, такими як ентеросолюбільні покриття, або вони можуть бути приготовані так, щоб забезпечити контрольоване вивільнення активного інгредієнта, таке як уповільнене або пролонговане вивільнення, за де Z, пунктирна лінія та R1-R10 мають раніше способами, добре відомими в даній галузі. Рідкі описані значення, та R' являє собою карбамат лікарські форми для перорального введення або бензил-похідну захисну гр упу. включають, наприклад, розчини, емульсії, суФармацевтичні композиції спензії, сиропи та еліксири. Цей винахід також відноситься до фармацевПрепарати даного винаходу, придатні для тичних композицій. Сполуки винаходу у ви гляді перорального введення, можуть бути представвільної основи або її солі можуть бути введені лені у вигляді окремих одиниць, таких як капсули окремо або в комбінації з фармацевтично прийнабо пігулки, кожна з яких містить заздалегідь виятними носіями або розріджувачами, в разових значену кількість активного інгредієнта і може або багатократних дозах. Фармацевтичні компомістити відповідний ексципієнт. Більш того, презиції за винаходом можуть бути приготовані з парати, придатні для перорального введення, фармацевтично прийнятними носіями або розріможуть мати форму порошку або гранул, розчину джувачами, а також з будь-якими іншими відомиабо суспензії у водній або неводній рідині або ми ад'ювантами та ексципієнтами за звичайними рідкої емульсії типу "олія-в-воді" або "вода-в-олії". методиками, такими як описані у керівництві: Відповідні фармацевтичні носії включають [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, інертні тверді розріджувачі або наповнювачі, сте19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., рильні водні розчини та різні органічні розчинниEaston, PA, 1995]. ки. Прикладами твердих носіїв є лактоза, каолін, Фармацевтичні композиції можуть бути спесахароза, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, ціально приготовані для введення будь-яким відпектин, аравійська камедь, стеарат магнію, стеаповідним способом, таким як пероральний, рекринова кислота і нижчі алкілові ефіри целюлози, тальний, назальний, легеневий, місцевий кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, (включаючи трансбукальний і сублінгвальний), камеді та подібні. Прикладами рідких носіїв є ситрансдермальний, інтрацистернальний, інтрапероп, арахісова олія, оливкова олія, фосфоліпіди, ритонеальний, вагінальний і парентеральний жирні кислоти, аміни жирних кислот, поліоксіети(включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, внулен і вода. трішньооболонковий, внутрішньовенний і внутріНосій або розріджувач може включати будьшньошкірний), при цьому пероральне введення є яку речовину пролонгованого вивільнення, відому переважним. Слід зазначити, що переважний в даній галузі, таку як гліцерилмоностеарат або спосіб введення залежатиме від загального стану гліцерилдистеарат, саму по собі або в суміші з і віку пацієнта, якого слід лікувати, природи стану, воском. Будь-які інші ад'юванти або добавки, що призначеного для лікування, і вибору активного звичайно застосовуються для таких цілей, такі як інгредієнта. барвники, ароматизатори, консерванти тощо, Ці фармацевтичні композиції, утворені комбіможуть бути застосовані за умови, що вони сумінуванням сполуки за винаходом та фармацевтисні з активними інгредієнтами. чно прийнятних носіїв, потім легко вводяться у Кількість твердого носія може змінюватися, вигляді різноманітних лікарських форм, відповідале звичайно повинна складати від приблизно них до описаних шляхів введення. Препарати для 25мг до приблизно 1г. Якщо використовують рідзручності можуть бути представлені в стандарткий носій, то препарат може бути у формі сиропу, ній лікарській формі за способами, відомими у емульсії, м'якої желатинової капсули або стеригалузі фармації. льної рідини для ін'єкцій, наприклад, водною або Сполуки цього винаходу в основному застоневодною рідкою суспензією або розчином. совуються у вигляді вільної речовини (основи) Пігулки можуть бути приготовані змішуванабо у вигляді фармацевтично прийнятної солі. ням активного інгредієнта із звичайними ад'юванОдним з прикладів є кислотно-адитивна сіль спотами та/або розріджувачами та наступним пресулуки, яку застосовують у вигляді вільної основи. ванням суміші в стандартній таблетувальній Коли сполука винаходу є вільною основою, такі машині. солі готують за звичайним способом шляхом обФармацевтичні композиції для парентеральробки розчину або суспензії вільної основи даноного введення включають стерильні водні та него винаходу хімічним еквівалентом фармацевтиводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії 29 82610 30 для ін'єкцій, а також стерильні порошки, признаСполука винаходу 5,0мг чені для перетворення в стерильні розчини або Лактоза 60мг дисперсії для ін'єкцій перед застосуванням. ДепоКукур удзяний крохмаль 30мг форми для ін'єкцій також передбачені і знахоГідроксипропілцелюлоза 2,4мг дяться в обсязі даного винаходу. Мікрокристалічна целюлоза 19,2мг Для парентерального введення можуть бути Натрію кроскармелоза типу А 2,4мг застосовані розчини сполуки винаходу в стериМагнію стеарат 0,84мг льному водному розчині, водному пропіленгліко2) Пігулки, що містять 0,5мг сполуки цього лі, водному вітаміні Ε або кунжутній або арахісовинаходу, в розрахунку на вільну основу: вій олії. Такі водні розчини повинні бути Сполука винаходу 0,5мг відповідним чином забуферені, якщо необхідно, і Лактоза 46,9мг рідкий розріджувач спочатку роблять ізотонічним Кукур удзяний крохмаль 23,5мг за допомогою достатньої кількості фізіологічного Повідон 1,8мг розчину або глюкози. Водні розчини особливо Мікрокристалічна целюлоза 14,4мг підходять для внутрішньовенного, внутрішньом'яНатрію кроскармелоза типу А 1,8мг зового, підшкірного і інтраперитонеального ввеМагнію стеарат 0,63мг дення. Вживані стерильні водні середовища усі 3) Сироп, що містить на мілілітр: легко доступні за стандартними методиками, віСполука винаходу 25мг домими фахівцям в даній галузі. Сорбіт 500мг Розчини для ін'єкцій можуть бути приготовані Гідроксипропілцелюлоза 15мг розчиненням активного інгредієнта і можливих Гліцерин 50мг добавок в частині розчинника для ін'єкції, переМетилпарабен 1мг важно в стерильній воді, доведенням розчину до Пропілпарабен 0,1мг необхідного об'єму, стерилізацією розчину і наЕтанол 0,005мл повненням ним відповідних ампул або флаконів. Смаковий і ароматичний коригент 0,05мг Можуть бути використані будь-які відповідні доНатрієва сіль сахарину 0,5мг бавки, звичайно вживані в даній галузі, такі як Вода до 1мл агенти ізотонічності, консерванти, антиоксиданти 4) Розчин для ін'єкцій, що містить на мілілітр: тощо. Сполука винаходу 0,5мг Інші відповідні форми для введення включаСорбіт 5,1мг ють супозиторії, спреї, мазі, креми, гелі, лікарські Оцтова кислота 0,05мг форми для інгаляції, дермальні пластирі, імпланНатрієва сіль сахарину 0,5мг тати то що. Вода до 1мл Типове пероральне дозування знаходиться в Під виразом "сполуки цього винаходу" маєтьінтервалі від приблизно 0,001 до приблизно ся на увазі будь-який з варіантів сполуки форму100мг/кг маси тіла на добу, переважно від прили І, ІА, IB, IC, ID та IE, що описані у цьому описі близно 0,01 до приблизно 50мг/кг маси тіла на винаходу. добу, та більш переважно від приблизно 0,05 до У наступному аспекті цей винахід відноситься приблизно 10мг/кг маси тіла на добу, що вводо способу одержання сполук цього винаходу, як диться однією або декількома дозами, наприклад описано далі. від 1 до 3 доз. Точне дозування залежатиме від Способи одержання сполук винаходу частоти і способу введення, статі, віку, маси і Сполуки винаходу можуть бути одержані назагального стану пацієнта, якого піддають лікуступним чином: ванню, природи і тяжкості стану, що лікують, і зняттям захисту або відщепленням від полібудь-яких супутні х захворювань, що потребують мерного носія сполуки формули VA або VB лікування, та інших чинників, очевидних для фахівців в даній галузі. Препарати можуть бути представлені для зручності в стандартній лікарській формі за способами, відомими фахівцям в даній галузі. Типова стандартна лікарська форма для перорального введення один або декілька разів на добу, наприклад, від 1 до 3 разів на добу, містить від 0,01 до приблизно 1000мг, наприклад від приблизно 0,01 до 100мг, переважно від приблизно 0,05 де Z, пунктирна лінія та R1-R10 мають раніше до приблизно 500мг, та більш переважно від приописані значення, та R' являє собою карбаматну близно 0,5 до приблизно 200мг. (наприклад метил-, етил-, трет-бутил-, аліл- або Для парентерального введення, такого як бензил-карбаматну) або бензил-похідну захисн у внутрішньовенне, інтратекальне, внутрішньом'ягруп у, де захисні групи можуть бути зв'язані з зове і подібне, звичайно дози мають порядок, твердим носієм, таким як карбаматний лінкер на рівний приблизно половині дози, застосовуваної основі смоли Ванга, після чого сполуку формули І для перорального введення. виділяють у вигляді вільної основи або її кислотТиповими прикладами прописів для лікарсьно-адитивної солі. кої форми даного винаходу є: Зняття захисту відповідно до "Способів оде1) Пігулки, що містять 5,0мг сполуки цього ржання сполук винаходу" проводять за стандартвинаходу, в розрахунку на вільну основу: 31 82610 32 ними способами, відомими фахівцям в даній гаоснові смоли Ванга. Сполуки формули VIA (з Z, лузі та детально описаними в [керівництві що являє собою СН) можуть бути приготовані Protective Groups in Organic Synthesis Greene and деметилюванням відповідного 4-(2-метоксиWuts, Wiley Interscience, (1991), ISBN феніл)піперидину, захистом азоту піперидиново0471623016]. Відщеплення від полімерного носія, го кільця (за допомогою R', що описана вище), наприклад, від карбаматного лінкера на основі активацією фенольної функціональної групи (за смоли Ванга, згідно з Методом А) проводять за допомогою, наприклад, трифлільної або нонафвідомими в літературі процедурами [Zaragoza лільної групи) та каталізованим паладієм обміном Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8677-8678 та Conti et з триалкілсилантіолом (наприклад, три-ізоal. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2915-2918]. пропілсилантіолом), використовуючи каталізатор, Проміжні сполуки формул VA та VB можуть такий як, наприклад, бути одержані за наступними методами. трис(дибензиліденацетон)дипаладій в комбінації Метод А. Хімічне перетворення заміщеної з біс(2-дифенілфосфінофеніл)етером. Після чого тіофенольної сполуки формули VIA або заміщевидалення силан-захисної групи дає сполуки фоної дифенілдисульфідної сполуки формули VIB рмули VIA. Сполуки формули VIB (з Z, що являє на відповідну бензолсульфенілхлоридну сполуку собою N) можуть бути приготовані реакцією мота наступна реакція з індолом формули VIII або нозахищеного піперазину (за допомогою R', що IX дають захищені проміжні сполуки VA та VB, описана вище) та 2-фтор-1-нітробензолів, відновідповідно. вленням нітрофункціональної групи, утворенням солі діазонію, наступною реакцією з ксантатною сіллю (наприклад, етилксантатом калію). Гідроліз щойно утвореної ксантатної складової з наступним окисненням дає дисульфіди формули VIB. Індоли формул VIII та IX є або комерційно доступними або їх можна приготувати у відповідності зі способами, описаними в стандартних роботах, таких як [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), GeorgThieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York], а саме, в реакційних умовах, таких як умови, які є відомими та підхожими для таких реакцій. Метод В. Хімічне перетворення тіофенольної сполуки формули X на відповідну бензолсульфенілхлоридну сполуку та наступна реакція з індолом формули VIII або IX приводить до одержання проміжної сполуки ХIIА або ХIIВ, яка може бути 1 10 де Ζ являє собою СН або Ν, та R -R мають сполучена з підхожим захищеним аміном формураніше описані значення, та R' являє собою зали XIII за допомогою паладієвого каталізатора, хисну груп у для азоту, таку як карбаматна група такого як, наприклад, біс(така як метил-, етил-, трет-бутил-, аліл- або бен(дибензиліденацетон)паладій) в комбінації з 2зил-карбаматна) або бензил-похідна захисна груфосфіно-2'-(Ν,Ν-диметиламіно)біфенілом, внапа, де захисні групи можуть бути зв'язані з тверслідок чого одержують сполуку VA або VB. дим носієм, таким як карбаматний лінкер на 33 де Ζ являє собою азот, R'-R10 мають раніше описані значення, та R' являє собою карбаматну (таку як метил-, етил-, трет-бутил-, аліл- або бензил-карбаматну) або бензил-похідну захисну групу, де захисні групи можуть бути зв'язані з твердим носієм, таким як карбаматний лінкер на основі смоли Ванга. Метод С. Хімічне перетворення тіофенольної сполуки формули X на відповідну бензолсульфе 82610 34 нілхлоридну сполуку та наступна реакція з індолом формули VIII або IX приводять до одержання проміжної сполуки ХІІА або ХllВ, яка може бути сполучена з підхожим захищеним естером аміноборонової кислоти формули XIV за допомогою паладієвого каталізатора, що приводить до одержання сполуки VA або VB, використовуючи каталізатор, такий як, наприклад, 1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен-дихлорпаладій(ІІ). де Ζ являє собою С, пунктирна лінія представляє зв'язок, R1-R10 мають раніше описані значення, та R' являє собою карбаматну (таку як метил-, етил-, трет-бутил-, аліл- або бензилкарбаматну) або бензил-похідну захисну гр упу, де захисні групи можуть бути зв'язані з твердим носієм, таким як карбаматний лінкер на основі смоли Ванга. Метод D. Здійснюють відновлення тетрагідропіридинової сполуки формули VA (де Ζ являє собою С та пунктирна лінія представляє зв'язок) до відповідної піперидинової сполуки формули VA (де Ζ являє собою СН) та відновлення тетрагідропіридинової сполуки формули VB (де Ζ являє собою С та пунктирна лінія представляє зв'язок) до відповідної піперидинової сполуки формули VB (де Ζ являє собою СН). Далі сполуку формули І виділяють у вигляді вільної основи або її кислотно-адитивної солі. Описаний тут винахід далі проілюстрований наступними не обмежувальними прикладами. Приклади Основні методи Аналітичні дані РХ-МС одержували на приладі РЕ Sciex API 150EX, забезпеченому іонним джерелом фотоіонізації (АРРІ) і РХ-системою Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Умовами РХ (колонка Symmetry С18 4,6x30мм з розміром частинок 3,5мкм) були: елюювання з лінійним градієнтом елюентами А (вода, що містить 0,05% TFA) і В (ацетонітрил, що містить 5% води і 0,035% TFA). Градієнт (час[хв.]/%В): (0,00/10,0); (4,00/100,0); (4,10/10,0); (5,00/10,0) при витраті 2мл/хв. Чистоту визначали інтеграцією слідів УФ (254нм) і ELS (SEDERE SEDEX 55 з охолоджувальною банею Heto CBN 8-30). Час утримання, Rt, виражали в хвилинах. Мас-спектри одержували за способом черезрядкової розгортки, що дає інформацію про молекулярну масу. Молекулярний іон, МН+, одержували при низькій вихідній напрузі (5В), а фрагментацію - при високій вихідній напрузі (100В). Препаративне розділення за РХ-МС (LS-MS) проводили на тих же приладах. Умовами РХ (колонка Symmetry С18 10x50мм) були: елюювання з лінійним градієнтом елюентами А (вода, що містить 0,05% TFA) і В (ацетонітрил, що містить 5% води і 0,035% TFA): (час[хв.]/%В): (0,00/20,0); (7,00/100,0); (7,10/20,0); (8,00/20,0) при витраті 5,7мл/хв. Фракційний збір проводили МС детектуванням розділеного потоку. Для колонкової хроматографії використовували силікагель формули Kieselgel 60, 230400меш за ASTM. Для іонообмінної хроматографії використовували (SCX, 1г, Varian Mega Bond ElutÒ , Chrompack cat. No. 220776). Перед використанням SCX-колонки попередньо кондиціювали 10% розчином оцтової кислоти в метанолі (3мл). Одержання проміжних сполук 4-(2-Метоксифеніл)піперидин (Метод А) Придбано у Maybridge (Product Number BTB 13447) трет-Бутиловий естер 4-(2гідроксифеніл)піперидин-1-карбонової кислоти (Метод А) ВВr3 (7,0мл; 74ммоль) поступово додавали до 4-(2-метоксифеніл)піперидину (6,25г; 32,7ммоль) в 100 дихлорметані при 0°С в атмосфері аргону. Реакційній суміші дозволили нагрітися до кімнатної температури та її перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш загасили обережним додаванням 100мл води при 0°С. Додали ще 300мл води, після чого додали 50мл 28% водного NaOH. Органічну фазу відкинули. До водної фази додали ди-трет-бутилдикарбонат (9,0г; 41ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі, нейтралізували 1N НСl, екстрагували етилацетатом (2x200мл). Органічну фазу промили сольовим розчином (100мл), висушили за допомогою MgSO4 та концентрували у вакуумі, внаслідок чого одержали трет-бутиловий естер 4-(2гідроксифеніл)піперидин-1-карбонової кислоти. трет-Бутиловий естер 4-[2-(нонафторбутан-1сульфонілокси)феніл]піперидин-1-карбонової кислоти (Метод А) Нонафторбутан-1-сульфонілфторид (2,71мл; 15,1ммоль) додали до суміші етилдіізопропіламіну (2,87мл; 16,5ммоль), 4-(N,Nдиметиламіно)піридину (25мг) та трет-бутилового естеру 4-(2-гідроксифеніл)піперидин-1карбонової кислоти (3,81г; 13,7ммоль) в 50мл 1,2дихлороетану при 0°С в атмосфері аргону. Реакційній суміші дозволили нагрітися до кімнатної температури та її перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш екстрагували водою (100мл) та сольовим розчином (100мл). Об'єднані водні фази екстрагували етилацетатом (100мл). Об'єднані органічні фази промили сольовим розчином (100мл), висушили за допомогою MgSO4 та концентрували у вакуумі. Залишок очистили флеш-хроматографією (силікагель; етилацетат/гептан), внаслідок чого одержали 4,34г третбутилового естеру 4-[2-(нонафторбутан-1сульфонілокси)феніл]-піперидин-1-карбонової кислоти (7,76ммоль; 57%). трет-Бутиловий естер 4-(2триізопропілсиланілсульфанілфеніл)піперидин-1карбонової кислоти (Метод А) Біс[(2-дифенілфосфіно)феніл]етер (0,43г; 0,80ммоль) та трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0,37мг; 0,40ммоль) розчинили в 40мл толуолу. Додали трет-бутиловий естер 4-[2(нонафторбутан-1сульфонілокси)феніл]піперидин-1-карбонової кислоти (4,34г; 7,76ммоль), триізопропілсилантіол (1,83мл; 8,53ммоль) та трет-бутоксид натрію (0,90г; 9,3ммоль) та реакційну суміш перемішували в атмосфері аргону протягом 3 годин при 100°С. Реакційну суміш о холодили до кімнатної температури, профільтрували через шар діоксиду кремнію та концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель; етилацетат/гептан), внаслідок чого одержали 1,58г трет-бутилового естеру 4-(2триізопрошлсиланілсульфанілфеніл)піперидин-1карбонової кислоти (3,51ммоль; 45%). Бензиловий естер 4-(5-метил-2нітрофеніл)піперазин-1-карбонової кислоти (Метод А) Бензиловий естер піперазин-1-карбонової кислоти (8,00г; 36,3ммоль), 2-фтор-4-метил-1 37 82610 38 нітробензол (4,70г; 30,3ммоль) та карбонат калію Згаданий вище розчин повільно додали до (8,5г; 61,5ммоль) перемішували протягом 3 годин розчину 66,6ммоль індолу в 180мл сухого DMF в 50мл ДМСО при 80°С. Реакційну суміш охолопри 0°С в атмосфері аргону. Після закінчення дили до кімнатної температури та додали 250мл додавання розчин перемішували протягом 254 води. Суміш екстрагували діетиловим етером години при 0°С. (2x250мл). Органічну фаз у промили водою Реакцію загасили 200мл води та додали (100мл), 1N НСl (2x100мл), сольовим розчином 150мл насиченого NaHCO3. Додали 250мл ети(2x100мл), висушили за допомогою MgSO4 та лацетату та фази розділили. Водну фаз у знов концентрували у вакуумі, внаслідок чого одержаекстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні ли 10,5г бензилового естеру 4-(5-метил-2фази потім промили сольовим розчином, висунітрофеніл)піперазин-1-карбонової кислоти шили над MgSO4 та випарили у вакуумі. Сполуку (29,5ммоль; 97,6%). із заголовку перекристалізували з ацетонітрилу. Бензиловий естер 4-(2-аміно-5трет-Бутиловий естер 3-(2метшіфеніп)піперазин-1-карбонової кислоти (Мебромфенілсульфаніл)індол-1-карбонової кислоти тод А) (Метод В, С) Бензиловий естер 4-(5-метил-2До розчину 26,3ммоль 3-(2нітрофеніл)піперазин-1-карбонової кислоти бромфенілсульфаніл)-1Н-індолу в сухому СН 2Сl2 (5,60г; 15,7ммоль) та SnCl2·H2O (17,5г; (120мл) додали 1,3ммоль 477,6ммоль) кип'ятили зі зворотним холодильнидиметиламінопіридину та 28,9ммоль триетиламіком в 100мл етанолу протягом 2½ години. Етанол ну. Додали 28,9ммоль ди-трет-бутилдикарбонату видалили у вакуумі. Залишок вилили в 300мл та розчин перемішували при кімнатній темперанасиченого NaHCO3. С уміш екстрагували етилатурі протягом ночі в атмосфері аргону. Розчин цетатом (2x250 мл). Органічну фазу промили промили 0,5Μ водною НСI. Водну фазу екстрагусольовим розчином (2x100мл), висушили за довали СН2Сl2. Об'єднану органічну фазу висушили помогою MgSO4, профільтрували через шар діокнад K2СО3 та випарили у вакуумі. Сполуку завансиду кремнію та концентрували у вакуумі, внаслітажили у колонку з силікагелем в 1/4 етилацедок чого одержали 4,71г бензилового естеру 4-(2тат/гептан та профільтрували, застосовуючи 1/4 аміно-5-метилфеніл)піперазин-1-карбонової кисетилацетат/гептан. Елюент випарили в умовах лоти (14,5ммоль; 91,6%). вакуум у, внаслідок чого одержали сполуку із за2-(4-(Бензилоксикарбоніл)піперазин-1-іл)-4головку. метилбензолдисульфід (Ме тод А) трет-Бутиловий естер 3-[2-(4-третСірчану кислоту (2,37г; 24,2ммоль) в 20мл бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)води додали до бензилового естеру 4-(2-аміно-5фенілсульфаніл]індол-1-карбонової кислоти (Меметилфеніл)піперазин-1-карбонової кислоти в тод В) 20мл ТГФ. ТГФ видалили у вакуумі. Суміш охо0,0086ммоль Pd(dba)2 (біслоджували до 0°С та краплями додавали NaNO2 (дибензиліденацетон)паладій) та 0,0172ммоль 2(0,611г; 8,86ммоль) в 10мл води. Реакційну суміш фосфіно-2'-(N,N-диметиламіно)біфенілу додали перемішували 15 хвилин при кімнатній темперадо сухої колби та зберігали в атмосфері аргону. турі та додавали краплями до етилксантату калію 0,043ммоль трет-бутилового естеру 3-(2(3,87г; 24,2ммоль) в 30мл води при 70°С (Увага!: бромфенілсульфаніл)індол-1-карбонової кислоти газовиділення). Реакційну суміш перемішували та 0,052ммоль N-трет-бутоксикарбонілпіперазину протягом 2 годин при 70°С. Додали 10мл 28% розчинили в 2,5мл сухого толуолу та додали NaOH та 30мл етанолу та реакційну суміш пере0,061ммоль трет-бутоксиду натрію в толуолі. Розмішували протягом 16 годин при 60°С у відкритій чин дегазували та додали до колби з колбі. Реакційну суміш о холодили до кімнатної біс(дибензиліденацетон)паладієм та 2-фосфінотемператури та екстрагували діетиловим етером 2'-(Ν,Ν-диметиламіно)біфенілом. Реакційну суміш (2x250мл). Органічну фазу промили сольовим перемішували протягом 18 годин при 100°С. Дорозчином (2x100мл), висушили за допомогою дали етилацетат (3мл) та органічну фазу промиMgSO4 та концентрували у вакуумі. Залишок очили водним NH4CI та сольовим розчином, висушистили за допомогою флеш-хроматографії (силікали над MgSO4 та випарили у вакуумі, внаслідок гель; етилацетат/гептан), внаслідок чого одержачого одержали сполуку із заголовку. ли 1,19г 2-(4-(бензилоксикарбоніл)піперазин-1трет-Бутиловий естер 4-(4,4,5,5-тетраметиліл)-4-метилбензолдисульфіду (1,74ммоль; 43%). [1,3,2]діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідро-2Н-піридин2-(4-(Бензилоксикарбоніл)піперазин-11-карбоновоїкислоти (Метод С) іл)бензолдисульфід (Метод А) був одержаний Був одержаний за процедурою, описаною в аналогічним чином. [Tetrahedron Letters 41. (2000) 3705-3708]. 3-(2-Бромфенілсульфаніл)-1Н-індол (Метод Приклад 1 Сполуки винаходу формули ІА В, С) Синтез 3-(2-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)69,9ммоль N-хлорсукциніміду суспендували в 1Н-індолу 200мл сухого СН 2Сl2 та о холодили на льодяній 3Μ газоподібного НСl в сухому етилацетаті бані при 0°С. Його повільно обробили 66,6ммоль (3мл) додали до трет-бутилового естеру 3-[2-(42-бромтіофенолу. Після закінчення додавання трет-бутоксикарбонілпіперазин-1розчин став прозорим та набув оранжевого коіл)фенілсульфаніл]індол-1-карбонової кислоти. льору. Перемішування продовжували при кімнатРозчин перемішували протягом 1 години при 0°С ній температурі протягом 1 години. та випарили у вакуумі. Сирий продукт очистили за допомогою препаративної РХ-МС. Виділений 39 82610 40 продукт піддали випробовуванню як розчин в Наступні сполуки були одержані аналогічним ДМСО. чином, та аналітичні дані наведені в Таблиці: Наступні сполуки були одержані аналогічним 44. 3 -(2-Піперидин-4-іл-фенілсульфаніл)-1Нчином, та аналітичні дані наведені в Таблиці. індол 1. 3-(2-Піперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н45. 2-Метил-3-(2-піперидин-4-іліндол фенілсульфаніл)-1Н-індол 2. 4-Метокси-3-(2-піперазин-1-іл46. 1-Метил-3-(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол фенілсульфаніл)-1Н-індол 3. Метиловий естер 3-(2-піперазин-1-іл47. 5-Метил-3-(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол-7-карбонової кислоти фенілсульфаніл)-1Н-індол 4. 5-Нітро-3-(2-піперазин-1-іл48. 7-Фтор-3 -(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол фенілсульфаніл)-1Н-індол 5. 6-Хлор-3-(2-піперазин-1-іл49. 6-Фтор-3-{2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол фенілсульфаніл)-1Н-індол 6. 6-Метокси-3-(2-піперазин-1-іл50. 5-Метокси-4-метил-3-(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол фенілсульфаніл)-1Н-індол 7. 6-Фтор-3-(2-піперазин-1-іл51. 4-Фтор-3-(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол фенілсульфаніл)-1Н-індол 8. 7-Метил-3-(2-піперазин-1-іл52. 7-Метил-3-(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол фенілсульфаніл)-1Н-індол 9. 3-[2-(1,2,3,6-Тетрагідропіридин-453. 4-Метил-3 -(2-піперидин-4-іліл)фенілсульфаніл]-1Н-індол фенілсульфаніл)-1Н-індол 11. 4-Фтор-3-(2-піперазин-1-іл54. 4-Хлор-3 -(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол фенілсульфаніл)-1Н-індол 12. 5 -Фтор-3 -(2-піперазин-1-іл55. 6-Хлор-3-(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол фенілсульфаніл)-1Н-індол Приклад 2 Сполуки формули ІА або IB 56. 5-Фтор-3-(2-піперидин-4-ілСинтез 3-(2-Шперидин-4-іл-фенілсульфаніл)фенілсульфаніл)-1Н-індол 1Н-індолу 57. 5-Метокси-3-(2-піперидин-4-іл1,58г трет-Бутилового естеру 4-(2фенілсульфаніл)-1Н-індол триізопропілсиланілсульфанілфеніл)піперидин-158. 5-Хлор-3-(2-піперидин-4-ілкарбонової кислоти (3,51ммоль) в 10мл ТГФ дофенілсульфаніл)-1Н-індол дали до 1,21г дигідрату тетрабутиламонійфтори59. 7-Метокси-3-(2-піперидин-4-ілду (3,85ммоль) в 5мл ТГФ при 0°С. Реакційну фенілсульфаніл)-1Н-індол суміш перемішували протягом 1 години при 0°С, 60. 7-Хлор-3-(2-піперидин-4-ілпрофільтрували через шар діоксиду кремнію фенілсульфаніл)-1Н-індол (елюйований ЕtOАс/гептан, 1:1) та концентрува61. 7-Етил-3-(2-піперидин-4-ілли у вакуумі. Залишок повторно розчинили в фенілсульфаніл)-1Н-індол 14мл ТГФ. Додали 2мл цього розчину 62. 3-Метил-2-(2-піперидин-4-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол (»0,5ммоль) до 67мг N-хлорсукциніміду Синтез 3-(4-Метил-2-піперазин-1-іл(0,50ммоль) в 2мл 1,2-дихлоретану при 0°С. Реафенілсульфаніл)-1Н-індолу кційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Одержаний розчин SO2CI2 (120мкл; 1,50ммоль) додали до 2-(4(бензилоксикарбоніл)піперазин-1-іл)-4додали до 90мг індолу (0,75ммоль) в 2мл ТГФ метилбензолдисульфіду (0,956г; 1,40ммоль) в при 0°С. Реакційну суміш перемішували 2 години 28мл 1,2-дихлороетану та перемішували протяпри 0°С, вилили в 20мл насиченого NaHCO3 та гом 15 хвилин при кімнатній температурі. Додали екстрагували етилацетатом (2x50мл). Об'єднані органічні фази промили сольовим розчином 1мл цієї суміші до індолу (23мг; 0,20ммоль) в 1мл ТГФ при 0°С в атмосфері аргону. Реакційну суміш (20мл), висушили за допомогою MgSO4 та концеперемішували протягом 2 годин при 0°С. Додали нтрували у вакуумі. Залишок очистили за допо2мл насиченого NaHCO3 та 2мл етилацетату. могою флеш-хроматографії (силікагель; етилацеОрганічну фазу відокремили та концентрували у тат/гептан), внаслідок чого одержали 89мг третбутилового естеру 4-[2-(1Н-індол-3вакуумі. Залишок розчинили в 1мл ДМСО. Додали 0,5мл 20% водного KОН. Реакційну суміш пеілсульфаніл)феніл]піперидин-1-карбонової кисремішували протягом 4 хвилин при 150°С в умолоти (0,22ммоль, »44%). Додали 2мл діетилового вах мікрохвильового опромінювання. Додали 3мл етеру, насиченого НСl, до трет-бутилового естер у насиченого водного NH4CI. Суміш екстрагували 4-[2-(1Н-індол-3-ілсульфаніл)феніл]піперидин-1етилацетатом (2x5мл). Органічну фазу конценткарбонової кислоти та перемішували протягом рували у вакуумі. 3-(4-Метил-2-піперазин-1-ілночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш фенілсульфаніл)-1Н-індол виділили після препанейтралізували насиченим NaHCO3 та екстрагуративної HPLC. вали етилацетатом (2x50мл). Об'єднані органічні Наступні сполуки одержали аналогічним чифази промили сольовим розчином (20мл), висуном, і аналітичні дані наведені в Таблиці: шили за допомогою MgSO4 та концентрували у 10. 6-Метил-3-(2-піперазин-1-ілвакуумі. 3-(2-піперидин-4-іл-фенілсульфаніл)-1Нфенілсульфаніл)-1Н-індол індол був виділений після препаративної HPLC. 41 82610 42 13. 4-Метил-3-(4-метил-2-піперазин-1-іл28. 7-Фтор-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол фенілсульфаніл)-1Н-індол 14. 6-Фтор-3-(4-метил-2-піперазин-1-іл29. 7-Етил-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол фенілсульфаніл)-1Н-індол 15. 4-Фтор-3-(4-метил-2-піперазин-1-іл30. 5-Метокси-4-метил-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол фенілсульфаніл)-1Н-індол 16. 7-Фтор-3-(4-метил-2-піперазин-1-іл31. 5-Метокси-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол фенілсульфаніл)-1Н-індол 17. 5-Метокси-4-метил-3-(4-метил-232. 7-Метокси-3-(2-піперазин-1-ілпіперазин-1-іл-фенілсульфаніл)-1Н-індол фенілсульфаніл)-1Н-індол 18. 5-Метокси-3 -(4-метил-2-піперазин-1-іл33. 5-Фтор-2-метил-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол фенілсульфаніл)-1Н-індол 19. 7-Метокси-3-(4-метил-2-піперазин-1-іл34. 5-Хлор-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол фенілсульфаніл)-1Н-індол 20. 4-Метокси-3-(4-метил-2-піперазин-1-іл35. 4-Хлор-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол фенілсульфаніл)-1Н-індол 21. 4-Хлор-3-(4-метил-2-піперазин-1-іл36. 7-Хлор-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол фенілсульфаніл)-1Н-індол 22. 7-Хлор-3-(4-метил-2-піперазин-1-іл37. 1-Метил-3-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол фенілсульфаніл)-1Н-індол 23. 1-Метил-3-(4-метил-2-піперазин-1-іл38. 3-Метил-2-(2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол фенілсульфаніл)-1Н-індол 24. 3-Метил-2-(4-метил-2-піперазин-1-іл39. 6-Метил-3-(4-метил-2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол фенілсульфаніл)-1Н-індол 25. 2-Метил-3-(2-піперазин-1-іл40. 2-Метил-3-(4-метил-2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол фенілсульфаніл)-1Н-індол 26. 5-Метил-3-(2-піперазин-1-іл41. 5-Метил-3-(4-метил-2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол фенілсульфаніл)-1Н-індол 27. 4-Метил-3-(2-піперазин-1-іл42. 7-Метил-3-(4-метил-2-піперазин-1-ілфенілсульфаніл)-1Н-індол фенілсульфаніл)-1Η-індол Таблиця Виміряна молекулярна маса, виміряний час утримування за HPLC (Rt, хв.) та УФ- і ELSD-чистота (%) Приклад 3 Тест інгібування переносника Вимірювання захоплення [3Н]-5-НТ у кортикальні синаптосоми щура Головні мозки самців щурів Wistar (125-225г) повністю, за винятком мозочка, гомогенізують в 0,32Μ сахарозі з добавкою 1мМ ніаламіду в гомо 43 82610 44 генізаторі зі скла/тефлону. Гомогенат центрифурують безпосередньо через скляно-тканинні фільтри Unifilter GF/C (просочені протягом 1 години гують при 600´g протягом 10 хвилин при 4°С. Осад відкидають і супернатант центрифугують 0,1% поліетиленіміном) у вакуумі та негайно промивають 3´1мл буфера для аналізу. Неспецифіпри 20000´g протягом 55 хвилин. Кінцевий осад чне захоплення визначають, використовуючи гомогенізують (20 секунд) в буфері для даного талсупрам (10мкМ кінцева концентрація). Дулоканалізу (0,5мг оригінальної тканини/лунку). Висетин включають як еталон в усі експерименти пробовувані сполуки (або буфер) і 10нМ [3Н]-5-НТ для кривої доза-відповідь. додають в 96-лункові планшети і короткочасно Вимірювання захоплення [3Н]-дофаміну в кострушують. Композиція буфера для аналізу: ртикальні синаптосоми щура 123мМ NaCl, 4,82мМ KСI, 0,973мМ СаСI2, 1,12мМ Приготування тканини: самців щурів Wistar MgSO4 , 12,66мМ Na2HPO4 , 2,97мМ NaH2PO4 , (125-250г) убивають обезголовлюванням, швидко 0,162мМ EDTA, 10мМ глюкози і 1мМ аскорбінової вилучають смугасте тіло і поміщають його в 40об. кислоти. Буфер насичують 95% О2/5% СО2 протя(мас/об.) охолоджуваної льодом 0,40Μ сахарози. гом 10 хвилин при 37°С і рН доводять до 7,4. ІнТканину інтенсивно гомогенізують (склянокубацію починають додаванням тканини до кінтефлоновий гомогенізатор), одержують фракцію цевого об'єму для аналізу 0,2мл. Після 15 хвилин Р2 центрифугуванням (1000g, 10 хвилин, і інкубації з радіолігандом при 37°С зразки фільт40000g, 20 хвилин, 4°С) і суспендують в 560 об'рують безпосередньо через скляно-тканинні фіємах модифікованого Кребс-Рингер-фосфатного льтри Unifilter GF/C (просочені протягом 1 години буфера, рН 7,4. 0,1% поліетиленіміном) у вакуумі та негайно проТканину 0,25мг/лунку (140мкл) (оригінальну мивають 3´0,2мл буфера для аналізу. Неспецитканину) змішують з випробовуваною суспензією. фічне захоплення визначають, використовуючи Після 5 хвилин попередньої інкубації додають циталопрам (10мкМ кінцева концентрація). Цита12,5нМ 3Н-дофаміну і суміш інкубують протягом 5 лопрам включають як еталон в усі експерименти хвилин при кімнатній температурі. для кривої доза-відповідь. Інкубацію припиняють фільтруванням зразків Вимірювання захоплення [3Н]-норадреналіну у вакуумі через фільтри Whatman GF/C з промив кортикальні синаптосоми щура ванням буфером, 1мл. Фільтри сушать і додають Щойно одержану кору головного мозку самців відповідну сцинтиляційну рідину (Optiphase щурів Wistar (125-220г) гомогенізують в 0,4Μ саSupermix). Після витримування в темряві протяхарозі в гомогенізаторі зі скла/тефлону. Гомогегом 2 годин визначають ступінь радіоактивності нат центрифугують при 600´g протягом 10 хвиза допомогою підрахування рідкого сцинтилятолин при 4°С. Осад відкидають і супернатант ру. За хоплення одержують відніманням неспецентрифугують при 20000´g протягом 55 хвилин. цифічного зв'язування і пасивний транспорт виКінцевий осад гомогенізують (20 секунд) в буфері мірюють у присутності 100мкМ бензтропіну. Для для даного аналізу (6мг оригінальної тканивизначення інгібування захоплення використовуни/мл=4мг/лунку). Випробовувані сполуки (або ють десять концентрацій лікарських засобів, що буфер) і 10нМ [3Н]-норадреналіну додають в глирозрізняються на 6 порядків. бокі 96-лункові планшети і короткочасно струшу3 H-DA=3,4-(цикл-2,5,6-3Н)дофаміну гідрохлоють. Композиція буфера для аналізу: 123мМ рид від New England Nuclear, специфічна активNaCl, 4,82мМ KСI, 0,973мМ СаСI2, 1,12мМ ність 30-50Кі/ммоль. MgSO4 , 12,66мМ Na2HPO4 , 2,97мМ NaH2PO4 , [Hyttel, Biochem. Pharmacol. 1978, 27, 10630,162мМ EDTA, 10мМ глюкози і 1мМ аскорбінової 1068; кислоти. Буфер насичують 95% О2/5% СО2 протяHyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & bil. гом 10 хвилин при 37°С і рН доводять до 7,4. ІнPsychiat. 1982, 6, 277-295; кубацію починають додаванням тканини до кінHyttel & Larsen, Acta Pharmacol. Tox. 1985, 56, цевого об'єму для аналізу 1мл. Після 15 хвилин suppl. 1, 146-153]. інкубації з радіолігандом при 37°С зразки фільт Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601