Способи лікування ожиріння та захворювань та розладів, пов’язаних з ожирінням

Реферат: Винахід належить до галузі медицини та стосується способу лікування ожиріння у суб'єкта, який включає периферійне введення суб'єкту 90-400 мкг двічі на день прамлінтиду у комбінації з 1,06,0 мг двічі на день метрелептину. UA 97707 C2 (12) UA 97707 C2 UA 97707 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Даний винахід належить до галузі медицини та, зокрема, до галузі здоров'я, дієти та харчування. Винахід стосується застосування агентів проти ожиріння. Передумови винаходу Ожиріння і пов'язані з ним розлади є поширеними та дуже серйозними проблемами здоров'я у Сполучених Штатах та всьому світі. Ожиріння верхньої частини тіла є найбільш сильним фактором ризику відомим як діабет типу II та є сильним фактором ризику для серцево-судинних хвороб. Ожиріння є фактором ризику для гіпертензії, атеросклерозу, застійної серцевої недостатності, серцевого нападу, хвороб жовчного міхура, остеоартриту, синдрому апное, статевих розладів, таких як синдром полікістозного яєчнику, раку молочної залози, простати та кишечнику, та підвищує ризик появи ускладнень після загальної анестезії (дивитись, наприклад, Kopelman, Nature 404: 635-43 (2000)). Ожиріння зменшує тривалість життя і сприяє серйозному ризику появи вищенаведених супутніх хвороб та розладів, таких як інфекції, варикозні вени, акантокератодермія, екзема, непереносимість фізичного навантаження, резистентність до інсуліну, гіпертензія, гіперхолістеринемія, жовчно-кам'яна хвороба, ушкодження опорно-рухомого апарату, і тромбоемболічна хвороба (Rissanen et al., Br. Med. J. 301: 835-7 (1990)). Ожиріння також є фактором ризику для групи станів, яку називають синдром резистентності до інсуліну або "Синдром X" і метаболічний синдром. Світові витрати на лікування ожиріння та пов'язані з ним хвороби є величезними. Патогенез ожиріння є багатофакторним. Проблема в тому, що у людей, які страждають ожирінням, харчова доступність та витрати енергії є незбалансованими при надлишку жирової тканини. Центральна нервова система (ЦНС) контролює енергетичний баланс і координує різноманіття поведінкової, автономної та ендокринної активності відповідно до метаболічного статусу тварини. Механізми або системи, які контролюють цю активність, розподілені повздовж переднього мозку (наприклад, гіпоталамусу), заднього мозку (наприклад, стовбуру мозку), і спинного мозку. В результаті, метаболічна (тобто, запас споживних речовин) і когнітивна (тобто, надбані переваги) інформація з цих систем інтегрується, та рішення про появу апетиту (голод) та завершення (ковтання) відповідно включається (отримання та ініціювання їжі) або вимикається (завершення споживання їжі). Гіпоталамус вважають відповідним за інтегрування цих сигналів та передачі команд до стовбуру мозку. Ядра стовбуру мозку контролюють елементи консуматорної моторної контрольної системи (наприклад, м'язів, які відповідають за жування та ковтання). По суті, ці ядра ЦНС складають "фінальний загальний шлях" поведінки годування. Невроанатомічні та фармакологічні дані підтверджують, що сигнали енергетичного та харчового гомеостазу інтегрують у ядра переднього мозку та, що консуматорна моторна контрольна система знаходиться у ядрах стовбуру мозку, імовірно у ділянках які оточують тригемінальне моторне ядро. Існує значний взаємозв'язок між гіпоталамусом і стовбуром мозку. Різноманіття ЦНС-спрямованих терапій проти ожиріння (наприклад, наприклад маленькі молекули та пептиди) переважно спрямовані на субстрати переднього мозку, які знаходяться у гіпоталамусі та/або субстрати заднього мозку, які знаходяться у стовбурі мозку. Ожиріння залишається важко виліковуваним, хронічним метаболічним розладом. Відповідно, є потреба у нових терапіях придатних для зменшення та/або підтримання ваги у пацієнта. Такі терапії приведуть до абсолютного корисного впливу на здоров'я пацієнта. Усі патенти, патентні заявки і публікації зазначені у даному документі є включеними за допомогою посилань. Резюме винаходу Представлений винахід стосується способів і композиції придатні для контролювання, лікування та запобігання ожиріння і станів, розладів та хвороб, пов'язаних з ожирінням. Способи винаходу включають введення щонайменше двох агентів проти ожиріння пацієнту у кількості достатній для контролювання, лікування та запобігання ожирінню і станам, розладам та хворобам, пов'язаним з ожирінням. У одному аспекті винаходу, представлений винахід стосується способів зменшення харчової доступності у пацієнта. У іншому аспекті, винахід стосується способів зменшення ваги пацієнта. У одному аспекті винаходу, представлений винахід стосується способів викликання синергічного впливу сполук проти ожиріння. У одному аспекті винаходу, представлений винахід стосується способів лікування ожиріння у пацієнта, які включають периферійне введення терапевтично ефективної кількості щонайменше двох різних агентів проти ожиріння, де щонайменше одного агента проти ожиріння впливає на структури у передньому мозку які приймають участь у прийомі їжі або модуляції 1 UA 97707 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 маси тіла та щонайменше одного агента проти ожиріння який впливає на структури у задньому мозку, які приймають участь у прийомі їжі та модуляції маси тіла, причому, коли один агент проти ожиріння є PYY(3-36) a PYY(3-36) аналогом або ΡΥΥ(3-36) агоністом, тоді інший агент проти ожиріння не є аміліном, агоністом аміліну, аналогом аміліну, CCK, аналогом CCK або агоністом CCK, і у випадку, коли один агент проти ожиріння є ексендином, похідною ексендину або агоністом ексендину, тоді інший агент проти ожиріння не є аміліном, агоністом аміліну, аналогом аміліну. У певних варіантах втілення, способи винаходу включають введення пацієнту щонайменше двох різних агентів проти ожиріння, де щонайменше один з агентів проти ожиріння вибирають з групи, яка складається з антагоніста рецептора ΝΡΥ1, антагоніста рецептора ΝΡΥ5, антагоніста рецептора ΝΡΥ2, агоніста рецептора ΝΡΥ4, лептину, рекомбінантного лептину, похідної лептину, агоніста лептину, CNTF, агоніста/модулятора CNTF, похідної CNTF, антагоніста MCH1R, антагоніста MCH2R, агоніста меланокортину 4, агоніста рецептора МС4, антагоніста/зворотного агоніста канабіноїдного рецептора (СВ-1), антагоніста греліну, агоніста 5НТ2с, інгібітора зворотного захоплення серотоніну, інгібітора транспорту серотоніну, ексендину, похідної ексендину, агоніста ексендину, GLP-1, аналога GLP-1, аналога GLP-1, інгібітора DPP-IV, опіоїдного агоніста, антагоніста орексину, антагоніста рецептора метаботропного глутамату підтипу 5, антагоніста/зворотного агоніста гістаміну 3, топірамату, CCK, аналога CCK, агоніста CCK, аміліну, аналога аміліну і агоніста аміліну. У певних варіантах втілення, введеним агентом проти ожиріння є фентермін, рімонабант, сібутрамін або 25,28,29 прамлінтид (людський Про-амілін). У певних варіантах втілення, винахід стосується способу лікування ожиріння у пацієнта, який включає периферійне введення терапевтично ефективної кількості щонайменше двох агентів проти ожиріння, де перший агент проти ожиріння вибирають з групи, яка складається з антагоніста рецептора NPY1, антагоніста рецептора NPY5, антагоніста рецептора NPY2, агоніста рецептора NPY4, лептину, рекомбінантного лептину, похідної лептину, агоніста лептину, CNTF, агоніста/модулятор a CNTF, похідної CNTF, антагоніста MCH1R, антагоніста MCH2R, агоніста меланокортину 4, агоніста рецептора МС4, антагоніста/зворотного агоніста канабіноїдного рецептора (СВ-1), антагоніста греліну, агоніста 5НТ2с, інгібітора зворотного захоплення серотоніну, інгібітора транспорту серотоніну, ексендину, похідної ексендину, агоніста ексендину, а GLP-1, a GLP-1 аналог, аналога GLP-1, інгібітора DPP-IV, опіоїдного агоніста, антагоніста орексину, антагоніста рецептора метаботропного глутамату підтипу 5, антагоніста/зворотного агоніста гістаміну 3, топірамату, де другий агент проти ожиріння вибирають з групи, яка складається з CCK, аналога CCK, агоніста CCK, аміліну, аналога аміліну і агоніста аміліну, де у випадку, коли перший агент проти ожиріння не є аналогом PYY(3-36) a PYY(3-36) або агоністом ΡΥΥ(3-36), і де, коли перший агент проти ожиріння є ексендином, похідною ексендину або агоністом ексендину, тоді другий агент проти ожиріння не є аміліном, агоністом аміліну, аналогом аміліну. У певних варіантах втілення, винахід стосується способів лікування ожиріння, які включають введення першого агента проти ожиріння, вибраного з аміліну, аналога аміліну або агоніста аміліну, у комбінації з другим агентом проти ожиріння, вибраним з лептину, рекомбінантного лептину, похідної лептину або агоніста лептину, де введення агентів приводить до синергічного впливу у порівнянні з введенням вказаних агентів окремо. У певних варіантах втілення, винахід стосується способів, де зменшується вага пацієнта щонайменше на 10%, зменшується маса жиру пацієнта, пацієнт втрачає ектопічний жир, або будь-яка комбінація вказаних результатів. У певних варіантах втілення, способи спрямовані на пацієнта, який страждає від ожиріння, розладу, пов'язаного з ожирінням, хвороби, пов'язаної з ожирінням, стану, пов'язаного з ожирінням, діабету, синдрому інсулінової резистентності, ліподістрофії, неалкогольного стеатогепатиту, серцево-судинної хвороби, синдрому полікістозного яєчнику, метаболічного синдрому або, який бажає втратити масу. У одному аспекті винаходу, введення агентів проти ожиріння у комбінації може бути одночасним, конкуруючим або послідовним. Представлений винахід також стосується лікування ожиріння і станів, пов'язаних з ожирінням, розладів та хвороб, і застосування агентів проти ожиріння і композиції представленого винаходу для виготовлення лікарського засобу придатного для лікування цих станів. Короткий опис фігур Фіг. 1 є графіком, який показує вплив введення лептину та аміліну на прийом їжі. Фіг. 2 є графіком, який показує вплив введення лептину та аміліну на масу тіла. 2 UA 97707 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Фіг. 3 є графіком, який показує вплив введення лептину та аміліну на склад тіла. Фіг. 4 є графіком, який показує вплив введення лептину та аміліну на склад тіла. Фіг. 5 є графіком, який показує вплив введення лептину та аміліну на втрати енергії. Фіг. 6А є графіком, який показує вплив на масу тіла введення лептину (500 мкг/кг/добу) і аміліну (100 мкг/кг/добу), або окремо, або у комбінації протягом 2 тижнів. Фіг. 6В є графіком, який показує вплив на жир тіла дво-тижневого введення лептину (500 мкг/кг/добу) і аміліну (100 мкг/кг/добу), або окремо, або у комбінації. Фіг. 6С є графіком, який показує вплив на білок тіла дво-тижневого введення лептину (500 мкг/кг/добу) і аміліну (100 мкг/кг/добу), або окремо, або у комбінації. Фіг. 7 є графіком, який показує вплив на масу тіла введення лептину самого по собі (500 мкг/кг/добу), лептину самого по собі на тварин годованих попарно (500 мкг/кг/добу), і лептину (500 мкг/кг/добу і аміліну (100 мкг/кг/добу) у комбінації протягом 2 тижнів. Фіг. 8 є графіком, який показує концентрації лептину у сироватці у нормальних HSD і у підданих DIO тварин, які або отримували розчинник, отримували однакове харчування з групою, якій вводили амілін, або отримували амілін (100 мкг/кг/добу) протягом двох тижнів. Фіг. 9А є графіком, який показує вплив на масу тіла введення середовища або лептину (500 мкг/кг/добу) у нормальних тварин. Фіг. 9В є графіком, який показує вплив на масу тіла введення середовища або лептину (500 мкг/кг/добу) у підданих DIO тварин. Фіг. 10А є графіком, який показує вплив на масу тіла введення сібутраміну (3 мг/кг/добу) і аміліну (100 мкг/кг/добу), або окремо, або у комбінації протягом 2 тижнів. Фіг. 6В є графіком, який показує вплив на жир тіла дво-тижневого введення сібутраміну (3 мг/кг/добу) і аміліну (100 мкг/кг/добу), або окремо, або у комбінації. Фіг. 6С є графіком, який показує вплив на жир тіла дво-тижневого введення сібутраміну (3 мг/кг/добу) і аміліну (100 мкг/кг/добу), або окремо, або у комбінації. Фіг. 11А є графіком, який показує вплив на масу тіла введення фентерміну (10 мг/кг/добу) і аміліну (100 мкг/кг/добу), або окремо, або у комбінації протягом 2 тижнів. Фіг. 6В є графіком, який показує вплив на жир тіла дво-тижневого введення фентерміну (10 мг/кг/добу) і амілін(100 мкг/кг/добу), або окремо, або у комбінації. Фіг. 6С є графіком, який показує вплив на білок тіла дво-тижневого введення фентерміну (10 мг/кг/добу) і аміліну (100 мкг/кг/добу), або окремо, або у комбінації. Фіг. 12А є графіком, який показує вплив на масу тіла введення рімонабанту (3 мг/кг/добу) і аміліну (100 мкг/кг/добу), або окремо, або у комбінації протягом 2 тижнів. Фіг. 6В є графіком, який показує вплив на жир тіла дво-тижневого введення рімонабанту (3 мг/кг/добу) і аміліну (100 мкг/кг/добу), або окремо, або у комбінації. Фіг. 6С є графіком, який показує вплив на білок тіла дво-тижневого введення рімонабанту (3 мг/кг/добу) і аміліну (100 мкг/кг/добу), або окремо, або у комбінації. Фіг. 13 є графіком, який показує вплив введення діапазону дозування антагоніста СВ-1, або окремо, або у комбінації з аміліном (100 мкг/кг/добу), на масу тіла. Час дії комбінацій круглій ділянці показано на Фігурах 14А і В. Фіг. 14А є графіком, який показує вплив введення антагоніста СВ-1 (1 мг/кг/добу) і аміліну (100 мкг/кг/добу), або окремо, або у комбінації, на масу тіла. Фіг. 14В є графіком, який показує вплив введення антагоніста СВ-1 (3 мг/кг/добу) і аміліну (100 мкг/кг/добу), або окремо, або у комбінації, на масу тіла. Фіг. 15А є графіком, який показує вплив на масу тіла введення аналога ексендину-4 (10 мкг/кг/добу) і аміліну (100 мкг/кг/добу), або окремо, або у комбінації протягом 2 тижнів. Фіг. 6В є графіком, який показує вплив на жир тіла дво-тижневого введення аналога ексендину-4 (10 мкг/кг/добу) і аміліну (100 мкг/кг/добу), або окремо, або у комбінації. Фіг. 6С є графіком, який показує вплив на білок тіла дво-тижневого введення ексендину-4 (10 мкг/кг/добу) і аміліну (100 мкг/кг/добу), або окремо, або у комбінації. Фіг. 16А є графіком, який показує вплив на масу тіла введення PYY(3-36) (1 мг/кг/добу) і аміліну (100 мкг/кг/добу), або окремо, або у комбінації протягом 2 тижнів. Фіг. 16В є графіком, який показує вплив на жир тіла дво-тижневого введення ΡΥΥ(3-36) (1 мг/кг/добу) і аміліну (100 мкг/кг/добу), або окремо, або у комбінації. Фіг. 16С є графіком, який показує вплив на білок тіла дво-тижневого введення ΡΥΥ(3-36) (1 мг/кг/добу) і аміліну (100 мкг/кг/добу), або окремо, або у комбінації. Фіг. 17 стосується середніх концентрацій прамлінтиду і метрелептину у плазмі пацієнтів (N=31), включених у 24-тижневе дослідження впливу комбінації агоніста аміліну і лептину (Приклад 8). Метрелептин і прамлінтид вводили у концентрації 5 мг BID і 360 мкг (мкг) BID, відповідно, протягом 15 хв. перед сніданком та обідом. Дослідження метрелептину і 3 UA 97707 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 прамлінтиду здійснювали звичайними способами, відомими у галузі. Позначення: метрелептин (трикутник основою наверх); прамлінтид (трикутник основою вниз). Фіг. 18 показує середні значення зміни маси тіла від початку 24-тижневого дослідження (Приклад 8). Дозування є таким як описано для Фіг. 17 і у Прикладі 8. Позначення: метрелептин (прямокутники); прамлінтид (трикутник основою вниз); метрелептин+прамлінтид (трикутник основою наверх). Фіг. 19 показує найменший квадрат зміни маси тіла від початку 24-тижневого дослідження, описаного у Прикладі 8. Фіг. 20 показує середню зміну маси тіла початку 24-тижневого дослідження, описаного у Прикладі 8. Фіг. 21 показує середню зміну маси тіла початку 24-тижневого дослідження, описаного у Прикладі 8. Фіг. 22 показує безумовну зміну маси тіла від включення на 20 тижні продовж 24-тижневого дослідження, описаного у Прикладі 8. Фіг. 23 показує безумовну зміну маси тіла від включення на 20 тижні продовж 24-тижневого дослідження, на основі втрати маси, описаної у Прикладі 8. Фіг. 24 показує рівень зміни маси тіла на початку (0-12 тижнів) і вкінці (12-20 тижнів) 24тижневого дослідження, описаного у Прикладі 8. Фіг. 25 показує середнє значення абсолютної зміни маси тіла з включення за статтю протягом 24-тижневого дослідження, описаного у Прикладі 8. Фіг. 26 показує середній процент зміни маси тіла з відбору за статтю протягом 24-тижневого дослідження, описаного у Прикладі 8. Фіг. 27 показує середню абсолютну зміну маси тіла з включення по категорії ВМІ протягом 24-тижневого дослідження, описаного у Прикладі 8. Фіг. 28 показує середній процент зміни маси тіла з включення по категорії ВМІ протягом 24тижневого дослідження, описаного у Прикладі 8. Фіг. 29 показує середню абсолютну зміну маси тіла з включення за природною втратою маси протягом 24-тижневого дослідження, описаного у Прикладі 8. Фіг. 30 показує середній процент зміни маси тіла з за природною втратою маси протягом 24тижневого дослідження, описаного у Прикладі 8. Фіг. 31 показує середній процент зміни загального надлишку маси тіла з включення протягом 24-тижневого дослідження, описаного у Прикладі 8. Фіг. 32 показує середню зміну кола талії протягом 24-тижневого дослідження, описаного у Прикладі 8. Детальний опис Винахідники з'ясували, що введення агента проти ожиріння, який впливає на структури переднього мозку які регулюють прийом їжі та/або модулювання маси тіла, у комбінації з агентом проти ожиріння, який впливає на структури у задньому мозку, який регулює прийом їжі та/або модулювання маси тіла, є дуже ефективним для зменшення харчової доступності та при лікуванні ожиріння та станів, розладів та хвороб, пов'язаних з ожирінням. З'ясували, що коли введення таких агентів проти ожиріння комбіновано вказаним чином, агенти проти ожиріння є більш ефективними у зменшенні харчової доступності пацієнта, ніж при застосуванні кожного з таких агентів окремо. Як зазначено у даному документі, наприклад, комбінація агентів проти ожиріння може діяти синергічно щодо зменшення харчової доступності, наприклад, зменшення маси, зменшення жиру, зниження прийому їжі або будь-якої їх комбінації. З'ясували, що певні ділянки переднього мозку (ділянки мозку, похідні від кінцевого мозку та проміжного мозку) і заднього мозку або стовбуру мозку (включаючи середній мозок, міст і продовгуватий мозок) беруть участь у контролюванні енергетичного балансу. Структури переднього мозку або ядра, які знаходяться у гіпоталамусі, які беруть участь у прийомі їжі та/або модулюванні маси тіла, включають, наприклад, дугоподібне ядро (ARC), паравентикулярне ядро (ПВЯ), дорзомедіальний гіпоталамус (ДМГ), вентромедіальне ядро (ВМЯ), і поперечне ядро гіпоталамусу (ПЯГ). Структури заднього мозку або ядра, які знаходяться у стовбурі мозку, які беруть участь у прийомі їжі та/або модулюванні маси тіла, включають, наприклад, ядро одиночного шляху (ЯОШ), найбільш заднє поле (ЗМ), і латеральне парабрахіальне ядро (ЛПБЯ). Ядра стовбуру, які контролюють елементи завершальної рухомої контрольної системи, імовірно контролюються виступами першого або другого порядку стовбуру мозку, такими як ЯОШ, ЗМ і ЛПБЯ. Дуже важливо, що ЗМ, ЯОШ і ЛПБЯ (колективно або незалежно) всі мають власні інтегрувальні властивості. Різноманіття ЦНС-спрямованих агентів проти ожиріння впливає на ці структури переднього мозку, які знаходяться у гіпоталамусі, які беруть участь у прийомі їжі та/або модулюванні маси 4 UA 97707 C2 5 10 тіла. Окрім цього, ЦНС-спрямовані агенти проти ожиріння впливають на структури заднього мозку, які знаходяться у стовбурі мозку, які беруть участь у прийомі їжі та/або модулюванні маси тіла. Приклади таких агентів проти ожиріння описані у даному документі. Приклади дивитись у Таблиці 1. Такі агенти включають, наприклад, антагоністи рецептора нейропептиду Y1 (NPY1), антагоністи рецептора NPY5, лептин і агоністи лептину, війчастий нейротрофічний фактор (CNTF) і CNTF агоністи, меланіно-концентрувальний гормон (МНС) і МСН антагоністи, меланокортини (МС) і МС агоністи, антагоністи канабіноїдного рецептора (СВ-1), серотонін (5НТ) і 5-НТ агоністи, пептид YY (PYY) і PYY, ексендин і агоністи ексендину, GLP-1 і GLP-1 агоніст, DPP-IV інгібітори, грелин і антагоністи грелину, холецистокінін (CCK) і CCK агоністи, і амілін і агоністи аміліну. Таблиця 1 Індивідуальні мішені проти ожиріння та їх розташування Сигнальна система Нейропептид Υ (ΝΡΥ) Лептин Війчастий нейротрофічний фактор (CNTF) Меланіноконцентрувальний гормон (МСН) Ділянка ЦНС Вплив на прийом їжі Агенти проти ожиріння Передній мозок NPY1 і антагоністи Збільшує прийом (ARC/ПВЯ) рецептора NPY5 Передній мозок Зменшує прийом Лептин або агоністи (ARC) Передній (ARC) мозок Передній (ARC/ПВЯ) мозок Зменшує прийом CNTF (Axokine) Збільшує прийом МСН антагоністи Передній мозок (ПВЯ/ARC) Передній мозок Канабіноїди (СВ) (розповсюджений) Передній мозок Серотонін (5-НТ) (ВМЯ) Передній мозок Пептид YY (PYY) (ARC) Глюкагон подібний Передній мозок пептид-1 (GLP-1) (ПВЯ) Передній мозок Грелин (ARC) Холецистокінін(CCK) Задній мозок (ЗМ) Зменшення прийому агоністів МС4 агоністи Збільшує прийом Антагоністи канабіноїдного рецептора Зменшує прийом 5-НТ2С агоністи Зменшує прийом PYY(3-36) агоністи Зменшує прийом Ексенатид і інші GLP-1 ліганди, DPP-IV інгібітори Збільшує прийом Антагоністи грелину Зменшує прийом Амілін Зменшує прийом CCK агоністи Агоністи прамлінтид, аміліну Меланокортини (МС) 15 20 25 Задній мозок (ЗМ) аміліну, аналоги У певних варіантах втілення, способи включають першу сполуку, яка переважно вражає центри енергетичного балансу гіпоталамусу, такі як ARC, ПВЯ, VM і LH. У певних варіантах втілення, способи включають другу сполуку, яка переважно вражає центри енергетичного балансу заднього мозку, такі як ЯОШ, ЗМ і ЛПБЯ. У певних варіантах втілення, ці сполуки є агентами проти ожиріння. У певних варіантах втілення, способи можуть включати застосування одного або кількох агентів проти ожиріння, які переважно вражають передній мозок. У інших варіантах втілення, способи можуть включати застосування одного або кількох агентів проти ожиріння, які переважно вражають задній мозок. Зразкові агенти проти ожиріння включають антагоніст рецептора NPY1, антагоніст рецептора NPY5 , лептин або агоніст лептину або його аналог, CNTF (наприклад, AXOKINE), антагоніст МСН, МС4 агоніст, СВ-1 антагоніст (наприклад, рімонабант), 5-НТ2С агоніст, антагоніст рецептора NPY2 (наприклад, a PYY(3-36) або ΡΥΥ(3-36) агоніст), ексендин або агоніст ексендину або аналог, GLP-1 або агоніст GLP-1 або аналог, інгібітор DPP-IV, антагоніст греліну, CCK або агоніст CCK або аналог, і амілін або агоніст аміліну або аналог. Як вказано у даному документі, агоністи і антагоністи, які є агентами проти ожиріння винаходу включають, наприклад, молекули, такі як пептиди, поліпептиди і маленькі молекули. 5 UA 97707 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Деталі одного або кількох варіантів втілення винаходу викладено у супровідних фігурах винаходу та нижченаведеному описі. Інші особливості, об'єкти та переваги винаходу є ясними з опису та фігур та формули винаходу. Визначення термінів "Агентом проти ожиріння" є сполука, яка при введенні здатна зменшувати харчову доступність у тілі. "Агент, який збільшує масу" є сполукою, яка при введенні здатна збільшувати харчову доступність у тілі. У одному аспекті винаходу, агент, який збільшує масу, є антагоністом агента проти ожиріння. Як вказано у даному документі, агент проти ожиріння, який "який впливає на структури переднього мозку, які беруть участь у прийомі їжі та/або модулюванні маси тіла" стимулює або пригнічує активність певної ділянки, наприклад, певного ядра та/або нейронної системи, у передньому мозку. Така стимуляція або пригнічення переднього мозку приводить до зменшення харчової доступності у тілі. Агент проти ожиріння, який "впливає на структури заднього мозку, які беруть участь у прийомі їжі та/або модулюванні маси тіла" стимулює або пригнічує активність певної ділянки, наприклад, певного ядра та/або нейронної системи, у задньому мозку. Така стимуляція або пригнічення заднього мозку приводить до зменшення харчової доступності у тілі. "Зменшена харчової доступності" включає всі способи, якими в тілі зменшується кількість харчових речовин, здатних зберігатись як жир. Іншими словами, зменшення харчової доступності досягається способами, які включають, проте не обмежуються, зменшенням апетиту, прискоренням насичення, відраза від певної їжі/смаку, підвищення метаболізму та/або зменшення або інгібування всмоктування їжі. Прикладами систем впливу є затримка шлункового спустошення або зниження всмоктування їжі в кишечнику. "Збільшена харчова доступність" включає всі способи, якими в тілі збільшується кількість харчових речовин, здатних зберігатись як жир. Іншими словами, збільшення харчової доступності досягається способами, які включають, проте не обмежуються, збільшенням апетиту, пригніченням насичення, впливом на вибір їжі, зменшенням відрази, зниженням метаболізму та/або збільшенням всмоктування їжі. Прикладами систем впливу є зниженням шлункової гіпокінезії або збільшення всмоктування їжі у кишечнику. Хоча "ожиріння" для цілей цього опису як правило розглядають як індекс маси тіла (ВМІ) понад 30, будь-який пацієнт, включаючи тих, у кого ВМІ є меншим за 30, хто потребує або бажає зменшити масу тіла є включеним у рамки терміну «товстий». Таким чином, суб'єкти ВМІ яких є меншим ніж 30 і 25 і вище (розглядають як надмірна вага) або нижче 25 також є об'єктами винаходу. Ожиріння стосується ВМІ який дорівнює 40 або більше. Стосовно способів зменшення харчової доступності, зазначених у даному документі, "суб'єкт, який цього потребує" включає суб'єкти з надмірною вагою або ожирінням, або є хворобливо товстими. Окрім цього, суб'єкти, які є інсулін резистентними, з непереносимістю глюкози або з будь-яким типом цукрового діабету (наприклад, тип 1, 2 або діабет вагітних) будуть мати користь від способів зменшення харчової доступності. Стосовно способів збільшення харчової доступності, зазначених у даному документі, "суб'єкт, який цього потребує" включає суб'єкти з недостатньою масою або які бажають збільшити масу. "Суб'єкт" включає будь-яку тварину, включаючи людину, приматів та інших ссавців, включаючи пацюків, мишей, домашніх тварин, таких як коти, собаки, худобу, таку як коні, велика рогата худоба, вівці і кози, а також курку, индика і будь-яку іншу тварину, для якої маса тіла або зміна складу тіла може бути вимогою. Під "метаболічним рівнем" розуміють кількість енергії, яка вивільнюється/витрачається за одиницю часу. Метаболізм на одиницю часу оцінюють за допомогою рівня споживання їжі, енергії, вивільненої як тепло або кисню, використаному у метаболічних процесах. Взагалі бажано мати підвищений рівень метаболізму, коли є бажання втратити масу. Наприклад, людина з високим метаболічним рівнем здатна витратити більше енергії (наприклад, тіло спалює більше калорій) перетвореної на активність, ніж людина з низьким метаболічним рівнем для активності. Як вказано у даному документі, "безжирова маса" або "безжирова маса тіла" стосується м'язів та кісток. Безжирова маса тіла необов'язково вказує на масу вільного жиру. Безжирова маса тіла включає незначний процент жиру (приблизно 3%) серед центральної нервової системи (мозок і спинний мозок), мозкової речовини кісток і внутрішніх органів. Безжирову масу тіла вимірюють у одиницях густини. Способи вимірювання маси жиру і безжирової маси включають, проте не обмежуються, підводним зважуванням, плетизмограф повітрязаміщенням, рентгенівським опроміненням, DEXA скануванням, МРТ і СТ скануванням. У певних варіантах 6 UA 97707 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 втілення, масу жиру і безжирову масу вимірюють, використовуючи підводне зважування, добре відоме у галузі. Під "розподіленням жиру" розуміють розташування жирових накопичувань у тілі. Таке розташування жирових накопичувань включає, наприклад, підшкірне, вісцеральне і ектопічне жирове депо. Під "підшкірним жиром" розуміють депо ліпідів, яке знаходиться відразу ж під поверхнею шкіри. Кількість підшкірного жиру у пацієнта вимірюють, використовуючи будь-яки спосіб придатний для вимірювання підшкірного жиру. Способи вимірювання підшкірного жиру є відомими у галузі, наприклад, описані у патенті США № 6,530,886, вміст якого зазначено у даному документі за допомогою посилань. Під "вісцеральним жиром" розуміють жирове депо як інтра-абдомінальну жирову тканину. Вісцеральний жир оточує життєві органи та може метаболізуватись печінкою для отримання холестерину крові. Вісцеральний жир асоціюють з підвищеним ризиком появи станів, таких як синдром полікістозного яєчнику, метаболічний синдром і серцево-судинні хвороби. Під "ектопічним жиром" розуміють депо ліпідів всередині та навколо органів, які складають безжирову масу тіла (наприклад, скелетні м'язи, серце, печінка, підшлункова залоза, нирки, судини). Зазвичай, ектопічний жир є накопиченням ліпідів навколо класичного жирового депо тіла. Як вказано у даному документі і добре відомо у галузі, "лікування" є спробою отримати кращі або бажані результати, включаючи медичні результати. "Лікування" або "послаблення" хвороби, розладу або стану означає зменшення ступеня та/або небажаних клінічних проявів стану, розладу або хвороби та/або уповільнення або подовження часу прогресування, у порівняні хворобою, що не лікували. Наприклад, при лікуванні ожиріння, зменшення маси тіла, наприклад, щонайменше на 5% маси тіла, є прикладом бажаного результату лікування. Для цілей цього винаходу, корисні або бажані клінічні результати включають, проте не обмежуються, послабленням або покращенням одного або кількох симптомів, мінімізацією подовження хвороби, стабілізуванням (тобто, без погіршення) стану хвороби, затримкою або уповільненням прогресування хвороби, покращенням або полегшенням стану хвороби та ремісією (або частково або цілком), що вимірюється або ні. "Лікування" також означає збільшення виживання у порівнянні з очікуваним виживанням, при неотриманні лікування. Також, лікування необов'язково проявляється внаслідок введення однієї дози, проте зазвичай при введенні серії доз. Таким чином, терапевтично ефективна кількість, кількість достатня для полегшення, або кількість достатня для лікування хвороби, розладу або стану, можна водити одноразово або декілька раз. Як вказано у даному документі, термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість активних сполук у композиції, яка викличе біологічну або медичну відповідь у тканині, системі, суб'єкті або людині, яку досліджував дослідник, ветеринар, доктор або інший медик, що включає полегшення симптомів розладу, що лікують. Нові способи лікування цього винаходу стосуються розладів відомих фахівцям у галузі. Як вказано у даному документі, термін "профілактично ефективна кількість" означає кількість активних сполук у композиції, яка викличе біологічну або медичну відповідь у тканині, системі, суб'єкті або людині, яку досліджував дослідник, ветеринар, доктор або інший медик, яка запобіже появі ожиріння або розладу, пов'язаного з ожирінням, стану або хвороби у суб'єктів з ризиком ожиріння або ожиріння-пов'язаного розладу, стану або хвороби. Як вказано у даному документі, "аналог" стосується пептиду, чия послідовність була змінена порівняно з вихідним пептидом, наприклад, аміліном і кальцитоніном, і включає вставки, заміщення, подовження та/або делеції ідентичності амінокислотної послідовність, наприклад, з ідентичністю послідовності щонайменше 50 або 55% з основним пептидом, у інших випадках, наприклад, з ідентичністю амінокислотної послідовності щонайменше 70%, 80%, 90% або 95% з основним пептидом. Такі аналоги можуть містити консервативні або неконсервативні амінокислотні заміщення (включаючи неприродні амінокислоти і L і D форми). Аналоги включають сполуки, які мають агоністичну і сполуки, які мають антагоністичну активність. Аналоги, як вказано у даному документі, також включають похідні. "Похідна" стосується вищеописаних пептиду або аналогів, з хімічною модифікацією однієї або кількох бічних груп амінокислот, -вуглецевих атомів, термінальної аміногрупи або термінальної карбоксильної групи. Хімічна модифікація включає, проте не обмежується додаванням хімічних залишків, створенням нових зв'язків та видаленням хімічних залишків. Модифікації бічних груп амінокислот включають, проте не обмежуються ацилуванням лізин аміногруп, N-алкілуванням аргініну, гістидину або лізину, алкілуванням глутамової або аспартанової карбоксильних груп, та деамінуванням глютаміну або аспарагіну. Модифікації 7 UA 97707 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 термінальних амінокислот включають, проте не обмежуються дезамінуванням, N-нижчий алкіл, N-ди-нижчий алкіл, і N-ацил модифікаціями, такими як алкіл ацили, розгалужені алкілацили, алкіларил-ацили. Модифікації термінальних карбоксильних груп включають, проте не обмежуються модифікаціями аміду, аміду нижчого алкілу, діалкіламіду, ариламіду, алкілариламіду та естеру нижчого алкілу. Нижчий алкіл означає С 1-С4-алкіл. Окрім цього, одна або кілька бічних груп або термінальних груп можуть бути захищеними відомими фахівцям у хімічному синтезі захисними групами, -вуглець амінокислоти може бути моно- або диметильованим. Зазвичай, по відношенню до послідовності амінокислоти термін "модифікація" включає заміщення, вставки, подовження, делеції і дериватизації самі по собі або у комбінації. Поліпептиди винаходу можуть включати одну або кілька модифікацій "не есенціальних" залишків амінокислот. У контексті винаходу, "не есенціальні" залишки амінокислот є залишками, які можна замінити, наприклад, видалити або замістити, у новій амінокислотній послідовності без втрати або значного зниження активності (наприклад, агоністичної активності) поліпептиду (наприклад, аналога поліпептиду). Поліпептиди винаходу можуть включати делеції 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 або більше не есенціальних залишків амінокислот. Поліпептиди винаходу можуть включати додавання щонайменше 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 або більше амінокислот без втрати або значного зменшення активності поліпептиду. Заміщення включають заміщення консервативних амінокислот, "заміщення консервативної амінокислоти" є таким, де залишок амінокислоти заміщають залишком амінокислоти з однаковим бічним ланцюгом або фізико-хімічними властивостями (наприклад, електростатичними, зв'язування водню, ізостеричними, гідрофобними властивостями). Амінокислоти можуть бути природного або неприродного походження. Родини залишків амінокислот з однаковими бічними ланцюгами є відомими у галузі. Ці родини включають амінокислоти з основними бічними ланцюгами (наприклад, лізин, аргінін, гістидин), кислотними бічними ланцюгами (наприклад, аспарагінова кислота, глутамінова кислота), незарядженими полярними бічними ланцюгами (наприклад, гліцин, аспарагін, глутамін, серин, треонін, тирозин, метіонін, цистеїн), неполярними бічними ланцюгами (наприклад, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, пролін, фенілаланін, триптофан), -розгалуженими бічними ланцюгами (наприклад, треонін, валін, ізолейцин) і ароматичними бічними ланцюгами (наприклад, тирозин, фенілаланін, триптофан, гістидин). Заміщення також можуть включати неконсервативні зміни. Під "амінокислотою" або "залишками амінокислот" розуміють природні амінокислоти, неприродні амінокислоти і модифіковані амінокислоти. Доки не вказано протилежне, будь-які посилання на амінокислоту, взагалі або на конкретну, включають як посилання на D так і на L стереоізомери, у разі якщо їх структура дозволяє такі стереоізомерні форми. Природні амінокислоти включають аланін (Ala), аргінін (Arg), аспарагін (Asn), аспарагінова кислота (Asp), цистеїн (Cys), глутамін(СІn), глутамінову кислоту (Glu), гліцин (Gly), гістидин (His), ізолейцин (llе), лейцин (Leu), лізин (Lys), метіонін (Met), фенілаланін (Phe), пролін (Pro), серин (Ser), треонін (Thr), триптофан (Тrр), тирозин (Tyr) і валін (Val). Неприродні амінокислоти включають, проте не обмежуються номолізином, гомоаргініном, гомосерином, азетидинкарбоксильною кислотою, 2-аміноадіпіновою кислотою, 3-аміноадіпіновою кислотою, бета-аланіном, амінопропіоновою кислотою, 2-амінобутировою кислотою, 4-амінобутировою кислотою, 6амінокапроновою кислотою, 2-аміногептановою кислотою, 2-аміноізобутировою кислотою, 3аміноізобутировою кислотою, 2-амінопімелинова кислота, четвертинний-бутилгліцин, 2,4діаміноізобутировою кислотою, десмозином, 2,2'-діамінопімелинова кислота, 2,3діамінопропіоновою кислотою, N-етилгліцин, N-етиласпарагін, гомопролін, гідроксилізину, аллогідроксилізину, 3-гідроксипролін, 4-гідроксипролін, ізодесмозин, алло-ізолейцин, N-метилаланін, N-метилгліцин, N-метилізолейцин, N-метилпентилгліцин, N-метилвалін, нафталанін, норвалін, норлейцин, орнітин, πентилгліцин, піпеколінова кислота і тіопролін. Додаткові неприродні амінокислоти включають модифіковані залишки амінокислот, хімічно заблоковані, зворотно або незворотно, або хімічно модифіковані по їх Ν-термінальній аміногрупі або їх бічних груп, наприклад, N-метильовані D і L амінокислоти або залишки, де бічні функціональні групи є хімічно модифікованими іншою функціональною групою. Наприклад, модифіковані амінокислоти включають метіонін сульфоксид; метіонін сульфон; аспарагінової кислоти- (бета-метиловий естер), модифіковану амінокислоту аспарагінової кислоти; N-етилгліцин, модифіковану амінокислоту гліцину; або аланін карбоксамід, модифіковану амінокислоту аланіну. Всі інші залишки, які можуть бути включеними, описані Sandberg et al., J. Med. Chem. 41: 2481-91, 1998. Потрібно зазначити, що по всій заявці альтернативи викладені у групах Маркуша, наприклад, кожне положення амінокислоти, яке містить більш ніж одну можливу амінокислоту. 8 UA 97707 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Спеціально вказано, що кожен член групи Маркуша повинен розглядатись окремо, таким чином включає інший варіант втілення, та групу Маркуша не потрібно розглядати як окрему одиницю. Способи винаходу Взагалі, винахід стосується способів зменшення харчової доступності внаслідок введення комбінації агентів проти ожиріння. Таким чином, винахід стосується способів лікування ожиріння і хвороб, пов'язаних з ожирінням, розладів та/або станів, які покращаться внаслідок зменшення харчової доступності. Збільшення ефективності при застосуванні комбінацій дозволяє способам винаходу застосовувати менші дозування одного або кількох агентів проти ожиріння, використаних у комбінації, порівняно з застосуванням одного агент, як у мототерапії. Способи винаходу стосуються введення комбінації агента проти ожиріння. Введення агентів "у комбінації" означає забезпечення кожним з агентів суб'єкта лікування. Введення агентів здійснюють у єдиній лікарській формі, яка містить всі потрібні агенти проти ожиріння, або окремо кожний агент у своїй лікарській формі. При застосуванні окремих лікарських форм, індивідуальні агенти проти ожиріння вводять по суті у один час, тобто, одночасно, або окремо у визначений час, тобто, послідовно перед або після введення іншого агента проти ожиріння способу. У певних варіантах втілення, введення у комбінації означає введення окремих лікарських форм протягом інтервалів, що перекриваються. Наприклад, агент проти ожиріння 1 вводять на 1 день до 30 дня і агент проти ожиріння 2 вводять з 20 дня по 50 день. У інших варіантах втілення, введення у комбінації означає введення окремих лікарських форм послідовно, у інтервалах, що не перекриваються. Наприклад, агент проти ожиріння 1 вводять з 1 по 30 день і агент проти ожиріння 2 вводять з 35 по 50 день. Даний винахід включає всі режими одночасного, перемінного або повністю окремого лікування протягом всього курсу лікування, і терміни "введення," "введення у комбінації" потрібно відповідно розуміти. У певних варіантах втілення, винахід стосується способів зменшення харчової доступності шляхом введення щонайменше одного агента проти ожиріння, який впливає на структури переднього мозку, які беруть участь у прийомі їжі та/або модулюванні маси тіла, у комбінації з введенням щонайменше одного агента проти ожиріння, який впливає на структури заднього мозку, які беруть участь у прийомі їжі та/або модулюванні маси тіла. У деяких випадках, способи винаходу збільшують або покращують ефективність агента проти ожиріння з обмеженою ефективністю, або у випадку окремого застосування (монотерапія). У таких випадках, способи винаходу збільшують або покращують ефективність агента проти ожиріння шляхом, наприклад, запобігання або затримки втрати ефективності шляхом безперервного застосування або збільшення сили. Способи винаходу дозволяють введення нижчих дозування одного або кількох агентів проти ожиріння, використаних у комбінації у порівнянні з застосуванням кожного агента окремо. У одному аспекті винаходу, способи винаходу забезпечують синегретичний вплив проти ожиріння за допомогою введених агентів. Відповідно, у певних варіантах втілення, введення комбінації агентів проти ожиріння приводить до ефекту, наприклад, зменшення харчової доступності, зменшення маси тіла, зниження прийому їжі, підвищення метаболізму, що є кращим результатом, ніж при введенні агентів проти ожиріння окремо (монотерапія). У іншому аспекті винаходу, способи зменшують або долають резистентність суб'єкта до агента проти ожиріння, таким чином при введенні агенту, суб'єкт буде мати відповідь проти ожиріння (наприклад, зменшення харчової доступності, зменшення маси, маси зменшення жиру). Наприклад, не прив'язуючись до цієї або будь-якої іншої теорії, існує думка, що резистентність до лептину виникає внаслідок високих рівнів лептину у суб'єктів, які страждають ожирінням (тобто, тіло становиться нечутливим до лептину). Тому, один спосіб винаходу включає введення агента проти ожиріння іншого ніж лептин (наприклад, амілін або агоніст аміліну) зменшення маси суб'єкта з метою зменшення або подолання резистентності до лептину. Після того як цього досягають, вводять лептин, або окремо, або у комбінації з агентом проти ожиріння (наприклад, аміліном або агоністом аміліну), для отримання подальшого ефекту проти ожиріння. Інші способи зменшення ваги з метою поліпшення резистентності до лептину є такими як дієта, вправи, інші дієтичні добавки і хірургічне втручання. У певних варіантах втілення, винахід спрямовано на доставку першого агента проти ожиріння, який впливає на структури заднього мозку, які беруть участь у прийомі їжі та/або модулюванні маси тіла, щоб підготовити тіло перед введенням другого агента проти ожиріння, який впливає на структури переднього мозку, які беруть участь у прийомі їжі та/або модулюванні маси тіла. У певних варіантах втілення, введення першого агента триває декілька днів, тижнів або навіть місяців перед введенням другого агенту. Виходячи з цього другий агент вводять окремо або у комбінації з першим агентом. У певних варіантах втілення, перший агент 9 UA 97707 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 проти ожиріння є аміліном або агоністом аміліну і другий агент є лептином або агоністом лептину. У певних варіантах втілення, концентрація лептину у сироватці суб'єкту перед введенням агентів проти ожиріння є більшою ніж 10 нг/мл, у інших варіантах втілення, що є більшим ніж 20 нг/мл. У певних варіантах втілення, амілін або агоніст аміліну вводять суб'єкту щонайменше протягом 1 дня, 2 днів, 3 днів, 5 днів, 7 днів, 10 днів, 14 днів, 21 днів, 28 днів або більше перед введенням лептину або агоніста лептину. У певних варіантах втілення, до введення лептину або агоніста лептину, амілін або агоніст аміліну вводять суб'єкту до отримання концентрації лептину у сироватці суб'єкта на рівні приблизно 4 нг/мл, менше ніж 4 нг/мл, менше ніж 2 нг/мл, менше ніж 1 нг/мл, або менше ніж приблизно 0,5 нг/мл. У певних варіантах втілення, лептин або агоніст лептину вводять у кількості замінювальної терапії для отримання неофізиологічних концентрацій лептину у плазмі. У іншому аспекті представлений винахід стосується способів зниження ризику розвитку метаболічних розладів, де спосіб включає введення суб'єкту комбінації агентів проти ожиріння у ефективній кількості для зменшення маси суб'єкта. У певних варіантах втілення винаходу, способи винаходу використовують для підвищення метаболічного рівня у суб'єкті, зменшення пониження метаболічного рівня або збереження метаболічного рівня у суб'єкта. У певних варіантах втілення, метаболічний рівень викликає переважне застосування жиру тіла як джерела енергії до безжирової маси тіла. У одному аспекті винаходу, безжирова маса тіла не зменшується після введення комбінації агентів проти ожиріння. У іншому аспекті, зменшення безжирової маса тіла зменшується або зупиняється після введення комбінації агентів проти ожиріння. У іншому аспекті, безжирова маса тіла збільшується після введення комбінації агентів проти ожиріння. Таку перевагу для жиру як джерелу енергії визначають шляхом порівняння кількості жирової тканини до безжирової маси тіла, встановлену шляхом вимірювання загальної маси тіла і вмісту жиру на початку і кінці періоду лікування. Підвищення метаболічного рівня викликає збільшення витрат калорій або іншого енергетичного ресурсу суб'єктом протягом певного часу у порівнянні з рівнем використання калорій або іншим енергетичним джерелом суб'єктом протягом іншого періоду часу при подібному або ідентичному стані без введення комбінації агентів проти ожиріння. У певних варіантах втілення, метаболічний рівень суб'єкта підвищується щонайменше на приблизно 5%, у інших варіантах втілення, метаболічний рівень підвищується на щонайменше приблизно 10%, 15%, 20% 25%, 30% або 35% у пацієнта, у порівнянні з рівнем використання калорій або іншого енергетичного джерела суб'єктом протягом іншого періоду часу при подібному або ідентичному стані без введення комбінації агентів проти ожиріння. Збільшення метаболічного рівня вимірюють, використовуючи, наприклад, респіраторний калоріметр. Ефективна кількість агентів проти ожиріння, як використано у варіантах втілення, є кількістю кожного агента достатньою для підвищення метаболічного рівня у пацієнта при введенні у комбінації, у порівнянні з суб'єктом, який не отримує агентів або тільки один з агентів. У іншому варіанті здійснення, спосіб стосується зменшення зниження метаболічного рівня суб'єкта. Таке зменшення метаболічного рівня може бути результатом будь-якого стану або харчового або фізичного режиму, який приводить до зниження метаболічного рівня, наприклад, внаслідок низькокалорійної дієти, обмежено дієти або втрати ваги. Обмежена дієта включає обмеження та/або відмову від певної їжі та/або певної кількості їжі, що передбачено дієтою, не обов'язково на основі калорій. Наприклад, у індивідуальній дієті, отримують знижений метаболічний рівень завдяки меншому прийому калорій. По суті, тіло даун-регулює потребу у їжі, тому годується на меншій кількості їжі. При продовженні дієти поріг прийому калорій зменшується. При закінченні дієти суб'єкт зазвичай набирає масу при споживанні нормальної дієти, завдяки пониженому порогу прийому калорій та пониженому метаболічному рівню (NIH Technology Assessment Conference Panel (1992) Ann. Intern. Med. 116:942-949; Wadden (1993) Ann. Intern. Med. 119:688-693). У одному аспекті винаходу, спосіб стосується зменшення пониження метаболічного рівню суб'єкта, де втрата метаболічного рівня є результатом низькокалорійної дієти або втрати ваги. При застосуванні такого способу зниження метаболічного рівня суб'єкта становить щонайменше приблизно 10%, 15%, 20% 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% або 95%. Для таких способів бажано вводити комбінацію агентів проти ожиріння під час ініціювання стану або харчового або фізичного режиму, який приводить до втрат або значення метаболічного рівня. Однак, введення агентів починають перед ініціюванням стану або харчового або фізичного режиму. У одному випадку, метаболічний рівень вимірюють, використовуючи респіраторний калориметр. Ефективна кількість агентів проти ожиріння у цьому варіанті здійснення є кількість кожного агента здатна зменшити пониження метаболічний рівень у пацієнта, при введенні у комбінації. 10 UA 97707 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У іншому аспекті, способи стосуються зниження метаболічного плато, де спосіб включає введення суб'єкту ефективної кількості агентів проти ожиріння у комбінації. У певних варіантах втілення, суб'єкт втрачає масу або втратив масу, наприклад, завдяки низькокалорійній дієті, збільшення вправ або їх комбінації. Під «метаболічним плато» розуміють інтервали часу постійного метаболічного рівня, доки тіло пристосовується до змін прийому калорій та енергії. Зміни прийому або витрат калорій є результатом, наприклад, низькокалорійної дієти або підвищеної фізичної активності. Такі плато спостерігають, наприклад, протягом режиму втрати маси, коли втрата маси уповільнюється або зупиняється. У певних варіантах втілення, спосіб представленого винаходу зменшує тривалість метаболічного плато у пацієнта, у порівнянні з тривалістю метаболічного плато у ідентичного суб'єкта за той же проміжок часу при по суті однаковому або ідентичному стані, без введення комбінації агентів проти ожиріння. У інших варіантах втілення, спосіб представленого винаходу знижує частоту метаболічного плато у порівнянні з частотою у ідентичного суб'єкта за той же проміжок часу при по суті однаковому або ідентичному стані, без введення комбінації агентів проти ожиріння. У інших варіантах здійснення, спосіб представленого винаходу затримує появу метаболічного плато у порівнянні з появою метаболічного плато у ідентичного суб'єкта за той же проміжок часу при по суті однаковому або ідентичному стані, без введення комбінації агентів проти ожиріння. У певних варіантах втілення, метаболічні плато ідентифікують за допомогою графіків періодів зменшення або відсутності втрати маси. У певних варіантах втілення, зменшується щонайменше одне метаболічне плато. У інших варіантах втілення, зменшується щонайменше два , три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять або десять метаболічних плато. У іншому аспекті, метаболічне плато затримується на один день у порівнянні з суб'єктом, якому не вводили комбінацію агентів проти ожиріння при подібному або ідентичному стані. У інших аспектах, метаболічні плато затримуються на 2, 3, 4, 5, 6 днів, 1 тиждень, 10 днів, два тижні або три тижні. У інших варіантах втілення, спосіб стосується збереження метаболічного рівня у суб'єкта. У певних варіантах втілення, суб'єкт знаходиться під ризиком втрати метаболічного рівня, наприклад, внаслідок ініціювання низькокалорійної дієти або передбачуваної втрати маси. Збереження метаболічного рівня означає підтримування рівня витрати калорій або іншого енергетичного джерела суб'єктом протягом періоду у порівнянні з рівнем витрати калорій у ідентичного суб'єкта за той же проміжок часу при по суті однаковому або ідентичному стані, без введення комбінації агентів проти ожиріння. У одному аспекті винаходу, метаболічний рівень на рівні 15% від метаболічного рівня суб'єкту до ініціювання події, яка знизить метаболічний рівень. У інших аспектах, метаболічний рівень підтримується в межах 10%, 7%, 5%, 3% або менше від метаболічного рівня суб'єкта. У одному аспекті винаходу, комбінацію агентів проти ожиріння вводять при ініціюванні низькокалорійної дієти, обмеженої дієти або тренувального режиму. Метаболічні рівні оцінюють використовуючи будь-який спосіб, придатний для вимірювання таких рівнів, наприклад, шляхом використання респіраторного калориметру. Такі способи і прилади для оцінки метаболічного рівня є відомими у галузі і описані, наприклад, у патентах США 4,572,208, 4,856,531, 6,468,222, 6,616,615, 6,013,009, і 6,475,158. Альтернативно, метаболічний рівень тварини оцінюють шляхом вимірювання кількості безжирової тканини проти жирової тканини каталізованої твариною протягом періоду дієти. Таким чином, загальна маса тіла та вміст жиру вимірюють наприкінці дієтичного періоду. У пацюків, часто використовуваним способом для визначення загального жиру тіла є хірургічне видалення та зважування забрюшинної жирної лапи, забрюшиного жиру, площі між задньобрюшинною стінкою та задньоперіетальною брюшиною. Масу лапи безпосередньо відносили до жиру тіла тварини. З огляду на те, що співвідношення маси тіла і жиру тіла у пацюків є лінійним, тварини з ожирінням відповідно вищий процент жиру тіла і маси забрюшинної жирної лапи. У іншому аспекті представлений винахід стосується способів зменшення маси жиру шляхом збільшення метаболічного рівню у пацієнта, де способи включають введення комбінації агентів проти ожиріння у кількості, достатній для зменшення жирової маси шляхом збільшення метаболічного рівня суб'єкту. Жирову масу виражають у процентах від загальної маси тіла. У деяких аспектах, масу жиру зменшують на щонайменше 1%, щонайменше 5%, щонайменше 10%, щонайменше 15%, щонайменше 20%, або щонайменше 25% протягом курсу лікування. У одному аспекті винаходу, безжирову масу суб'єкта не зменшують протягом курсу лікування. У іншому аспекті, безжирову масу підтримують або збільшують протягом курсу лікування. У іншому аспекті, суб'єкта тримають на низькокалорійній дієті або суворій дієті. Під "низько калорійною дієтою" розуміють що суб'єкт споживає менше калорій на день у порівнянні з нормальною дієтою того суб'єкта. У одному випадку, суб'єкт споживає щонайменше на 50 калорій менше на день. У інших обставинах, суб'єкт споживає на щонайменше 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 або 1000 калорій менше на день. 11 UA 97707 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У певних варіантах втілення представлений винахід стосується способу зміни розподілення жиру у пацієнта, де спосіб включає введення комбінації агентів проти ожиріння у кількості, достатній для зміни розподілення жиру у суб'єкта. У одному аспекті винаходу, зміни приводять до підвищеного метаболізму у суб'єкта вісцерального або ектопічного жиру або обох. У певних варіантах втілення, спосіб включає метаболізм вісцерального або ектопічного жиру або обох на рівні на щонайменше приблизно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40% або 50% більшому ніж підшкірного жиру. У одному аспекті винаходу, способи приводять до сприятливого розподілення жиру. У певних варіантах втілення, сприятливим розподіленням жиру є збільшене співвідношення підшкірного жиру до вісцерального жиру, ектопічного жиру або обох. У одному аспекті винаходу, спосіб включає збільшення безжирової маси тіла, наприклад, в результаті збільшення м'язової маси. У інших варіантах втілення винахід стосується способів зменшення кількості підшкірного жиру у пацієнта, де спосіб включає введення суб'єкту, який цього потребує, комбінації агентів проти ожиріння у кількості, достатній для зменшення кількості підшкірного жиру у суб'єкті. У одному випадку, кількість підшкірного жиру зменшують у пацієнта на щонайменше приблизно 5%. У інших обставинах, кількість підшкірного жиру зменшують на щонайменше приблизно 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 40% або 50% у порівнянні з суб'єктом до введення агентів проти ожиріння. Описані у даному документі способи використовують для зменшення кількості вісцерального жиру суб'єкта. У одному випадку, вісцеральний жир зменшують у пацієнта на щонайменше приблизно 5%. У інших обставинах, вісцеральний жир зменшують у суб'єкті на щонайменше приблизно 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 40% або 50% у порівнянні з суб'єктом до введення комбінації агентів проти ожиріння. Вісцеральний жир вимірюють придатними засобами для вимірювання кількості вісцерального жиру суб'єкту. Такі способи включають, наприклад, абдомінальну томографію за допомогою СТ сканування і MRI. Інші способи вимірювання вісцерального жиру описані, наприклад, у патентах США № 6,864,415, 6,850,797 і 6,487,445. У певних варіантах втілення, забезпечується спосіб запобігання накопичення ектопічного жиру або зменшення кількості ектопічного жиру у пацієнта, де спосіб включає введення суб'єкту, який цього потребує, комбінації агентів проти ожиріння у кількості достатній для запобігання накопичення ектопічного жиру або зменшення кількості ектопічного жиру у суб'єкті. У одному випадку кількість ектопічного жиру зменшують у пацієнта на щонайменше приблизно 5% у порівнянні з суб'єктом до введення комбінації агентів проти ожиріння. У інших обставинах, кількість ектопічного жиру зменшують у пацієнта на щонайменше приблизно 10%, або на щонайменше приблизно 15%, 20%, 25%, 30% 40% або 50%. Альтернативно, кількість ектопічного жиру пропорційно зменшувалась на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% або 100% у порівнянні з підшкірним жиром суб'єкту. Ектопічний жир вимірюють у пацієнта, використовуючи спосіб, придатний для вимірювання ектопічного жиру. У інших варіантах втілення, забезпечують способи отримання більш придатного розподілення жиру суб'єкту, де спосіб включає введення суб'єкту комбінації агентів проти ожиріння у кількості, достатній для отримання придатного розподілення жиру. У певних варіантах втілення, введення комбінації агентів проти ожиріння зменшує кількість вісцерального жиру або ектопічного жиру або обох, суб'єкту. Наприклад, введення комбінації агент проти ожиріння, де щонайменше одного агента проти ожиріння, який впливає на структури переднього мозку, які приймають участь у прийомі їжі та модуляції маси тіла, або як у комбінації з введенням щонайменше одного агента проти ожиріння, який впливає на структури заднього мозку, які приймають участь у прийомі їжі та модуляції маси тіла або обох. У певних варіантах втілення, способи переважно зменшують кількість вісцерального або ектопічного жиру або їх комбінацію, при зменшенні підшкірного жиру. Такі способи приводять до збільшення співвідношення підшкірного жиру до вісцерального жиру або ектопічного жиру. Такі покращені співвідношення можуть привести до зниження ризику розвитку серцево-судинних хвороб, синдрому полікістозного яєчнику, метаболічного синдрому або будь-якої їх комбінації. У певних варіантах втілення, ектопічний або вісцеральний жир метаболізуються на рівні на 5% більшому, ніж підшкірний жир. У інших варіантах втілення, ектопічний або вісцеральний жир метаболізуються на рівні щонайменше на 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 50%, 60%, 70%, 80%, 90% або 100% більшому, ніж підшкірний жир. У іншому аспекті, способи винаходу включають застосування терапевтично ефективної кількості комбінації агентів проти ожиріння, введеної у комбінації з глюкокотикостероїдами. Глюкокортикостероїди мають зворотній вплив, а саме збільшення жирової маси та зменшення безжирової маси. Відповідно, вважають, що комбінацію агентів проти застосовують сумісно з глюкокотикостероїдами при станах, коли застосування глкжокортикостероїду є бажаним. 12 UA 97707 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Також винахід стосується способів зменшення маси у хворобливо жирному суб'єкті, спочатку зменшенням маси суб'єкта до рівня нижчого, ніж при хворобливому ожирінні, потім введенням суб'єкту комбінації агентів проти ожиріння у ефективній кількості для подальшого зменшення маси суб'єкта. Способи зменшення маси до рівня нижчого, ніж при хворобливому ожирінні, включають зменшення споживання калорій, збільшення фізичної активності, лікарську терапію, хірургію ожиріння, таку як операція шунтування шлунку, або будь-яку комбінацію попередніх способів. У одному аспекті винаходу, введення комбінації агентів проти ожиріння додатково зменшує масу суб'єкта. У інших варіантах втілення, способи забезпечують зменшення індексу маси тіла у пацієнта з індексом маси тіла, який дорівнює 40 або менше, шляхом введення комбінації агентів проти ожиріння у ефективній кількості для подальшого зменшення маси суб'єкта. Під зменшенням маси розуміють, що суб'єкт втрачає частину її/його маси тіла протягом курсу лікування, коли курс лікування триває дні, тижні, місяці або роки. Альтернативно, зменшення маси розглядають як зменшення у пропорції маси жиру до безжирової маси (іншими словами, суб'єкт втрачає жирову масу, проте підтримує або збільшує безжирову масу, без необхідності зменшення загальної маси тіла). Ефективною кількістю агентів проти ожиріння введених у комбінації у цих варіантах здійснення є кількістю, достатньою для зменшення маси суб'єкта протягом курсу лікування, або альтернативно кількістю, достатньою для зменшення процентного співвідношення маси жиру суб'єкту протягом курсу лікування. У певних варіантах втілення, масу тіла суб'єкта зменшують, протягом курсу лікування, на щонайменше приблизно 1%, на щонайменше приблизно 5%, на щонайменше приблизно 10%, на щонайменше приблизно 15%, або на щонайменше приблизно 20%. Альтерантивно, процент маси жиру суб'єкта зменшують, протягом курсу лікування, на щонайменше 1%, щонайменше 5%, щонайменше 10%, щонайменше 15%, щонайменше 20% або щонайменше 25%. У певних варіантах втілення, способи зменшення харчової доступності, наприклад, зменшення маси, у пацієнта включають введення суб'єкту ефективної кількості агентів проти ожиріння болюсним введенням один або кілька разів на день. Болюсне введення означає періодичне введення лікарського засобу (протилежне безперервному вливанню). Суб'єкту вводять одну або кілька болюсних доз на день. Болюсна доза може не змінюватись при введенні суб'єкту або може бути встановлена таким чином, що суб'єкту вводять більшу дозу у певний час протягом дня, у порівнянні з іншими. Введення агента у певній лікарській формі, наприклад, лікарська форма безперевного вивільнення, болюсну дозу вводять менш часто, наприклад, один раз кожні три дні, один раз на тиждень, двічі на місяць, один раз кожен місяць. Більш того, час між болюсними дозуваннями є достатньо довгим, щоб дозволити лікарській речовині введеній у попередній болюсній дозі очистити кров'яне русло суб'єкту. У інших варіантах втілення, способи зменшення харчової доступності, наприклад, зменшення маси, у пацієнта включають введення суб'єкту ефективної кількості агентів проти ожиріння безперервним дозуванням. Під безперервним дозуванням розуміють безперервне вливання лікарської речовини, наприклад, внутрішньовенне введення або трансдермальний пластир. Альтернативно, безперервне дозування вводять орально у формі капсули з контрольованим вивільненням або таблетки, яка вивільнює лікарську речовину у систему суб'єкту протягом певного періоду часу. При введенні безперервного дозування, лікарську речовину вивільнюють протягом приблизно 1 години. У деяких випадках лікарську речовину вивільнюють протягом приблизно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18 або 24 години. Під "введенням у комбінації" розуміють, що агентів проти ожиріння вводять за одне введення, одночасно у окремих дозуваннях або послідовно. Послідовне введення стосується введення одного з агентів проти ожиріння або перед, або після агента проти ожиріння. У певних варіантах втілення, перший агент проти ожиріння вводять протягом приблизно 30 хв. перед або після щонайменше одного іншого агента проти ожиріння, у інших варіантах втілення приблизно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 годин перед або після щонайменше одного іншого агента проти ожиріння. Будь-який з введених агентів проти ожиріння вводять у виді болюсного дозування або безперервного дозування. Представлений винахід також стосується способів збільшення теплоутворення суб'єкту, спосіб включає введення суб'єкту, який цього потребує ефективної кількості щонайменше одного агента проти ожиріння, який впливає на структури переднього мозку, який приймає участь у споживання їжі, модулюванні маси тіла або обох, у комбінації з введенням щонайменше одного агента проти ожиріння, який впливає на структури заднього мозку, які приймають участь у прийомі їжі, модулюванні маси тіла, або обох. Теплоутворення є процесом вивільнення калорій у виді тепла шляхом підвищення метаболічного рівня тіла. Теплоутворення активується механізмами, включаючи добавки, харчування, вправи та охолодження, 13 UA 97707 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Представлений винахід також стосується способів збільшення окислювального метаболізму суб'єкту, спосіб включає введення суб'єкту, який цього потребує ефективної кількості щонайменше одного агента проти ожиріння, який впливає на структури переднього мозку, які приймають участь у прийомі їжі, модулюванні маси тіла, або обох у комбінації з введенням щонайменше одного агента проти ожиріння, який впливає на структури заднього мозку, які приймають участь у прийомі їжі, модулюванні маси тіла, або обох. Окислювальний метаболізм є процесом за допомогою якого кисень використовують для створення енергії з вуглеводнів (цукри). У іншому аспекті, спосіб стосується викликання відчуття насичення у пацієнта, де спосіб включає введення вказаному суб'єкту ефективної кількості щонайменше одного агента проти ожиріння, який впливає на структури переднього мозку, які приймають участь у прийомі їжі, модулюванні маси тіла, або обох у комбінації з введенням щонайменше одного агента проти ожиріння, який впливає на структури заднього мозку, які приймають участь у прийомі їжі, модулюванні маси тіла, або обох. У іншому аспекті, спосіб стосується контролювання голоду у пацієнта, де спосіб включає введення вказаному об'єкту ефективної кількості щонайменше одного агента проти ожиріння, який впливає на структури переднього мозку, які приймають участь у прийомі їжі, модулюванні маси тіла, або обох у комбінації з введенням щонайменше одного агента проти ожиріння, який впливає на структури заднього мозку, які приймають участь у прийомі їжі, модулюванні маси тіла, або обох. У іншому аспекті, спосіб продовження відчуття насичення у пацієнта, де спосіб включає введення вказаному суб'єкту ефективної кількості щонайменше одного агента проти ожиріння, який впливає на структури переднього мозку, які приймають участь у прийомі їжі, модулюванні маси тіла, або обох у комбінації з введенням щонайменше одного агента проти ожиріння, який впливає на структури заднього мозку, які приймають участь у прийомі їжі, модулюванні маси тіла, або обох. У іншому аспекті, спосіб стосується зменшення споживання калорій шляхом зниження розміру їжі, де спосіб включає введення вказаному суб'єкту ефективної кількості щонайменше одного агента проти ожиріння, який впливає на структури переднього мозку, які приймають участь у прийомі їжі, модулюванні маси тіла, або обох у комбінації з введенням щонайменше одного агента проти ожиріння, який впливає на структури заднього мозку, які приймають участь у прийомі їжі, модулюванні маси тіла, або обох. У іншому аспекті, спосіб стосується контролювання прийому їжі, де спосіб включає введення вказаному суб'єкту ефективної кількості щонайменше одного агента проти ожиріння, який впливає на структури переднього мозку, які приймають участь у прийомі їжі, модулюванні маси тіла, або обох у комбінації з введенням щонайменше одного агента проти ожиріння, який впливає на структури заднього мозку, які приймають участь у прийомі їжі, модулюванні маси тіла, або обох. У іншому аспекті, спосіб стосується забезпечення або допомоги у відповідності до низькокалорійної або суворої дієти, де спосіб включає введення вказаному суб'єкту ефективної кількості щонайменше одного агента проти ожиріння, який впливає на структури переднього мозку, які приймають участь у прийомі їжі, модулюванні маси тіла, або обох у комбінації з введенням щонайменше одного агента проти ожиріння, який впливає на структури заднього мозку, які приймають участь у прийомі їжі, модулюванні маси тіла, або обох. У іншому аспекті, спосіб стосується встановлення рівня суб'єкту, схильність тіла до гомеостазу встановлюють на більш здоровому рівні, де спосіб включає введення вказаному суб'єкту ефективної кількості щонайменше одного агента проти ожиріння, який впливає на структури переднього мозку, які приймають участь у прийомі їжі, модулюванні маси тіла, або обох у комбінації з введенням щонайменше одного агента проти ожиріння, який впливає на структури заднього мозку, які приймають участь у прийомі їжі, модулюванні маси тіла, або обох. У іншому аспекті, спосіб стосується підтримування втрати маси, де спосіб включає введення вказаному суб'єкту ефективної кількості щонайменше одного агента проти ожиріння, який впливає на структури переднього мозку, які приймають участь у прийомі їжі, модулюванні маси тіла, або обох у комбінації з введенням щонайменше одного агента проти ожиріння, який впливає на структури заднього мозку, які приймають участь у прийомі їжі, модулюванні маси тіла, або обох. У інших варіантах втілення цього винаходу, втрату маси підтримують шляхом повернення суб'єкта до заданих параметрів. Більш того, у певних варіантах втілення, введення агентів проти ожиріння у комбінації приводить до синергічного впливу у будь-якому з способів, описаних у даному документі. Окрім 14 UA 97707 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 цього, у певних варіантах здійснення, введення агентів проти ожиріння у комбінації приводить до потреб у меншій дозі щонайменше одного з агентів, з таким же ефектом. У певних варіантах втілення, способи винаходу застосовують у лікуванні та/або запобіганні метаболічних станів або розладів, результатом яких є зменшення харчової доступності. Відповідно, ці способи можуть бути придатними у лікуванні та/або попередженні ожиріння, діабету (наприклад, типу 2 або інсулін-незалежного діабету, типу 1 діабету, і діабету вагітних), розладів харчування, синдрому інсулінової резистентності, і серцево-судинних хвороб. У певних варіантах втілення, винахід стосується способів зміни розподілення жиру, зменшення жирової маси , або обох у пацієнта. Відповідно, для тих суб'єктів, кому прийом композиції, яка змінює склад тіла, йде на користь також корисним буде застосування даних способів. Зміна складу тіла, як вказано у даному документі, включають втрату або підтримання жиру тіла, з мінімізацією втрат, підтримкою або збільшенням безжирової маси тіла. У таких ситуаціях, маса може або зменшитись або збільшитись. Відповідно, суб'єкт може бути худим, з надмірною вагою або з ожирінням, з огляду на те, що ці терміни застосовують у галузі. Способи винаходу можуть також включати зменшення жиру у не жирових тканинах при збереженні безжирової маси. Застосування цього способу включають лікування хвороб, таких як неалкогольний стеатогепатит (NASH) або ліподистрофія. Способи, описані у даному документі застосовують введення щонайменше одного агента проти ожиріння, який впливає на структури переднього мозку, які приймають участь у прийомі їжі, модулюванні маси тіла, або обох у комбінації з введенням щонайменше одного агента проти ожиріння, який впливає на структури заднього мозку які приймають участь у прийомі їжі, модулюванні маси тіла, або обох для контролювання, запобігання та/або лікування таких станів або розладів. У іншому аспекті, винахід стосується способів, які стимулюють прийом їжі, стимулюють підвищення маси тіла або обох шляхом введення агентів, які впливають на передній та задній мозок. У таких способах, агенти, які впливають на масу, вводять суб'єкту у комбінації і у кількості, достатній для стимулювання прийому їжі, стимулювання підвищення ваги або обох у суб'єкті. Ці способи є особливо бажаними при хворобах і розладах, таких як кахексія і анорексія, і інших хворобах виснаження, які характеризуються втратою апетиту, зменшеним прийомом їжі та втратою маси тіла суб'єкту. Зразковим агентом, який збільшує масу, є антагоністи рецептора NPY1, агоністи рецептора NPY5, антагоністи лептину, МСН агоністи, МС4 антагоністи, агоністи канабіноїдного рецептора, 5-НТ2С антагоністи, антагоністи ексендину, GLP-1 антагоністи, агоністик грелину, CCK антагоністи, і амілінантагоністи. Відповідно, певні варіанти втілення стосуються способів стимулювання прийому їжі, стимулювання збільшення маси тіла або обох у пацієнта, який цього потребує, який включає введення суб'єкту щонайменше двох або кількох агентів, які збільшують масу. Стосовно введення агентів, які збільшують масу, їх вводять за одне введення, одночасно у окремих дозуваннях або послідовно. Коли використовують окремі дозування, індивідуальний агент, який збільшує масу вводять практично в один час, тобто, одночасно або у окремо визначені часи, наприклад, послідовно до або після введення іншого агента способу, який збільшує масу. У певних варіантах втілення, перший агент, який збільшує масу, вводять приблизно 30 хв. перед або після щонайменше одного іншого агенту, який збільшує масу, у інших варіантах втілення приблизно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 годин перед або після щонайменше одного іншого агенту, який збільшує масу. У певних варіантах втілення, введення у комбінації включає введення окремих дозувань протягом інтервалів, що перетинаються. Наприклад, агент, який збільшує масу 1 вводять з першого 1 дня по 30 день, і агент, який збільшує масу 2 вводять з 20 по 50 день. У інших варіантах втілення, введення у комбінації включає введення окремих дозувань у послідовних інтервалах, що не перетинаються. Наприклад, агент, який збільшує масу 1 вводять з 1 по 30 день і агент, який збільшує масу 2 вводять з 35 по 50 день. Даний винахід включає всі режими одночасного, змінювального або повністю окремого лікування протягом всього курсу лікування. Будь-який з введених агентів, які збільшують масу, вводять як болюсну дозу або безперервно. Більш того, у певних варіантах здійснення, введення агенту, який збільшує масу у комбінації приводить до синергічного впливу у будь-яких аспектах винаходу. Окрім цього, у певних варіантах здійснення, введення агенту, який збільшує масу у комбінації приводить до потреб у меншій дозі щонайменше одного з агентів, з тим же ефектом. Відповідно, у одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування ожиріння або зменшення маси тіла у пацієнта який цього потребує, який включає периферійне введення терапевтично ефективної кількості щонайменше двох різних агентів проти ожиріння, де щонайменше один агент проти ожиріння є аміліном, аналогом аміліну, або агоністом аміліну, і 15 UA 97707 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 щонайменше один агент проти ожиріння є лептином, похідною лептину, або агоністом лептину, і суб'єкт зменшує масу тіла на щонайменше 10%, 12%, 15%, 20%, 30%, 40% або навіть 50%. Інші варіанти здійснення включають наступні. Варіант здійснення 1. Спосіб лікування ожиріння у пацієнта, який включає периферійне введення терапевтично ефективної кількості щонайменше двох різних агентів проти ожиріння, де щонайменше одного агента проти ожиріння є аміліном, аналогом аміліну, або агоністом аміліну (тобто агент аміліну) та інший є щонайменше одним агентом проти ожиріння який є лептином, похідною лептину, або агоністом лептину (тобто агентом лептину); і де суб'єкті зменшує масу тіла на щонайменше 10%. Варіант здійснення 2. Спосіб зменшення маси тіла у пацієнта, який включає периферійне введення терапевтично ефективної кількості щонайменше двох різних агентів проти ожиріння, де щонайменше один агент проти ожиріння є аміліном, аналогом аміліну або агоністом аміліну, і щонайменше одного агента проти ожиріння який є лептином, похідною лептину або агоністом лептину; і де агенти проти ожиріння вводять у кількості, достатній для зменшення маси тіла суб'єкту на щонайменше 10%. Варіант здійснення 3. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1 або 2, де щонайменше один аміліновий агент проти-ожиріння є агоністом аміліну. Варіант здійснення 4. Спосіб за варіантом здійснення 3, де агоніста аміліну включає аналог аміліну. Варіант здійснення 5. Спосіб за варіантом здійснення 4, де аналога аміліну включає прамлінтид. Варіант здійснення 6. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-5, де щонайменше один лептиновий агент проти ожиріння є агоністом лептину. Варіант здійснення 7. Спосіб за варіантом здійснення 6, де агоніст лептину включає аналог лептину. Варіант здійснення 8. Спосіб за варіантом здійснення 7, де аналог лептину включає зрілий людський лептин. Варіант здійснення 9. Спосіб за варіантом здійснення 8, де аналог лептину включає метрелептин. Варіант здійснення 10. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-9, де ефективна кількість амілінового агента і ефективна кількість лептинового агента включають таку кількість, яка приводить до більшої втрати маси, при введенні вказаному суб'єкту амілінового агента у комбінації з лептиновим агентом, ніж кількість втрати маси при введенні кожного агента окремо. Варіант здійснення 11. Спосіб за варіантом здійснення 10, де два агенти вводять одночасно. Варіант здійснення 12. Спосіб за варіантом здійснення 11, де два агенти змішують. Варіант здійснення 13. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-12, де аналога аміліну або агоніста аміліну вводять у кількості 90-400 мкг двічі на день. Варіант здійснення 14. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-13, де аналога аміліну або агоніста аміліну вводять у кількості 150-375 мкг двічі на день. Варіант здійснення 15. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-14, де аналога аміліну або агоніста аміліну вводять у кількості 180-360 мкг двічі на день. Варіант здійснення 16. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-15, де аналога аміліну або агоніста аміліну вводять у кількості 360 мкг двічі на день. Варіант здійснення 17. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-16, де аналога аміліну або агоніста аміліну вводять у кількості 180 мкг двічі на день. Варіант здійснення 18. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-17, де лептин, аналог лептину або агоніст лептину вводять у кількості 1,0-6,0 мг двічі на день. Варіант здійснення 19. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-18, де лептин, аналог лептину або агоніст лептину вводять у кількості 1,25-5,0 мг двічі на день. Варіант здійснення 20. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-19, де лептин, аналог лептину або агоніст лептину вводять у кількості 2,0-3,0 мг двічі на день. Варіант здійснення 21. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-20, де лептин, аналог лептину або агоніст лептину вводять у кількості 1,25 мг двічі на день Варіант здійснення 22. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-21, де лептин,аналог лептину або агоніст лептину вводять у кількості 2,5 мг двічі на день. Варіант здійснення 23. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-12, де аналога аміліну або агоніста аміліну вводять у кількості 90-400 мкг двічі на день, і лептин, аналог лептину або агоніст лептину вводять у кількості 1,0-6,0 мг двічі на день. 16 UA 97707 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Варіант здійснення 24. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-12, де аналога аміліну або агоніста аміліну вводять у кількості 180-360 мкг двічі на день, і лептин, аналог лептину або агоніст лептину вводять у кількості 1,25-2,5 мг двічі на день або 1,25-5,0 мг двічі на день. Варіант здійснення 25. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-24, де два агенти вводять одночасно. Варіант здійснення 26. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-25, де лептин, аналог лептину або агоніст лептину знаходять у сухій лікарській формі, амілін, аналога аміліну або агоніста аміліну знаходять у рідкій лікарській формі. Варіант здійснення 27. Спосіб за варіантом здійснення 26, де суху лікарську форма лептину, аналога лептину або агоніста лептину отримують з рідкої лікарської форми аміліну, аналога аміліну або агоніста аміліну. Варіант здійснення 28. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 26 і 27, де суха лікарська форма є ліофілізованою. Варіант здійснення 29. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-28, де амілінові і лептинові агенти знаходять у одній упаковці проте у окремих лікарських формах. Варіант здійснення 30, Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-29, де амілінові і лептинові агенти знаходяться у картриджах з окремими відділеннями. Варіант здійснення 31. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-30, де амілінові і лептинові агенти знаходяться у окремих відсіках розділеного шприца перед відновленням лептинового агенту. Варіант здійснення 32. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-31, який додатково включає щонайменше один агент проти ожиріння, вибраний з групи, яка складається з антагоніста рецептора NPY1, антагоніста рецептора NPY5, антагоніста рецептора NPY2, агоніста рецептора NPY4, CNTF, агоніста/модулятора CNTF, похідної CNTF, антагоніста MCH1R, антагоніста MCH2R, агоніста меланокортину 4, агоніста рецептора МС4, антагоніста/зворотного агоніста канабіноїдного рецептора (СВ-1), антагоніста греліну, агоніста 5НТ2с, інгібітора зворотного захоплення серотоніну, інгібітора транспорту серотоніну, ексендину, ексендину похідна, агоністом ексендину, GLP-1, GLP-1 аналога, аналога GLP-1, інгібітора DPP-IV, опіоїдного агоніста, антагоніста орексину, антагоніста рецептора метаботропного глутамату підтипу 5, антагоніста/зворотного агоніста гістаміну 3, топірамату, CCK, аналога CCK, агоніста CCK і PYY(3-36), аналога ΡΥΥ(3-36) і агоніста ΡΥΥ(3-36). Варіант здійснення 33. Спосіб за варіантом здійснення 32, де додатковий щонайменше один агент проти ожиріння є фентерміном, рімонабантом, сібутраміном або топіраматом. Варіант здійснення 34. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-33, де суб'єкт зменшує масу тіла. Варіант здійснення 35. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-34, де суб'єкт має щонайменше один стан, вибраний з групи, яка складається з ожиріння, розладу, пов'язаного з ожирінням, хвороби, пов'язаної з ожирінням, надмірної маси, стану, пов'язаного з ожирінням, діабету, синдрому інсулінової резистентності, ліподістрофії, неалкогольного стеатогепатиту, серцево-судинної хвороби, синдрому полікістозного яєчнику і метаболічного синдрому. Варіант здійснення 36. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-35, де ВМІ становить більше ніж 25. Варіант здійснення 37. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-36, де ВМІ знаходиться в діапазоні 25-35. Варіант здійснення 38. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-37, де ВМІ знаходиться в діапазоні 25-40, Варіант здійснення 39. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-38, де ВМІ знаходиться в діапазоні 25-45. Варіант здійснення 40, Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-39, де ВМІ знаходиться в діапазоні 35-45. Варіант здійснення 41. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-40, де ВМІ зменшують до менше ніж 30. Варіант здійснення 42. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-41, де ВМІ зменшують до менше ніж 25. Варіант здійснення 43. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-42, де ВМІ зменшують до нормального рівня. Варіант здійснення 44. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-43, де маса втрачається протягом 4 тижнів лікування. Варіант здійснення 45. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-44, де маса втрачається протягом 8 тижнів лікування. 17 UA 97707 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Варіант здійснення 46. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-45, де маса втрачається протягом 12 тижнів лікування. Варіант здійснення 47. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-46, де маса втрачається протягом 20 тижнів лікування. Варіант здійснення 48. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-47, де маса втрачається протягом 24 тижнів лікування. Варіант здійснення 49. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-48, де суб'єкт є людиною. Варіант здійснення 50, Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-49, де суб'єкт є людиною хворою ожирінням. Варіант здійснення 51. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-50, де суб'єкт є дорослою жінкою. Варіант здійснення 52. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-51, де втрата маси становить щонайменше 12%. Варіант здійснення 3. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-52, де втрата маси становить щонайменше 15%. Варіант здійснення 54. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-53, де втрата маси становить щонайменше 10% протягом 8 тижнів лікування. Варіант здійснення 55. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-54, де втрата маси становить щонайменше 10% протягом 12 тижнів лікування. Варіант здійснення 56. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-55, де втрата маси становить щонайменше 10% протягом 20 тижнів лікування. Варіант здійснення 57. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-56, де втрата маси становить щонайменше 15% протягом 40 тижнів лікування. Варіант здійснення 58. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-57, де аміліновий агент і лептиновий агент вводять за дві години до прийому їжі. Варіант здійснення 59. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-58, де аміліновий агент і лептиновий агент вводять за одну годину до прийому їжі. Варіант здійснення 60, Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-59, де аміліновий агент і лептиновий агент вводять за 15 хв. до прийому їжі. Варіант здійснення 61, Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-60, де аміліновий агент і лептиновий агент вводять до сніданку. Варіант здійснення 62. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-61, де аміліновий агент і лептиновий агент вводять перед обідом. Варіант здійснення 63. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-62, де ефективна кількість амілінового агента має концентрацію у плазмі крові 500-2000 пг/мл. Варіант здійснення 64. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-63, де ефективна кількість амілінового агента має концентрацію у плазмі крові 750-1500 пг/мл. Варіант здійснення 65. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-64, де ефективна кількість амілінового агента має максимальну концентрацію у плазмі крові приблизно 1500 пг/мл. Варіант здійснення 66. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-65, де ефективна кількість лептинового агента має концентрацію у плазмі крові 20-100 пг/мл. Варіант здійснення 67. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-66, де ефективна кількість лептинового агента має концентрацію у плазмі крові 25-90 пг/мл. Варіант здійснення 68. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-67, де ефективна кількість лептинового агента має концентрацію у плазмі крові 25-90 пг/мл. Варіант здійснення 69. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-68, де ефективна кількість амілінового агента має концентрацію у плазмі крові 500-2000 пг/мл, і ефективна кількість лептинового агента має концентрацію у плазмі крові 20-100 пг/мл. Варіант здійснення 70. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-69, який додатково включає введення або аміліну або лептинового агента окремо для підтримування або продовження зменшення маси тіла. Варіант здійснення 71. Спосіб зменшення маси тіла у пацієнта, який включає введення щонайменше аміліну, агоніста аміліну або аналога аміліну у кількості і протягом часу достатнього для сенсибілізації суб'єкту, який цього потребує, до лептину, і потім введення лептину, похідної лептину або агоніста лептину для зменшення маси тіла суб'єкту на щонайменше 10%. Варіант здійснення 72. Спосіб зменшення маси тіла у пацієнта, який включає введення щонайменше аміліну, агоніста аміліну або аналога аміліну і лептину, похідної лептину, або 18 UA 97707 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 агоніста лептину для зменшення маси тіла суб'єкту на щонайменше 10%, і потім введення або аміліну, агоніста аміліну, або аналога аміліну або лептину, похідної лептину, або тільки агоніста лептину. Варіант здійснення 73. Фармацевтична композиція для застосування у способі при будьякому варіанті здійснення 1-72, де композиція містить ефективну кількість агоніста аміліну і ефективну кількість агоніста лептину. Варіант здійснення 74. Фармацевтична композиція для лікування ожиріння або для ефективної втрати маси у пацієнта, який цього потребує, де вказана композиція містить ефективну кількість агоніста аміліну і ефективну кількість агоніста лептину згідно з будь-яким з варіантів здійснення 1-73. Варіант здійснення 75. Фармацевтична композиція для лікування ожиріння або для ефективної втрати маси у пацієнта, який цього потребує, де вказана композиція містить ефективну кількість агоніста аміліну і ефективну кількість агоніста лептину, і де ефективна кількість включає таку кількість, яка є достатньою для більшого зменшення маси при введенні вказаному суб'єкту у комбінації, ніж зменшення маси, яке отримують при введенні кожного агента окремо. Варіант здійснення 76. Застосування композиції, яка включає агоніст аміліну і агоніст лептину при виготовленні лікарського засобу для лікування ожиріння або для ефективної втрати маси згідно з будь-яким варіантом здійснення 1-75. Агенти проти ожиріння для застосування у представленому винаході включають лептин, похідні лептину, рекомбінантний лептин і агоністи лептину. Лептин (походить від грецького leptos, означає худий) є гормоном, який переважно виробляється жировими клітинами. У людей з ожирінням рівень лептину у крові корелює з кількістю жиру, відкладеного у тілі. Зазвичай, чим більше кількість жиру, тим більша кількість лептину. Концентрація лептину у сироватці людини з ожирінням є високою, і без прив'язування до теорії, вважають, що існує стан резистентності до лептину (Mantzoros et al. (2000) J. СІіп. Endocrinol. Metab. 85:4000-4002). Не зважаючи на терапевтичні спроби застосування лептину для лікування ожиріння, вплив рекомбінантного людського лептину є обмеженим, а саме у зменшенні маси тіла людей з ожирінням. Виключення включають лікування людей з вродженою недостатністю лептину і лікування людей з ліпоатрофією. Дивитись, наприклад, Heymsfield et al. (1999) JAMA 282:1568-1575, Farooqi et al. (1999) N. Engl. J. Med. 341:879-884, і U.S. Pat. Publication № 2005/0020496. Зразкові лептини, похідні лептину, рекомбінантні лептини і агоністи лептину для застосування у способі і композиції, описані у даному документі включають, проте не обмежуються, амінокислотною послідовністю для непроцесованого рекомбінантного метіонін лептину людини (з назвою rmetHu-лептин 1-146 або метрелептин) з амінокислотною послідовністю: MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPS RNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDΜLW QLDLSΡGС (SEQ ID NO:191). У певних варіантах втілення, лептин вводять у формі замінювальної терапії для отримання неофізиологічних концентрацій лептину у плазмі. Відомо, що фізіологічно замінювала доза лептину становить приблизно 0,02 мг/кг маси тіла на добу для чоловіків любого віку, приблизно 0,03 мг/кг маси тіла на добу для жінок до 18 років і приблизно 0,04 мг/кг маси тіла на добу для дорослих жінок. Для досягнення неофізіологічних концентрацій лептину, можна, наприклад, лікувати суб'єкт 50% вказаної дози протягом першого місяця лікування, 100% замінювальної дози протягом другого місяця лікування, 200% замінювальної дози протягом третього місяця лікування, тощо. Рівень лептину у сироватці вимірюють за способами відомими у галузі, включаючи, наприклад, використовуючи наявні на ринку імунотести. У одному аспекті винаходу жир зменшують за допомогою, наприклад, введення аміліну для лікування резистентності до лептину. Коли резистентність до лептину покращено (зменшено), лептин вводять для подальшого лікування ожиріння. Білки лептину і композиції, які містять білки лептину, придатні для застосування у способах і композиціях описані у даному документі є відомими у галузі і включають, проте не обмежуються рекомбінантним людським лептином (PEG-OB, Hoffman La Roche) і рекомбінантним метіоніл лептином людини (Амгеn). Білки лептину, аналоги, похідні, лікарські форми, композиції, фармацевтичні композиції, дозування і шляхи введення раніше були описані у наступних патентних публікаціях і включені у даному документі за допомогою посилань: патенти США № 5,552,524; 5,552,523; 5,552,522; 5,521,283, 5,935,810; 6,001,968; 6,429,290; 6,350,730; 6,936,439; 6,420,339; 6,541,033; патентні заявки США № 2005/0176107; 2005/0163799; і РСТ публікації WO 19 UA 97707 C2 5 10 15 20 96/05309, WO 96/40912; WO 97/06816, WO 00/20872, WO 97/18833, WO 97/38014, WO 98/08512, WO 98/28427, WO 98/46257, WO 00/09165, WO 00/47741 і WO 00/21574. Агоніст лептину і антагоністи є відомими у галузі. Наприклад, агоністи лептину описані у патентних заявках США № 2004/0072219, 2003/049693, 2003/0166847, 2003/0092126, і патентах США № 6,777,388 і 6,936,439. Антагоністи лептину описані, наприклад, у патентних заявках США № 2004/0048773, 2002/0160935 і патенті США № 6,399,745. Засоби для тестування агонізму або антагонізму до лептину описані у, наприклад, патентах США № 6,007,998 і 5,856,098. Ці патенти наведені як приклади та посилання у даному документі. Агенти проти ожиріння для застосування у представленому винаході також включають амілін і агоніста аміліну. Амілін є 37 амінокислотним пептидним гормоном, який співсекретується з інсуліном бета-клітинами підшлункової залози у відповідь на харчові стимули. Амілін людини (hАмілін) має наступну амінокислотну послідовність: Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-ThrCys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Ala-lle-Leu-Ser-SerThr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr (SEQ ID NO:1). Пацюковий амілін (rАмілін) має наступну амінокислотну послідовність: KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTNVGSNTY (SEQ ID NO:2). Застосування аміліну будь-яких видів вказано у способах описаних у даному документі. Несподівано з'ясували, що модулювання ефективних рівнів аміліну in vivo, наприклад, шляхом застосування аміліну, агоніста аміліну і амілінантагоністів, може модулювати ефективні рівні грелину in vivo, Агоністи аміліну для застосування у винаході включають агоністи, описані у патентах США № 5,686,411, 6,114,304 і 6,410,511, які включені у даному документі як посилання. Такі сполуки включають сполуки формули І: 1 25 30 35 40 45 50 55 60 5 10 15 20 25 A1-X-Asn-Thr- Ala-Thr-Y-Ala-Thr- Gln-Arg-Leu-B1-Asn- Phe-Leu-C1-D1-E1- F1-G1-Asn-H1-Gly- l130 35 J1-Leu-K1-L1- Thr-M1-Val-Gly-Ser- Asn-Thr-Tyr-Z (SEQ ID NO:3) де Α1 є Lys, Ala, Ser або водень; В1 є Ala, Ser або Thr; С1 є Val, Leu або lle; D1 є His або Arg; Ε1 є Ser або Thr; F1 є Ser, Thr, Gln або Asn; G1 є Asn, Gln або His; H1 є Phe, Leu або Tyr; I1 є Ala або Pro; J1 є lle, Val, Ala або Leu; K1 є Ser, Pro, Leu, lIe або Thr; L1 є Ser, Pro або Thr; M1 є Asn, Asp, або Gln; X і Υ є незалежно вибраними залишками амінокислот з бічними ланцюгами, які зв'язані між собою, таким чином, що утворюють внутрішньо молекулярний зв'язок; та Ζ є аміно, алкіламіно, діалкіламіно, циклоалкіламіно, ариламіно, аралкіламіно, алкілокси, арилокси або аралкілокси. Придатні бічні ланцюги для X і Υ включають групи, що походять від алкіл сульфгідрилів, які можуть утворювати дисульфідні зв'язки; алкіл кислот і алкіл амінів, які можуть утворювати циклічні лактами; алкілальдегідів або алкілгалідів і алкіл амінів, які конденсуються та і відновлюються з утворенням алкіламінового містка; або бічні ланцюги, які можуть бути зв'язаними з утворенням алкільного, алкенільного, алкінільного, етерного або тіоетерного зв'язку. Переважні алкільні ланцюги включають групи нижчих алкілів, які містять приблизно від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю. Інший аспект представленого винаходу стосується аналогів агоністів SEQ ID NO:3 які не є місткованими, і де X і Υ незалежно вибраного з Ala, Ser, Cys, Val, Leu і lle або алкілу, арилу, або аралкілових естерів і етерів Ser або Cys. Біологічно активні похідні вищенаведених аналогів агоністів також є включеними у рамки винаходу, у яких стереохімія індивідуальних амінокислот може змінюватись з (L)/S на (D)/R по одному або кільком положенням. Також у рамки винаходу входять аналоги агоністів, модифіковані шляхом глікозилювання Asn, Ser та/або Thr залишків. Біологічно активні аналоги агоністів аміліну є включеними у рамки винаходу, які є коротшими. Такі пептидні міметики можуть включати, наприклад, одне або кілька наступних 20 UA 97707 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщення для --CO--NH—амідних зв'язків: депсіпептиди (--СО--О--), імінометилени (--СН2 --NH-), транс-алкени (--СН=СН--), бета-енамінонітрили (--С(=СН--CN)--NH--), тіоаміди (--CS--NH--), тіометилени (--S--CH2-- або --СН2 --S--), метилени (--СН2 --С2--) і ретро-аміди (--NH--CO--). Сполуки винаходу утворюють солі з різноманітними неорганічними та органічними кислотами та основами. Такі солі включають солі отримані з органічними та неорганічними кислотами, наприклад, НСІ, HBr, H2SO4, H3PO4, трифтороцтовою кислотою, оцтовою кислотою, мурашиною кислотою, метансульфоновою кислотою, толуолсульфоновою кислотою, малеїновою кислотою, фумаровою кислотою і камфорсульфоновою кислотою. Солі отримані з основами включають, наприклад, солі амонію, солі лужних металів (таких як натрій і калій) і солі лужно-земельних металів (таких як кальцій і магній). Ацетат, гідрохлорид і трифтороцтові солі є бажаними. По тексту заявки, на амінокислотні послідовності посилаються як на амінокислоти в положенні а до положення b суміжні до пептид. Наприклад, 1-7 hАмілін стосується амінокислотної послідовності від положення 1 до положення 7, включно, людського аміліну (SEQ ID NO:1), порівнювальний пептид у цьому прикладі. Модифікація порівнювального пептиду 2 7 показана як положення модифікації суміжної з модифікацією. Наприклад, ( Asp Lys) 1-7 hАмілін представлено амінокислотною послідовністю у положеннях 1-7 людського аміліну з модифікацією Cys на Asp у положенні 2 і модифікацією Cys на Lys у положенні 7. Для іншого 18 25,28 прикладу, Аrg Pro-h-амілін представлено амінокислотною послідовністю людського аміліну з модифікацією His на Arg у положенні 18, модифікацією Ala на Pro у положенні 25 і модифікацією Ser на Pro у положенні 28. 1 28 Приклади сполук включають, проте не обмежуються des- Lys-h-амілін(SEQ ID NO:4), Pro-h25,28,29 18 25,28 амілін(SEQ ID NO:5), Pro-h-амілін(SЕQ ID NO:6), Arg Pro-h-амілін(SEQ ID NO:7), і des1 18 25,28 Lys Arg Pro-h-амілін(SEQ ID NO:8), всі проявляють активність аміліну in vivo у оброблених досліджуваних тварин, (наприклад, викликаючи мічену гіперлактемію після гіпергліцемії). Окрім наявності активності аміліну, певні бажані сполуки винаходу також проявляють більш бажану розчинність та стабільність у порівнянні з людським аміліном. Приклади цих сполук включають 25 26 28,29 25,28,29 18 25,28 Pro Val Pro-h-амілін(SEQ ID NO:9), Pro-h-амілін(SEQ ID NO:10), і Arg Pro-hамілін(SEQ ID NO:7). 18 25,28,29 1 18 25,28,29 Інші сполуки включають Arg Pro-h-амілін (SEQ ID NO:11), des- Lys Arg Pro-h1 25,28,29 25 26 2,29 амілін(SEQ ID NO:12), des- Lys Pro-h-амілін(SEQ ID NO:13), Pro Val Pro-h-амілін(SEQ 23 25 26 28,29 23 25 26 28 ID NO:14), Leu Pro Val Pro-h-амілін(SEQ ID NO:15), Leu Pro Val Pro-h-амілін(SEQ ID 1 23 25 26 28 18 23 25 26 28 NO:16), des- Lys Leu Pro Val Pro-h-амілін(SEQ ID NO:17), Arg Leu Pro Val Pro-h18 23 25,28,29 18 23 25,28 амілін(SEQ ID NO:18), Arg Leu Pro-h-амілін(SEQ ID NO:19), Arg Lеu Pro-h17 23 25,28,29 17 25,28,29 амілін(SЕQ ID NO:20), IIe Leu Pro-h-амілін(SEQ ID NO:21), IIe Pro-h-амілін(SEQ ID 1 17 23 25,28,29 17 18 23 NO:22), des- Lys lle Leu Pro-h-амілін(SEQ ID NO:23), Ile Arg Leu-h-амілін(SEQ ID 17 18 23 26 29 17 18 23 25 26 28,29 NO:24), lle Arg Leu Val Pro-h-амілін(SEQ ID NO:25), lle Arg Leu Pro Val Pro-h13 21 23 26 28 29 31 амілін(SEQ ID NO:26), Thr His Leu Ala Leu Pro Asp-h-амілін(SEQ ID NO:27), 13 21 23 26 29 31 1 13 21 23 26 28 31 Thr His Leu Ala Pro Asp-h-амілін(SEQ ID NO:28), des- Lys Thr His Leu Ala Pro Asp-h13 18 21 23 26 29 31 амілін(SEQ ID NO:29), Thr Arg His Leu Ala Pro Asp-h-амілін (SEQ ID NO:30), 13 18 21 23 28,29 31 Thr Arg His Leu Pro Asp-h-амілін(SEQ ID NO:31), і 13 18 21 23 25 26 28,29 31 Thr Arg His Leu Pro Ala Pro Asp-h-амілін(SEQ ID NO:32). Придатні аналоги агоністів аміліну включають аналоги, описані у міжнародній публікації W0 93/10146, вміст якої наведено у даному документі за допомогою посилань. Агоністи аміліну придатні у винаході також включають вищеописані фрагменти аміліну та його аналоги, а також описані у ЕР 289287, вміст якого включено у даному документі за допомогою посилань. Агоністи аміліну також можуть бути сполуками амінокислотна послідовність яких на щонайменше 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 або 99% ідентична SEQ ID NO:1, яка має активність аміліну. Агоністи аміліну також включають маленькі молекули, не-пептидні молекули, наприклад, на основі низькомолекулярної хімії. "Активність аміліну" як зазначено у даному документі, включає здатність аміліну впливати на рівень грелину у тілі. Агоністи аміліну також включають аналоги аміліну, які містять вставки, делеції, подовження та/або заміщення у щонайменше одному або кількох амінокислотних положеннях SEQ ID NO:1. Кількість амінокислотних вставок, делецій або заміщень не повинна перевищувати 5, 10, 15, 20, 25 або 30. Вставки, подовження або заміщення можуть бути з іншими природними амінокислотами, синтетичними амінокислотами, пептидоміметиками або іншими хімічними сполуками. Агоністи аміліну, у цілях винаходу, також можуть бути кальцитонінами, такими як кальцитоніни кісток і їх аналоги, також як і пептиди, зв'язані з геном кальцитоніну (CGRP) і їх аналоги. Агоністи аміліну також включають поліпептиди (зазначені як LHC (петля спіраль Стермінальні) пептиди) описані у патентній заявці США 60/543,275 і у міжнародній заявці 21 UA 97707 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 PCT/US2005/004631, поданій 11 лютого 2005, кожна з яких включена у даному документі як посилання, а також їх аналоги і похідні. LHC пептиди для застосування у винаході діють як агоністи для щонайменше одного біологічного впливу кальцитоніну, аміліну, CGRP або будьякої їх комбінації, або зв'язують щонайменше один з рецепторів аміліну, кальцитоніну або CGRP. Рецептор-зв'язувальна активність і біологічна активність зразкових LHC пептидів описано у патентній заявці США 60/543,275 і міжнародній заявці PCT/US2005/004631. У загальних аспектах, ці поліпептидні агоністи містять щонайменше петлеву ділянку аміліну або кальцитоніну і їх аналогів,  спіральну ділянку щонайменше частини  спіральної ділянки кальцитоніну або його аналогів або  спіральну ділянку з частиною  спіральної ділянки аміліну і  спіральну ділянку кальцитоніну або їх відповідних аналогів, і С-термінальний хвіст аміліну або кальцитоніну або їх аналогів, при умові, що С-термінальний хвіст кальцитоніну або аналога кальцитоніну не є проліном (Pro), гідроксипроліном (Hyp), гомосерином (Hse) або похідною Hse. У певних варіантах втілення, ці LHC пептиди містять петлеву ділянку аміліну або аналога аміліну, щонайменше частину  спіральної ділянки кальцитоніну або аналога кальцитоніну, і Стермінальний хвіст аміліну або аналога аміліну. У інших варіантах втілення, ці LHC пептиди містять петлеву ділянку кальцитоніну або аналога кальцитоніну, і щонайменше частину  спіральної ділянки кальцитоніну або аналога кальцитоніну, і С-термінальний хвіст аміліну або аналога аміліну. У інших варіантах втілення, ці LHC пептиди містять петлеву ділянку аміліну або аналога аміліну, щонайменше частину  спіральної ділянки аміліну або аналога аміліну і щонайменше частину  спіральної ділянки кальцитоніну або аналога кальцитоніну, і Стермінальний хвіст аміліну або аналога аміліну. У інших варіантах втілення, ці LHC пептиди містять петлеву ділянку кальцитоніну або аналога кальцитоніну, щонайменше щонайменше частину  спіральної ділянки аміліну або аналога аміліну і щонайменше частину  спіральної ділянки кальцитоніну або аналога кальцитоніну, і С-термінальний хвіст аміліну або аналога аміліну. У інших варіантах втілення, ці LHC пептиди містять петлеву ділянку аміліну або аналога аміліну, частину  спіральної ділянки кальцитоніну або аналога кальцитоніну або щонайменше частину  спіральної ділянки аміліну або аналога аміліну і щонайменше частину  спіральної ділянки кальцитоніну або аналога кальцитоніну, і С-термінальний хвіст кальцитоніну або аналога кальцитоніну. У певних варіантах втілення, петлева ділянка цих LHC пептидів може додатково містити не більше однієї, двох, трьох або модифікацій, включаючи заміщення, вставки або делеції петлі аміліну або кальцитоніну, і їх аналогів. Також вважають, що LHC пептиди можуть містити додаткові модифікації у N-термінальному положенні петлі, які включають N-кеп ділянку, з гідрофобними або гідрофільними властивостями, таку як ацетил, ізокапроіл, 3,6-діоксиоктанова кислота або 1-аміно-4,7,10-триокса-13-тридеканамін сукцинимінової кислоти. Модифікації також включають одну, дві, три або більше додаткових амінокислот. Цей об'єм дозволяє різноманітні модифікації, що всіх не перелічити, проте фахівцю у галузі буде зрозуміло, що наведено у прикладах даної заявки. З цих LHC пептидів можуть бути утворені похідні шляхом хімічних замін, таких як амідування, глікозилювання, ацилювання, сульфатування, фосфорилювання, ацетилування і циклізацію. Такі хімічні заміни отримують за хімічними або біохімічними способами, а також за способами in vivo або будь-якими їх комбінаціями. Похідні цих LHC пептидів також включають кон'югації з одним або кількома полімерами або маленькими молекулярними замісниками. Одним типом кон'югації полімеру є зв'язок або приєднання полімерів поліетиленгліколю ("PEG"), поліамінокислот (наприклад, полі-his, полі-arg, полі-lys, тощо) та/або ланцюгів жирних кислот різної довжини до N- або С-кінця або бічних ланцюгів залишків амінокислот поліпептид. Низькомолекулярні замісники включають короткі алкіли і обмежені алкіли (наприклад, розгалужені, циклічні, злиті, адамантил), і ароматичні групи. Окрім цього, основні залишки, такі як R і K, можуть бути замінені гомоR і гомоK, цитруліном або орнітином для покращення метаболічної стабільності пептиду. Поліпептиди для застосування у винаході включають кислотні, а також амідні форми. У певних варіантах втілення,  спіральна ділянка LHC пептидів містить щонайменше чотири амінокислотні послідовні  спіральної ділянки кальцитоніну або аналога кальцитоніну. У іншому варіанті здійснення,  спіральна ділянка містить щонайменше 5, 6, 7 або 8 послідовних амінокислот  спіральної ділянки кальцитоніну або аналога кальцитоніну. У інших варіантах втілення,  спіральна ділянка містить щонайменше 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 або більше послідовних амінокислот  спіральної ділянки кальцитоніну або аналога кальцитоніну. У певних варіантах втілення, коли кількість послідовних амінокислот є меншою, ніж 8, вважають, що  спіральна ділянка містить щонайменше 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11 або більше 22 UA 97707 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 послідовних амінокислот  спіральної ділянки аміліну або аналога аміліну. У певних варіантах втілення, чим менше амінокислот кальцитоніну або аналога кальцитоніну, тим більше амінокислот аміліну або аналога аміліну можна знайти у  спіральній ділянці нових сполук. Кількість амінокислот, яка включає  спіральну ділянку, може становити приблизно 10-23 амінокислоти. Відповідно,  спіральні ділянка може становити 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 або 23 амінокислоти довжиною. Більш того, амінокислоти повинні містити приблизно від трьох до приблизно шести  обертів спіралі. Також відомо, що  спіральний регіон сполук може додатково містити не більше однієї, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи, восьми, дев'яти або десяти модифікацій, включаючи заміщення, вставки або делеції від  спіральної ділянки кальцитоніну та/або аміліну і їх аналогів. У певних варіантах втілення, С-термінальний хвіст LHC пептидів містить щонайменше останні шість, п'ять або чотири амінокислоти або аміліну або кальцитоніну, і їх аналогів. У певних варіантах втілення, С-термінальний хвіст нових сполук містить щонайменше частину Стермінального кінця з  спіраллю. У певних варіантах втілення,  спіраль включають за допомогою амінокислотної комбінації Gly-Ser. Відповідно, LHC пептиди можуть містити Стермінальний кінець, який включає частину С-термінального хвоста аміліну або кальцитоніну (та їх аналогів), який містить Gly-Ser або розпочинається від Gly-Ser. У певних варіантах втілення, С-термінальний хвіст LHC пептидів може додатково містити не більше однієї, двох або трьох модифікацій, включаючи заміщення, вставки або делеції з петлі аміліну або кальцитоніну і їх аналогів. Також вважають, що LHC пептиди можуть мати додаткові модифікації у С-термінальній ділянці С-термінального хвосту, які можуть включати, наприклад, L-октилгліцин, 4ABU (4-амінобутирову кислоту), 9Аnс (9 амінонаноєва кислота), 3,6діоксиоктанова кислота або 1-аміно-4,7,10-триокса-13-тридеканамін сукцинімінової кислоти. Модифікації додатково включають одну, дві, три або більше додаткових амінокислот. Типи модифікацій описані у даній галузі є зрозумілими фахівцю у галузі на основі подальших прикладів заявки. У одному аспекті винаходу, петлеву ділянку розглядають як ділянку на N-кінці, яка включає щонайменше 5-8 амінокислот, де перша і остання амінокислоти здатні утворювати в'язок, наприклад, залишки у положеннях 2-7 аміліну або залишки у положеннях 1-7 кальцитоніну і їх відповідні ділянки у їх відповідних аналогах. У іншому аспекті,  спіральну ділянку розглядають як внутрішню ділянку аміліну або кальцитоніну, франковану петлевою ділянкою, і Стермінальний хвіст, який структурно утворює  спіраль, наприклад, залишки у положеннях 8-23 аміліну або залишки у положеннях 8-27 кальцитоніну і їх відповідних ділянок у їх відповідних аналогах. У іншому аспекті, С-термінальний хвіст розглядають як ділянку після  спіралі, наприклад, залишки у положеннях 33-37 аміліну або більш довші, такі як залишки у положеннях 27-37 або залишки у положеннях 27 або 28-32 кальцитоніну. У LHC пептиди включено амідні та кислотні форми описаних сполук. Амілін і кальцитоніну, як вказано у даному документі, включають всі нативні та видові варіації. Приклади аміліну і кальцитоніну включають, проте не обмежуються: людським аміліном (SEQ ID NO:1), аміліном пацюків (SEQ ID NO:2), кальцитоніном лососевих (sCT) CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP (SEQ ID NO:33), і людським кальцитоніном (hCT) CGNLSTCMLGTYTQDFNKFHTFPQTAIGVG3M (SEQ ID NO:34). У загальних аспектах, LHC пептиди містять щонайменше петлеву ділянку,  спіральну ділянку і С-термінальний хвіст. Петлева ділянка містить аміно послідовність, який включає формулу (II) Х-Хаа1 послідовність-Y, де X і Υ здатні утворювати зв'язок і є незалежно вибраними залишками з бічними ланцюгами, які є або здатні бути хімічно зв'язаними один до одного з утворенням внутрішньо молекулярного зв'язку, такого як, наприклад, дисульфідний зв'язок; амідний зв'язок; циклічний лактам, утворений, наприклад, алкільною кислотою і алкільним аміном; алкіламіновий або іміновий місток, утворений, наприклад, шляхом конденсування і відновлення альдегідів алкілу або галидів алкілу і алкіламінів; і алкільний, алкенільний, алкінільний, етерний або тіоетерний зв'язок, утворений, наприклад, шляхом приєднання бічних ланцюгів. Алкільні ланцюги можуть включати групи нижчих алкілів, які містять від приблизно 1 до приблизно 6 атомів вуглецю. У певних варіантах втілення, внутрішньо молекулярний зв'язок може бути дисульфідним, амідним, іміновим, аміновим, алкільним і алкеновим. У певних варіантах втілення, X і Υ формули (II) незалежно вибрано з Ser, Asp, Glu, Lys, Orn (орнітин) або Cys. У певних варіантах втілення, X і Υ формули (II) є Cys і Cys. У інших варіантах втілення, X і Υ формули (II) є Ser і Ser. У інших варіант ах здійснення, X і Υ формули (II) є Asp і Lys або Lys і Asp. Хаа1 послідовність формули (II) включає амінокислотну послідовність, яка містить 3, 4, 5 або 6 амінокислот між X і Y. У певних варіантах втілення, Хаа1 послідовність містить 23 UA 97707 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 амінокислотну послідовність, яка містить ділянку з одним або кількома заміщеними або незаміщеними гідроксил-вмісними залишками поряд з Y. Наприклад, гідроксил вмісний залишок може містити щонайменше 2 з 3 амінокислот суміжних з Y, які є або Ser або Thr. Інші амінокислоти у Хаа1 послідовності можуть бути будь-якою амінокислотою. У певних варіантах втілення, Хаа1 послідовність містить 3 амінокислоти. У інших варіантах втілення, Хаа1 послідовність містить 4 амінокислоти. У інших варіантах втілення, Хаа1 послідовність містить 5 амінокислот. У інших варіантах, Хаа1 послідовність містить 6 амінокислот. Відповідно, Хаа1 формули (II) може бути представлена Хаа2-Хаа3-Хаа4-Хаа5-Хаа6-Хаа7 (SEQ ID NO:35). У певних варіантах втілення, Хаа2, Хаа3, Хаа4, будь-які дві або всі три можуть бути відсутніми. У певних варіантах втілення, Хаа5, Хаа6, і Хаа7 містять ділянку, яка містить гідрокси-вмісний залишок. Таким чином, щонайменше дві з трьох амінокислот можуть бути Ser, Hse, Thr, аллотреонін (аллоТhr), d-треонін (d-Thr) або їх іншим неприродним аналогом. Хаа2 може бути будьякою амінокислотою або бути відсутньою, Хаа3 може бути будь-якою амінокислотою або бути відсутньою, Хаа4 може бути будь-якою амінокислотою або бути відсутньою, Хаа5 може бути будь-якою амінокислотою, якщо Xaa6 є Ser або Thr і Хаа7 є Ser або Thr, Xaa6 може бути будьякою амінокислотою, якщо Хаа5 є Ser або Thr і Хаа7 є Ser або Thr, Xaa7 може бути будь-якою амінокислотою, якщо Хаа5 є Ser або Thr і Xaa6 є Ser або Thr. Відповідно, у певному варіанті здійснення, Хаа1 означає Хаа2 відсутня, Xaa3 є Ala, Gly, Ser, Asp або відсутня, Хаа4 є Asn, Ala, Asp, Gly або відсутня; Хаа5 є Ala, Leu, Thr або Ser; Xaa6 є Ala, Ser або Thr; і Хаа7 є Ala, Ser, Val, Hse, (S)-2-аміно-3-гідрокси-метилбутанова кислота (Ahb), (2S,3R)-2-аміно-3гідроксиметилпентанова кислота (Ahp), d-Thr, Thr або їх похідна. У інших варіантах втілення Хаа1 представлено відсутністю Хаа2, Xaa3 є Ser, Gly або відсутня, Хаа4 є Asn або Asp, Xaa5 є Ala, Ser, Thr або Leu, Xaa6 є Ala, Thr або Ser, і Хаа7 є Ser, d-Thr, аллоТhr або Thr. У певних варіантах втілення, петлева ділягка формули (II) містить вищеописані значення Хаа1, де Xaa3 є Ala, де Xaa3 є Ser або, де Xaa3 є Gly. Альтерантивно або додатково, петлева ділянка містить вищеописані значення Хаа1, де Хаа4 є Ala, де Хаа4 є Asn, де Хаа4 є Asp або де Хаа4 є Gly. Альтерантивно або додатково, петлева ділянка містить вищеописані значення Хаа1, де Хаа5 є Ala, де Хаа5 є Thr або де Хаа5 є Leu. Альтерантивно або додатково, петлева ділянка містить вищеописані значення Хаа1, де Xaa6 є Ser або де Xaa6 є Ala. Альтерантивно або додатково, петлева ділянка містить вищеописані значення Хаа1, де Хаа7 є Thr або де Хаа7 є d-Thr. Також зазначено, що не більше однієї, двох або трьох модифікацій, таких як заміщення, вставки, делеції, та/або дериватизації можна здійснити у петлевій ділянці. Приклади петлевої ділянки винаходу включають, проте не обмежуються, CNTATC (SEQ ID NO:36); САТАТС (SEQ ID NO:37); CDTATC (SEQ ID NO:38); CGTATC (SEQ ID NO:39); CNAATC (SEQ ID NO:40); CNTSTC (SEQ ID NO:41); CNTA-dThr-C (SEQ ID NO:42); CNTA-T(OPO3H2)-C (SEQ ID NO:43); CNTASC (SEQ ID NO:44); CNTAAC (SEQ ID NO:45); CNTAVC (SEQ ID NO:46); CNTA-Hse-C (SEQ ID NO:47); CNTA-Ahb-C (SEQ ID NO:48); CNTA-Ahp-C (SEQ ID NO:49); CSNLSTC (SEQ ID NO:50); CGNLSTC (SEQ ID NO:51); CANLSTC (SEQ ID NO:52); CSALSTC (SEQ ID NO:53); CSNASTC (SEQ ID NO:54); CSNLATC (SEQ ID NO:55); і CSNLSAC (SEQ ID NO:56). Як зазначалось раніше не більше однієї, двох або трьох модифікацій, таких як заміщення, вставки, делеції, та/або дериватизації можна здійснити у петлевій ділянці. Петлева ділянка LHC пептидів може додатково містити модифікації або додаткові амінокислоти на N-кінці. Такі модифікації включають додаткові сполуки, такі як Lys, Ala, Phe, lle, Ser, октилгліцин, ізокап, Fmос-3,6-діоксиоктанова кислота, Fmoc-1-аміно-4,7,10-триокса-13тридеканамін сукцинімінової кислоти, ацетил, та/або групи для розчинності, доставки, передачі сигналів. Приклади модифікованих петель включають додавання Lys до послідовності Хаа1 або додавання llе до послідовності Хаа1. Наприклад, модифікованою петлеваою ділянкою може бути KCNTATC (SEQ ID NO:57). У певних варіантах втілення, додавання та/або модифікації на N-кінці петлевої ділянки можуть змінити петлеву ділянку. Наприклад, петелву ділянку можна 2 7 модифікувати наступним чином: цикло(2,7) 1-7 hАмілін, цикло( Asp Lys) 1-7 hАмілін, N2 ізокапроїл 1-7 hАмілін, N-3,6 діоксаоктаноїл 1-7 hАмілін, L-октилгліцин 1-7 hАмілін, ацетил ( Agy, 7 1 1 3 Agy) 1-7 hАмілін, де Agy є алілгліцином, ацетил ( АІа) 1-7 hАмілін, ( Thr Asp) 1-7 hАмілін, ізокап 7 2 7 1 7 ( АІа) 5-7 sCT, ацетил ( Agy, Agy) 1-7 sCT, і цикло (1,7) ( Asp Lys) 1-7 sCT. Тому, беручи 7 приклад ізокапу ( АІа) 5-7 sCT, певні варіанти здійснення включають модифікацію на N-кінці петлевої ділянки, таким чином, що амінокислоти Хаа2 - Хаа5 є відсутніми. Довжина  спіральної ділянки LHC пептидів може складати приблизно 8-23 амінокислот. У певних варіантах втілення,  спіральна ділянка є амфіпатичною. У певних варіантах втілення,  спіральна ділянка містить приблизно 3-6 обертів спіралі. У певних варіантах втілення,  спіральна ділянка містить 3, 4, 5 або 6 обертів спіралі. У інших варіантах втілення,  спіральна ділянка є стійкою структурою еквівалентною приблизно 3, 4, 5 або 6 обертам спіралі. 24 UA 97707 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Прикладом ідеальної спіралі є LLQQLQKLLQKLKQY (SEQ ID NO:58). У певних варіантах втілення,  спіраль є амфіпатичною структурою. Відповідно, відбирають характеристики бажаних амінокислот, які забезпечать цей тип структури. Виявили, що  спіральна ділянка кальцитоніну, комбінація  спіральної ділянки аміліну і кальцитоніну або їх частини, та/або деякі CGRP елементи є бажаними у  спіральній ділянці LHC пептидів. Виявлено, що відносно петлевої ділянки,  спіральна ділянка може складатись з аміліну або кальцитоніну, і їх аналогів. Відповідно, у певних варіантах здійснення,  спіральна ділянка є щонайменше частиною  спіральної ділянки кальцитоніну або аналога кальцитоніну. У інших варіантах втілення,  спіральна ділянка є щонайменше частиною  спіральної ділянки кальцитоніну або аналога кальцитоніну і щонайменше частину  спіралі аміліну або аналога аміліну. У інших варіантах втілення,  спіральна ділянка LHC пептидів містить елементи CGRP. Також виявили, що нові сполуки можуть містити не більше однієї, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи, восьми, дев'яти або десяти наступних модифікацій, таких як заміщення, вставки, делеції, та/або дериватизації. У певних варіантах втілення,  спіральна ділянка LHC може містити  спіральну ділянку типу І.  спіральна ділянка типу І містить амінокислоти з положення 8 sCT до положення 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 або 27 sCT. Більш того,  спіральна ділянка типу І може містити більше ніж одну частину кальцитоніну або аналога кальцитоніну  спіральної ділянки однакових або різних 11 видів, наприклад, 8-21 sCT 19-27 sCT; 8-21 sCT 18-27 sCT; або 8-16 hCT 17-27 sCT; або ( Arg) 18 8-16 hCT ( Arg) 17-27 sCT. Альтерантивно або додатково, вищеописана  спіраль 8-18 sCT - 810 11 11 11 27 sCT може додатково містити заміщення однієї або кількох з ( Aib), ( Arg), ( Orn), ( hArg), 11 11 11 17 18 18 18 18 18 18 ( Cit), ( hLys), ( Lys(for)), ( Aib), ( Arg), ( Orn), ( hArg), ( Cit), ( hLys), ( Lys(for)), 18 22 24 ( Lys(PEG5000)), ( Leu), ( Pro) або будь-якої їх комбінації. У певних варіантах втілення,  спіральна ділянка типу І LHC пептидів може бути представлена: Х1 V L Xaa10 Xaa11 L S Q Xaa15 L Xaa17 Xaa18 L Q T Xaa22 Ρ Хаа24 Τ Ν ТХ1 (SEQ ID NO:59), де Хаа10 є Gly або Aib; Xaa11 є Lys, Arg, Orn, hArg, Cit, hLys або Lys(for); Xaa15 є Glu або Phe; Xaa17 є His або Aib; Xaa18 є Lys, Arg, Orn, hArg, Cit, hLys, Lys (for), Lys(PEG 5000); Xaa22 є Try або Leu; Xaa24 є Arg або Pro; або X1 є відсутньою або містить 1-4 додаткові амінокислоти. Потрібно пам'ятати, що кожен член групи Маркуша або їх комбінація, є іншим варіантом здійснення винаходу і не розглядається як окрема одиниця. Це є швидким способом формулювання, як приклад, варіанти здійснення LHC пептидів включають  спіральну ділянку типу І формули, де, Хаа18 є Lys, Arg, Orn, hArg, Cit, hLys або Lys(for), і кожна варіація є окремим варіантом втілення винаходу. Відповідно,  спіральна ділянка типу І формули має варіант здійснення, де Хаа18 є Lys. Також є інший варіант здійснення, де Хаа18 є Arg, тощо. Також зазначено, що  спіральна ділянка може містити не більше однієї, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи, восьми, девяти або десяти модифікацій, таких як заміщення, вставки, делеції, та/або дериватизації. Відповідно, сполуки  спіральної ділянки типу І можуть також містити делеції на С-кінці. У певних варіантах втілення, амінокислоти Х1 є придатними для створення оберту  спіралі. Приклади  спіральної ділянки типу І LHC пептидів включають, проте не обмежуються, 8-18 11 18 11 18 sCT, 8-21 sCT, 8-24 sCT, 8-27 sCT, ( Arg) 8-18 sCT, ( Arg) 8-18 sCT, ( Arg Arg) 8-18 sCT, 11 18 11 18 11 18 11 18 11 ( Orn Orn) 8-18 sCT, ( Arg Cit) 8-18 sCT, ( hArg hArg) 8-18 sCT, ( Arg Orn) 8-18 sCT, ( Cit 18 11 18 11 18 10 11 17 18 Arg) 8-18 sCT, ( Cit Cit) 8-18 sCT, ( hLys hLys) 8-18 sCT, ( Aib Arg Aib Arg) 8-18 sCT, 11 18 10 11 17 18 11 18 ( Lys(for) Lys(for)) 8-18 sCT, ( Aib Lys(for) Aib Lys(for)) 8-18 sCT, ( Arg Lys(PEG 5000)) 811 18 11 18 11 18 11 18 sCT, ( Arg) 8-21 sCT, ( Arg) 8-21 sCT, ( Arg Arg) 8-21 sCT, ( Orn Orn) 8-21 sCT, ( Arg 18 11 18 11 18 11 18 11 18 Cit) 8-21 sCT, ( hArg hArg) 8-21 sCT, ( Arg Orn) 8-21 sCT, ( Cit Arg) 8-21 sCT, ( Cit Cit) 11 18 10 11 17 18 11 18 8-21 sCT, ( hLys hLys) 8-21 sCT, ( Aib Arg Aib Arg) 8-21 sCT, ( Lys(for) Lys(for)) 8-21 10 11 17 18 11 18 11 sCT, ( Aib Lys(for) Aib Lys(for)) 8-21 sCT, ( Arg Lys(PEG 5000)) 8-21 sCT, ( Arg) 8-24 sCT, 18 11 18 11 18 22 11 18 24 ( Arg) 8-24 sCT, ( Arg Arg) 8-24 sCT, ( Arg Arg Leu) 8-24 sCT, ( Arg Arg Pro) 8-24 sCT, 11 18 11 18 11 18 11 18 11 ( Orn Orn) 8-24 sCT, ( Arg Cit) 8-24 sCT, ( hArg hArg) 8-24 sCT, ( Arg Orn) 8-24 sCT, ( Cit 18 11 18 11 18 10 11 17 Arg) 8-24 sCT, ( Cit Cit) 8-24 sCT, ( hLys hLys) 8-24 sCT, ( Aib Arg Aib 18Arg) 8-24 sCT, 11 18 10 11 17 18 11 18 ( Lys(for) Lys(for)) 8-24 sCT, ( Aib Lys(for) Aib Lys(for)) 8-24 sCT, ( Arg Lys(PEG 5000)) 811 18 11 18 11 18 22 24 sCT, ( Arg) 8-27 sCT, ( Arg) 8-27 sCT, ( Arg Arg) 8-27 sCT, ( Arg Arg Leu) 8-27 sCT, 25 UA 97707 C2 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18 24 11 18 11 18 11 18 ( Arg Arg Pro) 8-27 sCT, ( Orn Orn) 8-27 sCT, ( Arg Cit) 8-27 sCT, ( hArg hArg) 8-27 sCT, 11 18 11 18 11 18 11 18 10 ( Arg Orn) 8-27 sCT, ( Cit Arg) 8-27 sCT, ( Cit Cit) 8-27 sCT, ( hLys hLys) 8-27 sCT, ( Aib 11 17 18 11 18 10 11 17 18 Arg Aib Arg) 8-27 sCT, ( Lys(for) Lys(for)) 8-27 sCT, ( Aib Lys(for) Aib Lys(for)) 8-27 11 18 11 18 11 18 sCT, ( Arg Lys(PEG 5000)) 8-27 sCT, ( Arg Arg) 8-21 sCT-19-27 sCT, і ( Arg Arg) 8-21 sCT18 ( Leu) 18-27 sCT. У певних варіантах втілення,  спіральна ділянка LHC пептидів може містити  спіральну ділянку типу II.  спіральна ділянка типу II містить частину  спіральної ділянки аміліну або аналога аміліну і частину  спіральної ділянки кальцитоніну або аналога кальцитоніну.  спіральна ділянка типу II може містити амінокислоти з положення 8 hАміліну до 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 або 19 hАміліну і амінокислоти з положення 13, 14, 15, 16, 17, 18 і 19 sCT до положення 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 або 27 sCT. Альтерантивно або додатково, вищеописана  спіральна ділянка аміліну і кальцитоніну може додатково містити заміщення 8 9 9 10 10 12 13 13 13 13 однієї або кількох з ( Val), ( Leu), ( Met), ( Gly), ( His), ( Thr), ( Thr), ( Asn), ( Phe), ( Tyr), 14 14 14 14 14 14 14 15 15 15 15 15 ( Arg), ( Ala), ( Asp), ( Glu), ( Gln), ( Thr), ( Gly), ( Leu), ( Ser), ( Glu), ( Ala), ( Tyr), 16 17 17 18 17 18 18 18 18 18 18 ( Asp), ( Ser), ( Phe), ( Arg), ( Aib), ( Arg), ( Orn), ( hArg), ( Cit), ( hLys), ( Lys(for)), 18 19 20 21 22 22 22 22 24 ( Lys(PEG5000)), ( Phe), ( His), ( Asn), ( Met), ( Val), ( Phe), ( Leu), ( Pro) або будь-яких їх комбінацій. У певних варіантах втілення, кількість амінокислот у  спіральній ділянці типу II LHC пептидів дорівнює щонайменше 10 амінокислотам. У інших варіантах втілення, кількість амінокислот у  спіральній ділянці типу II LHC пептидів дорівнює 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 або 23. У інших варіантах втілення, кількість амінокислот у  спіральній ділянці типу II LHC пептидів дорівнює 24 або більше. У певних варіантах втілення,  спіральна ділянка типу II LHC пептидів може бути представлена: Х1 Хаа8 Хаа9 Хаа10 R Хаа12 Хаа13 Хаа14 Хаа15 Хаа16 Хаа17 Хаа18 Хаа19 Хаа20 Хаа21 Хаа22 Ρ Хаа24 Τ Ν Τ Φ1 (SEQ ID NO:60), де Хаа8 є Ala або Val; Хаа9 є Thr, Met або Leu; Xaa10 є Gln, Gly, His; Xaa12 є Leu або Thr; Xaa13 є Ala, Thr, Asn, Phe, Tyr, Ser або Thr; Xaa14 є Asn, Arg, Ala, Asp, Glu, Gln, Thr або Gly; Xaa15 є Phe, Leu, Ser, Glu, Ala, Asp або Tyr; Xaa16 є Leu або Asp; Xaa17 є Val, His, Ser, Phe або Aib; Xaa18 є His, Arg, Lys, Orn, hArg, Cit, hLys, Lys(for) або Lys(PEG5000); Xaa19 є Leu, Ser або Phe; Xaa20 є Gln або His; Xaa21 є Thr або Asn; Xaa22 є Tyr, Val, Phe,Leu або Met; Xaa24 є Arg або Pro; та X1 відсутня або містить 1-4 додаткові амінокислоти. Знов, кожен член групи Маркуша або їх комбінація, є іншим варіантом здійснення винаходу і не розкладається як окрема одиниця. Також виявлено, що  спіральна ділянка типу II може містити не більше однієї, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи, восьми, дев'яти або десяти модифікацій, таких як заміщення, вставки, делеції, та/або дериватизації описаних у даному документі сполук. Наприклад, у певних варіантах здійснення,  спіральна ділянка типу II може містити делеції на С-кінці, що приводить до делеції положень 27, 26, 25, 24 або 22. У інших варіантах втілення, однак, делеції не видаляють амінокислоти положень 19, 20, 21 або 22. 8 Приклади  спіральної ділянки типу II LHC пептидів включають, проте не обмежуються, ( Val 9 10 8 9 10 18 Leu Gly) 11-15 hАмілін16-27 sCT, ( Val Leu Gly) 11-15 hАмілін( Arg) 16-27 sCT, 8-12 18 15 18 hАмілін( Arg) 13-27 sCT, 8-18 hАмілін19-23 sCT, 8-18 hАмілін19-27 sCT, ( Glu Arg) 8-18 14 15 13 14 15 hАмілін19-24 sCT, ( Arg Ser) 8-18 hАмілін 19-22 sCT, ( Ala Ala Ala) 8-18 hАмілін19-27 sCT, 13 14 15 13 14 13 14 ( Ala Asp Ala) 8-18 hАмілін19-22 sCT, ( Ala Asp) 8-18 hАмілін19-23 sCT, ( Ala Asp) 8-18 13 14 13 14 13 hАмілін19-27 sCT, ( Ala Ala) 8-18 hАмілін19-22 sCT, ( Ala Glu) 8-18 hАмілін19-22 sCT, ( Thr 14 15 13 14 13 14 15 Asp Tyr) 8-18 hАмілін19-22 sCT, ( Ala Gln) 8-18 hАмілін19-22 sCT, ( Asn Glu Tyr) 8-18 13 14 13 14 15 18 hАмілін19-27 sCT, ( Phe Asp) 8-18 hАмілін 19-27 sCT, ( Ala Asp) 8-18 hАмілін( Glu Arg) 819 22 13 14 19 20 22 18 hАмілін19-24 sCT, ( Phe Phe) 19-27 sCT, ( Ala Asp) 8-18 hАмілін( РНе His Phe) 19-27 13 14 19 22 9 10 9 sCT, ( Ala Asp) 8-18 hАмілін( РНе Phe) 19-27 sCT, ( Thr His) 8-18 hАмілін19-22 sCT, ( Thr 10 14 15 17 18 21 22 23 His Gly Leu Ser Arg) 8-19 hАмілін20-23 sCT, 8-18 hАмілін( Asn Phe Val) 19-23 sCT, 822 22 9 12 13 14 15 16 18 hАмілін( Меt) 19-27 sCT, 8-18 hАмілін( VаІ) 19-27 sCT, ( Met Thr Tyr Thr Glu Asp 17 18 Phe) 8-17 hАмілін( Arg) 18-20 sCT). У інших варіантах втілення, нові сполуки включають 26 UA 97707 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 варіації вищевказаних прикладів сполук з  спіралью, яка закінчується на відповідних 22, 23, 24, 25, 26 або 27 sCT. Іншими словами, сполука 8-18 hАмілін19-24 sCT є також спеціально описаною, тому що як ця сполука є практично вищеописаною 8-18 hАмілін19-27 sCT відрізаною по положенню 24. Іншим прикладом є сполука (13АІа 14Asp 15Ala) 8-18 hАмілін19-23 спеціально описана, тому що вище є посилання на (13АІа 14Asp 15Ala) 8-18 HАмілін19-22. У певних варіантах втілення, С-термінальний хвіст LHC пептидів містить амінокислоти положень 27, 28, 29, 30, 31, 32 або 33 до положення 36 або 37 hАміліну. У інших варіантах втілення, С-термінальний хвіст LHC пептидів містить амінокислоти з положення 27 або 28 до положення 32 sCT; однак, коли петлева ділянка є з кальцитоніну або аналога кальцитоніну і  спіральна ділянка є з кальцитоніну або аналога кальцитоніну, останнє положення Стермінального хвосту не є Pro, Hyp, Hse або похідними Hse. Альтерантивно або додатково, вищеописана  спіраль аміліну кальцитоніну може додатково містити заміщення однієї або 27 29 32 32 34 35 кількох ( Tyr) hАмілін, ( Arg) hАмілін, ( Val) hАмілін, ( Тhr) hАмілін, ( Glu) hАмілін, ( Lys) 36 36 37 30 32 hАмілін, ( Рhе) hАмілін, ( АІа) hАмілін, ( Рhе) hАмілін, ( Asn) sCT, ( Tyr) sCT або будь-якої їх комбінації. У певних варіантах втілення, С-термінальний хвіст LHC пептидів може бути представлений Хаа28 Хаа29 Хаа30 Xaa31 Хаа32 Xaa33 G Хаа35 Xaa36 Хаа37 Хаа38 (SEQ ID NO:61), де Хаа28 є Lys, Tyr або відсутня; Хаа29 є Ser, Pro або відсутня; Хаа30 є Ser, Pro, Arg або відсутня; Xaa31 є Тhr або відсутня; Хаа32 є Asn або відсутня; Xaa33 є Val, Thr або відсутня; Xaa35 є Ser, Glu Xaa36 є Asn, Lys або Gly; Хаа37 є Thr, Phe або Ala; Хаа38 є Tyr, Phe, Pro або відсутня; при умові, що петлева ділянка LHC агоніста є з кальцитоніну або аналога кальцитоніну і  спіральна ділянка з кальцитоніну або аналога кальцитоніну, останнє положення Стермінального хвосту не є Pro, Hyp, Hse або похідною Hse. Знову, кожен член групи Маркуша або їх комбінація, є іншим варіантом здійснення винаходу і не розкладається як окрема одиниця. Також зазначено, що С-термінальний хвіст може містити не більше однієї, двох або трьох модифікацій, таких як заміщення, вставки, делеції, та/або дериватизації описаних у даному документі сполук. Приклади С-термінального хвоста LHC агоністів включають, проте не обмежуються 27-37 27 29 32 29 32 32 rАмілін, ( Tyr Arg Thr) 27-37 rАмілін, ( Arg Thr) 28-37 rАмілін, 30-37 hАмілін, ( Thr) 30-37 35 36 37 32 34 36 hАмілін, ( Lys Ala Phe) 30-37 hАмілін, 30-36 hАмілін, ( Val) 30-36 hАмілін, ( Glu Phe) 30-36 30 32 hАмілін, 31-37 hAамілін, 31-36 hАмілін, 33-36 hАмілін, 33-37 hАмілін, 28-32 sCT, ( Asn Tyr) 2832 sCT, і 27-32 sCT. У інших варіантах втілення, С-термінальний хвіст містить амінокислотну послідовність KSNFVPTN (SEQ ID NO:62) або SNFVPTNV (SEQ ID NO:63). Також зазначено, що не більше, ніж однієї, двох або трьох модифікацій, таких як заміщення, вставки, делеції, та/або дериватизації можуть бути зроблені у С-термінальному хвості винаходу як описано у попередніх параграфах. С-термінальний хвіст LHC пептидів може додатково містити модифікації або додаткові амінокислоти на С-кінці. Такі модифікації включають додавання сполук, таких як Lys, до 4 Lys, L- октилгліцин, 4ABU (4-Амінобутировою кислотою), 9Аnс (9-амінононанова кислота), та/або групи для розчинності, стабільності або доставки. Приклади включають, проте не обмежуються, 33-37 hАмілінL-октилгліцином, 33-37 hАмілін4АВU і 33-37 hАмілін9Аnс. У загальних аспектах, LHC пептиди для застосування у винаході включають (a) будь-яку петлеву ділянку LHC агоністів як описано у даному документі; (b) будь-яку з  спіральних ділянок LHC агоністів як описано у даному документі; та (c) будь-який С-термінальний хвіст LHC агоністів як описано у даному документі, при умові, що петелева ділянка з кальцитоніну або аналога кальцитоніну і  спіральна ділянка з кальцитоніну або аналога кальцитоніну, останнє положення С-термінального хвосту не є Pro, Hyp, Hse або похідними Hse. У іншому аспекту, LHC пептиди для застосування у винаході містять (a) петлеву ділянку, яка включає формулу (II) Хаа1 або Хаа1 з модифікаціями на N-кінці; (b)  спіральну ділянку, яка включає  спіральна ділянку типу І або типу II; (c) С-термінальний хвіст представлений SEQ ID NO:61, при умові, що петлева ділянка з кальцитоніну або аналога кальцитоніну і  спіральна ділянка з кальцитоніну або аналога 27 UA 97707 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кальцитоніну, останнє положення С-термінального хвосту не є Pro, Hyp, Hse або похідною Hse С-кінець може містити наступні модифікації. У іншому аспекті, LHC пептиди для застосування у винаході містять амінокислотну послідовність формули (III): Хаа1 X Xaa3 Хаа4 Хаа5 Xaa6 Υ Хаа8 Хаа9 Хаа10 Хаа11 Хаа12 Хаа13 Хаа14 Хаа15 Хаа16 Хаа17 Хаа18 Хаа19 Хаа20 Хаа21 Хаа22 Хаа23 Хаа24 Хаа25 Хаа26 Хаа27 Хаа28 Хаа29 Хаа30 Xaa31 Хаа32 (SEQ ID NO:64), де Хаа1 є А, С, hC, D, Ε, F, I, L, K, hK, R, hR, S, Hse, T, G, Q, N, M, Y, W, P, Hyp, H, V або відсутня; Xaa3 є A, D, Ε, Ν, Q, G, V, R, K, hK, hR, H, I, L, Μ або відсутня; Xaa4 є A, I, L, S, Hse, T, V, Μ або відсутня; Xaa5 є A, S, Τ, Hse, Υ, V, I, L або М; Xaa6 є Т, A, S, Hse, Υ, V, I, L або М; Хаа8 є А, V, І, L, F або Μ; Хаа9 є L, T, S, Hse, V, І або М; Хаа10 є G, H, Q, Κ, R, N, hK або hR; Хаа11 є K, R, Q, N, hK, hR або Н; Хаа12 є L, І, V, F, Μ, W або Υ; Хаа13 є A, F, Υ, Ν, Q, S, Hse або Т; Хаа14 є A, D, Е, G, N, K, Q, R, Н, hR або hK; Хаа15 є A, D, Е, F, L, S, Y, І, V або М; Хаа16 є L, F, М, V, Υ або І; Хаа17 є Н, Q, N, S, Hse, T або V; Хаа18 є K, hK, R, hR, Η, u (Cit) або n (Orn); Xaa19 є F, L, S, Hse, V, I, T або відсутня; Xaa20 є Η, R, Κ, hR, hK, N, Q або відсутня; Хаа21 є Т, S, Hse, V, І, L, Q, N або відсутня; Хаа22 є F, L, М, V, Υ або І; Хаа23 є Ρ або Hyp; Хаа24 є Р, Hyp, R, K, hR, hK або Н; Хаа25 є Т, S, Hse, V, I, L, F або Υ; Xaa26 є N,Q, D або Е; Хаа27 є Τ, V, S, F, І або L; Xaa28 є G або А; Хаа29 є S, Hse, T, V, I, L або Υ; Хаа30 є Е, G, Κ, Ν, D, R, hR, hK, Η або Q; Xaa31 є A, T, S, Hse, V, I, L, F або Υ; та Xaa32 є F, Ρ, Υ, Hse, S, Τ або Hyp; де X і Υ можуть утворювати зв'язок і є незалежно вибраними залишками з бічними ланцюгами, хімічно зв'язаними один з одним з утворення внутрішньо молекулярного зв'язку, такого як дисульфідний зв'язок; амідний зв'язок; алкільними кислотами і алкільними амінами, які можуть утворювати циклічні лактами; алкільними альдегідами або алкільними галідами і алкіл амінами, які можуть бути конденсованими та відновленими з утворенням алкіламіну або імінового містку; або з бічними ланцюгами, які приєднуються з утворенням алкільного, алкенільного, алкінільного, етерного або тіоетерного зв'язку. Алкільні ланцюги можуть включати нижчі алкільні групи з від приблизно 1 до приблизно 6 атомів вуглецю. У певних варіантах втілення, внутрішньо молекулярний зв'язок може бути дисульфідним, амідним, іміновим, аміновим, алкільним і алкенільним зв'язком. У певних варіантах втілення, X і Υ є незалежно вибраними з Ser, Asp, Glu, Lys, Orn або Cys. У певних варіантах втілення, X і Υ є Cys і Cys. У інших варіантах втілення, X і Υ є Ser і Ser. У інших варіантах втілення, X і Υ є Asp і Lys або Lys і Asp. У іншому аспекті, LHC пептиди для застосування у винаході включають амінокислотну послідовність формули (IV): Хаа1 Хаа2 Xaa3 Хаа4 Хаа5 Xaa6 Хаа7 Хаа8 Хаа9 Хаа10 Хаа11 Хаа12 Хаа13 Хаа14 Хаа15 Хаа16 Хаа17 Хаа18 Хаа19 Хаа20 Хаа21 Хаа22 Ρ Хаа24 Τ N Хаа27 G S Хаа30 Xaa31 Хаа32 (SEQ ID NO:65), де Хаа1 є А, С, D, F, І, K, S, Τ або відсутня; Хаа2 є С, D, S або відсутня; Xaa3 є A, D, N або відсутня; Хаа4 є A, L, Τ або відсутня; Хаа5 є А або S; Xaa6 є Т, A, S або V; Хаа7 є С, K або А; 28