Тетразольні похідні і способи лікування розладів, пов’язаних з метаболізмом, за їх допомогою

1. Сполука формули (І): 2 (19) 1 3 кільце А необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С1-4алкілу, С1-4алкокси і С3-5циклоалкілу; або її фармацевтичнo прийнятна сіль, сольват або гідрат. 4. Сполука за п.1, що має формулу (Ih): N N N H H N H A B NH N H H , (Ih) де кільце А необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С1-4алкілу С1-4алкокси і С3-5циклоалкілу; або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат. 5. Сполука за п.1, що має формулу (Ih): N N N H H N H A B NH N H H , (Ih) де кільце А є незаміщеним або заміщене етилом; або її фармацевтичнo прийнятна сіль, сольват або гідрат. 6. Сполука за п.1, що має формулу (Ih): N N H H N N H A H B NH N H , (Ih) де кільце А заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, н-пропілу, нбутилу, С1-4алкокси і С3-5циклоалкілу; або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат. 7. Сполука за п.1, яка являє собою 3-(1Н-тетразол5-іл)-2,4,5,6-тетрагідроциклопентапіразол, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат. 8. Сполука за п.1, яка являє собою 3-(1Н-тетразол5-іл)-2,6-дигідро-4Н-тієно[3,4-с]піразол, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат. 9. Сполука за п.1, яка являє собою 6-метил-3-(1Нтетразол-5-іл)-2,6-дигідро-4Н-фуро[3,4-с]піразол, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат. 10. Сполука за п.1, яка являє собою 3-(1Нтетразол-5-іл)-2,4-дигідроциклопентапіразол, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат. 11. Сполука за п.1, яка являє собою 3-(1Нтетразол-5-іл)-2,6-дигідроциклопентапіразол, або 86783 4 її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат. 12. Сполука за п.1, яка являє собою 3-(1Нтетразол-5-іл)-2,6-дигідро-4Н-фуро[3,4-с]піразол, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат. 13. Сполука за п.1, яка являє собою 5-етил-3-(1Нтетразол-5-іл)-2,4,5,6тетрагідроциклопентапіразол, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат. 14. Сполука за п.1, яка являє собою 5-бутил-3-(1Нтетразол-5-іл)-2,4,5,6тетрагідроциклопентапіразол, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат. 15. Сполука за п.1, яка являє собою 5-метил-3(1Н-тетразол-5-іл)-2,6-дигідроциклопентапіразол, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат. 16. Сполука за п.1, яка являє собою 5-метил-3(1Н-тетразол-5-іл)-2,4-дигідроциклопентапіразол, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат. 17. Сполука за п.1, яка являє собою 5-пропіл-3(1Н-тетразол-5-іл)-2,4,5,6тетрагідроциклопентапіразол, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат. 18. Сполука за п.1, яка являє собою 5-пропокси-3(1Н-тетразол-5-іл)-2,4,5,6тетрагідроциклопентапіразол, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат. 19. Сполука за п.1, яка являє собою 5циклопентил-3-(1Н-тетразол-5-іл)-2,4,5,6тетрагідроциклопентапіразол, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат. 20. Сполука за п.1, яка являє собою 5-фтор-3-(1Нтетразол-5-іл)-2,4,5,6тетрагідроциклопентапіразол, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат. 21. Сполука за п.1, яка являє собою 5-ізобутокси3-(1Н-тетразол-5-іл)-2,4,5,6тетрагідроциклопентапіразол, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат. 22. Сполука за п.1, яка являє собою 5-бутокси-3(1Н-тетразол-5-іл)-2,4,5,6тетрагідроциклопентапіразол, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат. 23. Сполука за п.1, яка являє собою 3-(1Нтетразол-5-іл)-2,4,5,6тетрагідроциклопентапіразол-6-ол, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат. 24. Сполука за п.1, яка являє собою 5-метокси-3(1Н-тетразол-5-іл)-2,4,5,6тетрагідроциклопентапіразол, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат. 25. Сполука за п.1, яка являє собою 5,5-дифтор-3(1Н-тетразол-5-іл)-2,4,5,6тетрагідроциклопентапіразол, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат. 26. Сполука за п.1, яка являє собою 5-етокси-3(1Н-тетразол-5-іл)-2,4,5,6тетрагідроциклопентапіразол, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат. 27. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп.1-26 в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. 5 86783 6 28. Спосіб лікування розладів, пов'язаних з метаболізмом, який включає введення індивідууму, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп.1-26. 29. Спосіб за п.28, в якому вказаний розлад, пов'язаний з метаболізмом, вибирають з групи, яка складається з дисліпідемії, атеросклерозу, коронарного захворювання серця, резистентності до інсуліну і діабету типу 2. 30. Спосіб за п.28, в якому вказаний розлад, пов'язаний з метаболізмом, являє собою атеросклероз. 31. Спосіб підвищення рівнів HDL у індивідуума, який включає введення вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп.1-26. 32. Сполука за будь-яким з пп.1-26 для застосування в способі лікування організму людини або тварини за допомогою терапії. 33. Сполука за будь-яким з пп.1-26 для застосування в способі лікування розладу, пов'язаного з метаболізмом, організму людини або тварини за допомогою терапії. 34. Сполука за будь-яким з пп.1-26 для застосування в способі лікування розладу, пов'язаного з метаболізмом, організму людини або тварини за допомогою терапії, де вказаний розлад, пов'язаний з метаболізмом, вибирають з групи, яка складається з дисліпідемії, атеросклерозу, коронарно го захворювання серця, резистентності до інсуліну і діабету типу 2. 35. Сполука за будь-яким з пп.1-26 для застосування в способі лікування атеросклерозу в організмі людини або тварини за допомогою терапії. 36. Сполука за будь-яким з пп.1-26 для застосування в способі підвищення рівнів HDL в організмі людини або тварини за допомогою терапії. 37. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-26 для виготовлення лікарського засобу для застосування при лікуванні розладу, пов'язаного з метаболізмом. 38. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-26 для виготовлення лікарського засобу для застосування при лікуванні розладу, пов'язаного з метаболізмом, вибраного з групи, яка складається з дисліпідемії, атеросклерозу, коронарного захворювання серця, резистентності до інсуліну і діабету типу 2. 39. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-26 для виготовлення лікарського засобу для застосування при лікуванні атеросклерозу. 40. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-26 для виготовлення лікарського засобу для застосування при підвищенні рівнів HDL у індивідуума. 41. Спосіб отримання фармацевтичних композицій, що включає змішування сполуки за будь-яким з пп.1-26 і фармацевтично прийнятного носія. Даний винахід відноситься до певних тетразольних похідних і їх фармацевтично прийнятних солей, які демонструють корисні фармакологічні властивості, наприклад, як агоністи рецептора нікотинової кислоти, RUP25. Даним винаходом також передбачаються фармацевтичні композиції, що містять одну або декілька сполук даного винаходу, і способи застосування сполук і композицій даного винаходу при лікуванні розладів, пов'язаних з метаболізмом, включаючи дисліпідемію, атеросклероз, коронарне захворювання серця, резистентність до інсуліну, діабет типу 2, синдром X і т.п.В доповнення, даний винахід також передбачає застосування сполук даного винаходу в комбінації з іншими активними агентами, які належать до класу інгібіторів α-глюкозидази, інгібіторів альдозаредуктази, бігуанідів, інгібіторів HMG-CoA редуктази, інгібіторів синтезу скваленів, фібратів, підсилювачів катаболізму LDL, інгібіторів ангіотензин-перетворювального ферменту (АСЕ), підсилювачів секреції інсуліну, тіазолідиндіону і т. п. Сполуки даного винаходу як антиліполітичні агенти Атеросклероз і удар являють собою першу і третю по значенню головні причини смерті як чоловіків, так і жінок, в Сполучених Штатах. Діабет типу 2 являє собою проблему суспільного здоров'я, яка є серйозною, широко поширеною і такою, що збільшується. Підвищені рівні холестерину з ліпопротеїнами низької щільності (LDL) або низькі рівні холестерину з ліпопротеїнами високої щільності (HDL) являють собою, незалежно, фактори ризику для атеросклерозу і пов'язаних з ним серцево-судинних патологій. У доповнення, високі рівні вільних жирних кислот в плазмі крові пов'язані з резистентністю до інсуліну і діабетом типу 2. Одна з стратегій зниження рівня LDL-холестерину, підвищення HDL-холестерину і зменшення рівня вільних жирних кислот в плазмі полягає в інгібуванні ліполізу в жировій тканині. Цей підхід включає регуляцію гормон-чутливої ліпази, яка являє собою фермент, що лімітує швидкість при ліполізі. Ліполітичні агенти підвищують клітинні рівні цАМФ, що приводить до активування гормон-чутливої ліпази в адипоцитах. Агенти, які знижують внутрішньоклітинні рівні цАМФ, навпаки, повинні бути антиліполітиними. У минулому також помічено, що підвищення клітинних рівнів цАМФ негативно регулює секрецію адипонектину з адипоцитів [Delporte, Μ. L. et al. Biochem. J. (2002) July]. Знижені рівні адипонектину в плазмі асоціюються з розладами, пов'язаними з метаболізмом, включаючи атеросклероз, коронарне захворювання серця, резистентність до інсуліну і діабет типу 2 [Matsuda, Μ. et al. J Biol. Chem. (2002) July, і наведені там посилання]. Нікотинова кислота (ніацин, піридин-3карбонова кислота) являє собою водорозчинний вітамін, необхідний організму людини для здоров'я, росту і розмноження; частину комплексу вітаміну В. Нікотинова кислота також являє собою один з найстаріших лікарських засобів, що використовуються для лікування дисліпідемії. Вона являє собою лікарський засіб, цінний тим, що він сприятливо впливає практично на всі параметри ліпідів, перераховані вище [за Goodman and Gilman's Pharmacological of Therapeutics, editors Harmon J.G. and Limbird I.E., Chapter 36, Mahley R.W. and 7 Bersot T.P. (2001) pages 971-1002]. Переваги нікотинової кислоти при лікуванні або профілактиці атеросклеротичного серцево-судинного захворювання документовані в шести головних клінічних випробуваннях [Guyton J.R. (1998) Am. J. Cardiol. 82:18U-23U]. Нікотинова кислота і пов'язані з нею похідні, такі як, аципімокс, були обговорені нещодавно [Lorenzen, A. et al. (2001) Molecular Pharmacology 59:349-357]. Структура і синтез додаткових аналогів або похідних нікотинової кислоти обговорюються в [Merck Index, An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, Tenth Edition (1983)], які включаються в даний опис за допомогою посилань у всій їх повноті. Нікотинова кислота інгібує продукування і вивільнення вільних жирних кислот з жирової тканини, ймовірно, за допомогою інгібування аденілілциклази, зменшення внутрішньоклітинних рівнів цАМФ і одночасного зменшення активності гормон-чутливої ліпази. Агоністи, які негативно регулюють активність гормон-чутливої ліпази, приводячи до зниження рівнів вільних жирних кислот в плазмі крові, ймовірно, повинні мати терапевтичне значення. Наслідки зниження рівнів вільних жирних кислот в плазмі крові є двоякими. По-перше, це, зрештою, знижує рівні LDL-холестерину і підвищує рівні HDL-холестерину, незалежних факторів ризику, тим самим, знижуючи ризик смертності через серцево-судинний напад після утворення атероми. По-друге, воно буде забезпечувати підвищення чутливості до інсуліну у індивідуумів з резистентністю до інсуліну або діабетом типу 2. На жаль, застосування нікотинової кислоти як терапевтичного засобу частково обмежується рядом пов'язаних з ним негативних побічних ефектів. Вони включають гіперемію, повторне зв'язування вільних жирних кислот і токсичність для печінки. Раціональна розробка нових агоністів рецепторів нікотинової кислоти, які мають менше побічних ефектів, була б дуже корисною, але в даний час вона уповільнюється нездатністю до молекулярної ідентифікації рецептора нікотинової кислоти. Крім того, інші рецептори того ж класу можуть існувати на поверхні адипоцитів і подібним чином зменшувати активність гормон-чутливої ліпази за допомогою зниження рівня внутрішньоклітинного цАМФ, але, не викликаючи негативних впливів, таких як гіперемія, тим самим являючи собою перспективні нові терапевтичні мішені. У недавній роботі говориться про те, що нікотинова кислота, ймовірно, діє за допомогою специфічного GPCR (рецептора, пов'язаного з G-білком) [Lorenzen A, et al. (2001) Molecular Pharmacology 59: 349-357 і наведені там посилання]. У ще одній роботі говориться, що впливи нікотинової кислоти на макрофаги, селезінку і, ймовірно, на адипоцити, медіюються за допомогою цього специфічного GPCR [Lorenzen A, et al. (2002) Biochemical Pharmacology 64: 645-648 і наведені там посилання]. Один з аспектів даного винаходу охоплює тетразольні похідні, як показано в формулі (І): 86783 8 (I) де X являє собою NH або О; R1 вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, гідрокси, тіокси, ціано, нітро, С1аміно, С1-4алкіламіно, С24галогеналкілу, 8діалкіламіно, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С2-4алкінілу, С3-5циклоалкілу, С1-4галогеналкокси, С1-4алкілтіо, С1-4алкілсульфінілу, С1С1-4галогеналкілтіо, С14алкілсульфонілу, і С14галогеналкілсульфінілу 4галогеналкілсульфонілу; R2 вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, гідрокси, тіокси, ціано, нітро, С1аміно, С1-4алкіламіно, С24галогеналкілу, 8діалкіламіно, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С2-4алкінілу, С3-5циклоалкілу, С1-4галогеналкокси, С1-4алкілтіо, С1-4алкілсульфінілу, С1С1-4галогеналкілтіо, С14алкілсульфонілу, і С14галогеналкілсульфінілу 4галогеналкілсульфонілу; або R2 відсутній; являє собою одинарний зв'язок, коли R2 присутній, або являє собою подвійний зв'язок, коли R2 відсутній; і кільце А являє собою 5-, 6- або 7-членне карбоциклічне кільце або 5-, 6- або 7-членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене 1-4 замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, тіокси, ціано, нітро, С1аміно, С1-4алкіламіно, С24галогеналкілу, 8діалкіламіно, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С2-4алкінілу, С3-5циклоалкілу, С1-4галогеналкокси, С1-4алкілтіо, С1-4алкілсульфінілу, С1С1-4галогеналкілтіо, С14алкілсульфонілу, і С14галогеналкілсульфінілу 4галогеналкілсульфонілу; або їх фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат. Один з аспектів даного винаходу охоплює фармацевтичні композиції, що містять, щонайменше, одну сполуку відповідно до формули (І), як описано вище. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція додатково містить один або декілька агентів, вибраних з групи, яка складається з інгібітора α-глюкозидази, інгібітора альдозаредуктази, бігуаніду, інгібітора HMG-CoA редуктази, інгібітора синтезу скваленів, фібрату, підсилювача катаболізму LDL, інгібітора ангіотензин-перетворювального ферменту, підсилювача секреції інсуліну і тіазолідиндіону. Один з аспектів даного винаходу відноситься до способів лікування розладів, пов'язаних з метаболізмом, що включає введення індивідууму, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до формули (І), як описано вище, або її фармацевтичної композиції. Один з аспектів даного винаходу відноситься до способів модулювання рецептора RUP25, що 9 включають контактування рецептора із сполукою відповідно до формули (І), як описано вище. Один з аспектів даного винаходу відноситься до способів модулювання рецептора RUP25 для лікування розладу, пов'язаного з метаболізмом, у індивідуума, що потребує такого модулювання, що включає контактування вказаного рецептора з терапевтично ефективною кількістю сполуки відповідно до формули (І), як описано вище. Один з аспектів даного винаходу відноситься до способів підвищення рівнів HDL у індивідуума, що включають введення індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до формули (І), як описано вище. Один з аспектів даного винаходу відноситься до сполуки формули (І), як описано вище, для застосування в способі лікування організму людини або тварини за допомогою терапії. Один з аспектів даного винаходу відноситься до сполуки формули (І), як описано вище, для застосування в способі лікування розладів, пов'язаних з метаболізмом, організму людини або тварини за допомогою терапії. Один з аспектів даного винаходу відноситься до застосування сполук формули (І), як описано вище, для виготовлення лікарського засобу, що застосовується при лікуванні розладу, пов'язаного з метаболізмом. У деяких варіантах здійснення даного винаходу розлад, пов'язаний з метаболізмом, вибирають з групи, яка складається з дисліпідемії, атеросклерозу, коронарного захворювання серця, резистентності до інсуліну, огрядності, порушеної толерантності до глюкози, атероматозного захворювання, гіпертензії, удару, синдрому X, захворювання серця і діабету типу 2. В деяких варіантах здійснення розлад, пов'язаний з метаболізмом, являє собою дисліпідемію, атеросклероз, коронарне захворювання серця, резистентність до інсуліну і діабет типу 2. В деяких варіантах здійснення розлад, пов'язаний з метаболізмом, являє собою дисліпідемію. У деяких варіантах здійснення розлад, пов'язаний з метаболізмом, являє собою атеросклероз. У деяких варіантах здійснення розлад, пов'язаний з метаболізмом, являє собою коронарне захворювання серця. У деяких варіантах здійснення розлад, пов'язаний з метаболізмом, являє собою резистентність до інсуліну. У деяких варіантах здійснення розлад, пов'язаний з метаболізмом, являє собою діабет типу 2. Один з аспектів даного винаходу охоплює спосіб отримання фармацевтичної композиції, що включає змішування, щонайменше, однієї сполуки відповідно до формули (І), як описано вище, і фармацевтично прийнятного носія або ексципієнта. Ці та інші аспекти даного винаходу, що розкривається в даному описі, будуть наведені більш детально по ходу опису патенту. У науковій літературі прийнятий ряд термінів, і для скорочення і ясності, наступні визначення будуть використовуватися в цьому патентному документі. Термін «агоністи» означає залишки, які взаємодіють з рецептором і активують його, наприклад, рецептор RUP25, і ініціюють фізіологічну або 86783 10 фармакологічну реакцію, характерну для цього рецептора. Наприклад, коли залишки активують внутрішньоклітинну реакцію при зв'язуванні з рецептором або посилюють зв'язування GTP з мембранами. Скорочені найменування амінокислот, що використовуються в даному описі, наведені в таблиці 1: Таблиця 1 АЛАНІН АРГІНІН АСПАРАГІН АСПРАПНОВА КИСЛОТА ЦИСТЕЇН ГЛУТАМШОВА КИСЛОТА ГЛУТАМШ ГЛІЦИН ГІСТИДИН ІЗОЛЕЙЦИН лейцин ЛІЗИН МЕТІОНІН ФЕНІЛАЛАНІН ПРОЛІН СЕРИН ТРЕОНІН ТРИПТОФАН ТИРОЗИН ВАЛІН ALA ARG ASN ASP CYS GLU GLN GLY HIS ILE LEU LYS MET PHE PRO SER THR TRP TYR VAL A R N D 3 Ε Q G Η I L К Μ F Ρ s τ w Υ ν Термін «антагоністи» призначений для позначення залишків, які конкурентно зв'язуються з рецептором на тій самій ділянці, щой агоністи (наприклад, ендогенний ліганд), але які не активують внутрішньоклітинну реакцію, що ініціюється активною формою рецептора, і можуть, з цієї причини, інгібувати внутрішньоклітинні реакції агоністами або частковими агоністами. Антагоністи не зменшують базову внутрішньоклітинну реакцію у відсутність агоніста або часткового агоніста. Термін «атеросклероз» призначений в даному описі для обсягу розладів артерій великого і середнього розміру, які приводять до безперервної акумуляції всередині них клітин гладеньких м'язів і ліпідів. Хімічна група, залишок і радикал: Термін "С1-4ацил" означає С1-4алкільний радикал, сполучений з карбонілом, де алкіл має такі ж значення, як описано вище; деякі приклади включають, але, не обмежуючись ними, ацетил, пропіоніл, н-бутаноїл, ізобутаноїл, вторбутаноїл, третбутаноїл (тобто, півалоїл), пентаноїл і т. п. Термін "С1-4ацилокси" означає ацильний радикал, сполучений з атомом кисню, де ацил має такі ж значення, як описано вище; деякі приклади включають, але, не обмежуючись ними, ацетилокси, пропіонілокси, бутаноїлокси, ізобутаноїлокси, вторбутаноїлокси, трет-бутаноїлокси і т. п. Термін "С1-4алкеніл" означає радикал, що містить 2-4 атоми вуглецю, де присутній, щонайменше, один подвійний зв'язок вуглець-вуглець, деякі варіанти здійснення містять 2-3 атоми вуглецю, і 11 деякі варіанти здійснення мають 2 атоми вуглецю. Термін "алкеніл" охоплює як Е, так і Ζ ізомери. Крім того, термін "алкеніл" включає дієни. Відповідно, якщо є більше одного подвійного зв'язку, тоді зв'язки можуть являти собою всі, Ε або Ζ або суміші Ε і Ζ. Приклади алкенілу включають вініл, пропеніл, аліл, ізопропеніл, 2метилпропенілметилпропеніл, бут-1-еніл, бут-2еніл, бут-3-еніл, бута-1,3-дієніл і т. п. Термін "С1-4алкокси" означає алкільний радикал, як визначено вище, сполучений безпосередньо з атомом кисню. Приклади включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, ізобутокси, вторбутокси і т. п. Термін "С1-4алкіл" означає вуглецевий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить вказану кількість атомів вуглецю, наприклад, в деяких варіантах здійснення алкіл являє собою "С1-4алкіл" і група містить 1-4 атоми вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкіл містить 1-3 атоми вуглецю, деякі варіанти здійснення містять 1-2 атоми вуглецю, деякі варіанти здійснення містять 1 атом вуглецю. Приклади алкілу включають, але, не обмежуючись ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, вторбутил і т. п. Термін "С1-4алкілсульфініл" означає С14алкільний радикал, сполучений з сульфоксидним радикалом формули: -S(O)-, де алкільний радикал має такі ж значення, як описано вище. Приклади включають, але, не обмежуючись ними, метилсульфініл, етилсульфініл, н-пропілсульфініл, ізопропілсульфініл, н-бутилсульфініл, вторбутилсульфініл, ізобутилсульфініл, трет-бутил і т. п. Термін "С1-4алкілсульфоніл" означає С14алкільний радикал, сполучений з сульфоновим радикалом формули: -S(O)2-, де алкільний радикал має такі ж значення, як описано вище. Приклади включають, але, не обмежуючись ними, метилсульфоніл, етилсульфоніл, н-пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, н-бутилсульфоніл, вторбутилсульфоніл, ізобутилсульфоніл, третбутилсульфоніл і т. п. Термін "С1-4алкілтіо" означає С1-4алкільний радикал, сполучений з сульфідною групою формули: -S-, де алкільний радикал має такі ж значення, як описано вище. Приклади включають, але, не обмежуючись ними, метилсульфаніл (тобто, CH3S-), етилсульфаніл, н-пропілсульфаніл, ізопропілсульфаніл, н-бутилсульфаніл, вторбутилсульфаніл, ізобутилсульфаніл, трет-бутил і т. п. Термін "С1-4алкініл" означає радикал, що містить 2-4 атоми вуглецю і, щонайменше, один потрійний зв'язок вуглець-вуглець, деякі варіанти здійснення мають 2-3 атоми вуглецю, і деякі варіанти здійснення мають 2 атоми вуглецю. Приклади алкінілу включають, але, не обмежуючись ними, етиніл, проп-1-ініл, 3-проп-2-ініл, бут-1-иніл, 1метилпроп-2-ініл, бута-1,3-діїніл і т. п.Термін "алкініл" включає діїни. Термін "аміно" означає групу -NH2. Термін "С1-4алкіламіно" означає один алкільний радикал, сполучений з амінорадикалом, де алкільний радикал має такі ж значення, як вказано вище. Деякі приклади включають, але, не обме 86783 12 жуючись ними, метиламіно, етиламіно, нпропіламіно, ізопропіламіно, н-бутиламіно, вторбутиламіно, ізобутиламіно, трет-бутиламіно і т.п.Деякі варіанти здійснення являють собою "С12алкіламіно". Термін "арил" означає ароматичний циклічний радикал, що містить 6-10 атомів вуглецю в кільці. Приклади включають феніл і нафтил. Термін "карбо-С1-4алкокси" означає С14алкіловий ефір карбонової кислоти, де алкільна група є такою, як визначено вище. Приклади включають, але, не обмежуючись ними, карбометокси, карбоетокси, карбопропокси, карбоізопропокси, карбобутокси, карбовторбутокси, карбоізобутокси, карбо-трет-бутокси і т.п. Термін "карбоксамід" відноситься до групи CONH2. Термін "карбокси" або "карбоксил" означає групу -СО2Н; також вказану як група карбонової кислоти. Термін "ціано" означає групу -CN. Термін "С3-6циклоалкіл" означає насичений циклічний радикал, що містить 3-6 атомів вуглецю; деякі варіанти здійснення містять 3-5 атомів вуглецю; деякі варіанти здійснення містять 3-4 атоми вуглецю. Приклади включають, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил. Термін "С2-8діалкіламіно" означає аміно, заміщену двома однаковими або різними алкільними радикалами, де алкільний радикал має такі ж значення, як описаний вище. С2-8діалкіламіно може бути представлена наступними групами: Приклади С2-8діалкіламіно включають, але, не обмежуючись ними, диметиламіно, метилетиламіно, діетиламіно, метилпропіламіно, метилізопропіламіно і т. п. Термін "С1-4галогеналкокси" означає галогеналкіл, як визначено вище, який безпосередньо сполучений з атомом кисню. Приклади включають, але, не обмежуючись ними, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, пентафторетокси і т. п. Термін "С1-4галогеналкіл" означає алкільну групу, де алкіл заміщений галогеном в межах від одного атома до повного заміщення, де повністю заміщений галогеналкіл може бути представлений формулою ChL2h+1, де L являє собою галоген і "h" являє кількість атомів вуглецю; коли є більше за один атом галогену, тоді галогени можуть бути однаковими або різними і вибиратися з групи, яка складається з F, СІ, Вr і І; вважається, що терміни "алкіл" і "галоген" мають такі ж значення, як визначено вище. У деяких варіантах здійснення галогеналкіл являє собою "С1-4галогеналкіл", і група містить 1-4 атоми вуглецю, деякі варіанти здійснення містять 1-3 атоми вуглецю, деякі варіанти здійснення містять 1-2 атоми вуглецю, деякі варіанти здійснення містять 1 атом вуглецю. Коли галогеналкіл є повністю заміщеним атомами галогену, ця група вказана як пергалогеналкіл, один з прикладів являє собою алкіл, повністю заміщений атомами фтору, і вказана як "перфторалкіл." У деяких 13 варіантах здійснення приклади галогеналкілу включають, але, не обмежуючись ними, дифторметил, фторметил, 2,2,2-трифторетил, 2,2дифторетил, 2-фторетил, 1,2,2-трифторетил, 1,2дифторетил, 1,1-дифторетил, 1,1,2-трифторетил, 3,3,3-трифторпропіл, 2,2-дифторпропіл, 3,3дифторпропіл, 3-фторпропіл, 2,3,3-трифторпропіл, 2,3-дифторпропіл, 2,2,3,3,3-пентафторпропіл, 2,2,3,3-тетрафторпропіл, 2,2,3-трифторпропіл, 1,2,3,3-тетрафторпропіл, 1,2,3-трифторпропіл, 3,3дифторпропіл, 1,2,2,3-тетрафторпропіл, 4,4дифторбутил, 3,3-дифторбутил, 4,4,4трифторбутил, 3,3-дифторбутил і т.п.В деяких варіантах здійснення приклади перфторалкілу включають, але, не обмежуючись ними, трифторметил, пентафторетил, гептафторпропіл, 1,2,2,2тетрафтор-1-трифторметилетил і т.п. Термін "С1-4галогеналкілсульфініл" означає галогеналкільний радикал, сполучений з сульфоксидною групою формули: -S(O)-, де галогеналкільний радикал має такі ж значення, як описано вище. Термін "С1-4галогеналкілсульфоніл" означає галогеналкільний радикал, сполучений з сульфоновою групою формули: -S(O)2-, де галогеналкіл має такі ж значення, як описано вище. Термін "С1-4галогеналкілтіо" означає галогеналкільний радикал, безпосередньо сполучений з атомом сірки, де галогеналкіл має такі ж значення, як вказано вище. Термін "галоген" або "гало" означає групу фтору, хлору, брому або йоду. Термін "гідроксил" означає групу -ОН. Термін "нітро" означає групу -NO2. Термін "тіокси" означає групу -SH. Скорочення ДМФА означає диметилформамід. Скорочення ДМСО означає диметилсульфоксид. Скорочення ТГФ означає тетрагідрофуран. Скорочення DCM означає дихлометан. Скорочення Hex означає гексан. Скорочення TBDMS означає третбутилдиметилсиліл. Скорочення PTSA означає паратолуолсульфонову кислоту. Скорочення LDA означає діізопропіламід літію. Скорочення LHMDS означає гексаметилдисилазанлітію. Скорочення TFA означає трифтороцтову кислоту. Скорочення EDC означає гідрохлорид 1-етил3-(3-диметиламінопропіл)карбодііміду. Скорочення dppf означає 1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен. Термін CODON означає групу з трьох нуклеотидів (або еквівалентів нуклеотидів), яка, як правило, містить нуклеозид (аденозин (А), гуанозин (G), цитидин (С), уридин (U) і тимідин (Т)), сполучений з фосфатною групою і який, коли транслюється, кодує амінокислоту. Термін «композиція» означає склад, що містить, щонайменше, дві сполуки або два компоненти; наприклад, але без обмеження, фармацевтична композиція являє собою композицію, що 86783 14 містить сполуку даного винаходу і фармацевтично прийнятний носій. Термін «ефективність сполуки» означає вимірювання здатності сполуки до інгібування або стимулювання функціонування рецептора, в протилежність афінності зв'язування рецептора. Термін «рецептор, що конститутивно активується» означає рецептор, що зазнає конститутивного активування рецептора. Термін «конститутивне активування рецептора» означає стабілізацію рецептора в активному стані за допомогою засобів, інакших, ніж зв'язування рецептора з його ендогенним лігандом або його хімічним еквівалентом. Терміни «контакт або контактування» означають зведення вказаних залишків разом або в системі in vitro, або в системі in vivo. Таким чином, "контактування" рецептора RUP25 із сполукою даного винаходу включає введення сполуки даного винаходу індивідууму, наприклад, людині, що має рецептор RUP25, а також, наприклад, введення сполуки даного винаходу в зразок, що містить клітинний або більш очищений препарат, що містить рецептор RUP25. Термін «коронарне захворювання серця» призначений для охвату розладів, що включають звуження малих кровоносних судин, які забезпечують кров'ю і киснем серце. Коронарне захворювання серця звичайно є наслідком відкладення жирового матеріалу і утворення бляшок. Коли коронарні артерії вужчають, потік крові до серця може сповільнюватися або зупинятися. Коронарне захворювання серця може викликати біль у грудях (стабільну стенокардію), задишку, серцевий напад, або інші симптоми. «Зменшення» використовується в даному описі для вказівки зменшення на вимірну величину і використовується взаємозамінно з термінами "скорочують", "ослаблюють", "знижують" і "полегшують". Термін «діабет» використовується в даному описі для обхвату звичайного діагнозу діабет, отриманого за допомогою будь-якого способу, включаючи, але, не обмежуючись ними, наступний список: симптоми діабету (наприклад, поліурія, полідипсія, поліфагія) плюс нерегулярні рівні глюкози в плазмі крові, що дорівнюють або більші, ніж 200мг/дл, де нерегулярний рівень глюкози в плазмі визначається в будь-який час дня, незалежно від часового графіка споживання їжі або напоїв; рівні глюкози в плазмі крові при 8 годинному голодуванні, що дорівнюють або менші, ніж 126мг/дл; і рівні глюкози в плазмі крові, що дорівнюють або більші, ніж 200мг/дл, через 2 години після перорального введення 75г безводної глюкози, розчиненої у воді. Фраза «розлади метаболізму ліпідів» призначена в даному описі для включення, але без обмеження, дисліпідемії. Термін «дисліпідемія» призначений в даному описі для охвату розладів, що включають одну з ознак: підвищений рівень вільних жирних кислот в плазмі, підвищений рівень холестерину в плазмі, підвищений рівень LDL-холестерину, підвищений 15 рівень HDL-холестерину і підвищений рівень тригліцеридів в плазмі крові. Фраза «що потребує лікування», як використовується в даному описі, відноситься до думки, що робиться фахівцем, який спостерігає (наприклад, лікарем, медичною сестрою, медичним працівником і т.п., у випадку людей; ветеринаром, у випадку тварин, включаючи ссавців, що відрізняються від людей), що індивідуум або тварина вимагає лікування або отримає полегшення від лікування. Ця думка робиться на основі безлічі чинників, які оцінюються фахівцем, що спостерігає, виходячи з його досвіду, який включає знання того, що індивідуум хворий або захворіє внаслідок захворювання, стану або розладу, який може лікуватися за допомогою сполук даного винаходу. Крім того, фраза "що потребує лікування" відноситься також до "профілактики" індивідуума, про якого фахівець, що спостерігає, робить думку, що індивідуум захворіє. У цьому контексті, сполуки даного винаходу використовуються для захисту або профілактики. Відповідно, "що потребує лікування" відноситься до думки фахівця, що спостерігає, про те, що індивідуум вже хворий або захворіє, і сполуки даного винаходу можуть застосовуватися для ослаблення, інгібування, полегшення або запобігання захворюванню, стану або розладам. Термін «індивідуум», як використовується в даному описі, відноситься до будь-якої тварини, включаючи ссавців, наприклад, мишей, щурів, інших гризунів, кролів, собак, котів, свиней, велику рогату худобу, овець, коней або приматів, і в одному з варіантів здійснення людей. Терміни «інгібувати або інгібування», в зв'язку з терміном "реакція" означають, що реакція зменшується або запобігається в присутності сполуки, в протилежність відсутності сполуки. Термін «резистентність до інсуліну», як використовується в даному описі, призначений для обхвату звичайного діагнозу резистентності до інсуліну, зробленого за допомогою ряду способів, включаючи, але, не обмежуючись цим: внутрішньовенне дослідження на толерантність до глюкози або вимірювання рівня інсуліну натщесерце. Добре відомо, що є чудова кореляція між зростанням рівня інсуліну натщесерце і ступенем резистентності до інсуліну. З цієї причини, можна використовувати підвищені рівні інсуліну натщесерце як сурогатний маркер для резистентності до інсуліну, для цілей ідентифікації того, які індивідууми з нормальною толерантністю до глюкози (NGT) мають резистентність до інсуліну. Діагноз резистентності до інсуліну також може бути поставлений з використанням тесту з фіксацією еуглікемічної глюкози. Термін «зворотні агоністи» означає залишки, які зв'язують ендогенну форму рецептора або форму рецептора, що активується конститутивно, і які інгібують базову внутрішньоклітинну реакцію, що ініціюється активною формою рецептора, нижче нормального базового рівня активності, який спостерігається у відсутність агоністів або часткових агоністів, або зменшують зв'язування GTP з мем 86783 16 бранами У деяких варіантах здійснення базова внутрішньоклітинна реакція інгібується в присутності зворотного агоніста, щонайменше, на 30%, в інших варіантах здійснення, щонайменше, на 50%, і в інших варіантах здійснення, щонайменше, на 75%, в порівнянні з базовою реакцією у відсутність зворотного агоніста. Термін «ліганд» означає ендогенну, природну молекулу, специфічну до ендогенного природного рецептора. Фраза «розлади, пов'язані з метаболізмом», призначена для включення, але, не обмежуючись ними, дисліпідемії, атеросклерозу, коронарного захворювання серця, резистентності до інсуліну, огрядності, порушеної толерантності до глюкози, атероматозного захворювання, гіпертензії, удару, синдрому X, захворювання серця і діабету типу 2. Як використовується в даному описі, терміни «модулювати або модулювання» означають вказівку збільшення або зменшення кількості, якості, реакції або впливів конкретної активності, функції або молекул. Термін «фармацевтична композиція» означає композицію для профілактики, лікування або контролю хворобливого статусу або стану, що містить, щонайменше, одну активну сполуку, наприклад, сполуку даного винаходу, включаючи її фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати і/або гідрати, і, щонайменше, один фармацевтично прийнятний носій. Термін «фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт» означає будь-яку по суті інертну речовину, що використовується як розріджувач або розчинник для сполуки даного винаходу. Фраза «терапевтично ефективна кількість», як використовується в даному описі, відноситься до кількості активної сполуки або фармацевтичного агента, яка викликає біологічну або медичну реакцію в тканині, системі, у тварини, індивідуума або людини, яка розглядається дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клініцистом, яка включає одну або більше з наступних: (1) Профілактика захворювання; наприклад, профілактика захворювання, стану або розладів у індивідуума, який може бути схильний до захворювання, стану або розладу, але ще не потерпає або не демонструє патології або симптоматології захворювання, (2) Інгібування захворювання; наприклад, інгібування захворювання, стану або розладів у індивідуума, який потерпає або виявляє патологію або симптоматологію захворювання, стану або розладу (тобто, припинення подальшого розвитку патології і/або симптоматології), і (3) Полегшення захворювання; наприклад, полегшення захворювання, стану або розладу у індивідуума, який потерпає або виявляє патологію або симптоматологію захворювання, стану або розладу (тобто, зворотний розвиток патології і/або симптоматології). Один з аспектів даного винаходу охоплює тетразольні похідні, формули (І): 17 86783 (I) де X являє собою NH або О; R1 вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, гідрокси, тіокси, ціано, нітро, С1аміно, С1-4алкіламіно, С24галогеналкілу, 8діалкіламіно, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С2-4алкінілу, С3-5циклоалкілу, С1-4галогеналкокси, С1-4алкілтіо, С1-4алкілсульфінілу, С1С1-4галогеналкілтіо, С14алкілсульфонілу. і С14галогеналкілсульфінілу 4галогеналкілсульфонілу; R2 вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, гідрокси, тіокси, ціано, нітро, С1аміно, С1-4алкіламіноі С24галогеналкілу 8діалкіламіно, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С2-4алкінілу С3-5циклоалкілу, С1-4галогеналкокси, С1-4алкілтіо, С1-4алкілсульфінілу, С1С1-4галогеналкілтіо, С14алкілсульфонілу, і С14галогеналкілсульфінілу 4галогеналкілсульфонілу; або R2 відсутній; являє собою одинарний зв'язок, коли R2 присутній, або являє собою подвійний зв'язок, коли R2 відсутній; і кільце А являє собою 5-, 6- або 7-членне карбоциклічне кільце або 5-, 6- або 7-членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене 1-4 замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, тіокси, ціано, нітро, С1аміно, С1-4алкіламіно, С24галогеналкілу, 8діалкіламіно, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С2-4алкінілу, С3-5циклоалкілу, С1-4галогеналкокси, С1-4алкілтіо, С1-4алкілсульфінілу, С1С1-4галогеналкілтіо, С14алкілсульфонілу, і С14галогеналкілсульфінілу 4галогеналкілсульфонілу; або їх фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат. Сполуки даного винаходу можуть існувати в різних таутомерних формах. Наприклад, фахівцеві в даній галузі буде зрозуміло, що тетразоли можуть існувати, щонайменше, в двох таутомерних формах, і хоч формула (І) представляє одну форму, мається на увазі, що даним винаходом охоплюються всі таутомерні форми; як ілюстрація, нижче показані два можливих таутомери тетразолу в формулі (І): 18 форми; як ілюстрація нижче показані два можливих таутомери піразолу формули (І), де X являє собою NH: Крім того, зрозуміло, що, коли X являє собою NH, тоді можуть існувати таутомери як для кільця В, так і для тетразольного кільця, в поєднанні. Зрозуміло, що всі таутомери, які можуть існувати для сполук, описаних в даному описі, входять в об'єм даного винаходу. Даний винахід також охоплює діастереомери, а також оптичні ізомери, наприклад, суміші енантіомерів, включаючи рацемічні суміші, а також індивідуальні енантіомери і діастереомери, які виникають як наслідок структурної асиметрії в певних сполуках даного винаходу. У деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу являють собою R ізомери. У деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу являють собою S ізомери. У деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу являють собою рацемічні суміші. Зрозуміло, що певні ознаки даного винаходу, які, для ясності, описані в контексті окремих варіантів здійснення, можуть також передбачатися в поєднанні в єдиному варіанті здійснення. Навпаки, різні ознаки даного винаходу, які, для ясності, описані в контексті єдиного варіанту здійснення, можуть також передбачатися окремо або в будьякому придатному для використання підпоєднанні. Як використовується в даному описі, "заміщений" вказує на те, що, щонайменше, один атом водню хімічної групи замінений неводневими замісниками або групою. Коли хімічна група є "заміщеною", вона може бути заміщена аж до повного заміщення; наприклад, метильна група може бути заміщена 1, 2 або 3 замісниками, метиленова група може бути заміщена 1 або 2 замісниками, фенільна група може бути заміщена 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками і т. п. Один з варіантів здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (І), де X являє собою NH. Цей варіант здійснення може бути представлений формулою (Іа), як ілюструється нижче: (Ia) Інший приклад включає варіанти втілення, де X являє собою NH. Фахівцеві в даній галузі зрозуміло, що піразольні гетероцикли можуть існувати, щонайменше, в двох таутомерних формах, і хоч формула (І) представляє одну форму, мається на увазі, що даний винахід охоплює всі таутомерні де кожна змінна в формулі (Іа) має таке ж значення, як описано в даному описі вище і нижче. Один з варіантів здійснення даного винаходу відноситься до сполуки формули (І), де X являє собою NH, R1 являє собою Η або гідрокси; R2 являє собою Η або відсутній; являє собою одинарний зв'язок, коли R2 являє собою Н, або являє собою подвійний зв'язок, коли R2 відсутній; і кільце А являє собою 5-членне карбоциклічне кі 19 86783 льце або 5-членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене 1-4 замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С1-4алкілу, С14алкокси і С3-5циклоалкілу; або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату. Один з варіантів здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (І), де X являє собою О. Цей варіант здійснення може бути представлений формулою (Іс), як ілюструється нижче: (Ic) де кожна змінна в формулі (Іс) має таке ж значення, як описано в даному описі вище і нижче. Один з варіантів здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (І), де R1 вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, гідрокси, С1-4галогеналкілу, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2С2-4алкінілу, С1-4алкілтіо і С14алкенілу, 4галогеналкокси. У деяких варіантах здійснення R1 вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, С1-4галогеналкілу і С1-4алкілу У деяких варіантах здійснення R1 являє собою F. В деяких варіантах здійснення R1 являє собою Н. Один з варіантів здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (І), де R2 вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, гідрокси, С1-4галогеналкілу, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2С2-4алкінілу, С1-4алкілтіо і С14алкенілу, 4галогеналкокси. У деяких варіантах здійснення R2 вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, С1-4галогеналкілу і С1-4алкілу У деяких варіантах здійснення R2 являє собою F. В деяких варіантах здійснення R2 являє собою Н. Один з варіантів здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (І), де R1 і R2, обидва, являють собою Н. Один з варіантів здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (І), де кільце А являє собою 5-, 6- або 7-членне карбоциклічне кільце. Термін "5-, 6-або 7-членне карбоциклічне кільце" означає кільце, що містить 5,6 або 7 атомів вуглецю в кільці, де два атоми вуглецю в кільці можуть бути розділені між кільцями А і В. Кільце А може бути насиченим (тобто без подвійних зв'язків в кільці), ненасиченим (тобто, що містить подвійні зв'язки в кільці) або являти собою їх поєднання. В деяких варіантах здійснення - являє собою одинарний зв'язок і R2 присутній. Цей варіант здійснення може бути представлений формулою (Іе), як ілюструється нижче: (Ie) де кожна змінна в формулі (Іе) має таке ж значення, як описано вище і нижче. Один з варіантів 20 здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (If): (If) де R1 являє собою Η або гідрокси; і кільце А необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С14алкілу С1-4алкокси і С3-5циклоалкілу; або їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою 5-членне карбоциклічне кільце. В одному з варіантів здійснення кільце А являє собою 5членне карбоциклічне кільце і може бути представлене формулою (Ig), як ілюструється нижче: (Ig) де кожна змінна в формулі (Ig) має таке ж значення, як описано в даному описі вище і нижче. У деяких варіантах здійснення R1 являє собою С14алкокси. У деяких варіантах здійснення R1 являє собою С1-4алкіл. У деяких варіантах здійснення R1 і R2, обидва, являють собою Н. Один з варіантів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (Ih): (Ih) де кільце А необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С1-4алкілу, С1-4алкокси і С3-5циклоалкілу; або їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату. Один з варіантів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (Ih): (Ih) де кільце А заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, нпропілу, н-бутилу, С1-4алкокси і С3-5циклоалкілу; або їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату. Один з варіантів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (Ih): 21 86783 (Ih) де кільце А є незаміщеним або заміщене етилом; або їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату. В одному з варіантів здійснення кільце А являє собою 5-членне карбоциклічне кільце і, крім того, є ненасиченим (тобто, має подвійний зв'язок в кільці). Цей варіант здійснення може бути представлений формулою (Іі), як ілюструється нижче: (Ii) де кожна змінна в формулі (Іі) має таке ж значення, як описано в даному описі вище і нижче. Один з варіантів здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (І), де кільце А являє собою 6-членне карбоциклічне кільце. Цей варіант здійснення може бути представлений формулою (Ik), як ілюструється нижче: (Ik) де кожна змінна в формулі (Ik) має таке ж значення, як описано в даному описі вище і нижче. Один з варіантів здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (І), де кільце А являє собою 7-членне карбоциклічне кільце. Цей варіант здійснення може бути представлений формулою (Іm), як ілюструється нижче: 22 5-членне карбоциклічне кільце. Це варіант здійснення може бути представлений формулою (Iq), як ілюструється нижче: (Iq) де кожна змінна в формулі (Iq) має таке ж значення, як описано в даному описі вище і нижче. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою 6-членне карбоциклічне кільце. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою 6-членне карбоциклічне кільце при умові, що кільце А не є ароматичним. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою 7-членне карбоциклічне кільце. Один з варіантів здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (І), де кільце А являє собою 5-, 6- або 7-членне гетероциклічне кільце. Термін "5-, 6- або 7-членне гетероциклічне кільце" означає 5-, 6- або 7-членне карбоциклічне кільце, як описано вище, де 1, 2 або 3 атоми вуглецю в кільці, які не розділяються між кільцями А і В, незалежно заміни -О-, -S-, -S(O)- або -S(O)2-. Для ясності, як описано в даному описі вище, кільце А може бути насиченим (тобто без подвійних зв'язків в кільці), ненасиченим (тобто, що містить подвійні зв'язки в кільці) або являти собою їх поєднання. У деяких варіантах здійснення являє собою одинарний зв'язок, і R2 присутній. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою 5членне гетероциклічне кільце. У деяких варіантах здійснення один атом вуглецю в кільці з 5членного гетероциклічного кільця замінений атомом кисню в кільці; ці варіанти здійснення можуть бути представлені наступними формулами (Is) і (It): (Im) де кожна змінна в формулі (Іm) має таке ж значення, як описано в даному описі вище і нижче. Один з варіантів здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (І), де кільце А являє собою 5-, 6- або 7-членне карбоциклічне кільце, як описано вище. У деяких варіантах здійснення являє собою подвійний зв'язок і R2 відсутній. Цей варіант здійснення може бути представлений формулою (Іо), як ілюструється нижче: (Io) де кожна змінна в формулі (Іо) має таке ж значення, як описано в даному описі вище і нижче. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою де кожна змінна в формулах (Is) і (It) має таке ж значення, як описано в даному описі вище і нижче. У деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу являють собою формулу (Is), де X являє собою NH. У деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу являють собою формулу (Is), де X являє собою О (атом кисню). У деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу являють собою формулу (It), де X являє собою NH. У деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу являють собою формулу (It), де X являє собою О (атом кисню). У деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу являють собою формулу (Is), де R1 являє собою С1-4алкіл і R2 являє собою Н. В деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу являють собою формулу (Is), де як R1, так і R2 являють собою Н. В деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу являють собою формулу (It), де R1 являє собою С1-4алкіл і R2 являє собою Н. В деяких варіантах здійснення спо 23 86783 луки даного винаходу являють собою формулу (It), де як R1, так і R2 являють собою Н. В деяких варіантах здійснення один атом вуглецю в кільці з 5членного гетероциклічного кільця замінений атомом сірки в кільці; ці варіанти здійснення можуть бути представлені наступними формулами (Iu) і (Iv): де кожна змінна в формулах (Iu) і (Iv) має таке ж значення, як описано в даному описі вище і нижче. У деяких варіантах здійснення атом сірки в кільці, в формулах (їй) і (Іν), додатково окислений до сульфоксиду (тобто, -S(O)-). У деяких варіантах здійснення атом сірки в кільці, в формулах (Iu) і (Iv), додатково окислений до сульфону (тобто, S(O)2-)-. В деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу являють собою формулу (Iu), де X являє собою NH. В деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу являють собою формулу (Iu), де X являє собою О (атом кисню). В деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу являють собою формулу (Iv), де X являє собою NH. В деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу являють собою формулу (Iv), де X являє собою О (атом кисню). В деяких варіантах здійснення кільце А являє собою 6-членне гетероциклічне кільце. В деяких варіантах здійснення один з атомів в кільці 6-членного гетероциклічного кільця замінений атомом кисню в кільці; ці варіанти здійснення можуть бути представлені наступними формулами (Ix), (Іy) і (Iz):) де кожна змінна в формулах (Iх), (Іу) і (Iz) має таке ж значення, як описано в даному описі вище і нижче. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою 7-членне гетероциклічне кільце. Один з варіантів здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (І), де кільце А являє собою 5-, 6- або 7-членне гетероциклічне кільце. У деяких варіантах здійснення являє собою подвійний зв'язок і R2 відсутній. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою 5членне гетероциклічне кільце. Цей варіант здійснення може бути представлений формулою (IIа), як ілюструється нижче: (IIa) 24 де кожна змінна в формулі (IIа) має таке ж значення, як описано в даному описі вище і нижче, і Ζ являє собою -О-, -S-, -S(O)- або -S(O)2-. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою 6-членне гетероциклічне кільце. У деяких варіантах здійснення 6-членне гетероциклічне кільце являє собою дигідропіранільне кільце (тобто, один атом вуглецю в кільці заміняється атомом кисню); ці варіанти здійснення можуть бути представлені наступними формулами (IIс) і (lId): де кожна змінна в формулах (IIс) і (lId) має таке ж значення, як описано в даному описі вище і нижче. У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою 7-членне гетероциклічне кільце. Один з варіантів здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (І) і підгруп, описаних вище, де кільце А необов'язково заміщене замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, С1-4галогеналкілу, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С2-4алкінілу, С1-4алкілтіо і С1-4галогеналкокси. У деяких варіантах здійснення кільце А необов'язково заміщене замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С14галогеналкілу і С1-4алкілу. В деяких варіантах здійснення кільце А необов'язково заміщене F. В деяких варіантах здійснення кільце А необов'язково заміщене 1-4 замісниками. В деяких варіантах здійснення кільце А необов'язково заміщене 1-3 замісниками. У деяких варіантах здійснення кільце А необов'язково заміщене 1-2 замісниками. У деяких варіантах здійснення кільце А необов'язково заміщене 1 замісником. У деяких варіантах здійснення кільце А є незаміщеним. Хімія даного винаходу Синтез сполук формули (І) Одним з варіантів здійснення даного винаходу є синтетичний спосіб отримання нових тетразолів формули (І). Сполуки даного винаходу можуть бути легко отримані відповідно до цього нового способу, що використовує різні вихідні речовини, які є комерційно доступними або легко отримуються за допомогою умов синтезу, які повинні бути відомі фахівцям в даній галузі. У схемах синтезу, що ілюструються, наведених нижче, якщо не вказано інакше, помічені замісники мають такі ж значення, як наведено у визначеннях сполуки, описаних вище для формули (І). Один з способів, який може використовуватися для отримання сполук даного винаходу, де X являє собою NH (тобто, кільце В являє собою піразол), використовує проміжні сполуки, отримані з циклічного кетону формули (А), як проілюстровано на схемі реакції І, нижче: 25 86783 26 собою ізоксазол), використовує проміжні сполуки, отримані з алкінілового спирту формули (J), як проілюстровано на схемі реакції II, нижче: Сполуки формули (Іа) можуть бути отримані взаємодією циклічного кетону формули (А) з діалкілоксалатом формули (C(О)OR10)2, де R10 являє собою С1-8алкіл, в присутності основи і полярного розчинника, такого як, але не обмежуючись ними, С1-8алканол, метанол, етанол, бутанол, пентанол, гексанол, 2-метоксіетанол, ізопропанол. ТГФ, ДМФА і т.п., з отриманням кетоефіру формули (В). Відповідні основи включають: алкоксиди лужних металів, наприклад, метоксид натрію, етоксид натрію, етоксид калію, трет-бутоксид калію і т.п.; аміди лужних металів (тобто лужний метал-NR11, де R11 являє собою С1-8алкіл або силіл-С1-8алкіл), наприклад, літійдіізопропіламід, літійгексаметилдисилазан, натрійгексаметилдисилазан, калійгексаметилдисилазан і т.п.Кетоефір (В) піддають взаємодії з гідразином, при цьому може використовуватися або захищений, або незахищений гідразин, у відповідних умовах, з отриманням складного ефіру піразолу формули (С). Необов'язково, піразол може бути захищений, наприклад, за допомогою бензильної групи і т.п.Складний ефір перетворюють в амід формули (D) з використанням способів, відомих фахівцеві в даній галузі, наприклад, обробкою аміаком в полярному розчиннику при температурі від кімнатної до температури кипіння розчинника. Амід (D) піддають взаємодії з дегідратуючим реагентом, таким як оксихлорид фосфору, пентоксид фосфору, тіонілхлорид і т. п., або як таким, або в присутності апротонного розчинника, такого як ацетонітрил, ДМФА і т.п., з отриманням нітрилу (Е). Нітрил (Е) піддають взаємодії з азидом (тобто, N3) або еквівалентом азиду, таким як азид натрію, азид калію, триметилсилілазид (тобто, (CH3)SiN3) і т.п., з отриманням тетразолу формули (Іа). У деяких випадках, може бути корисним включити присутність кислоти Льюїса, наприклад, АlСl3, ZnBr2 і т.п., у відповідному розчиннику, такому як ДМФА і т.п.. Один з способів, який може використовуватися для отримання сполук формули (І), де X являє собою атом кисню в кільці (тобто, кільце В являє Сполуки формули (Іс) можуть бути отримані за допомогою захисту алкінілового спирту формули (J) за допомогою відповідної захисної групи, наприклад, ТГФ, TBDMS і т.п., з отриманням алкінілу (K). Алкініл (K) перетворюють в складний алкініловий ефір формули (L, де R15 являє собою С18алкіл) обробкою сильною основою, з подальшою взаємодією з С1-8алкілхлорформіатом. Відповідна сильна основа являє собою алкіллітій, наприклад, але, не обмежуючись ними, н-бутиллітій, третбутиллітій і т.п.Проміжну сполуку (L) згодом піддають зняттю захисту з використанням способів, відомих фахівцям в даній галузі, наприклад, група ТГФ, як правило, може бути видалена обробкою кислотою (наприклад, PTSA), а група TBDMS, як правило, може бути видалена обробкою тетраалкіламонійфторидом. Отриманий спирт окислюється до альдегіду (М) з використанням різних способів, наприклад, періодинану Десса-Мартина (тобто, 1,1,1-триацетокси-1,1-дигідро-1,2бензіодоксол-3(1H)-ону), окислення по Сверну, окислення Корі з допомогою NCS або будь-якого іншого відповідного способу, як описано у Hudlicky, Μ., в Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186 (1990). Альдегід (Μ) обробляють гідроксиламіном в присутності основи, потім NCS і основою, з отриманням складного алкілового ефіру ізоксазолу (Ν). Ізоксазол (Ν) може бути перетворений в сполуки формули (Іс) способом, по суті аналогічним описаному для схеми реакції І, (тобто, -СО2-С1-8алкіл®CONH2®-CºN®-тетразол). Один з способів, який може використовуватися для отримання певних сполук формули (І), використовує проміжну сполуку (AJ), як проілюстровано на схемах реакцій III і IV, нижче: 27 86783 28 Сполуки структури (AJ) (де R являє собою С1С2-4алкеніл і С2-4алкініл) можуть бути отримані обробкою ненасиченого піразолу (АА) бензилбромідом у відповідному розчиннику, типу ТГФ, в присутності NaOH як основи, з отриманням Nбензилпіразолу (АВ). Піразол (АВ) може бути омилений з використанням способів, відомих фахівцям в даній галузі, наприклад, обробкою водним розчином гідроксиду натрію в суміші розчинників, такій як ТГФ/МеОН. Кислоту (АС) зв'язують з Nгідроксисукцинімідом з використанням реагенту зв'язування, такого як EDC. Складний ефір (AD) перетворюють в амід (АЕ) обробкою концентрованим розчином NH4OH в розчиннику, такому як 1,4діоксан. Амід (АЕ) може бути підданий взаємодії з дегідратуючим реагентом, таким як ціанурхлорид, трифтороцтовий ангідрид, тіонілхлорид і т.п., в присутності апротонного розчинника, такого як ДМФА, з отриманням нітрилу (AF). Нітрил (AF) обробляють надлишком розчину борану-ТГФ в розчиннику, подібному до ТГФ, при низькій температурі, з подальшим окисленням перекисом водню в присутності гідроксиду натрію, з отриманням суміші спиртів 1:1, показаних як (AG') і (AG"). Використовуючи або спирт (АС'), або спирт (AG"), можна отримати різний простий ефір. Репрезентативний синтез показаний на схемі реакції IV, з використанням спирту (AG'). Зрозуміло, що подібна ж схема синтезу може використовуватися, виходячи з спирту (AG"). Сполуки структури (АН) можуть бути отримані обробкою спиртової проміжної сполуки (AG') надлишком алкілгалогеніду в присутності основи, та кої як гідрид натрію, в апротонному розчиннику, такому як ДМФА. Нітрил (АН) піддають взаємодії з азидом, таким як азид натрію, в присутності кисло 4алкіл, 29 86783 30 ти Льюїса, такої як бромід цинку, з отриманням тетразолу структури (АІ). Кінцеві сполуки можуть бути отримані за допомогою видалення бензильної захисної групи в умовах окислення в розчиннику, подібному до ДМСО, з використанням основи, такої як трет-бутоксид калію, і газоподібного кисню. Один з способів, який може використовуватися для отримання певних сполук формули (І), використовує проміжну сполуку (AS), як проілюстровано на схемі реакції V, нижче: Сполуки структури (AV) можуть бути отримані з 3-етоксициклопентенону обробкою діалкілоксалатом, таким як ди-трет-бутилоксалат або діетилоксалат, в присутності не-нуклеофільної основи, такої як LDA або LHMDS, в розчиннику, такому як ТГФ, з отриманням кетоефіру (AM). Кетоефір (AM) піддають взаємодії з бензилгідразином при кипінні із зворотним холодильником, в полярному розчиннику, такому як етанол або метанол, що містить крижану оцтову кислоту, з отриманням піразолу (AN). Альтернативно, кетоефір (AM) може бути підданий взаємодії з гідразином, з подальшим алкілуванням піразолу з допомогою бензилброміду, з використанням карбонату цезію як основи, в апротонному розчиннику, такому як ДМФА. Складний ефір піразолу (AN) може бути перетворений в нітрил (AR), з використанням послідовності стадій, подібно описаній для (АС). Кетон (AR) перетворюють у вінілтрифлат (AS) з використанням реагенту Коммінса в присутності LDA в розчиннику, такому як ТГФ. Використовуючи сполуки (AS), різні замісники (де R' являє собою С1-4алкіл, С2-4алкеніл і С24алкініл) можуть вводитися по положенню С-5, як показано на схемі реакції VI. 31 Трифлат (AS) може бути підданий взаємодії з відповідним станнановим реагентом в присутності основи, такої як хлорид літію, і каталізатора, такого як тетракистрифенілфосфінпаладій (0), у відповідному розчиннику, такому як ТГФ або толуол. Альтернативно, трифлат (AS) може бути підданий взаємодії з відповідною алкенілбороновою кислотою в присутності основи, такої як фосфат калію, і каталізатора, такого як тетракистрифенілфосфінпаладій (0), у відповідному розчиннику, такому як 1,4-діоксан. Нітрил (AT) піддають взаємодії з азидом, таким як азид натрію, в присутності кислоти Льюїса, такої як бромід цинку, з отриманням тетразолу структури (AU). Кінцеві сполуки отримують за допомогою видалення бензильної захисної групи, яке може здійснюватися в умовах відновлення 86783 32 з використанням паладієвої черні в полярному розчиннику, такому як метанол або етанол, і кислоти, такої як мурашина кислота або концентрована хлористоводнева кислота. Альтернативно, спирт (АС) може бути фторований з використанням способів, відомих фахівцям в даній галузі, наприклад, з використанням DAST [трифторид (діетиламіно)сірки], з отриманням сполуки фтору, яка може бути оброблена до отримання її тетразольного похідного і піддана зняттю захисту з використанням способів, описаних вище. Один з способів, який може бути використаний для отримання певних сполук формули (І), проілюстрований на схемі реакції VII, нижче: 33 Сполука структури (BF) може бути отримана з кетоефіру (AM) взаємодією з гідразингідратом в полярному розчиннику, такому як етанол, що містить крижану оцтову кислоту, з отриманням піразолу (AW). Піразол (AW) може бути підданий взаємодії з сульфонілхлоридом, таким як птолуолсульфонілхлорид, в розчиннику, такому як СН2Сl2, в присутності основи, такої як піридин, з отриманням N-сульфонованого похідного (АХ). Складний ефір піразолу (АХ) може бути підданий зняттю захисту в кислотних умовах, використовуючи кислоту, таку як TFA, в СН2Сl2, з утворенням (AY). Піразолова кислота (AY) може бути перетворена в нітрил (ВВ) з використанням послідовності стадій, подібно описаній для (АС). Кетон (ВВ) може бути перетворений у вінілтрифлат (ВС) з використанням реагенту Коммінза, в присутності основи, такої як LDA, в розчиннику, такому як ТГФ. Трифлат (ВС) може бути зв'язаний з тетраметилоловом в присутності основи, такої як хлорид літію, і каталізатора, такого як тетракистрифенілфосфінпаладій (0), у відповідному розчиннику, такому як ТГФ або толуол. Сульфонільна група птолуолу може бути видалена взаємодією з розчином тетрабутиламонійфториду в розчиннику, такому як ТГФ, з отриманням піразолу (BE). Кінцеву сполуку отримують взаємодією нітрилу (BE) з азидом, таким як азид натрію, в присутності кислоти Льюїса, такої як бромід цинку, з отриманням тетразолу (BF). Різні перетворення використовуваних органічних груп і захисних груп можуть бути здійснені за допомогою ряду методів, інакших, ніж описані вище. Посилання на інші методи синтезу, які можуть використовуватися для отримання проміжних сполук або сполук, описаних вище, можна знайти, наприклад, у [Smith, M.B.; and March, J., в Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, WileyInterscience (2001); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, VCH Publishers, Inc. (1999), або Wuts, P.G.M.; Greene, T.W.; Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley and Sons, (1999)], які включені в даний опис за допомогою посилань у всій їх повноті. 86783 34 Сполуки формули (І) можуть мати один або декілька хіральних центрів, і з цієї причини, вони існують як енантіомери або діастереомери. Даний винахід, як вважається, поширюється на всі такі енантіомери, діастереомери і їх суміші, включаючи рацемати. Формула (І) і формули, описані вище, призначені для представлення всіх індивідуальних ізомерів і їх сумішей, якщо не стверджується або не вказано інакше. Рацемічні суміші можуть бути розділені на оптично чисті енантіомери за допомогою відомих методів, наприклад, шляхом розділення їх діастереомерних солей за допомогою оптично активної кислоти і вивільнення оптично активної амінної сполуки обробкою основою. Інший метод розділення рацематів на оптично чисті енантіомери засновується на хроматографії на оптично активній матриці або на хіральній підкладці. Певні рацемічні сполуки даного винаходу можуть, таким чином, бути розділені на їх оптичні антиподи, наприклад, за допомогою фракціонованої кристалізації, наприклад, d- або 1-(тартратних, манделатних або камфорсульфонатних) солей. Сполуки даного винаходу також можуть бути розділені за допомогою утворення діастереомерних амідів або складного ефіру шляхом взаємодії сполук даного винаходу з оптично активною активованою карбоновою кислотою, наприклад, отриманою з (+) або (-) фенілаланіну, (+) або (-) фенілгліцину, (+) або () камфанової кислоти або шляхом утворення діастереомерних карбаматів шляхом взаємодії сполук даного винаходу з оптично активним хлорформіатом або подібним, з подальшим гідролізом. Додаткові методи розділення оптичних ізомерів, відомі фахівцям в даній галузі, можуть використовуватися і будуть очевидні фахівцеві в даній галузі. Такі способи включають способи, що обговорюються [J. Jaques, A. Collet, and S. Wilen в "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)]. Зрозуміло, що хімічні механізми, описані вище, є репрезентативними і не призначаються для обмеження будь-яким чином. Репрезентативні приклади сполук формули (І) наведені нижче в таблиці А. Таблиця А 35 86783 36 37 86783 38 39 Методи і застосування Сполуки даного винаходу є корисними при інгібуванні продукування вільних жирних кислот. Крім того, сполуки даного винаходу є корисними при інгібуванні продукування вільних жирних кислот, в той же час, приводячи до значно більш низьких побічних впливів гіперемії або, в деяких випадках, до відсутності таких впливів, що можна виміряти, ці впливи звичайно зв'язуються з введенням ніацину. Сполуки даного винаходу, як правило, не спричиняють розширення судин при дозах, що досягають приблизно 300мг/кг маси тіла, що вимірюються з використанням методів, відомих в даній галузі, таких як спосіб, показаний в прикладі 7. У деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу по суті не викликають вимірюваної гіперемії у індивідуума, в порівнянні з дозою ніацину, по суті, з такою ж ефективністю. В інших варіантах здійснення сполуки даного винаходу викликають менш, ніж приблизно 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5% або 1% від гіперемії, що вимірюється, у індивідуума, в порівнянні з дозою ніацину з по суті такою ж ефективністю. Сполуки даного винаходу можуть модулювати активність рецептора RUP25. Мається на увазі, що термін "модулювати" відноситься до здатності збільшувати або зменшувати активність рецептора. У деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу можуть використовуватися в способах модулювання рецептора RUP25 за допомогою контактування рецептора з одним або декількома сполуками, як описано вище. В інших варіантах здійснення сполуки даного винаходу можуть використовуватися в методах модулювання рецептора RUP25 для лікування розладу, пов'язаного з метаболізмом, у індивідуума, що потребує такого модулювання, що включає контактування рецептора з терапевтично ефективною кількістю сполуки формули (І). У деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу збільшують активність рецептора RUP25. В інших варіантах здійснення сполуки даного винаходу являють собою агоністи рецептора RUP25. Термін "агоніст", як використовується в даному описі, відноситься до агентів, які можуть стимулювати активність рецептора (тобто, активувати), подібного до рецептора RUP25. У деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу є частковими агоністами рецептора RUP25. Інший аспект даного винаходу відноситься до способів лікування розладу, пов'язаного з метаболізмом, що включає введення індивідууму, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І). 86783 40 Інший аспект даного винаходу відноситься до способів підвищення рівнів HDL у індивідуума, що включають введення вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І). Інший аспект даного винаходу відноситься до сполук формули (І), як описано вище, для застосування в способі лікування організму людини або тварини за допомогою терапії. Інший аспект даного винаходу відноситься до сполук формули (І), як описано вище, для застосування в способі лікування розладу, пов'язаного з метаболізмом, організму людини або тварини за допомогою терапії. Інший аспект даного винаходу відноситься до сполук формули (І), як описано вище, для застосування в способі лікування розладу, пов'язаного з метаболізмом, організму людини або тварини за допомогою терапії, де вказаний розлад, пов'язаний з метаболізмом, вибирають з групи, яка складається з дисліпідемії, атеросклерозу, коронарного захворювання серця, резистентності до інсуліну, огрядності, порушеної толерантності до глюкози, атероматозного захворювання, гіпертензії, удару, синдрому X, захворювання серця і діабету типу 2. Інший аспект даного винаходу відноситься до сполук формули (І), як описано вище, для застосування в способі лікування розладу, пов'язаного з метаболізмом, організму людини або тварини за допомогою терапії, де вказаний розлад, пов'язаний з метаболізмом, вибирають з групи, яка складається з дисліпідемії, атеросклерозу, коронарного захворювання серця, резистентності до інсуліну і діабету типу 2. Інший аспект даного винаходу відноситься до сполук формули (І), як описано вище, для застосування в способі лікування атеросклерозу організму людини або тварини за допомогою терапії. Інший аспект даного винаходу відноситься до сполук формули (І), як описано вище, для застосування в способі підвищення рівнів HDL організму людини або тварини за допомогою терапії. Інший аспект даного винаходу відноситься до застосування сполук формули (І), як описано вище, для виготовлення лікарського засобу, що застосовується при лікуванні розладу, пов'язаного з метаболізмом. Інший аспект даного винаходу відноситься до застосування сполук формули (І), як описано вище, для виготовлення лікарського засобу, що застосовується при лікуванні розладу, пов'язаного з метаболізмом, вибраного з групи, яка складається з дисліпідемії, атеросклерозу, коронарного захворювання серця, резистентності до інсуліну, огрядності, порушеної толерантності до глюкози, атеро 41 матозного захворювання, гіпертензії, удару, синдрому X, захворювання серця і діабету типу 2. Інший аспект даного винаходу відноситься до застосування сполук формули (І), як описано вище, для виготовлення лікарського засобу, що застосовується при лікуванні атеросклерозу. Інший аспект даного винаходу відноситься до застосування сполук формули (І), як описано вище, для виготовлення лікарського засобу, що застосовується при підвищенні рівня HDL у індивідуума. Деякі варіанти здійснення даного винаходу відносяться до способів лікування розладу, пов'язаного з метаболізмом. У деяких варіантах здійснення розлад, пов'язаний з метаболізмом, вибирають з групи, яка складається з дисліпідемії, атеросклерозу, коронарного захворювання серця, резистентності до інсуліну, огрядності, порушеної толерантності до глюкози, атероматозного захворювання, гіпертензії, удару, синдрому X, захворювання серця і діабету типу 2. В деяких варіантах здійснення розлад, пов'язаний з метаболізмом, являє собою дисліпідемію, атеросклероз, коронарне захворювання серця, резистентність до інсуліну і діабет типу 2 В деяких варіантах здійснення розлад, пов'язаний з метаболізмом, являє собою дисліпідемію. У деяких варіантах здійснення розлад, пов'язаний з метаболізмом, являє собою атеросклероз. У деяких варіантах здійснення розлад, пов'язаний з метаболізмом, являє собою коронарне захворювання серця. У деяких варіантах здійснення розлад, пов'язаний з метаболізмом, являє собою резистентність до інсуліну. У деяких варіантах здійснення розлад, пов'язаний з метаболізмом, являє собою діабет типу 2. У деяких варіантах здійснення, пов'язаних зі способами даного винаходу, індивідуум являє собою ссавця. В інших варіантах здійснення ссавцем є людина. Інший аспект даного винаходу відноситься до способів отримання фармацевтичної композиції, що включають змішування або об'єднання сполуки формули (І), як описано вище, і фармацевтично прийнятного носія. Композиції даного винаходу Деякі варіанти здійснення даного винаходу включають фармацевтичні композиції, що містять сполуки відповідно до формули (І) в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. Деякі варіанти здійснення даного винаходу включають спосіб отримання фармацевтичної композиції, що включає змішування, щонайменше, однієї сполуки відповідно до будь-якого з варіантів здійснення сполуки, описаного вище, і фармацевтично прийнятного носія. Композиції можуть бути отримані за допомогою будь-якого придатного для використання способу, як правило, за допомогою однорідного змішування активної сполуки (сполук) з рідинами або тонкоподрібненими твердими носіями, або з обома, в необхідних пропорціях, і потім, якщо це необхідно, формування отриманої суміші в бажану форму. У таблетках і капсулах для перорального введення можуть використовуватися звичайні ексци 86783 42 пієнти, такі як зв'язувальні агенти, наповнювачі, прийнятні змочувальні агенти, лубриканти для таблетування і дезінтегранти. Рідкі композиції для перорального введення можуть бути в формі розчинів, емульсій, водних або масляних суспензій і сиропів. Альтернативно, композиції для перорального введення можуть знаходитися в формі сухого порошку, який може відновлюватися водою або іншим придатним рідким носієм перед використанням. У рідкі композиції можуть додаватися додаткові добавки, такі як суспендуючі або емульгуючі агенти, неводні носії (включаючи харчові масла), консерванти і ароматизуючі речовини, і фарбувальні речовини. Дозовані форми для парентерального введення можуть готуватися за допомогою розчинення сполуки даного винаходу у відповідному рідкому носії і стерилізації на фільтрі розчину перед заповненням і герметизацією відповідного флакона або ампули. Це всього декілька прикладів з безлічі відповідних способів для отримання дозованих форм, добре відомих в даній галузі. Сполука даного винаходу може складатися в фармацевтичні композиції з використанням технологій, добре відомих фахівцям в даній галузі. Відповідні фармацевтично прийнятні носії, крім тих, які розглянуті в даному описі, відомі в даній галузі; наприклад, [див. Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro, A.R., et al.)]. Хоч є можливим, щоб сполука для застосування при лікуванні даного винаходу могла, при альтернативному використанні, вводитися у вигляді неочищеної або чистої речовини, переважно, однак, представити сполуку або "активний інгредієнт" як фармацевтичний склад або композицію, що додатково містять фармацевтично прийнятний носій. З цієї причини, один з аспектів даного винаходу охоплює фармацевтичні композиції, що містять фармацевтично прийнятний носій в комбінації, щонайменше, з однією сполукою відповідно до формули (І). Даний винахід передбачає фармацевтичні композиції, що містять сполуку даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями. Носій (носії) повинні бути "прийнятними" в значенні сумісності з іншими інгредієнтами композиції і не дуже шкідливими для реципієнта. Фармацевтичні композиції включають такі, які придатні для перорального, ректального, назального, місцевого (включаючи букальне і сублінгвальне), вагінального або парентерального (включаючи внутрішньом'язове, підшкірне і внутрішньовенне) введення або в формі, придатній для введення за допомогою інгаляції, інсуфляції або за допомогою трансдермального пластиру. Трансдермальні пластири розподіляють лікарський засіб при контрольованій швидкості, надаючи лікарський засіб для поглинання ефективним чином при мінімальній деградації лікарського засобу. Як правило, трансдермальні пластири містять непроникний шар підкладки, один чутливий до тиску адгезив і захисний шар, що видаляється з прокла 43 дкою, що знімається. Фахівцеві в даній галузі будуть зрозумілі і очевидні технології, придатні для отримання бажаного ефективного трансдермального пластиру на основі потреб фахівця. Сполуки даного винаходу, разом із звичайною допоміжною речовиною, носієм або розріджувачем, можуть бути, таким чином, представлені в формі фармацевтичних композицій і їх одиничних дозованих форм, і в такій формі можуть використовуватися як тверді продукти, такі як таблетки або заповнені капсули, або як рідини, такі як розчини, суспензії, емульсії, еліксири, гелі або капсули, заповнені ними, всі для перорального застосування, в формі супозиторіїв для ректального введення; або в формі стерильних розчинів для ін'єкцій, для парентерального (включаючи підшкірне) застосування. Такі фармацевтичні композиції і їх одиничні дозовані форми можуть містити звичайні інгредієнти в звичайних пропорціях, з додатковими активними сполуками або речовинами, або без них, і такі одиничні дозовані форми можуть містити будь-яку придатну ефективну кількість активного інгредієнта, сумісну з передбачуваним діапазоном щоденного дозування, яке повинне застосовуватися. Для перорального введення фармацевтична композиція може бути в формі, наприклад, таблетки, капсули, суспензії або рідини. Фармацевтичну композицію переважно виготовляти у вигляді дозованої одиниці, що містить конкретну кількість активного інгредієнта. Приклади таких дозованих одиниць являють собою капсули, таблетки, порошки, гранули або суспензію, із звичайними добавками, такими як лактоза, маніт, кукурудзяний крохмаль або картопляний крохмаль; зі зв'язувальними речовинами, такими як кристалічна целюлоза, похідні целюлози, смола акації, кукурудзяний крохмаль або желатин; з дезінтегрантами, такими як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль або натрійкарбоксиметилцелюлоза; і з лубрикантами, такими як тальк або стеарат магнію. Активний інгредієнт може також вводитися за допомогою ін'єкції у вигляді композиції, в якій, наприклад, сольовий розчин, декстроза або вода може використовуватися як відповідний фармацевтично прийнятний носій. Сполуки даного винаходу або їх сольват або фізіологічно функціональне похідне можуть використовуватися як активні інгредієнти в фармацевтичних композиціях, зокрема, як агоністи рецептора RUP25. Термін "активний інгредієнт", визначається в контексті "фармацевтичної композиції" і означає компонент фармацевтичної композиції, який забезпечує первинний фармакологічний вплив, в протилежність "неактивному інгредієнту", який повинен, як правило, розглядатися як такий, що не дає фармацевтичної користі. Доза при використанні сполук даного винаходу може змінюватися в широких межах і, звичайно і, як відомо лікареві, повинна підбиратися для індивідуальних умов в кожному індивідуальному випадку. Вона залежить, наприклад, від природи і тяжкості захворювання, яке повинно лікуватися, від стану пацієнта, від сполуки, що застосовується, або від того, чи здійснюється лікування гострого 86783 44 або хронічного хворобливого стану або чи вводяться інші активні сполуки, в доповнення до сполук даного винаходу. Репрезентативні дози даного винаходу включають, але, не обмежуючись ними, приблизно від 0,001мг до 5000мг, приблизно від 0,001 до 2500мг, приблизно від 0,001 до 1000мг, приблизно від 0,001 до 500мг, приблизно від 0,001мг до 250мг, приблизно від 0,001мг до 100мг, приблизно від 0,001мг до 50мг і приблизно від 0,001мг до 25мг. Протягом дня може вводитися декілька доз, особливо, якщо вважається, що будуть потрібні відносно великі кількості, наприклад 2, 3 або 4 дози. В залежності від індивідуума і як вважається необхідним лікарем або фахівцем, що спостерігає пацієнта, може виявитися необхідним відхилення вгору або вниз від доз, описаних вище. Кількість активного інгредієнта або його активної солі, або похідного, необхідна для використання при лікуванні, буде змінюватися не тільки разом з конкретною вибраною сіллю, але також разом з способом введення, природою і станом, який лікується, і віком і станом пацієнта, і, зрештою, буде покладатися відповідальність на лікуючого лікаря або клініциста. Як правило, фахівцеві в даній галузі буде зрозуміло, як екстраполювати дані in vivo, отримані на модельній системі, на іншу систему, наприклад, з тваринної моделі на людину. Як правило, тваринні моделі включають, але, не обмежуючись ними, моделі діабету у гризунів, як описано в прикладі 1, нижче; модель атеросклерозу у мишей, як описано в прикладі 2, нижче; або модель атеросклерозу у тварин in vivo, як описано в прикладі 5, нижче. При деяких обставинах, ці екстраполяції можуть засновуватися тільки лише на масі тваринної моделі, в порівнянні з іншою, такою як ссавець, переважно, людина, однак, частіше, ці екстраполяції не просто засновуються на різниці в масі, але швидше включають безліч чинників. Репрезентативні чинники включають тип, вік, масу, стать, дієту і медичний стан пацієнта, тяжкість захворювання, спосіб введення, фармакологічні міркування, такі як активність, ефективність, фармакокінетичні і токсикологічні профілі конкретної сполуки, що застосовується, чи використовується система доставки лікарських засобів, чи здійснюється лікування гострого або хронічного хворобливого стану або чи вводяться інші активні сполуки, в доповнення до сполук формули (І) і як частина комбінації лікарських засобів. Режим дозування для лікування хворобливого стану за допомогою сполук і/або композицій даного винаходу вибирається відповідно до безлічі таких чинників, які цитуються вище. Таким чином, реальний режим дозування, що використовується, може змінюватися в широких межах і з цієї причини може відхилятися від переважного режиму дозування, і фахівець в даній галузі помітить, що дозування і режим дозування поза цими типовими межами може досліджуватися, і там, де це є відповідним, може використовуватися в способах даного винаходу. Бажану дозу зручно представляти в одній дозі або в розділених дозах, що вводяться через відповідні інтервали, наприклад, як дві, три, чотири або більше субдоз в день. Сама субдоза може бути додатково розділена, наприклад, на ряд 45 окремих вільно здійснюваних введень Денна доза може бути розділена на декілька введень, особливо, якщо вважається, що необхідно вводити відносно великі кількості, наприклад, на 2, 3 або 4 окремих введення. Якщо це необхідне, в залежності від поведінки індивідуума, може бути необхідним відхилення вгору або вниз від вказаної денної дози. Сполуки даного винаходу можуть вводитися у вигляді різноманітних пероральних і парентеральних дозованих форм Фахівцеві в даній галузі буде очевидно, що наступні дозовані форми можуть містити як активний компонент або сполуку даного винаходу, або фармацевтично прийнятну сіль сполуки даного винаходу. Для отримання фармацевтичних композицій із сполук даного винаходу, фармацевтично прийнятні носії можуть бути або твердими, або рідкими. Композиції в твердій формі включають порошки, таблетки, пілюлі, капсули, облатки, супозиторії і гранули, що диспергуються. Твердий носій може являти собою одну або декілька речовин, які можуть також діяти як розріджувачі, ароматизуючі агенти, солюбілізатори, лубриканти, суспендуючі агенти, зв'язувальні речовини, консерванти, дезінтегранти для таблеток або інкапсулюючий засіб. У порошках носій являє собою тонкоподрібнену тверду речовину, яка знаходиться в суміші з тонкоподрібненим активним компонентом У таблетках, активний компонент змішується з носієм, що має необхідну здібність до зв'язування, у відповідних пропорціях і спресовується в бажаній формі і розмірах. Порошки і таблетки можуть містити різні процентні кількості активної сполуки Репрезентативна кількість в порошку або таблетці може містити приблизно від 0,5 до 90 відсотків активної сполуки; однак, фахівець повинен знати, коли необхідні кількості поза цими межами. Носії, придатні для порошків і таблеток, являють собою карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактозу, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, смолу трагаканту, метилцелюлозу, натрійкарбоксиметилцелюлозу, віск з низькою температурою плавлення, масло какао і т.п.Передбачається, що термін "отримання" включає отримання активної сполуки з інкапсулюючим засобом як носія, що забезпечує капсулу, в якій активний компонент з носіями або без оточений носієм, який, таким чином, пов'язаний з ним. Подібним же чином, термін включає облатки і коржики. Таблетки, порошки, капсули, пілюлі, облатки і коржики можуть використовуватися у вигляді твердих форм, придатних для перорального введення. Для отримання супозиторіїв, віск з низькою температурою плавлення, наприклад з домішкою гліцеридів жирних кислот або масла какао, спочатку розплавляють і активний компонент гомогенно диспергують в ньому, наприклад, за допомогою перемішування. Потім розплавлену гомогенну суміш виливають в форми зручного розміру, дають вихолонути і, тим самим, затвердіти. Композиції, придатні для вагінального введення, можуть бути представлені як песарії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або спреї, що містять, в 86783 46 доповнення до активного інгредієнта, носії, відомі як придатні в даній галузі. Композиції в рідкій формі включають розчини, суспензії і емульсії, наприклад, розчини у воді або суміші вода-пропіленгліколь. Наприклад, рідкі композиції для парентеральних ін'єкцій можуть бути отримані як розчини у водному розчині поліетиленгліколю. Композиції для ін'єкцій, наприклад, стерильні водні або масляні суспензії для ін'єкцій можуть бути отримані, як відомо в даній галузі, з використанням відповідних диспергуючих або змочувальних агентів і суспендуючих агентів. Стерильний препарат для ін'єкцій може також являти собою стерильний розчин або суспензію для ін'єкцій в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутандіолі. Серед придатних носіїв і розчинників, які можуть використовуватися, є вода, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлориду натрію. У доповнення, як розчинник звичайно використовуються стерильні, фіксовані масла або суспендуючі середовища. Для цієї мети може використовуватися будь-яке м'яке фіксоване масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. У доповнення, при отриманні композицій для ін'єкцій, знаходять застосування жирні кислоти, такі як олеїнова кислота. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть, таким чином, складатися в композиції для парентерального введення (наприклад, за допомогою ін'єкції, такої як ін'єкції болюса або безперервного вливання) і можуть бути представлені в одиничній дозованій формі в ампулах, заздалегідь заповнених шприцах, контейнерах малого об'єму для вливань або в контейнерах для множинних доз з додаванням консерванту. Композиції можуть приймати такі форми, як суспензії, розчини або емульсії в масляних або водних носіях, і можуть містити агенти, необхідні для отримання, такі як суспендуючі, такі, що стабілізують, і/або диспергуючі агенти. Альтернативно, активний інгредієнт може бути в формі порошку, отриманого за допомогою асептичного виділення стерильного твердого продукту або за допомогою ліофілізації з розчину, для відновлення перед застосуванням відповідним носієм, наприклад, стерильній воді, що не містить пірогенів. Водні розчини, придатні для перорального застосування, можуть бути отримані за допомогою розчинення активного компонента у воді і додавання відповідних фарбувальних речовин, ароматизаторів, стабілізуючих та загущу вальних агентів, за бажанням. Водні суспензії, придатні для перорального застосування, можуть бути отримані за допомогою диспергування тонкоподрібненого активного компонента у воді з в'язкою речовиною, такою як натуральні або синтетичні декстрини, смоли, метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза або інші добре відомі суспендуючі агенти. Включаються сюди також композиції в твердій формі, які призначені для перетворення, незадовго перед застосуванням, в композиції в рідкій формі для перорального введення. Такі рідкі форми включають розчини, суспензії і емульсії. Ці компо 47 зиції можуть містити, в доповнення до активного компонента, фарбувальні речовини, ароматизатори, стабілізатори, буфери, штучні і натуральні підсолоджувачі, диспергуючі агенти, загущувальні агенти, солюбілізуючі агенти і т.п. Для місцевого введення в епідерміс сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути отримані у вигляді мазі, крему або лосьйону, або у вигляді трансдермального пластиру. Мазі і креми можуть бути складені, наприклад, разом з водною або масляною основою, з додаванням відповідних загущувальних агентів і/або гелеутворювальних агентів. Лосьйони можуть бути складені разом з водною або масляною основою і будуть, як правило, містити також один або декілька емульгуючих агентів, стабілізуючих агентів, диспергуючих агентів, суспендуючих агентів, загущувальних агентів або фарбувальних агентів. Композиції, придатні для місцевого введення в ротову порожнину, включають коржики, що містять активний агент в ароматизованій основі, звичайно, в сахарозі і смолі акації або трагаканту; пастилки, що містять активний інгредієнт в інертній основі, такій як желатин і гліцерин або сахароза і смола акації; і полоскання для рота, що містять активний інгредієнт у відповідному рідкому носії. Розчини або суспензії наносяться безпосередньо в носову порожнину за допомогою звичайних засобів, наприклад, за допомогою крапельниці, піпетки або спрею. Композиції можуть передбачатися в одиничній дозованій формі або в формі декількох доз. В останньому випадку, з крапельниці або піпетки це може досягатися за допомогою введення пацієнту відповідного заданого об'єму розчину або суспензії. У випадку спрею, це може досягатися, наприклад, за допомогою відмірювального насоса розпилювального пристрою. Введення в дихальний тракт може також досягатися за допомогою композиції аерозолю, в якому активний інгредієнт передбачається в упаковці під тиском разом з відповідним пропелентом. Якщо сполуки формули (І) або фармацевтичні композиції, що містять їх, вводяться як аерозолі, наприклад, як назальні аерозолі, або за допомогою інгаляції, це може бути здійснене, наприклад, з використанням спрею, розпилювача, розпилювача з насосом, пристрою для інгаляції, відмірювального інгалятора або інгалятора з сухим порошком. Фармацевтичні форми для введення сполуки формули (І) у вигляді аерозолю можуть бути отримані за допомогою способів, добре відомих фахівцям в даній галузі. Для їх виготовлення можуть використовуватися, наприклад, розчини або дисперсії сполук формули (І) у воді, сумішах вода/спирт або у відповідних сольових розчинах з використанням звичайних добавок, наприклад, бензилового спирту або інших відповідних консервантів, підсилювачів абсорбції для збільшення біодоступності, солюбілізаторів, диспергуючих агентів та інших, і якщо потрібно, відповідних пропелентів, наприклад, включаючи двоокис вуглецю, CFC (хлофторвуглеці), таких як дихлордифторметан, трихлорфторметан або дихлортетрафторетан; і тому подібне. Зручно, щоб аерозоль також містив поверхнево-активну речовину, таку як лецитин. Доза 86783 48 лікарського засобу може контролюватися за допомогою забезпечення відмірювального клапана. У композиціях, призначених для введення в дихальний тракт, включаючи інтраназальні композиції, сполука, як правило, буде мати малий розмір частинок, наприклад, порядку 10 мікрон або менше. Такий розмір частинок може бути отриманий за допомогою засобів, відомих в даній галузі, наприклад, за допомогою мікронізації. Коли це бажано, можуть використовуватися композиції, адаптовані для отримання тривалого вивільнення активного інгредієнта. Альтернативно, активні інгредієнти можуть передбачатися в формі сухого порошку, наприклад, порошкоподібної суміші сполуки у відповідній порошковій основі, такій як лактоза, крохмаль, похідні крохмалю, такі як гідроксипропілметилцелюлоза і полівінілпіролідон (PVP). Зручно, щоб порошкоподібний носій утворював гель в носовій порожнині. Порошкова композиція може бути надана в одиничній дозованій формі, наприклад, в капсулах або картриджах, наприклад, з желатину, або блістерних упаковках, з яких порошок може вводитися за допомогою інгалятора. Фармацевтичні композиції переважно знаходяться в формі одиничних дозованих форм. У такій формі препарат розділяється на одиничні дози, що містять відповідні кількості активного компонента. Вигляд одиничної дозованої форми може являти собою упакований препарат, упаковка містить окремі кількості препарату, такі як упаковані таблетки, капсули і порошки у флаконах або ампулах. Також одинична дозована форма може являти собою капсулу, таблетку, облатки або коржик, сама по собі, або може являти собою відповідну кількість будь-якого з них в упакованій формі. Таблетки або капсули для перорального введення і рідини для внутрішньовенного введення являють собою переважні композиції. Сполуки даного винаходу можуть бути перетворені в "проліки". Термін "проліки" відноситься до сполук, які модифікуються конкретними хімічними групами, відомими в даній галузі і, коли їх вводять індивідууму, ці групи зазнають біотрансформації з отриманням вихідної сполуки. Таким чином, проліки можуть розглядатися як сполуки даного винаходу, що містять одну або декілька спеціалізованих нетоксичных захисних груп, що тимчасово використовуються для зміни або усунення властивості сполуки. Як правило, підхід "проліків" використовується для полегшення пероральної абсорбції. Докладне обговорення наведене у [Т. Higuchi and V. Stella, в "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Volume. 14 of A.C.S. Symposium Series, і в Bioreversible Carriers in Drag Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987], обидві тим самим включаються за допомогою посилань у всій їх повноті. Комбінована терапія Хоч сполуки даного винаходу можуть вводитися як єдиний активний фармацевтичний агент (тобто, як монотерапія), вони також можуть використовуватися в комбінації з іншими фармацевтичними агентами (тобто, як комбінована терапія), 49 наприклад, для лікування захворювань/станів/розладів, описаних в даному описі. З цієї причини, інший аспект даного винаходу включає способи лікування захворювань, пов'язаних з метаболізмом, що включають введення індивідууму, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки даного винаходу в комбінації з одним або декількома додатковими фармацевтичними агентами, як описано вище. Відповідні фармацевтичні агенти, які можуть використовуватися в комбінації із сполуками даного винаходу, включають агенти проти огрядності, такі як інгібітори білка секреції аполіпопротеїнуВ/мікросомального переносу тригліцеридів (ароВ/МТР), агоністи MCR-4, агоністи холецистокінінуА (ССK-А), інгібітори повторного поглинання серотоніну і норепінефрину (наприклад, сибутрамін), симпатоміметичні агенти, агоністи адренергічних рецепторів β3, агоністи допаміну (наприклад, бромокриптин), аналоги рецептора гормону, що стимулює меланоцити, антагоністи рецепторів 1 канабіноїдів [наприклад, SR141716: N-(піперидин-1іл)-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил1Н-піразол-3-карбоксамід], антагоністи гормона, що концентрує меланін, лептони (білок ОВ), аналоги лептину, агоністи рецептора лептину, антагоністи галаніну, інгібітори ліпази (такі як тетрагідроліпстатин, тобто, орлістат), аноректичні агенти (такі як агоніст бомбезину), антагоністи нейропептиду-Y, тироміметичні агенти, дегідроепіандростерон або його аналог, агоністи або антагоністи рецептора глюкокортикоїдів, антагоністи рецептора орексину, антагоністи білка, що зв'язує урокортин, агоністи рецептора 1 глюкагон-подібного пептиду, циліарні нейтротропні фактори (такі як Axokine™, доступний від Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY, і Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), білки, споріднені до агуті людини (AGRP), антагоністи рецептора греліну, антагоністи або зворотні агоністи рецептора 3 гістаміну, агоністи рецептора U нейромедину, норадренергичні аноректичні агенти (наприклад, фентермін, мазиндол і т. п.) і пригнічувачі апетиту (наприклад, бупропіон). Інші агенти проти огрядності, включаючи агенти, наведені нижче, добре відомі фахівцеві в даній галузі або будуть очевидні в світлі даного опису. У деяких варіантах здійснення агенти проти огрядності вибираються з групи, яка складається з орлістату, сибутраміну, бромокриптину, ефедрину, лептину і псевдоефедрину В іншому варіанті здійснення сполуки даного винаходу і комбіновані терапії вводяться нарівні із вправами і/або розумною дієтою. Зрозуміло, що рамки комбінованої терапії сполуками даного винаходу разом з іншими агентами проти огрядності, аноректичними агентами, пригнічувачем апетиту і спорідненими агентами не обмежуються тим, що перераховано вище, але включають, в принципі, будь-яку комбінацію з будь-яким фармацевтичним агентом або фармацевтичною композицією, придатними для лікування індивідуумів, що мають зайву вагу, і огрядних індивідуумів. 86783 50 Інші відповідні фармацевтичні агенти, в доповнення до агентів проти огрядності, які можуть використовуватися в комбінації із сполуками даного винаходу, включають агенти, придатні для лікування супутніх розладів. Лікування таких розладів включає застосування одного або декількох фармацевтичних агентів, відомих в даній галузі, які належать до класів лікарських засобів, що відносяться, але, не обмежуючись ними, до наступних: сульфонілсечовин, меглітинідів, бігуанідів, інгібіторів α-глюкозидази, агоністів активованого проліфераторами пероксисом рецептора-g (тобто, PPAR-g), інсуліну, аналогів інсуліну, інгібіторів HMG-CoA редуктази, лікарських засобів, що знижують рівень холестерину (наприклад, фібратів, які включають: фенофібрат, безафібрат, гемфіброзил, клофібрат і т.п.; секвестрантів жовчних кислот, які включають: холестирамін, колестипол і т.п.; і ніацин), агентів проти утворення бляшок (наприклад, аспірин і антагоністів рецептора аденозиндифосфату, які включають: клопідогрель, тиклопідин і т.п.), інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністів рецептора II ангіотензину і адипонектину. Відповідно до одного з аспектів даного винаходу сполука даного винаходу може використовуватися в комбінації з фармацевтичним агентом або агентами, що належать до одного або декількох класів лікарських засобів, перерахованих вище. Зрозуміло, що рамки комбінованої терапії сполуками даного винаходу разом з іншими фармацевтичними агентами не обмежуються тим, що перераховано вище або нижче, але включають, в принципі, будь-яку комбінацію з будь-яким фармацевтичним агентом або фармацевтичною композицією, придатною для лікування захворювань, станів або розладів, які пов'язані з розладами, пов'язаними з метаболізмом. Деякі варіанти здійснення даного винаходу включають способи лікування захворювання, розладу або стану, як описано вище, що включають введення індивідууму, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості або дози сполук даного винаходу в комбінації, щонайменше, з одним фармацевтичним агентом, вибраним з групи, яка складається з: сульфонілсечовин, меглітинідів, бігуанідів, інгібіторів α-глюкозидази, агоністів активованого проліфераторами пероксисом рецептора-g (тобто, PPAR-g), інсуліну, аналогів інсуліну, інгібіторів HMG-CoA редуктази, лікарських засобів, що знижують рівень холестерину (наприклад, фібратів, які включають: фенофібрат, безафібрат, гемфіброзил, клофібрат і т.п.; секвестрантів жовчних кислот, які включають: холестирамін, колестипол і т.п.; і ніацин), агентів проти утворення бляшок (наприклад, аспірин і антагоністи рецептора аденозиндифосфату, які включають: клопідогрель, тиклопідин і т.п.), інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністів рецептора II ангіотензину і адипонектину. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція додатково містить один або декілька агентів, вибраних з групи, яка складається з інгібітора αглюкозидази, інгібітора альдозаредуктази, бігуаніду, інгібітора HMG-CoA редуктази, інгібітора син 51 тезу скваленів, фібрату, підсилювача катаболізму LDL, інгібітора ангіотензин-перетворювального ферменту, підсилювача секреції інсуліну і тіазолідиндіону. Один з аспектів даного винаходу охоплює фармацевтичні композиції, що містять, щонайменше, одну сполуку відповідно до формули (І), як описано вище. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція додатково містить один або декілька агентів, вибраних з групи, яка складається, наприклад, з інгібітора α-глюкозидази, інгібітора альдозаредуктази, бігуаніду, інгібітора HMGCoA редуктази, інгібітора синтезу скваленів, фібрату, підсилювача катаболізму LDL, інгібітора ангіотензин-перетворювального ферменту, підсилювача секреції інсуліну і тіазолідиндіону. Відповідні фармацевтичні агенти, які можуть використовуватися в комбінації із сполуками даного винаходу, включають інгібітори α-глюкозидази. Інгібітори α-глюкозидази належать до класу лікарських засобів, які конкурентно інгібують дигестивні ферменти, такі як α-амілаза, мальтаза, αдекстриназа, сукраза і т.п., в підшлунковій залозі і/або тонкому кишечнику. Зворотне інгібування за допомогою інгібіторів α-глюкозидази сповільнює, зменшує або іншим чином знижує рівні глюкози в крові за допомогою сповільнення перетравлювання крохмалю і цукру. Деякі репрезентативні приклади інгібіторів α-глюкозидази включають акарбозу, N-(1,3-дигідрокси-2-пропіл)валіоламін (загальне найменування воглібоза), міглітол і інгібітори αглюкозидази, відомі в даній галузі. Відповідні фармацевтичні агенти, які можуть використовуватися в комбінації із сполуками даного винаходу, включають сульфонілсечовини. Сульфонілсечовини (SU) являють собою лікарські засоби, які полегшують секрецію інсуліну βклітинами підшлункової залози за допомогою передачі сигналів секреції інсуліну через рецептори SU в клітинних мембранах. Приклади сульфонілсечовин включають глібурид, гліпізид, глімепірид та інші сульфонілсечовини, відомі в даній галузі. Відповідні фармацевтичні агенти, які можуть використовуватися в комбінації із сполуками даного винаходу, включають меглітиніди. Меглітиніди являють собою похідні бензойної кислоти, що являють собою новий клас агентів, що полегшують секрецію інсуліну. Ці агенти націлені на післяобідню гіперглікемію і показують ефективність, порівнянну з сульфонілсечовинами, при відновленні НbА1с. Приклади меглітинідів включають репаглінід, натеглінід й інші меглітиніди, відомі в даній галузі. Відповідні фармацевтичні агенти, які можуть використовуватися в комбінації із сполуками даного винаходу, включають бігуаніди. Бігуаніди являють собою клас лікарських засобів, які стимулюють анаеробний гліколіз, збільшують чутливість до інсуліну в периферичних тканинах, інгібують поглинання глюкози в кишечнику, пригнічують глюконеогенез в печінці і інгібують окислення жирних кислот. Приклади бігуанідів включають фенформін, метформін, буформін і бігуаніди, відомі в даній галузі. 86783 52 Відповідні фармацевтичні агенти, які можуть використовуватися в комбінації із сполуками даного винаходу, включають інгібітори α-глюкозидази. Інгібітори α-глюкозидази конкурентно інгібують дигестивні ферменти, такі як α-амілаза, мальтаза, α-декстриназа, сукраза і т.п., в підшлунковій залозі і/або в тонкому кишечнику. Зворотне інгібування за допомогою інгібіторів α-глюкозидази сповільнює, зменшує або іншим чином знижує рівні глюкози в крові за допомогою сповільнення переварення крохмалю і цукру. Приклади інгібіторів αглюкозидази включають акарбозу, N-(1,3дигідрокси-2-пропіл)валіоламін (загальне найменування воглібоза), міглітол і інгібітори αглюкозидази, відомі в даній галузі. Відповідні фармацевтичні агенти, які можуть використовуватися в комбінації із сполуками даного винаходу, включають агоністи активованого проліфераторами пероксисом рецептора-g (тобто, PPAR-g). Агоністи активованого проліфераторами пероксисом рецептора-g являють собою клас сполук, які активують ядерний рецептор PPAR-g і таким чином регулюють транскрипцію інсулінчутливих генів, залучених до контролю продукування, перенесення і утилізації глюкози. Агенти цього класу також полегшують регуляцію метаболізму жирних кислот. Приклади агоністів PPAR-g включають розиглітазон, піоглітазон, тезаглітазар, нетоглітазон, GW-409544, GW-501516 і агоністи PPAR-g, відомі в даній галузі. Відповідні фармацевтичні агенти, які можуть використовуватися в комбінації із сполуками даного винаходу, включають інгібітори HMG-CoA редуктази. Інгібітори HMG-CoA редуктази являють собою агенти, вказані також як сполуки статину, які належать до класу лікарських засобів, які знижують рівні холестерину в крові за допомогою інгібування гідроксиметилглуталіл-СоА (HMG-CoA) редуктази. HMG-CoA редуктаза являє собою фермент, який лімітує швидкість перетворення при біосинтезі холестерину. Статини знижують концентрації LDL в сироватці крові за допомогою позитивного регулювання активності рецепторів LDL і є відповідальними за видалення LDL з крові. Деякі репрезентативні приклади сполук статину включають розувастатин, правастатин і його натрієву сіль, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин, пітавастатин, "суперстатин" BMS і інгібітори HMG-CoA редуктази, відомі в даній галузі. Відповідні фармацевтичні агенти, які можуть використовуватися в комбінації із сполуками даного винаходу, включають інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АСЕ). Інгібітори ангіотензин-перетворювального ферменту належать до класу лікарських засобів, які частково знижують рівні глюкози в крові, а також знижують кров'яний тиск за допомогою інгібування ангіотензин-перетворювальних ферментів. Приклади інгібіторів ангіотензин-перетворювальних ферментів включають каптоприл, еналаприл, алацеприл, делаприл; раміприл, лізиноприл, імідаприл, беназеприл, церонаприл, цилазаприл, еналаприлат, фозиноприл, мувелтоприл, периндоприл, кінаприл, спіраприл, темокаприл, трандолаприл і інгібі 53 тори ангіотензин-перетворювального ферменту, відомі в даній галузі. Відповідні фармацевтичні агенти, які можуть використовуватися в комбінації із сполуками даного винаходу, включають антагоністи рецептора II ангіотензину. Антагоністи рецептора II ангіотензину націлені на субтип 1 рецептора II ангіотензину (тобто, ATI) і демонструють позитивний вплив на гіпертензію. Приклади антагоністів рецептора II ангіотензину включають лозартан (і форму калієвої солі) і антагоністи рецептора II ангіотензину, відомі в даній галузі. Інші види лікування для одного або декількох із захворювань, що цитуються в даному описі, включають застосування одного або декількох фармацевтичних агентів, відомих в даній галузі, які належать до класів лікарських засобів, що відносяться, але, не обмежуючись ними, до наступних: агоністів аміліну (наприклад, прамлінтиду), агентів, що стимулюють секрецію інсуліну (наприклад, агоністів GLP-1; ексендину-4; інсулінотропіну (NN2211); інгібіторів дипептилпептидази (наприклад, NVP-DPP-728), інгібіторів ацил СоАхолестеринацетилтрансферази (наприклад, езетимібу, ефлуцимібу і подібних сполук), інгібіторів поглинання холестерину (наприклад, езетимібу, памаквезиду і подібних сполук), інгібіторів білків переносу ефіру холестерину (наприклад, СР529414, JTTPET-705, СЕТі-1, торцетрапібу і подібних сполук), інгібіторів білків переносу мікросомальних тригліцеридів (наприклад, імплітапіду і подібних сполук), модуляторів холестерину (наприклад, НЕ-1886 і подібних сполук), модуляторів жовчних кислот (наприклад, GT103-279, і подібних сполук) і інгібіторів скваленсинтази. Інгібітори синтезу скваленів належать до класу лікарських засобів, які знижують рівні холестерину в крові за допомогою інгібування синтезу скваленів. Приклади інгібіторів синтезу скваленів включають монокалієву сіль (S)-α-[бic[2,2-диметил-1оксопропокси)][метокси]фосфініл]-3феноксибензолбутансульфонової кислоти (BMS188494) і інгібітори синтезу скваленів, відомі в даній галузі. Відповідно до даного винаходу, комбінація може використовуватися за допомогою змішування відповідних активних компонентів, або всіх разом, або незалежно, з фармацевтично прийнятним носієм, ексципієнтом, зв'язувальною речовиною, розріджувачем і т. п., як описано в даному описі вище, і введення суміші або сумішей або перорально, або неперорально, у вигляді фармацевтичної композиції. Коли сполука або суміш сполук формули (І) вводиться у вигляді комбінованої терапії з іншою активною сполукою, терапевтичні агенти можуть бути отримані як окремі фармацевтичні композиції, які вводять пацієнту в один і той же час або в різні моменти часу, або терапевтичні агенти можуть вводитися у вигляді однієї композиції. Відповідно до даного винаходу комбінація сполук даного винаходу і фармацевтичного агента може бути отримана за допомогою змішування відповідних активних компонентів, або всіх разом, або незалежно, з фармацевтично прийнятним но 86783 54 сієм, ексципієнтом, зв'язувальною речовиною, розріджувачем і т. п., як описано вище, і введення суміші або сумішей або перорально, або неперорально у вигляді фармацевтичної композиції. Коли сполука або суміш сполук формули (І) вводиться у вигляді комбінованої терапії з іншою активною сполукою, терапевтичні агенти можуть бути отримані як окремі фармацевтичні композиції, які вводять пацієнту в один і той же час або в різні моменти часу, або терапевтичні агенти можуть вводитися у вигляді однієї композиції. Мічені сполуки і способи аналізу Інший об'єкт даного винаходу відноситься до радіоактивно-мічених сполук формули (І), які є корисними не тільки при отриманні радіоактивних зображень, але також при аналізах як in vitro, так і in vivo, для визначення локалізації і кількісного визначення RUP25 в зразках тканин, включаючи людину, і для ідентифікації лігандів RUP25 за допомогою інгібування зв'язування радіоактивноміченої сполуки. Іншим об'єктом даного винаходу є включення нових аналізів RUP25, які включають такі радіоактивно-мічені сполуки. Даний винахід охоплює ізотопно-мічені сполуки формули (І) і будь-які підгрупи, вказані вище, такі як, але, не обмежуючись ними, сполуки формул (Іа)-(Iz) і (Ila)-(IId). "Ізотопно" або "радіоактивно-мічені" сполуки являють собою такі сполуки, які ідентичні сполукам, описаним вище, але з тією відмінністю, що один або декілька атомів замінені або заміщені атомом, що має атомну масу або масовий номер, який відрізняється від атомної маси або масового номера, що звичайно виявляється в природі (тобто, що зустрічається в природі). Відповідні радіонукліди, які можуть вводитися в сполуки даного винаходу, включають, але, не обмежуючись ними, 2Η (що також записується як D для дейтерію), 3Η (що також записується як Т для тритію), 11С, 13С, 14С, 13Ν, 15Ν, 15О, 17О, 18О, 18F, 35S, 36 Cl,82Br, 75Вr, 76Вr, 77Вr, 123І, 124І, І25І і 131І. Радіонуклід, який вводиться в дані радіоактивно-мічені сполуки, буде залежати від конкретного застосування цієї радіоактивно-міченої сполуки. Наприклад, для аналізів з міченням і конкуренцією RUP25 in vitro, як правило, будуть найбільш корисними сполуки, які включають 3Н, 14С, 82Вr, 125І, 131І, 35 S. Для застосування з отриманням радіоактивних зображень, як правило, будуть найбільш корисними 11C, 18F, 125І, 123l,124l,131l,75Вr, 76Вr або 77Вr. Зрозуміло, що "радіоактивно-мічена" або "мічена сполука" являє собою сполуку формули (І), яка містить, щонайменше, один радіонуклід; в деяких варіантах здійснення радіонуклід вибирають з групи, яка складається з 3Н, 14С, 125І, 35S і 82Вr. Певні ізотопно-мічені сполуки даного винаходу є корисними при аналізах розподілу сполуки і/або субстрату в тканинах. В деяких варіантах здійснення при цих дослідженнях є корисними радіонуклідні ізотопи 3Н і/або 14С. Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій (тобто, 2Н), може дати певні терапевтичні переваги, що виникають внаслідок більшої метаболічної стабільності (наприклад, збільшення часу напіврозпаду in vivo або знижені вимоги до дозування), і з цієї причини, можуть бути переважними в деяких об 55 ставинах. Ізотопно-мічені сполуки даного винаходу можуть, як правило, бути отримані за допомогою наступних методик, аналогічно наведених на схемах, вище, і в прикладах, нижче, за допомогою заміщення ізотопно-міченим реагентом ізотопнонеміченого реагенту. Інші способи синтезу, які є корисними, обговорюються нижче. Крім того, необхідно зрозуміти, що всі атоми, представлені в сполуках даного винаходу, можуть являти собою або ізотопи таких атомів, що найчастіше зустрічаються, або більш рідкий радіоактивний ізотоп або нерадіоактивний ізотоп. Способи синтезу для введення радіоактивних ізотопів в органічні сполуки застосовні до сполук даного винаходу і добре відомі в даній галузі. Ці синтетичні способи, наприклад, введення рівнів активності тритію в цільові молекули, є наступними: A. Каталітичне відновлення газоподібним тритієм - ця методика звичайно дає продукти з високою питомою активністю і вимагає галогенованих або ненасичених попередників. B. Відновлення боргідридом натрію [3Н] - ця методика є швидше недорогою і вимагає попередників, що містять функціональні групи, що відновлюються, такі як альдегіди, кетони, лактони, складний ефір і т.п. C. Відновлення літійалюмінійгідридом [3Н] - ця методика дає продукти з майже теоретичною питомою активністю. Вона також вимагає попередників, що містять функціональні групи, що відновлюються, такі як альдегіди, кетони, лактони, складний ефір і т.п. D. Мічення за допомогою впливу газоподібним тритієм - ця методика включає вплив газоподібним тритієм в присутності відповідного каталізатора на попередники, що містять протони, що обмінюються. E. N-Метилювання з використанням метилйодиду [3Н] - ця методика звичайно використовується для отримання продуктів О-метилу або Nметилу (3Н) обробкою відповідних попередників метилйодидом (3Н) високої питомої активності. Ця методика, як правило, дає більш високу питому активність, таку, наприклад, як приблизно 7090Кюрі/ммоль. Способи синтезу для введення рівнів активності 125І в цільові молекули включають: A. Реакцію Сандмейера і подібні їй - ця методика перетворює арил або гетероариламін в діазонієву сіль, таку як тетрафторборатна сіль, і потім в сполуку, мічену 125І, з використанням Na125I. Про представлену методику повідомлено [Zhu, D.-G. and co-workers in J. Org. Chem. 2002, 67, 943-948]. B. Орто-125йодування фенолів - ця методика робить можливою введення 125І в ортоположення фенолу, як повідомлялось [Collier, T.L. and coworkers в J. Labeled Compd. Radiopharm. 1999, 42, S264-S266]. C. Обмін арил- і гетероарилброміду з 125І - ця методика, як правило, являє собою двостадійний процес. Перша стадія являє собою перетворення арил- або гетероарилброміду у відповідну проміжну сполуку триалкілолова з використанням, наприклад, реакції, що каталізується Pd [тобто 86783 56 Pd(Ph3P)4] або через арил або гетероариллітій, в присутності триалкілгалогеніду олова або гексаалкілдіолова [наприклад, (СН3)3SnSn(СН3)3]. Про представлену методику повідомлено [Bas, M.-D. and co-workers, J. Labeled Compd Radiopharm. 2001, 44, S280-S282]. Радіоактивно-мічена сполука RUP25 формули (І) може використовуватися при скринінговому аналізі для ідентифікації/оцінки сполук. У загальних термінах сполука, що наново синтезована або ідентифікована (тобто, досліджувана сполука), може оцінюватися на її здатність до зменшення зв'язування "радіоактивно-міченої сполуки формули (І)" з рецептором RUP25. Відповідно, здатність сполуки, що досліджується, до конкуренції з "радіоактивно-міченою сполукою формули (І)" за зв'язування з рецептором RUP25 прямо корелює з її здатністю до зв'язування. Мічені сполуки даного винаходу зв'язуються з рецептором RUP25. В одному з варіантів здійснення мічена сполука має ІС50, меншу, приблизно, ніж 500мкМ, в іншому варіанті здійснення мічена сполука має ІС50, меншу, приблизно, ніж 100мкМ, ще в одному варіанті здійснення мічена сполука має ІС50, меншу, приблизно, ніж 10мкМ, ще в одному варіанті здійснення мічена сполука має ІС50, меншу, приблизно, ніж 1мкМ, і ще в одному варіанті здійснення мічений інгібітор має ІС50, меншу, приблизно, ніж 0,1мкМ. Інші застосування описаних рецепторів і способів будуть ясні фахівцеві в даній галузі на основі, серед іншого, ознайомлення з даним описом. Як буде ясно, стадії способів даного винаходу не повинні здійснюватися яку-небудь конкретну кількість разів або в якій-небудь конкретній послідовності. Додаткові цілі, переваги і нові ознаки даного винаходу стануть ясні фахівцеві в даній галузі при розгляді наступних прикладів, які розглядаються як ілюстративні приклади і не призначені для обмеження. Приклади Наступні приклади передбачаються для ілюстративних цілей, а не як засоби обмеження. Фахівець в даній галузі зможе провести еквівалентні аналізи і способи на основі даного опису, всі з яких становлять частину даного винаходу. Приклад 1 Моделі діабету у гризунів Розроблені моделі діабету у гризунів типу 2, пов'язаного з огрядністю і резистентністю до інсуліну. Генетичні моделі, такі як db/db і ob/ob мишей [див. Diabetes (1982) 31: 1-6] і fa/fa щурів Цукера, розроблені для розуміння патофізіології захворювання і для дослідження терапевтичних сполуккандидатів [Diabetes (1983) 32: 830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab (1994) 46: 1-57]. Гомозиготні тварини, миші С57 BL/KsJ=db/db, отримані в Jackson Laboratory, є огрядними, гіперглікемічними, гіперінсулінемічними і резистентними до інсуліну [J. Clin. Invest. (1990) 85: 962-967], в той час як гетерозиготні є худими і нормоглікемічними. На моделі db/db мишей поступово з віком розвивається інсулінопенія, особливість, що звичайно спостерігається на пізніх стадіях діабету типу 2 у людей, коли рівні 57 цукру контролюються недостатньо. Оскільки ця модель нагадує модель діабету типу 2 людини, сполуки даного винаходу досліджують на активності, включаючи, але, не обмежуючись ними, зниження рівнів глюкози і тригліцеридів в плазмі крові. Щури Цукера (fa/fa) мають гостре ожиріння, гіперінсулінемію і резистентність до інсуліну {Coleman, Diabetes (1982) 31: 1; Ε Shafrir in Diabetes Mellitus, Η Rifkin and D Porte, Jr, Eds [Elsevier Science Publishing Co, New York, ed. 4, (1990), pp.299-340]}, і мутація fa/fa може являти собою щурячий еквівалент мишачої мутації db [Friedman et al, Cell (1992) 69: 217-220; Truett et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991) 88: 7806]. Коротконогі (tub/tub) миші характеризуються огрядністю, помірною резистентністю до інсуліну і гіперінсулінемією без значної гіперглікемії [Coleman et al, Heredity (1990) 81: 424]. Даний винахід охоплює застосування сполук даного винаходу для зниження резистентності до інсуліну і гіперглікемії на всіх з вказаних вище моделях діабету у гризунів, у людей з діабетом типу 2 або іншими переважними розладами, пов'язаним з метаболізмом, або розладами метаболізму ліпідів, описаними раніше, або на моделях на основі інших ссавців. Рівні глюкози і інсуліну в плазмі крові будуть досліджуватися, також як і інші чинники, включаючи, але, не обмежуючись ними, вільні жирні кислоти і тригліцериди в плазмі. Дослідження in vivo на антигіперглікемічну активність сполук даного винаходу Генетично змінених огрядних діабетичних мишей (db/db) (самці, вік 7-9 тижнів) утримують (7-9 мишей/клітку) в стандартних лабораторних умовах, при 22°С і 50% відносній вологості, і витримують на дієті з корму для гризунів Purina і води за потребою. Перед обробкою збирають кров з хвостової вени кожної тварини і визначають концентрацію глюкози в крові з використанням One Touch Basic Glucose Monitor System (Lifescan). Використовують мишей, які мають рівні глюкози в плазмі крові в межах 250-500мг/дл. Кожна оброблена група складається з семи мишей, які розподілені таким чином, що середні рівні глюкози в кожній групі на початку дослідження є еквівалентними. Мишей db/db дозують за допомогою мікроосмотичних насосів, вставлених з використанням ізофлуранової анестезії для підшкірної (s.c) доставки мишам сполук даного винаходу, сольового розчину або нерелеверантної сполуки. Кров відбирають з хвостової вени через деякі інтервали після цього і аналізують на концентрацію глюкози в крові. Значущі відмінності між групами (порівнюючи тварин, оброблених сполуками даного винаходу з обробленими сольовим розчином) оцінюють з використанням перевірки за критерієм Ст'юдента. Приклад 2 Модель атеросклерозу мишей Миші з дефіцитом адипонектину, створені за допомогою нокауту гена адипонектину, як було показано, схильні до атеросклерозу і до резистентності до інсуліну. Миші також являють собою придатну для використання модель ішемічної хвороби серця [Matsuda, Μ et al. J Biol. Chem. (2002) July і посилання, що цитуються там, описи яких 86783 58 включаються в даний опис шляхом посилань у всій їх повноті]. Мишей, нокаутованих по адипонектину, утримують (7-9 мишей/клітку) в стандартних лабораторних умовах, при 22°С і 50% відносній вологості. Мишей дозують за допомогою мікроосмотичного насоса, вставленого з використанням ізофлуранової анестезії для підшкірної (s.c) доставки мишам сполук даного винаходу, сольового розчину або нерелевантної сполуки. Неоінтимальне потовщення і ішемічну хворобу серця визначають для різних груп мишей, що умертвляються через різні інтервали часу. Значущі відмінності між групами (порівнюючи мишей, оброблених сполуками даного винаходу, і оброблених сольовим розчином) оцінюють з використанням перевірки за критерієм Ст'юдента. Приклад 3 Біологічна активність in vitro Модифікований набір Flash Plate™ Adenylyl Cyclase (New England Nucleart, Cat. No.SMP004A) використовують для безпосередньої ідентифікації сполук-кандидатів в агоністи по відношенню до hRUP25 у відповідності з наступним протоколом. Термін hRUP25 включає послідовності, що знаходяться в GenBank Accession Не. НМ_177551, для нуклеотиду людини, і GenBank Accession No.NP 808219, для поліпептиду людини, і варіанти, що зустрічаються в природі алельні, ортологи ссавців і їх рекомбінантні мутанти. Клітини СНО, стабільно трансфіковані вектором експресії, що кодує hROP25 і що культивуються в умовах, що дають можливість для експресії на поверхні клітин рецептора, що кодується hRUP25, збирають з флаконів за допомогою неферментативних засобів. Клітини промивають в PBS і ресуспендують в буфері для аналізу від виробника. Живі клітини рахують з використанням гематоцитометра і ексклюзії на Trypan blue, і концентрацію клітин встановлюють при 2´106клітин/мл. Стандарти цАМФ і буфер для детектування (що містить 2мкКюрі трасера [125І]цАМФ (100мкл) на 11мл буфера для детектування) готують і підтримують відповідно до інструкцій виробника. Сполуки-кандидати, ідентифіковані, як вказано вище (якщо заморожені, піддають відтаванню при кімнатній температурі), додають у відповідні ямки (переважно, ямки 96-ямкового планшета), при збільшенні концентрацій (3мкл/ямку; 12мкМ - кінцева концентрація при аналізі). До цієї ямки додають 100000 клітин в 50мкл буфера для аналізу і потім суміш інкубують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі при обережному струшуванні. Після інкубування в кожну ямку додають 100мкл буфера для детектування, з подальшим інкубуванням протягом 2-24 годин. Планшети рахують на планшет-рідері Wallac MicroBeta™, використовуючи "Prot. #31" (згідно з інструкціями виробника). Певні сполуки даного винаходу в способі цАМФ Whole Cell мають ЕС50, що дорівнює приблизно 25мкМ або менше. Приклад 4 Біологічна активність in vitro Аналіз зв'язування 35S-GTPgS 59 Мембрани, отримані з клітин (СНО)-KI яєчників китайського хом'ячка, що стабільно експресують рецептор ніацину, або контрольний вектор (7мкг/аналіз) розводять в буфері для аналізу (100мМ HEPES, 100мМ NaCl і 10мМ MgCl2, pH7,4) в планшетах Wallac Scintistrip і заздалегідь інкубують разом із сполуками, що досліджуються, розведеними в буфері для аналізу, що містить 40мкМ GDP (кінцева [GDP] дорівнює 10мкМ), протягом ~10 хвилин перед додаванням 35S-GTPtS до 0,3нМ. Для усунення можливого осадження сполук всі сполуки спочатку готують в 100% ДМСО і потім 86783 60 розводять буфером для аналізу, отримуючи при аналізі кінцеву концентрацію 3% ДМСО. Дають можливість відбуватися зв'язуванню протягом однієї години, потім планшети центрифугують при 4000об./хв. протягом 15 хвилин при кімнатній температурі і з подальшим підрахунком в сцинтиляційному лічильнику TopCount. Нелінійний регресійний аналіз кривих зв'язування здійснюють в GraphPad Prism. Препарати мембран Матеріали: Середовище для культивування Модифіковане середовище для культивування клітин Kaighn F-12 з 10% клітин СНО-K1: FBS, 2мМ L-глутаміну, 1мМ пірувату натрію і 400мкг/мл G4I8 20мM HEPES; Буфер для відділення мембран: 10мМ EDTA, pH7,4 20мM HEPES; Буфер для відмивання мембран: 0,1мМ EDTA, pH7,4 Коктейль інгібіторів протеаз: Р-8340, (Sigma, St. Louis, МО) Методика: Аспірація середовища для культивування клітин з 15см2 планшетів, промивання 5мл холодного PBS і аспірація. Додавання 5мл буфера для відділення мембран і відділення мембран від клітин. Перенесення клітин і відділених мембран в 50мл пробірку для центрифугування. Додавання 50мкл коктейля інгібіторів протеаз. Обертання при 20000об./хв. протягом 17 хвилин при 4°С. Аспірація супернатанта і ресуспендування осаду після центрифугування в 30мл буфера для відмивання мембран. Додавання 50мкл коктейля інгібіторів протеаз. Обертання при 20000об./хв. протягом 17 хвилин при 4°С. Аспірація супернатанта з осаду після центрифугування мембран. Осад можна заморозити при 80°С для використання надалі, або він може використовуватися безпосередньо. Аналіз Матеріали: Натрієва сіль гуанозин-5'-дифосфату (GDP, Sigma-Aldrich Catalog #87127) Триетиламонієва сіль гуанозин-5'[g35S]тіотрифосфату ([35S]GTPgS, Amersham Biosciences Catalog #SJ 1320, ~1000Кюрі/ммоль) 96-ямкові планшети Scintiplates (Perkin-Elmer #1450-501) Буфер для зв'язування: 20мМ HEPES, pH7,4, 100мМ NaCl, 10мМ MgCl2 Буфер з GDP: буфер для зв'язування плюс GDP, в межах від 0,4 до 40мкМ, беруть свіжим перед аналізом Методика: (Загальний об'єм аналізу=100мкл/ямку) 25мкл буфера GDP із сполуками або без них (кінцевий об'єм GDP 10мкМ - так що використовується 40мкМ вихідний розчин). 50мкл мембран в буфері для зв'язування (0,4мг білка/мл). 25мкл [35S]GTPgS в буфері для зв'язування. Отримують додаванням 5мкл вихідного розчину [35S]GTPgS до 10мл буфера для зв'язування (цей буфер не містить GDP). Відтавання планшетів із сполуками, які повинні досліджуватися (дочірні планшети з 5мкл сполуки і 2мМ в 100% ДМСО). Розбавлення 2мМ сполук 1:50 за допомогою 245мкл буфера GDP до 40мкМ в 2% ДМСО. Відтавання замороженого осаду мембран на льоду. Гомогенізація мембран відразу після цього в суспензії з використанням POLYTRON PT3100 (датчик PTPET-DA 3007/2 при настройці 7000об./хв.). Визначення концентрації білка в мембранах за допомогою аналізу Бредфорда. Розбавлення мембран до концентрацій білка 0,40мг/мл в буфері для зв'язування. (Примітка: кінцева концентрація для аналізу дорівнює 20мкг/ямку). Додавання 25мкл сполук в буфері GDP на ямку в Scintiplate. Додавання 50мкл мембран на ямку в Scintiplate. Попереднє інкубування протягом 5-10 хвилин при кімнатній температурі. Додавання 25мкл розведеного [35S]GTPgS. Інкубування на шейкері (Lab-Line model #1314, струшування при настройці 4) протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Припинення аналізу за допомогою центрифугування планшетів герметизованих за допомогою кришок для планшетів при 2500об./хв. протягом 20 хвилин, при 22°С. Підрахунок на сцинтиляційному лічильнику TopCount NXT - протокол 35S. Певні сполуки даного винаходу мають ЕС50 при функціональному аналізі зв'язування GTPgS in vitro в діапазоні приблизно 10-100мкМ. Більш переважні сполуки даного винаходу мають значення ЕС50 при цьому аналізі в діапазоні приблизно 110мкМ. Ще більш переважні сполуки мають значення ЕС50 в цьому аналізі менше, приблизно, ніж 1мкМ. Приклад 5 Тваринна модель in vivo Одне із застосувань сполуки даного винаходу як лікарського засобу для профілактики і лікування