Фармацевтична композиція для лікування фізичної залежності в людини

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції для лікування фізичної залежності людей, що складається з двох активних інгредієнтів: UA 111364 C2 (12) UA 111364 C2 - сполуки, що має антагоністичну активність щодо 5-НТ2 рецепторів серотоніну, яка вибрана з ципрогептадину і - сполуки, що має антагоністичну активність щодо альфа-1-норадренергічних рецепторів, вибрана з групи, що складається з празозину, альфузозину, теразозину, тамсулозину, силодозину і доксазозину. Винахід також стосується фармацевтичного продукту. UA 111364 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується фармацевтичної композиції для лікування залежності в людини. З 1975 року Всесвітня організація охорони здоров'я (ВООЗ) визначає "залежність" як "психічний, а іноді і фізичний стан в результаті взаємодії живого організму з певним препаратом, що характеризується поведінковими та іншими реакціями, які потребують безперервного приймання препарату або з певною періодичністю для отримання його впливу на психіку, а іноді для уникнення дискомфорту, що виникає за його відсутності (відміни)". На практиці стан залежності спричинюється не тільки так званими речовинами, що викликають "звикання", але й може бути результатом поведінкових явищ, що пов'язані безпосередньо з людьми. Таким чином, залежність може бути або фізична і/або психічна. Фізична залежність, як правило, визначається як стан, при якому організм звикає до наявності певного продукту як свого власного, що спричинює в деяких випадках серйозні фізичні розлади у разі відміни прийому (не присутніх продуктів в організмі), безліч з цих розладів входять до абстинентного синдрому. Фізична залежність виникає в результаті механізмів адаптації організму до тривалого використанням і може супроводжуватися залежністю (так звана "толерантність"), коли виникає необхідність збільшення дози, щоб отримувати необхідний вплив. До фізичних відносять залежності від психостимуляторів, опіатів, бензодіазепінів та тютюну. Психічна залежність поділяється на дві категорії: -"психологічна" залежність, що характеризується обов'язковим і наполегливим бажанням до споживання (тягою), що іноді призводить до психосоматичних проявів (істинні фізичні болі без фізіологічних на те причин). У психологічної залежності набагато більше спільного з особистісними характеристиками (емоційний стан, спосіб життя), ніж з дійсними продуктами. Прикладами досить поширених психологічних залежностей є залежність від роботи, фізичної або інтелектуальної діяльності, яка іноді може спричиняти перенапруження. Це все зазвичай характеризується терміном "трудоголік"; -"Поведінкова" залежність, яка відповідає стимуляції, що генерується звичками або навколишнім середовищем та слугує фактором для рецидиву. Наприклад, залежності від ігор. Фармакологічне лікування явища залежності є однією з основних проблем громадської охорони здоров'я, так як за багато років було розроблено всього кілька способів лікування. Протягом дуже довгого часу, лікування залежностей від різних речовин, що викликають залежність в основному проводилося за допомогою вилучення та припинення споживання. Ця терапевтична стратегія зосереджувалась на зменшенні фізичних симптомів, які переводять у стан виведення до їх зупинення. Ці симптоми, які вказують на фізичну залежність залежать від спожитих продуктів: вони можуть переходити в тремтіння, нудоту, судоми, безсоння і пітливість. Зняття може також викликати поведінкові розлади (тривогу, дратівливість, страх, занепокоєння…). У контексті фізичних залежностей, фармакопея має спрямовуватись на продукти заміщення в чому і полягає основна терапевтична мета в скороченні симптомів, що спричинені виведенням. Таким чином, для боротьби з залежностю від героїну, використовують такі речовини, як клонідин, метадон, левометадил ацетату і бупренорфін. У випадку тютюнової залежності, часто використовують анти-депрессори такі як варініклін (Чемпікс ®). У випадку алкогольної залежності, використовується налтрексон, опіатний антагоніст і акампросат, ліганд рецептора NMDA. Тим не менше, використання цих речовин часто супроводжується значними побічними ефектами, такими як нудота, порушення сну або навіть нічними страхами, головними болями і т. д. Крім того, деякі з цих речовин теж призводять до виникнення нових випадків залежності. Деякі речовини, такі як налтрексон і налмефен мають також депресивний вплив. З іншого боку, є дуже мало або навіть практично немає речовин, що можуть протидіяти станам психічної залежності. Тому як такі стани психічної залежності є складними і дуже часто стають причиною рецидивів. Наприклад, жоден лікарський засіб не показав достатньої ефективності проти кокаїнової залежності, яка на додаток до фізичної залежності, також призводить до сильної психічної залежності. Отже, до сьогодні існує необхідність розроблення нового способу лікування для боротьби з фізичними або психічними станами залежності. Ципрогептадин характеризується 4 - (5H - дибензо [а, д] циклогептен - 5 - іліден) - 1 метилпіперидин гідрохлорид формули: 1 UA 111364 C2 5 10 15 20 Цей активний інгредієнт може мати антагоністичну активність проти 5-HT2 рецепторів серотоніну і, як правило, використовується як антигістамін/антихолінергічний та антисеротонін. Даний інгредієнт доступний під торговою маркою Періактин®, що рекомендується для симптоматичного лікування різних алергічних реакцій. Празозин характеризується 2 - [4 - (2- фуроіл) піперазин - 1 -іл] -6,7 - діметоксіхіназолін - 4 амін формули: Цей активний інгредієнт відомий своєю антагоністичною активністю щодо альфа- 1 рецепторів норадренергической і зазвичай використовується як гіпотензивний агент. Доступний під торговою маркою Мініпресс ®, що рекомендується для лікування артеріальної гіпертензії та застійної недостатності лівого шлуночка, але і в симптоматичне лікування феномен Рейно (примітивні або вторинні) і деякі функціональні прояви, пов'язані з доброякісною гіпертрофії передміхурової залози. Альфузозин характеризується Н- [3-[(4-аміно- 6,7- диметокси - хіназолін -2-іл) - метил- аміно] пропіл] тетрагідрофуран - 2 – карбоксамід формули: Це активний інгредієнт відомий своєю антагоністичною активністю щодо альфа- 1 норадренергічних рецепторів. Доступний під торговою маркою Оріон®, рекомендується для лікування функціональних симптомів доброякісної гіпертрофії передміхурової залози. Теразосин характеризується 6, 7 - диметокси - 2 - [4 - (тетрагідрофуран - 2 - ілкарбоніл) піперазин -1 -іл] хіназолін - 4 - амін формули: 2 UA 111364 C2 5 10 15 20 Це активний інгредієнт відомий своєю антагоністичної активності щодо альфа 1 норадренергічних рецепторів. Доступний під торговими марками Хітрин® або Дисальфа®, що рекомендуються для лікування функціональних симптомів доброякісної гіпертрофії передміхурової залози. Тамсулозин характеризується (R) -5 - (2 - (2- (2-15 етоксифенокси) етиламіно) пропіл)- 2 метоксибензолсульфонамідом формули: Цей активний інгредієнт відомий своєю антагоністичної активності проти альфа 1 норадренергічних рецепторів. Доступний під торговими марками Джосір® або Емікс®, що рекомендуються для лікування функціональних симптомів доброякісної гіпертрофії передміхурової залози. Силодозин характеризується 1 - (3- гідроксипропіл)-5-[(2R)- ({ 2 - [2 - [2 - (2,2,2 трифторетоксі) феноксі]етил} аміно) пропіл] індолін - 7-5 карбоксамід формули: Цей активний інгредієнт відомий своєю антагоністичною активністю щодо альфа-1норадренергічних рецепторів; зокрема альфа1a підтипів; які можуть запобігати потенційним проблемам ортостатичної гіпотензії. Даний інгредієнт доступний під товаровими марками Урорек® або Силодікс®, що рекомендуються для лікування функціональних симптомів доброякісної гіпертрофії передміхурової залози. Доксазосину характеризується (RS) -2 - {4-[(2,3 - дигідро- 1,4- бензо-2 -іл) карбоніл] піперазин - 1 -іл } -6,7 - діметоксихіназолін - 4 - амін 15 формули: 3 UA 111364 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Цей активний інгредієнт відомий своєю антагоністичною активністю щодо альфа-1норадренергіних рецепторів. Даний інгредієнт доступний під торговою маркою Доксазозин ТЕВА ЛП®, що рекомендується для лікування доброякісної гіпертрофії передміхурової залози і гіпертонії. Заявка на патент WO2006/018538 описує застосування асоціацій активних інгредієнтів, які мають синхронну антагоністичну активність щодо альфа-1- норадренергічних рецепторів, NMDA глутаматергічного і 5-HT2 серотоніну для лікування патологій центральної нервової системи, таких як залежності від препаратів, психози, тютюнова залежність, розлади пов'язані із споживанням алкоголю, шизофренія, гострий і хронічний психічних станів, слабоумство, розлади настрою, розлади уваги, порушення сну, розлади імпульсивності, гіперактивність, гострі та хронічні психічні стани, стани залежності від наркотичних речовин, таких як психостимуляторів, опіатів, бензодіазепінів або тютюну, а також залежність від ігор. Композиція, що містить іфенпроділ і ципрогептадин є переважною, і показала активність при лікуванні залежності від амфетаміну. Композиція, що описані і протестовані вданому винаході повинні містити одночасну антагоністичну активністю щодо трьох рецепторів: альфа-1- рецепторів, норадренергічних NMDA глутаматергічних рецепторів, і 5-HT2 рецепторів серотоніну. Проте одночасна антагоністична активність щодо цих трьох рецепторів збільшує ризик появи основних побічних ефектів, особливо під час тривалого лікування. У статті під назвою "5 – НТ2А і α1b – адренергічні рецептори є повністю посередниками вивільнення допаміну, руховою реакцію і поведінкововою сенсибілізацією до опіатів і психостимуляторів", Європейського журналу Нейросайнс, част. 20, ст.-ст.3073-3084, 2004, автори Ауклар та ін. наводять звіти тестів проведених на мишах з метою вивчення впливу на морфінову залежність, кокаїнову залежність або D- амфетамінову залежність з'єднань, що включають празозин та експериментальну сполуку SR46349B. Однак, ця стаття не передбачає використання інших сполук наркотиків. Крім того авторами, не висвітлюється, ні синергія, ні демонстрація між цими активними інгредієнтами, зокрема, у мишей з підвищеною чутливістю до опіатів від першого введення сполук празозину/SR46349B. Нарешті, експериментальні результати, представлені в цій статті підкреслюють зменшення ефекту, що спостерігався протягом довгого часу. Таким чином, існує необхідність визначити нові фармацевтичні композиції із стійкою терапевтичною активностю і щонайменше, еквівалентом вже відомих композицій, але також, що дозволить знизити ризики серйозних побічних ефектів. Цілком несподівано було виявлено, що деякі сполуки, які мають антагоністичну активність щодо альфа 1 - норадренергічних рецепторів можуть використовуватись в комбінації із сполукою, що має антагоністичну активність проти 5-HT2 рецепторів серотоніну при лікуванні стану залежності щонайменше з такою ж ефективністю або навіть кращою, ніж композиції, що відомі із рівня техніки. З іншого боку, синергія активності спостерігалася також під час комбінованого використання певних сполук, що мають антагоністичну активність щодо альфа- 1 - рецепторів норадренергічних сполук, які мають антагоністичну активність щодо 5-HT2 серотоніну рецепторів для лікування залежності в порівнянні з активністю кожної з сполук, що використовуються поодинці. Нарешті, ефект, що спостерігається є стабільним в часі. Таким чином, даний винахід стосується фармацевтичної композиції для лікування залежності людей, що містить два активних інгредієнти: - сполука, що має антагоністичну активність щодо 5-HT2 рецепторів серотоніну, обраних у вигляді ципрогептадину; і - сполука, що має антагоністичну активність щодо альфа- 1 - рецепторів норадренергічних, що вибрані з празозину, альфузозину, теразозину, тамсулозину, сілодозин і доксазозину. 4 UA 111364 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фармацевтична композиція згідно винаходу зменшує ризики, пов'язані з виникненням серйозних побічних ефектів, що мають одночасну антагоністичну активністю щодо альфа- 1 норадренергічних і 5-HT2 рецепторів серотоніну, при збереженні ефективності, щонайменше до тих фармацевтичні композиції, що відомі своєю одночасною антагоністичною активністю щодо альфа 1 - норадренергічних, 5-HT2 серотонінових і NMDA глутаматергічних рецепторів. Крім того, композиція згідно винаходу підкреслює несподівану синергію між активними інгредієнтами. Нарешті, ефект, який спостерігається є стабільним з плином часу. У рамках даного винаходу: - під терміном "залежність" мається на увазі будь-яка фізична і/або психічна залежність; - під терміном "фізична залежність" мається на увазі будь-який стан, при якому організм звикає до присутності продукту і розлади спричинюються у разі відсутності (не наявності продукту в організмі). Наприклад, фізична залежність від психостимуляторів, таких як кокаїн або амфетамін, залежність від опіатів, залежність від бензодіазепінів, залежність від алкоголю або залежність від тютюну; - під терміном "психічна залежність" мається на увазі будь-яка психологічна або поведінкова залежність; - під терміном "психологічна залежність" мається на увазі будь-яке обов'язкове і наполегливе бажання споживати речовину (потяг), які іноді можуть призводити до психосоматичних проявів (істинних фізичних болів без фізіологічних на те причин). - під терміном "поведінкова" залежність мається на увазі будь-яка залежність, що відповідає стимуляціям, які генеруються за допомогою звичок або через вплив навколишнього середовища. Прикладом поведінкової залежності є залежність від ігор; - під терміном "щоденне введення" мається на увазі введення раз на день або кожні 24 години, і - під терміном "безперервний режим" мається на увазі безперервне терапевтичне лікування пацієнта в тому числі за рахунок послідовного введення одного або декількох терапевтичних композицій (де необхідно проводиться мульти-терапія згідно винаходу), однакова або різна, кожна із власним терапевтичного режимом (числом щоденних введень та кількістю днів прийому протягом заданого періоду, наприклад тижня) і таким чином, в необмеженому вигляді і непослідовно одна від одної в часі, тобто, без перерви в лікуванні; - під терміном "фармацевтично прийнятна сіль" мається на увазі активний інгредієнт будь якої додаткової солі активного інгредієнта з мінеральною або органічною кислотою під дією такої кислоти в органічному або водному розчиннику, такому як спирт, кетон, простий ефір або хлорований розчинник, і який є прийнятним з фармацевтичної точки зору; - під терміном "фармацевтично прийнятний похідний" мається на увазі активний інгредієнт будь-які "проліки" або "метаболіт" активного інгредієнта, а також їх фармацевтично прийнятна сіль; - під терміном "проліки" мається на увазі активний інгредієнт, який є будь-якою сполукою, де біотрансформації при відведенні у організм утворюють активний інгредієнт; - під терміном "метаболіту" мається на увазі активний інгредієнт будь – якого проміжного продукту отриманого в результаті перетворення активного інгредієнта в організмі під час процесу обміну речовин; - Ципрогептадин характеризується (5 Н- дибензо [а, д] циклогептен - 5- іліден)-1метилпіперидин, а також його фармацевтично прийнятною сіллю або похідною, - Празозин характеризується 2 - [4 - (2- фуро) піперазин - 1 -іл] -6,7 - диметоксихіназолін - 4 аміну, а також його фармацевтично прийнятною сіллю або похідною; альфузозин характеризується N- [3 - [(4 -аміно- 6,7- диметокси - хіназолін - 2 -іл) -метиламіно] пропіл] тетрагідрофуран - 2 -карбоксамід, а також його фармацевтично прийнятною сіллю або похідною; - теразозин характеризується 6,7 - диметокси - 2 - [4 - (тетрагидрофуран - 2 -ілкарбоніл) піперазин -1-іл] хіназолін - 4 - амін, а також його фармацевтично прийнятною сіллю або похідною; - тамсулозин характеризується (R) -5 - (2 - (2 - (2-5 етоксифенокси) етиламіно) пропив) - 2 метоксібензолсульфонамід, а також його фармацевтично прийнятною сіллю або похідною; - силодозин характеризується 1 - (3- гідроксипропіл) -5 - [(2R) - ({2-[2-[2 - (2,2,2 трифторетокси) фенокси]етил}аміно)пропіл]індолін-7-10 карбоксаміду, а також його фармацевтично прийнятною сіллю або похідною, ідоксазозину характеризується (RS)-2-{4 - [(2,3 - дигідро- 1,4- бензодиоксин- 2-іл) карбоніл] піперазин -1-іл} -6,7 -диметоксихіназолін -4 - аміну, а також його фармацевтично прийнятною сіллю або похідною. 5 UA 111364 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фармацевтична композиція згідно даного винаходу містить активні інгредієнти в, ,,,кількості, для забезпечення необхідного терапевтичного ефекту, тобто, достатнього для лікування стану залежності у пацієнта. Переважно, така щоденна кількість активних інгредієнтів використовується для приготування фармацевтичної композиції згідно винаходу: - від 0,04 до 20 мг ципрогептадин, переважно від 0,4 до 10 мг ципрогептадину; - від 0,025 до 20 мг празозину, переважно від 0,25 до 10 мг празозину; - від 0,075 до 10 мг альфузозину, переважно від 0,75 до 7.5 мг альфузозину; - від 0,01 до 5 мг теразозину, переважно від 0,1 до 2,5 мг теразозину; - від 0,004 до 0,4 мг тамсулозину, переважно від 0,04 до 0,4 мг тамсулозину; - від 0,05 до 30 мг силодозину, переважно від 0,5 до 30 мг силодозину; - від 0,025 до 10 мг доксазозину, переважно від 0,25 до 10 мг доксазозину. Більш переважно, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, де сполука має антагоністичну активність щодо альфа- 1 - норадренергічних рецепторів, що обираються із празозину, альфузозину, теразозину і тамсулозину. Переважно даний винахід стосується фармацевтичної композиції, де сполука, що має антагоністичну активність щодо альфа-1норадренергічних рецепторів празозину. Фармацевтична композиція згідно даного винаходу може утворюватись в будь-якій галеновій формі, яка підходить для її введення. Зокрема, для перорального введення композиції згідно цього винаходу можуть виготовлятись з покриттям або без покриттям, шипучими, розчинними, диспергованими у ротовій порожнині, шлунковорезистентними або зміненими формами таблеток; драже; капсулами, що вкриті жорсткою оболонкою (або гелеві капсули); капсули, що вкриті м'якою оболонкою, гранули, пілюлями; таблетками; пастилками. Для назального введення композиція може виготовлятись у вигляді спрею або порошку для інгаляції. Для системного введення композиція згідно даного винаходу може виготовлятись у вигляді стерильного ліофілізованого порошоку для ін'єкцій. Фармацевтична композиція згідно даного винаходу може, містити, на додаток до активних інгредієнтів, будь - який ад'ювант з фармацевтично прийнятної композиції відомої фахівцю в даній галузі і необхідним для препаратів для виготовлення фармацевтичної композиції у необхідній формі. Фармацевтична композиція згідно даного винаходу може використовуватись для лікування будь-якого типу залежностей в людей. Переважно фармацевтична композиція згідно даного винаходу містить празозин, альфузозин, теразозин або тамсулозин в якості сполуки, що має антагоністичну активність щодо альфа-1- норадренергічних рецепторів, що використовується для лікування будь-якої залежності людини, крім алкогольної залежності. Фармацевтична композиція згідно даного винаходу може вводитись від одного до максимум чотирьох разів на день. Фармацевтична композиція згідно винаходу може вводитись в будь-який час доби, до, під час або після їжі, що не впливає на ефективність лікування. Фармацевтична композиція згідно винаходу може вводитись пацієнту один або кілька разів на тиждень. Таким чином, даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для введення від одного до семи днів на тиждень пацієнтові зі станом залежності. Композиція згідно даного винаходу може вводитись згідно безперервного введення. Інше завдання даного винаходу також стосується використання фармацевтичної композиції, для виготовлення лікарського засобу для лікування залежності в людей. Інше завдання даного винаходу також стосується використання фармацевтичної композиції для виготовлення лікарського засобу при лікуванні залежностей людей за допомогою лікарського засобу, що вводиться від одного до чотирьох разів за день. Інше завдання даного винаходу також стосується використання фармацевтичної композиції для виготовлення лікарського засобу при лікуванні залежностей людей за допомогою лікарського засобу, що вводиться щодня від одного до семи разів на тиждень. Даний винахід також стосується способу лікування залежності людей шляхом введення фармацевтичної композиції. Даний винахід також стосується способу лікування залежності людей шляхом введення від одного до чотирьох разів щодня, фармацевтичної композиції. Даний винахід також стосується способу лікування залежності людей шляхом введення (прийому) від одного до семи днів на тиждень фармацевтичної композиції, введення проводиться у або не у відповідності з безперервним графіком. Два активних інгредієнти, що утворюють нову фармацевтичну композицію згідно винаходу можна вводити у вигляді унітарної фармацевтичної композиції, що містить два активних інгредієнти робить можливим введення композиції пацієнтові за допомогою разової дози. 6 UA 111364 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Проте, роздільне введення двох активних інгредієнтів, що входять до складу нової фармацевтичної композиції згідно винаходу також можуть розглядатись. Таким чином, даний винахід також стосується фармацевтичного продукту, що містить: - сполуку, що має антагоністичну активність щодо 5-HT2 рецепторів серотоніну, обраних у якості ципрогептадину; і - сполуки, що має антагоністичною активність щодо альфа 1 - норадренергічних рецепторів, що вибрані з групи, празозину, альфузозину, теразозину, тамсулозину, силодозину і доксазозину; як комбінований продукт (або фармацевтичний набір) для одночасного, відокремленого або розподіленого за часом введення для лікування залежності в людей. Фармацевтичний продукт згідно винаходу, звичайно, вводиться відповідно до однієї з раніше визначених моделей введення. Таким чином, даний винахід також стосується фармацевтичного продукту, що містить: - сполука, що має антагоністичну активність щодо 5-HT2 рецепторів серотоніну, обраних у якості ципрогептадину; і - сполука, що має антагоністичну активність щодо альфа 1 - норадренергічних рецепторів, що вибрані з празозину, альфузозину, теразозину, тамсулозину, силодозину і доксазозину; у вигляді комбінованого препарату (або фармацевтичного набору) для одночасного, відокремленого або розподіленого за часом введення від одного до чотирьох разів на день для лікування залежностей у людей. Фармацевтичний продукт згідно винаходу може вводитись відповідно до визначених моделей введення. Таким чином, даний винахід також стосується фармацевтичної продукту, що містить: - сполука, що має антагоністичну активність щодо 5-HT2 рецепторів серотоніну, обраних у якості ципрогептадину; і - сполука, що має антагоністичну активність щодо альфа- 1 - норадренергічних рецепторів, що вибрана з празозину, альфузозину, теразозину, тамсулозину, силодозину і доксазозину; в якості комбінованого продукту (або фармацевтичного набору) для одночасного щоденного введення відокремленого або розподіленого за часом введення від одного до семи разів на тиждень для лікування залежностей у людей. Даний винахід продемонстрований в необмеженому вигляді за допомогою наступних прикладів. Приклад 1 - Залежність від D- амфетаміну Експериментальний протокол Миші (n=10/група) відповідно одержані для кожної групи - контрольна група: 1 щоденне введення сольового розчину протягом 5 днів (контролюється), - D - амфетамін група: 1 щоденне введення сольового розчину протягом 4 днів, потім вводять D - амфетамін (2 мг/кг) на 5 -й день, - 5xD - амфетамін група: 1 щоденне введення D-амфетаміну (2 мг/кг) протягом 5 днів (5 × D амфетаміну). Лікування (5 × D- амфетаміну) груп унікальним продуктом (ципрогептадином, празозином, альфузозином) або комбінацією цих продуктів, починаючи на другий день, а саме з другої ін'єкції амфетаміну. Різні групи мишей утворюються згідно лікування: контроль (введення сольового розчину), празозину (празо); 0,5 мг/кг, ципрогептадину (ципро) 1 мг/кг, альфузозину (альфу) 0,5 мг/кг, празозину 0,5 мг/кг + ципрогептадин 1 мг/кг, альфузозин 0,5 мг/кг + ципрогептадин 1 мг/кг. Кожну з груп обробляють згідно з протоколом наведеним в таблиці 1. 7 UA 111364 C2 Таблиця 1 Групи 10 День 2 = сеанс 2 День 3 = сеанс 3 День 4 = сеанс 4 Контроль D-амфетамін 5xD- амфетамін 5xD- амфетамін + ципрогептадин1 5xDамфетамін+ празозин 0.5 5xDамфетамін+ ципрогептадин1 + празозин 0.5 5xD-амфетамін + альфузозин 0.5 5xD-амфетамін + ципрогептадин 1 + альфузозин 0.5 5 День 1 = сеанс 1 сольовий сольовий амф амф сольовий сольовий амф амф ципро сольовий сольовий амф амф ципро сольовий сольовий амф амф ципро День 5 = сеанс перевірки сольовий амф амф амф ципро амф празо амф празо амф празо амф празо амф ципро+празо амф ципро+празо амф ципро+празо амф ципро+празо амф амф альфу амф альфу амф альфу амф альфу амф амф ципро+альфу амф ципро+альфу амф ципро+альфу Амф ципро+альфу амф амф Миші індивідуально розміщують у відкритому полі, що утворене в прозорій коробці з оргскла (довжина = ширина = 43 см, висота = 35 см) для сеансу 90 хв. Горизонтальна діяльність (відстань перетину) і вертикальна активність (випрямлення злетів) вимірюються за допомогою двох рамок, розташованих навколо відкритого поля, що забезпечується системою інфрачервоних ламп і фотоелементів і з'єднаних з мікрокомп'ютером (LSI 10 Летика Панлеб Саентіфік Інструментс). Система дозволяє виміряти відстань перетину. Рухова активність при контрольній сесії на 5 -й день виражається у відсотках від рухової активності, записаної під час першої сесії. Одержані результати представлені в наступній таблиці 2. Таблиця 2 Оброблена група та лікування контроль D-амфетамін 5xD- амфетамін 5xD- амфетамін + ципрогептадин 1 5xD- амфетамін + празозин 0.5 5xD- амфетамін + ципрогептадин 1 + празозин 0.5 5xD- амфетамін + альфузозин 0.5 5xD- амфетамін + ципрогептадин 1 + альфузозин 0.5 15 20 Сеанс перевірки (у % сеансу 1) 147 432 1 022 943 832 401 802 366 Одержані результати показують, що празозин або альфузозин, при введенні окремо не дозволяють боротися з розвитком амфетамінної сенсибілізації. Те ж саме відбувається при введенні ципрогептадину окремо. Однак, при введенні цих продуктів у комбінації (празозин або альфузозин в поєднанні з ципрогептадином), значно зменшує синсабілізацію. Таким чином існує, синергія діяльності між празозином або альфузозином з одного боку і ципрогептадином з іншого для лікування залежності від амфетамінів. Приклад 2 - Залежність від D- амфетаміну Протокол експерименту 8 UA 111364 C2 5 10 Миші (n=10/група) відповідно одержані для кожної групи контрольна група: 1 щоденне введення фізіологічного розчину протягом 5 днів (контролю), D - амфетамін група: 1 щоденне введення сольового розчину протягом 4 днів з наступним введенням D-5 амфетамін (2 мг/кг) на 5 -й день, 5xD - амфетамін група: 1 щоденне введення D- амфетаміну (2 мг/кг) протягом 5 днів (5 × D амфетамін). Лікування груп (5×D - амфетаміну) з унікальним продуктом (ципрогептадином, тамсулозином, теразозин) або в поєднанні продуктів, починаючи на другий день, а саме від другої ін'єкції амфетаміну. Різні групи мишей, утворюються у відповідності з процедурами: контроль (вводять сольовий розчин), ципрогептадин (ЦиПро), 0,5 мг/кг, теразозин (тера) 1 мг/кг, тамсулозин 15 (тамсу) 0,5 мг/кг, теразозин 0,5 мг/кг + Ципрогептадин 1 мг/кг, тамсулозину 0,5 мг/кг + ципрогептадин 1 мг/кг. Кожну з груп обробляють у відповідності з наступним протоколом, що наведений у таблиці 3. Таблиця 3 Групи Контроль D-амфетамін 5xD- амфетамін 5xD- амфетамін + ципрогептадин 1 5xD- амфетамін + теразозин 0.5 5xD- амфетамін + ципрогептадин 1 + теразозин 0.5 5xDамфетамін + тамсулозин 0.5 5xDамфетамін + ципрогептадин 1 + тамсулозин 0.5 День 5 = контрольний сеанс Сольовий розчин День 2 = сеанс 2 День 3 = сеанс 3 День 4 = сеанс 4 Сольовий розчин Сольовий розчин амфе Сольовий розчин Сольовий розчин амфе Сольовий розчин Сольовий розчин амфе амфе ципро амфе ципро амфе ципро амфе ципро амфе тера амфе тера амфе тера амфе тера амфе ципро+тера амфе ципро+тера амфе ципро+тера амфе ципро+тера амфе амфе амфе тамсу амфе тамсу амфе тамсу амфе тамсу амфе ципро+тамсу амфе ципро+тамсу амфе ципро+тамсу амфе ципро+тамсу (відстань, що перетинається) і вертикальна активність (видовження підйомів) 15 20 Миші індивідуально розміщувались у відкритому полі, що утворене з прозорої коробки з оргскла (довжина = ширина = 43 см, висота = 35 см) для сеансу на 90 хв. На горизонтальній активності (відстань, що перетинається) і вертикальна активність (видовження підйомів) вимірюють, використовуючи дві рамки, що розташовані навколо відкритого поля, забезпечена системою інфрачервоних ламп і фотоелементів і з'єднаний з мікрокомп'ютером (LSI 10 Летиція Панлаб Саентіфік Інструментс). Система дозволяє виміряти відстань перетину. Рухова активність при сеансі перевірки на 5 -й день виражається у відсотках від рухової активності, записаної під час першої сесії. Отримані результати представлені в наступній таблиці 4. 25 9 UA 111364 C2 Таблиця 4 Сеанс перевірки (у % сеансу 1) 112 409 1 217 988 856 Оброблена група та лікування контроль D- амфетамін 5xD- амфетамін 5xD- амфетамін + ципрогептадин 1 5xD- амфетамін + теразозин 0.5 5xD- амфетамін + ципрогептадин 1 + теразозин 0.5 5xD- амфетамін + тамсулозин 0.5 5xD- амфетамін + ципрогептадин 1 + тамсулозин 0.5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 479 1 004 413 Одержані результати показують, що теразозин або тамсулозину при введенні окремо, не боряться із розвитком сенсибілізації до амфетаміну. Так само, коли ципрогептадин вводять окремо. Однак, при введенні цих продуктів в комбінації (теразозин або тамсулозин в комбінації з ципрогептадином), вони сильно зменшують сенсибілізацію. Таким чином існує, синергія діяльності між теразозином або тамсулозином з одного боку і ципрогептадином з іншого для лікування залежності від амфетамінів. Приклад 3 - Залежність від алкоголю протокол експерименту Матеріал Модель для дослідження є споживанням алкоголю білим самцем миші клонів C57BL/6J, який має потяг до алкоголю. Протокол, що наразі використовується порівнюється з тим, що використовувались в попередніх дослідженнях. (Грем та ін., 2000, Налтрексон і вживання алкоголю у мишей відсутня β - ендорфіну за допомогою сайт - спрямованого мутагенезу, Фармакол., Біохем Бехев; 67; пп. 759-766;. Фінн та ін, 2005, Процедура для отримання високого споживання алкоголю у мишей; Психофармакологія 178; пп. 471-480;. Родос та ін, 2005, Оцінка простої моделі етанолу для вживання, щоб інтоксикація в мишей C57BL/6J, Фізіологія Бехав; 54; пп. 53-63). Продукти Всі продукти, що використовуються для лікування поміщені в фізіологічний розчин (0,9 % NaCl), так що об'єм інєкції становив 10 мл/кг маси тіла. Тестовані продукти: силодозин (1 мг/кг); доксазозин (1 мг/кг); ципрогептадин (1 мг/кг); ципрогептадин (1 мг/кг) + силодозин (1 мг/кг); ципрогептадин (1 мг/кг) + доксазозин (1 мг/кг). Протокол для вимірювання споживання алкоголю. Тварин поміщають в клітку протягом всього експерименту. Вони піддаються примусовій алкоголізації, в якості єдиного напою під час 15 днів є 10 % алкоголь. Потім їх повертають назад в нормальні умови, де в якості напою є вода. Різні групи мишей утворені у відповідності до процедур: контроль (введення сольового розчину), силодозин 1 мг/кг, ципрогептадин 1 мг/кг, силодозин 1 мг/кг + ципрогептадин 1 мг/кг, доксазозин 1 мг/кг + ципрогептадин 1 мг/кг, Випробування розпочиналось через 24 години після припинення примусової алкоголізації. Протягом перших двох годин вони проходять стан невідомості (період активності), протягом якого тварини мають доступ до пляшки з водою і пляшки з алкоголем. Після цих двох годин кількість води і алкоголю вимірюється. Для вимірювання кількості води і споживання алкоголю проводять декілька сеансів. Протягом перших 2 сеансів (S1 і S2) тварини отримують ін'єкції сольового розчину, потім отримують лікування (празозином, ципрогептадином, празозином + ципрогептадином) або сольовим розчином в контрольній групі) при наступних сеансах (T1, T2 і T3). Лікування проводиться за 10 хвилин до початку кожного сеансу. Результати 10 UA 111364 C2 Під час сеансу із вимірюванняу споживання алкоголю, лікування тварин проводиться за 30 хвилин до вимірювань. Переважні індекси (перев) виражаються в середньому значенні. Одержані результати представлені в наступній таблиці 5. 5 Таблиця 5 Вплив лікування за допомогою ципрогептадину, силодозину, доксазозину та комбінації продуктів на алкогольну залежність (n=6 тварин у групі) Переваги (П) Контроль Силодозин (1 мг/кг) Доксазозин (1 мг/кг) Ципрогептадин (1 мг/кг) Ципрогептадин (1 мг/кг) + Силодозин (1 мг/кг) Ципрогептадин (1 мг/кг) + доксазозин (1 мг/кг) 10 15 20 25 30 35 40 S1 0.73 0.71 S2 0.91 0.85 T1 1 0,99 T2 0.95 0.8 T3 0.96 0.74 0.82 0.84 0.87 0.73 0.82 0.67 0.69 0.94 0.91 0.91 0.7 0.78 0.24 -0.17 -0.11 0.71 0.83 -0.24 -0.54 -0.49 Переважно (П) = (Алкоголь – споживання води/(алкоголь + споживання води) S2 і S1: сеанси лікування сольовим розчином всіх груп T1, T2 і T3: сеанси лікування ципрогептадином, силодозином, доксазозином і комбінацією цих продуктів, при контролі вводили сольовий розчин. Якщо 0 < Перев. ≤ 1: перевага алкоголю Якщо Перев. = 0: безе переваги алкоголю проти води Якщо -1 ≤ Перев. < 0: перевага воді (тобто антипатія до алкоголю) Дані результати показують, що на основі цієї моделі і використовуваних доз, ципрогептадин, силодозин і доксазозин при вводенні окремо не роблять істотного впливу на алкогольні уподобання. Ці результати також показують, що комбінація ципрогептадину і силодозину і комбінації ципрогептадину і доксазозину робить істотний вплив на алкогольні уподобання. Варто відзначити, що застосування комбінації цих продуктів призводить до алкогольної відрази (негативної переваги). Синергія діяльності між ципрогептадин і силодозином, а також між ципрогептадином і доксазозином повинні ставитись на перше місце. Висновок Ципрогептадин, силодозин і доксазозин при введенні окремо не впливають на споживання алкоголю. Однак при такій же моделі, і тих же дозах, комбінація ципрогептадину і силодозину, а також комбінація ципрогептадину і доксазозину значно знижує споживання алкоголю, таким чином є характеристикою взаємодія між сполуками. Нарешті, ці результати показують, що дані молекули комбінації можуть протидіяти бажаним ефектам різних речовин, що викликають залежність, і, отже, таким чином знижувати стан залежності. Приклад 4 - Залежність від нікотину Експериментальний протокол Миші індивідуально розміщені у відкритому полі, що складається з прозорої коробки з оргскла (довжина = ширина = 43 см, висота = 35 см) для сеансу 120 хв (сеанс звикання). горизонтальна діяльність (відстань, що перетинається) і вертикальна активність (видовження підйомів) вимірюються за допомогою двох рамок, розташованих навколо відкритого поля, що оснащені системою інфрачервоних ламп і фотоелементів і пов'язані з мікрокомп'ютером (LSI Летиція Панлеб Сайентіфікал Інструментс). Система дозволяє виміряти відстань перетину. Потім мишам протягом 4 днів щодня підшкірно вводять асоціацію транилципроміну (6 мг/кг)+ нікотин (1 мг/кг) (тобто NIC). Рухова активність реєструється через 200 хвилин після кожного введення. Нарешті, після 4 -денного припинення всіх обробок тваринам вводять амфетамін. Рухову активність потім вимірюють відповідно до того ж протоколом (контрольний сеанс). 11 UA 111364 C2 Кожну з груп обробляють відповідно до протоколу, що представлений в наступній таблиці 6. Тестовані продукти (тобто ципрогептадин, празозин, теразозин, альфузозин, тамсулозин, силодозин і доксазозин) всі вводились (окремо або у комбінації) у дозі 1 мг/кг. Групи День 1 Контроль НІК НІК+ ципрогептадин НІК+ празозин НІК+ ципрогептадин +празозин NIC+ теразозин NIC+ ципрогептадин + теразозин NIC+ альфузозин NIC+ ципрогептадин + альфузозин NIC+ тамсулозин NIC+ ципрогептадин + тамсулозин NIC+ силодозин NIC+ ципрогептадин + силодозин NIC+ доксазозин NIC+ ципрогептадин + доксазозин День 2 День 3 День 4 Сольовий розчин НІК НІК + ципро НІК + праз НІК+ципро +праз НІК + тера НІК + ципро +тера НІК+альфу НІК+ципро +альфу НІК+тамсу НІК+ципро +тамсу НІК + сило НІК+ ципро + сило НІК + докса НІК +ципро +докса Сольовий розчин НІК НІК + ципро НІК + праз НІК + ципро +праз НІК +тера НІК + ципро + тера НІК+альфу НІК+ципро +альфу НІК+тамсу НІК+ципро +тамсу НІК + сило НІК + ципро + сило НІК + докса НІК+ципро +докса Сольовий розчин НІК НІК + ципро НІК + праз НІК + ципро +праз НІК + тера НІК + ципро + тера НІК+альфу НІК+ципро +альфу НІК+тамсу НІК+ципро +тамсу НІК + сило НІК+ ципро + сило НІК + докса НІК+ципро +докса Сольовий розчин НІК НІК + ципро НІК + праз НІК + ципро +праз НІК + тера НІК + ципро + тера НІК+альф у НІК+ципро +альфу НІК+тамсу НІК +ципро +тамсу НІК + сило НІК + ципро + сило НІК + докса НІК +ципро +докса З 5 го по День 8 день 9 0 амфе 0 0 0 амфе амфе амфе 0 амфе 0 амфе 0 амфе 0 амфе 0 амфе 0 амфе 0 амфе 0 амфе 0 амфе 0 амфе 0 амфе 5 Рухова активність вимірюється за перевірочного сеансу на 9 -й день та наведена в таблиці 7. Вона виражається у відсотковому відношенні до рухової активності, що записана при першому сеансі. 10 Групи (n = 6) Контроль НІК НІК + ципрогептадин НІК + празозин НІК + ципрогептадин + празозин NIC + теразозин НІК + ципрогептадин +теразозин NIC + альфузозин НІК + ципрогептадин + альфузозин НІК + тамсулозин НІК + ципрогептадин +тамсулозин NIC + силодозин НІК + ципрогептадин +силодозин NIC + доксазозин НІК + ципрогептадин + доксазозин 15 Рухова активність протягом сеансу перевірки в % по відношенню до першого сеансу) 173 442 410 324 251 320 250 317 212 344 279 369 308 363 287 Висновок Повторне введення нікотину в деяких експериментальних умовах призводить до збільшення на відповідь амфетаміну, який характеризує сенсибілізацію системи нейропередачі, що задіюється у відповідь. Дані спостереження дозволяють підійти знайти підхід до залежності, що викликана тютюновою залежністю. 12 UA 111364 C2 5 Ципрогептадин, празозин, теразозин, альфузозин, тамсулозин, силодозин і доксазозин при введені окремо дають малий ефект на розвиток сенсибілізації, що викликається нікотином. У цій моделі і в тих же дозах, асоціації з ципрогептадином/празозином, ципрогептадином/ теразозином, ципрогептадином/альфузозином, ципрогептадином/тамсулозином, ципрогептадин/силодозином, ципрогептадином/доксазозином значно скорочують споживання алкоголю, що характеризується синергією між активністю цих сполук. Введення цих композицій може, отже, протидіяти стану залежності, що викликаний споживанням тютюну. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 15 20 25 30 35 40 1. Фармацевтична композиція для лікування фізичної залежності в людей, що складається з двох активних інгредієнтів: - сполуки, що має антагоністичну активність щодо 5-НТ2 рецепторів серотоніну, яка вибрана з ципрогептадину, і - сполуки, що має антагоністичну активність щодо альфа-1-норадренергічних рецепторів, вибрана з групи, що складається з празозину, альфузозину, теразозину, тамсулозину, силодозину і доксазозину. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить: - від 0,04 до 20 мг ципрогептадину; і - від 0,025 до 20 мг празозину, від 0,075 до 10 мг альфузозину, від 0,01 до 5 мг теразозину, від 0,004 до 0,4 мг тамсулозину, від 0,05 до 30 мг силодозину, або від 0,025 до 10 мг доксазозину. 3. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що сполука, що має антагоністичну активність щодо альфа-1-норадренергічних рецепторів, вибирана з празозину, альфузозину, теразозину і тамсулозину. 4. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що сполука, що має антагоністичну активність щодо альфа-1-норадренергічних рецепторів, є празозином. 5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що сполуку вводять від 1 до 4 разів на день пацієнту зі станом залежності. 6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що сполуку вводять від 1 до 7 разів на тиждень пацієнту зі станом залежності. 7. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що стан залежності є алкогольною залежністю. 8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що стан залежності є тютюновою залежністю. 9. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що стан залежності є залежністю від амфітаміну. 10. Фармацевтичний продукт, що містить: - сполуку, що має антагоністичну активність щодо 5-НТ2 рецепторів серотоніну, яка вибрана з ципрогептадину; і - сполуку, що має антагоністичну активність щодо альфа-1-норадренерчічних рецепторів, яка вибрана з празозину, альфузозину, теразозину, тамсулозину, силодозину і доксазозину; як комбінований продукт для одночасного, окремого або розширеного в часі введення для лікування фізичної залежності людей. Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 13