Фармацевтична композиція для інгалятора сухого порошку, що містить антагоністи мускаринових рецепторів тривалої дії

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції для інгаляції, що містить антагоністи мускаринових рецепторів тривалої дії (ТДМА) у формі сухого порошку в суміші з фармацевтично прийнятним носієм, і їх застосування для лікування респіраторного патологічного стану, вибраного з астми, хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ) та інших обструктивних захворювань дихальних шляхів. UA 115989 C2 (12) UA 115989 C2 UA 115989 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки Даний винахід відноситься до нових фармацевтичних композицій для інгаляції, що містять окремо або спільно антагоністи мускаринових рецепторів тривалої дії (ТДМА) у формі сухого порошку в суміші з фармацевтично прийнятним носієм, і застосування зазначених композицій у лікуванні респіраторного стану, характерного для астми, хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ) та інших обструктивних захворювань дихальних шляхів. Зокрема, фармацевтично прийнятний носій містить суміш дрібних частинок, що мають середній розмір (d50) від 1 до 10 мкм, і великих частинок, які мають середній розмір (d50) від 10 до 100 мкм, при цьому масова частка дрібних частинок становить щонайменше 20 % за масою від загальної кількості носія. Крім того, даний винахід відноситься до нової фармацевтичної композиції для інгаляції на основі комбінацій бета-агоністів тривалої дії, бета-2-агоністів короткої дії, кортикостероїдів або комбінації двох чи більше із зазначених речовин. Рівень техніки Доставка в легені активних речовин, таких як антагоністи мускаринових рецепторів тривалої дії (ТДМА), які можуть мати високу ефективність навіть у низьких дозах, в ефективній і достатній кількості для того, щоб досягти необхідного ефекту, має велике значення, оскільки надто важко забезпечити доставку в легені належної кількості вказаних активних речовин, включаючи групу ТДМА і, зокрема, тіотропій, глікопіроній, іпратропій, аклідиній, окситропій або даратропій, тому що для лікування потрібна зовсім невелика кількість зазначених речовин на дозу. Таким чином, вказані активні речовини повинні бути розведені фармацевтично прийнятними носіями. Фармацевтично прийнятні носії застосовують як агенти для підвищення плинності, і такі агенти полегшують доставку дози активних речовин у легені. Таким чином, властивості частинок носія відіграють важливу роль у суміші для інгалятора сухого порошку (СПІ). Отже, для застосування в складі для інгаляції сухого порошку носії повинні бути ретельно підібрані, розроблені та піддані контролю. Відповідно, склади для інгаляторів сухого порошку (СПІ) повинні відповідати ряду вимог, згідно з якими, зокрема, повинно бути враховане наступне: однорідність дозування активного лікарського засобу У випадку однодозової системи кожна капсула або блістер повинні містити одну і ту саму кількість лікарського засобу. У випадку багатодозової системи при кожному введенні повинна вивільнятися одна і та сама кількість лікарського засобу для гарантії того, що пацієнт щоразу одержує однакову дозу. Як правило, у випадку низькодозованого лікарського засобу присутність носія та його структура (тобто розміри дрібних і великих частинок та їх масове відношення одна до одної) сприяють однорідності дозування. плинність Конструкція пристрою, властивості активної речовини та характеристики заповнювальної платформи (filling platform), призначені для застосування, будуть визначати відповідні характеристики необхідного носія. Властивості плинності складу будуть мати велике значення для забезпечення того, що весь пристрій функціонує належним чином і гарантує постійну продуктивність. Вибір носія є важливим для забезпечення того, що пристрій працює належним чином і забезпечує доставку в організм пацієнта належної кількості активної речовини. Тому необхідно застосовувати носій з частинками двох різних розмірів (дрібними та великими). Більше того, частка дрібних частинок у відсотках від загальної кількості допоміжної речовини також має велике значення. постійність дози СПІ пристрої повинні забезпечувати постійну однорідність дози для гарантії того, що всі дози лікарського засобу з зазначеного пристрою містять належну кількість активної речовини. Незалежно від здатності пацієнта до правильного виконання інгаляцій необхідно, щоб доза, яка вивільняється СПІ пристроєм, щоразу була абсолютно однаковою. Таким чином, застосування в зазначеному складі носія з належними властивостями сприяє доставці постійної дози. Для відповідності всім зазначеним вимогам склади для СПІнеобхідно адаптувати, зокрема, за допомогою ретельного підбору застосовуваних носіїв. Для відповідності зазначеним вимогам інгальовані дрібні частинки або мікрочастинки активних сполук змішують з носіями. Також за допомогою змішування розмір частинок носія можна змінити так, щоб інгальованим було деяке співвідношення частинок. Розмір частинок застосовуваного носія залежить від вимог і технічних характеристик порошкового інгалятора, який призначений для введення складу. Для зазначених сумішей справедливо, що під час усіх необхідних дій з обробки, транспортування, зберігання та дозування не повинно відбуватися поділу, тобто частинки активних сполук не повинні відділятися від частинок носіїв зазначених сполук. Однак у процесі диспергування в інгаляторі, 1 UA 115989 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 викликаного потоком повітря при подиху пацієнта, частинки активних сполук, щоб забезпечити їхню інгаляцію, мають відділятися якомога ефективніше, тобто максимально кількісно. Крім того, склад повинен являти собою однорідну суміш, в якій частинки лікарського засобу піддаються зчепленню (адгезії) з носієм. Адгезія не повинна бути занадто сильною, тому що лікарський засіб не зможе відділитися від частинки носія у процесі інгаляції. Крім того, пристрій слід заповнювати невеликою дозою порошку, і лікарський засіб завжди повинен вивільнятися однаковим чином. Одним з найбільш важливих параметрів для зазначеного складу є розмір частинок носія. Таким чином, було виявлено, що велике значення має застосування належного відношення дрібних (невеликих) частинок до великих (більших) частинок вибраного носія в складах згідно з даним винаходом. Отже, частка дрібних частинок безпосередньо впливає на постійність дози активної речовини в складі сухого порошку. Бажаний ефект був би досягнутий, якби активна речовина в достатній кількості переносилася в легені в складах сухого порошку, які відрізняються високою постійністю дози. Отже, важливе значення має масова частка дрібних частинок від загальної кількості допоміжної речовини. Відома з рівня техніки кількість дрібних частинок, яка зазвичай використовується, становить від 5 до 15 % за масою від загальної кількості допоміжної речовини, але зазначена кількість не завжди може бути достатньою для доставки ефективної та достатньої дози активних речовин у легені. Однак, коли кількість дрібних частинок носія становить більше 20 %, можуть виникнути інші проблеми, такі як схильність до агломерації. Однак авторами даного винаходу було виявлено, що утворення агломератів також може відбуватися у процесі одержання композиції, тобто у процесі змішування дрібних частинок активного інгредієнта з більшими частинками допоміжної речовини. Утворення агломератів є особливо важливим при застосуванні низькодозованих активних інгредієнтів, таких як ТДМА. Дійсно, чим менша маса активного інгредієнта в складі, тим вищий негативний вплив агломератів на однорідність зазначеного активного інгредієнта у порошковій суміші. Відсутність однорідності порошку внаслідок утворення агломератів спричиняє ризик надлишкового або недостатнього дозування. Таким чином, агломерація разом з іншими властивостями, такими як високий ступінь адгезивності, призводить до труднощів при виробництві складу порошку з високою постійністю дозування при введенні за допомогою СПІ. З рівня техніки відомо декілька способів, які можуть запобігти зазначеній агломерації за допомогою одержання мікрочастинок, що мають певний розмір, які отримують за допомогою попереднього змішування або попереднього подрібнювання. Однак одержання зазначених мікрочастинок являє собою етап, що вимагає більших витрат часу. Більше того, авторами даного винаходу було виявлено, що для таких мікрочастинок може спостерігатися недостатня стабільність після зберігання готового складу. Таким чином, як і раніше існує потреба в носіях, застосування яких може забезпечити вирішення проблем, згаданих вище, і проблем, пов'язаних із взаємодією носія та ТДМА, і, крім того, проблем, пов'язаних із інгаляційним введенням лікарських засобів. Було б вкрай переважно забезпечити склади, які можуть забезпечувати легке й однорідне диспергування активних речовин у складі, що призводить до високої рівномірності розподілу частинок і, отже, постійності точної дози сумісно з високою продуктивністю з точки зору доставленої дози та максимально придатної для вдихання фракції. Також у даному винаході запропонована можливість одержання різних композицій та композиції комбінацій для інгаляційного введення, які мають належні властивості з точки зору збільшення осадження лікарського засобу або збільшення швидкості вивільнення лікарського засобу безпечним і ефективним способом. Вказане завдання вирішують за допомогою застосування підходящого носія, який має оптимальне масове відношення дрібних частинок до великих частинок. Застосування згаданого носія сприяє регулюванню плинності, вивільненню лікарського засобу з пристрою і сприяє забезпеченню належної та постійної дози активної речовини, яка потрапляє в легені. Крім того, кількість дрібних частинок носія має велике значення, оскільки в результаті досягається більш висока ефективність доставки активних речовин у легені навіть у випадку більш низького тиску при інгаляції (яке залежить від пацієнта). Докладний опис винаходу Даний винахід відноситься до нових фармацевтичних композицій для інгаляції, що містять окремо або спільно ТДМА у формі сухого порошку в суміші з фармацевтично прийнятним носієм, який не взаємодіє з лікарськими засобами. Даний винахід також відноситься до застосування зазначених композицій для лікування респіраторного патологічного стану, вибраного з астми та хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ) та інших обструктивних захворювань дихальних шляхів. 2 UA 115989 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Завданням даного винаходу є забезпечення складу сухого порошку для інгаляції, який містить ТДМА та гарантує високоефективну й достатню величину дози при вдиханні пацієнтами навіть при низькому тиску. Таким чином, забезпечується доставка зазначеної кількості інгальованої активної речовини, що міститься в складі сухого порошку, з мінімально можливою зміною при кожній інгаляції. Іншим завданням даного винаходу є одержання складу сухого порошку, який містить ТДМА та забезпечує високий ступінь постійності точної дози, яка забезпечує інгальовану активну речовину в рівних і точних кількостях у кожній блістерній упаковці або капсулі у процесі виробництва. Відповідно, іншим завданням даного винаходу є забезпечення композицій сухого порошку для інгаляції, які є стабільними протягом усього терміну придатності, інакше кажучи, які виключають будь-яку хімічну реакцію між активною речовиною та носієм, що може викликати руйнування активної речовини, і, крім того, стійкі до впливу вологості й екстремальної температури, які можуть мати місце у процесі виробництва. Іншим основним завданням даного винаходу є забезпечення композицій сухого порошку для інгаляції, що мають достатню однорідність дозування активної речовини, яка містить ТДМА, щоб гарантувати, що пацієнт щоразу одержує однакову дозу навіть у випадку низькодозованих складів. Іншим завданням даного винаходу є забезпечення постійності дози активної речовини, щоб гарантувати, що всі дози, які вивільняються з пристрою, містять належну кількість активної речовини. Застосування в складі носія з належними властивостями та належним співвідношенням частинок сприяє доставці постійної дози. Відповідно до зазначеного переважного варіанта реалізації даного винаходу масове відношення дрібних частинок носія до великих частинок носія становить 0,01-0,60 за масою, переважно зазначене відношення становить 0,03-0,45 за масою, більш переважно зазначене відношення становить 0,05-0,40 за масою, більш переважно зазначене відношення становить 0,10-0,35 за масою, найбільш переважно зазначене відношення становить 0,25-0,35 за масою. Згідно з зазначеним варіантом реалізації даного винаходу фармацевтично прийнятний носій містить суміш дрібних частинок, що мають середній розмір (d50) від 1,0 до 10,0 мкм, і великих частинок, що мають середній розмір (d50) від 10,0 до 100,0 мкм, при цьому кількість дрібних частинок становить щонайменше 20 % за масою від загальної кількості носія. Згідно з переважним варіантом реалізації даного винаходу кількість дрібних частинок становить від 20 % до 30 % за масою від загальної кількості носія, більш переважно від 20 % до 25 % за масою від загальної кількості носія. Більш конкретно, кількість дрібних частинок становить щонайменше або дорівнює 23 % за масою від загальної кількості носія. У даній заявці "розподіл частинок за розмірами" означає сумарний об'ємний розподіл за розмірами, досліджуваний будь-яким загальноприйнятим способом, таким як метод лазерної дифракції. "Середній розмір частинок" (d50) означає розмір, якому відповідає 50 % за обсягом від усіх частинок, і "d90" означає розмір, якому відповідає 90 % за обсягом від усіх частинок, і "d10" означає розмір, якому відповідає 10 % за обсягом від усіх частинок. Відповідно до одного з варіантів реалізації даного винаходу дрібні частинки зазначеного фармацевтично прийнятного носія мають середній розмір (d50) від 1,0 до 7,0 мкм, а великі частинки мають середній розмір (d50) від 10,0 до 75,0 мкм. Згідно з іншим варіантом реалізації даного винаходу, більш конкретно, дрібні частинки зазначеного фармацевтично прийнятного носія мають діаметр d10 у діапазоні 1,0–4,0 мкм, d50 у діапазоні 4,0–7,0 мкм і d90 у діапазоні 7,0–15,0 мкм. Великі частинки зазначеного фармацевтично прийнятного носія мають діаметр d10 у діапазоні 10,0–40,0 мкм, d50 у діапазоні 40,0–75,0 мкм і d90 у діапазоні 75,0–200,0 мкм. Великі частинки носія застосовують для запобігання (ре)агломерації дрібних частинок активної речовини. Для забезпечення вказаного ефекту використовують носій з розміром частинок приблизно вдесятеро більше, ніж розмір частинок активної речовини. Як правило, на більших частинках носія утворюється моношар частинок активної речовини. Оскільки активна речовина та носій у процесі інгаляції повинні будуть відділитися одне від одного, велике значення мають форма та шорсткість поверхні частинок носія. Частинки носія з гладкою поверхнею будуть легше відділятися від активної речовини, ніж високопористі частинки такого самого розміру. Дрібні частинки носія застосовують для того, щоб допомогти активній речовині досягти легенів безпечним способом і в більш високих дозах. Оскільки поверхнева енергія зазвичай нерівномірно розподілена за частинкою носія, активна речовина буде мати тенденцію до концентрації в центрах з більш високою енергією. Це може ускладнити відділення активної 3 UA 115989 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 речовини від носія після доставки в легені, зокрема у випадку складів з низькою кількістю активної речовини на дозу. Наявність дрібних частинок носія, а саме розміром менше 10,0 мікрон або 5,0 мікрон, допоможе запобігти зазначеній ситуації, тому що центри з високою енергією будуть зайняті дрібними частинками носія, і активна речовина буде мати тенденцію до приєднання до центрів з низькою енергією. Виявлено, що осадження в легенях буде збільшуватися зі збільшенням фракції дрібних частинок носія. Відповідно, зменшення розміру частинок (наявність дрібніших частинок) призводить до підвищення енергії псевдозріджування, і це підсилює збільшення кількості частинок лікарського засобу, які будуть потрапляти в легені. Таким чином, частинки лікарського засобу будуть зчіплюватися з центрами з менш сильною адгезією та будуть легше вивільнятися у процесі інгаляції. З додаванням дрібних частинок також значно збільшується площа поверхні, і зменшується навантаження. Якби дрібні частинки носія були трохи більшими, ніж частинки лікарського засобу, то це могло б усунути дію сил тертя між лікарським засобом і носієм у процесі змішування. Іншим завданням даного винаходу є досягнення високої плинності складів для забезпечення доставки належної кількості активної речовини за допомогою пристроїв для СПІ. Інакше кажучи, щоб гарантувати постійне одержання складів, механічне заповнення порошкового інгалятора, належне дозування та вивільнення за допомогою порошкового інгалятора, у даному винаході забезпечені вільноплинні склади за допомогою вибору належного носія з відповідними розмірами частинок і оптимальною масовою часткою дрібних частинок від усіх допоміжних речовин/носіїв. Іншим завданням даного винаходу є запобігання агломерації за допомогою застосування підходящого носія з оптимальною масовою часткою дрібних частинок від загальної кількості носія. Активні частинки містять дрібні частинки або іноді мікрочастинки, які мають розмір менше 10 мікрон і часто менше 4 мікрон, для проникнення в глибоко розташовані відділи легенів. Зазначені дрібні частинки лікарського засобу також будуть мати тенденцію до агломерації. Незважаючи на те, що наявність дрібних частинок необхідна для осадження в нижніх дихальних шляхах у процесі інгаляції, відомо, що чим дрібніші частинки, тим сильніші сили зчеплення, які збільшують утворення агломератів. Через це порошки для інгаляції зазвичай виготовляють за допомогою змішування дрібних частинок носія з великими частинками носія. Однак для запобігання зазначених проблем, пов'язаних із агломерацією, автори даного винаходу знаходять оптимальні співвідношення навіть у випадку, якщо дрібні частинки носія становлять більше 20 % від загальної кількості частинок носія. У переважному варіанті реалізації даного винаходу фармацевтично прийнятний носій вибраний з групи, що включає лактозу, манніт, висушений розпиленням манніт, глюкозу, арабінозу, трегалозу, целобіозу, сорбіт, мальтит, ксиліт, сахарозу, мальтозу, декстран або комбінацію двох або більше з зазначених сполук. Переважно носій являє собою лактозу, глюкозу, манніт або висушений розпиленням манніт чи суміші зазначених сполук. В іншому варіанті реалізації даного винаходу носій може являти собою суміш лактози й манніту, або суміш лактози й глюкози, або суміш манніту й глюкози, або суміш лактози й трегалози, або суміш манніту й трегалози, або суміш глюкози й трегалози, або суміш лактози й сорбіту, або суміш манніту й сорбіту, або суміш глюкози й сорбіту, або суміш лактози й целобіози, або суміш манніту й целобіози, або суміш глюкози й целобіози, або суміш лактози й мальтиту, або суміш манніту й мальтиту, або суміш глюкози й мальтиту, або суміш лактози й арабінози, або суміш манніту й арабінози, або суміш глюкози й арабінози. В іншому варіанті реалізації даного винаходу в усіх вищевказаних сумішах манніт може являти собою висушений розпиленням манніт. Один із переважних варіантів реалізації даного винаходу відноситься до вузького розподілу дрібних частинок носія за розмірами, яке означає, що відношення середнього розміру частинок до d90 дорівнює або більше 0,40. Переважно відношення медіанного розміру частинок до d 90 становить від 0,45 до 0,50, більш переважно зазначене відношення становить від 0,50 до 0,70. Виходячи з відповідного діаметра, це забезпечує максимальне осадження введеного лікарського засобу в трахеобронхіальній і глибокій альвеолярній областях при звичайній швидкості інгаляції. Крім того, зазначений вузький розподіл частинок за розмірами також відноситься до великих частинок носія в композиціях відповідно до даного винаходу й дорівнює або більше 0,40. Переважно відношення при вузькому розподілі частинок за розмірами становить від 0,45 до 0,50, більш переважно зазначене відношення становить від 0,50 до 0,70. Бронхоконстрикція та запалення також пов'язані з закупоркою бронхів секретом, яку можна лікувати з використанням антагоністів мускаринових рецепторів тривалої дії (ТДМА). У переважному варіанті реалізації даного винаходу ТДМА вибрані з групи, що включає тіотропій, 4 UA 115989 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 глікопіроній, іпратропій, аклідиній, окситропій або фармацевтично прийнятну сіль чи складний ефір зазначених сполук в енантіомерно чистій формі або у вигляді рацемічної суміші, або комбінацію двох або більше з зазначених сполук. Переважно ТДМА можуть являти собою тіотропія бромід, тіотропія хлорид, тіотропія йодид, тіотропія метансульфонат, тіотропія паратолуолсульфонат, тіотропія метилсульфат, глікопіронія бромід, глікопіронія ацетат, іпратропія бромід, аклідинія бромід, окситропія бромід або комбінація двох або більше з зазначених сполук. Більш переважно ТДМА являє собою тіотропія бромід. Згідно з переважним варіантом реалізації даного винаходу середній розмір частинок (d 50) ТДМА, які описані вище, становить 0,1–5,0 мкм, переважно 1,0–3,0 мкм. Щоб сприяти кращому дотриманню пацієнтом режиму лікування, як і раніше необхідні комбіновані лікарські засоби. Однак було б украй бажано забезпечити комбіновану терапію, яка підходить для зменшення запалення бронхів, бронхіальної констрикції й утворення бронхіального секрету, за допомогою одного продукту чи однієї лікарської форми. Також було би бажано забезпечити такий комбінований продукт або композицію у формі, за допомогою якої належна доза різних компонентів уводиться легко та безпечно. Відомо, що астму, хронічну обструктивну хворобу легенів та інші споріднені порушення лікують з застосуванням агоністів бета-2-адренергічних рецепторів, тому що такі засоби роблять на пацієнтів бронхорозширювальну дію, що призводить до послаблення симптомів задишки. Агоністи бета-2-адренергічних рецепторів можуть мати коротку дію для негайного полегшення або тривалу для довгочасного запобігання симптомів астми. Засоби тривалої дії являють собою бета-агоністи тривалої дії (БАТД), дія яких триває протягом 12 годин або більше. Таким чином, у переважному варіанті реалізації даного винаходу запропоновані композиції сухого порошку, що містять ТДМА в комбінації з БАТД, які вибрані з групи, що включає салметерол, формотерол, арформотерол, індакатерол, олодатерол, вілантерол, кармотерол, бамбутерол або фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір зазначених сполук в енантіомерно чистій формі або у вигляді рацемічної суміші, або комбінацію двох чи більше з зазначених сполук. Переважно БАТД можуть являти собою салметеролу ксинафоат, арформотеролу тартрат, індакатеролу тартрат, олодатеролу гідрохлорид, вілантеролу трифенатат, кармотеролу гідрохлорид, бамбутеролу гідрохлорид, формотеролу фумарат або комбінацію двох чи більше з зазначених сполук. Засоби короткої дії являють собою бета-2-агоністи короткої дії (БАКД). Зазначені бета-2агоністи короткої дії являють собою бронхорозширювальні засоби. Вони розслаблюють м'язи, що вистилають дихальні шляхи, які несуть повітря до легенів, протягом 5 хвилин, збільшуючи потік повітря та полегшуючи дихання. Вказані засоби послаблюють симптоми астми протягом періоду часу від 3 до 6 годин. Вказані засоби не борються з запаленням. Таким чином, у переважному варіанті реалізації даного винаходу запропоновані композиції сухого порошку, що містять ТДМА в комбінації з БАКД, які вибрані з групи, що включає сальбутамол, левосальбутамол, тербуталін, пірбутерол, прокатерол, фенотерол, бітолтерол, ритодрин, метапротеренол або фармацевтично прийнятну сіль чи складний ефір зазначених сполук в енантіомерно чистій формі або у вигляді рацемічної суміші, або комбінацію двох чи більше з вказаних сполук. Переважно БАКД можуть являти собою сальбутамолу сульфат, сальбутамолу гемісульфат, левосальбутамолу сульфат, тербуталіну сульфат, пірбутеролу гідрохлорид, пірбутеролу ацетат, прокатеролу гідрохлорид, фенотеролу гідробромід, бітолтеролу мезилат, ритодрину гідрохлорид, метапротеренолу сульфат або комбінацію двох або більше з вказаних сполук. Також відомо, що в той час як бета-2-агоністи забезпечують ослаблення симптомів бронхоконстрикції у пацієнтів, другий компонент астми, а саме запалення, часто вимагає окремого лікування. Відповідно до цього, лікування зазначеного патологічного стану включає лікування з застосуванням стероїду. Лікування з застосуванням інгаляційного кортикостероїду вважається одним з найбільш сильних і ефективних способів терапії, у цей час існуючих для персистуючої астми. Таким чином, в іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу запропоновані композиції сухого порошку, що містять ТДМА в комбінації з інгаляційними кортикостероїдами, які вибрані з групи, що включає флутиказон, циклезонід, будесонід, мометазон, беклометазон, триамцинолон, флунізолід, дексаметазон або фармацевтично прийнятну сіль чи складний ефір вказаних сполук в енантіомерно чистій формі або у вигляді рацемічної суміші, або комбінацію двох чи більше з вказаних сполук. Переважно кортикостероїди можуть являти собою флутиказону пропіонат, флутиказону фуроат, циклезонід, будесонід, мометазону фуроат, беклометазону дипропіонат, триамцинолону ацетонід, флунізоліду ацетат, дексаметазону натрію фосфат або комбінація двох чи більше з вказаних сполук. 5 UA 115989 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Відповідно до вищенаведених переважних варіантів реалізації даного винаходу зазначені фармацевтичні композиції можуть додатково містити один або більше додаткових активних агентів, вибраних із бета-агоністів тривалої дії, бета-2-агоністів короткої дії, інгаляційних кортикостероїдів або комбінації двох чи більше з вказаних агентів. Таким чином, у переважному варіанті реалізації даного винаходу фармацевтичні композиції містять ТДМА та бета-агоністи тривалої дії, або містять ТДМА та бета-2-агоністи короткої дії, чи містять ТДМА й інгаляційні кортикостероїди, які докладно представлені вище. Автори даного винаходу також виявили, що деякі терапевтичні комбінації "три в одному", які додатково містять конкретні БАТД, БАКД і/або інгаляційні кортикостероїди, несподівано виявляють поліпшений, синергічний ефект з точки зору лікування бронхоконстрикції, запалення й утворення слизуватого секрету дихальних шляхів. Крім того, комбінована терапія "три в одному", запропонована відповідно до даного винаходу, являє собою комбінацію, надзвичайно зручну для пацієнта, що призводить до максимального дотримання пацієнтом режиму лікування та кращого контролю астми й хронічної обструктивної хвороби легенів, ніж у випадку відомих комбінацій або окремих способів терапії. Крім того, з сказаного вище повинно бути зрозуміло, що відповідні терапевтичні агенти комбінованих препаратів можуть бути введені одночасно в одному чи різних фармацевтичних складах, або окремо, або послідовно. Також повинно бути зрозуміло, що у випадку роздільного чи послідовного введення терапевтичні агенти, що вводяться пізніше, слід уводити пацієнтові протягом такого проміжку часу, щоб досягти або, більш конкретно, забезпечити оптимальні умови досягнення вищевказаного переважного синергічного терапевтичного ефекту комбінованого препарату, який присутній у фармацевтичному продукті згідно з даним винаходом. Таким чином, в іншому варіанті реалізації даного винаходу фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом містять антагоністи мускаринових рецепторів тривалої дії, бета-агоністи тривалої дії та бета-2-агоністи короткої дії, або містять антагоністи мускаринових рецепторів тривалої дії, бета-агоністи тривалої дії й інгаляційні кортикостероїди, або містять антагоністи мускаринових рецепторів тривалої дії, бета-2-агоністи короткої дії й інгаляційні кортикостероїди. Згідно з переважним варіантом реалізації даного винаходу терапевтично ефективну кількість зазначених фармацевтичних композицій вводять один раз на добу або вводять двічі на добу. Згідно з переважним варіантом реалізації даного винаходу фармацевтичні композиції застосовують для лікування респіраторних патологічних станів, вибраних із астми й хронічної обструктивної хвороби легенів та інших обструктивних захворювань дихальних шляхів. Зокрема, комбінації сполук згідно з даним винаходом підходять для застосування для лікування респіраторних захворювань і патологічних станів, що включають астму, гострий респіраторний дистрес-синдром, хронічне запалення легенів, бронхіт, хронічний бронхіт, хронічну обструктивну хворобу легенів (дихальних шляхів) і силікоз, або імунопатологічних захворювань і станів, що включають: алергійний риніт і хронічний синусит. Відповідно до іншого варіанта реалізації даного винаходу фармацевтичні композиції підходять для введення в ефективних кількостях окремо, послідовно або сумісно з вологонепроникною та високонепроникною запечатаною блістерною упаковкою або з капсулою. Зокрема, блістерна упаковка містить алюміній для запобігання потрапляння вологи, завдяки чому зберігається фракція дрібних частинок (ФДЧ) дози фармацевтичної композиції. Крім того, блістерна упоковка є високонепроникною упаковкою, захищеною від впливу вологи. Отже, блістерна упаковка не пропускає до дози фармацевтичної композиції навіть найменшої кількості води, і тим самим запобігається попадання вологи ззовні всередину ємності. В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу сухий порошок знаходиться в капсулі, яка може являти собою фармацевтично прийнятний природний або синтетичний полімер, такий як желатин або гідроксипропілметилцелюлоза. У переважному варіанті реалізації даного винаходу фармацевтичні композиції підходять для введення в ефективних кількостях окремо, послідовно або сумісно з пристроєм для інгаляції. Вказаний пристрій переважно являє собою інгалятор сухого порошку, що містить блістерну упаковку або капсулу, описану вище. В іншому варіанті реалізації даного винаходу пристрій, в якому фармацевтична композиція знаходиться у блістерній упаковці, містить щонайменше один стопорний механізм, що дозволяє зазначеному пристрою залишатися заблокованим в обох положеннях, у яких пристрій готовий для інгаляції, і кришка знаходиться у закритому положенні, а також дозволяє вказаному пристрою автоматично знову приводитися в робочий стан, коли кришка закрита. 6 UA 115989 C2 5 10 15 В іншому варіанті реалізації даний винахід відноситься до фармацевтичного набору, що містить ТДМА й один або більше додаткових активних агентів в окремих одиничних лікарських формах, причому зазначені форми підходять для введення в ефективних кількостях окремо, послідовно або сумісно з одним чи більше пристроями для інгаляції для введення ТДМА й одного або більше додаткових активних агентів, які являють собою БАТД, БАКД і/або інгаляційні кортикостероїди, докладно описані вище. В іншому варіанті реалізації даного винаходу спосіб одержання фармацевтичних композицій для інгаляції згідно з даним винаходом включає наступні етапи. Для одержання однорідної суміші в скляну ємність спочатку додають половину великих частинок лактози, потім добавляють дрібні частинки лактози та до зазначеної суміші добавляють активні інгредієнти, після чого перемішують у шейкері Turbula. Потім роблять відбір зазначеної суміші. Вказаний відбір не є подрібнюванням, метою зазначеного відбору є одержання однорідної суміші. Потім до вказаної відібраної суміші при перемішуванні додають інші великі частинки лактози. Готову порошкоподібну суміш також перемішують, а потім завантажують у блістернівпакування або капсули. Даний винахід також описаний з посиланням на наступні приклади. У наступних прикладах ТДМА мають відношення медіанного розміру частинок (d50) до d90 приблизно 0,50. Незважаючи на те, що вказані приклади не призначені для обмеження обсягу даного винаходу, їх слід розглядати у світлі опису, докладно представленого вище. 20 Приклад 1: Таблиця 1 Інгредієнти Тіотропій Дрібна лактоза Велика лактоза 25 Кількість, % (мас./мас.) 0,01–10,0 20,0–25,0 25,0–80,0 Розмір частинок тіотропія (мкм): d10:0,10–1,0 d50:1,0–3,0 d90:3,0–5,0 Розмір дрібних частинок лактози (мкм): d10:1,0–4,0 d50:4,0–7,0 d90:7,0–15,0 Розмір великих частинок лактози (мкм): d10:10–40 d50:40–75 d90:75–200 Приклад 2: Таблиця 2 Інгредієнти Тіотропій Дрібна лактоза Велика лактоза 30 35 Кількість, мг 0,018 Кількість, % (мас./мас.) 23,0 77,0 Розмір частинок тіотропія (мкм): d10:0,10–1,0 d50:1,0–3,0 d90:3,0–5,0 Розмір дрібних частинок лактози (мкм): d10:1,0–4,0 d50:4,0–7,0 d90:7,0–15,0 Розмір великих частинок лактози (мкм): d10:10–40 d50:40–75 d90:75–200 7 UA 115989 C2 Приклад 3: Таблиця 3 Інгредієнти Іпратропій Дрібна лактоза Велика лактоза 5 Кількість % (мас./мас.) 0,01–10,0 20,0–25,0 25,0–80,0 Розмір частинок іпратропія (мкм): d10:0,10–1,0 d50:1,0–3,0 d90:3,0–5,0 Розмір дрібних частинок лактози (мкм): d10:1,0–4,0 d50:4,0–7,0 d90:7,0–15,0 Розмір великих частинок лактози (мкм): d10:10–40 d50:40–75 d90:75–200 Приклад 4: Таблиця 4 Інгредієнти Глікопіроній Дрібна лактоза Велика лактоза Кількість % (мас./мас.) 0,01–10,0 20,0–25,0 25,0–80,0 10 15 Розмір частинок глікопіронія (мкм): d10:0,10–1,0 d50:1,0–3,0 d90:3,0–5,0 Розмір дрібних частинок лактози (мкм): d10:1,0–4,0 d50:4,0–7,0 d90:7,0–15,0 Розмір великих частинок лактози (мкм): d10:10–40 d50:40–75 d90:75–200 Приклад 5: Таблиця 5 Інгредієнти Даратропій Дрібна лактоза Велика лактоза 20 Кількість % (мас./мас.) 0,01–10,0 20,0–25,0 25,0–80,0 Розмір частинок даратропія (мкм): d10:0,10–1,0 d50:1,0–3,0 d90:3,0–5,0 Розмір дрібних частинок лактози (мкм): d10:1,0–4,0 d50:4,0–7,0 d90:7,0–15,0 Розмір великих частинок лактози (мкм): d10:10–40 d50:40–75 d90:75–200 25 8 UA 115989 C2 Приклад 6: Таблиця 6 Інгредієнти Окситропій Дрібна лактоза Велика лактоза 5 Кількість % (мас./мас.) 0,01–10,0 20,0–25,0 25,0–80,0 Розмір частинок окситропія (мкм): d10:0,10–1,0 d50:1,0–3,0 d90:3,0–5,0 Розмір дрібних частинок лактози (мкм): d10:1,0–4,0 d50:4,0–7,0 d90:7,0–15,0 Розмір великих частинок лактози (мкм): d10:10–40 d50:40–75 d90:75–200 10 Приклад 7: Таблиця 7 Інгредієнти Аклідиній Дрібна лактоза Велика лактоза 15 Кількість % (мас./мас.) 0,01–10,0 20,0–25,0 25,0–80,0 Розмір частинок аклідинія (мкм): d10:0,10–1,0 d50:1,0–3,0 d90:3,0–5,0 Розмір дрібних частинок лактози (мкм): d10:1,0–4,0 d50:4,0–7,0 d90:7,0–15,0 Розмір великих частинок лактози (мкм): d10:10–40 d50:40–75 d90:75–200 Приклад 8: Таблиця 8 Інгредієнти ТДМА БАТД Дрібна лактоза Велика лактоза 20 Кількість % (мас./мас.) 0,01–10,0 0,01–10,0 20,0–25,0 25,0–80,0 Розмір частинок: ТДМА (мкм): d10:0,10–1,0 d50:1,0–3,0 d90:3,0–5,0 БАТД (мкм): d10:0,10–1,0 d50:1,0–3,0 d90:3,0–5,0 дрібна лактоза (мкм): d10:1,0–4,0 d50:4,0–7,0 d90:7,0–15,0 велика лактоза (мкм): d10:10–40 d50:40–75 d90:75–200 25 9 UA 115989 C2 Приклад 9: Таблиця 9 Інгредієнти ТДМА БАКД Дрібна лактоза Велика лактоза 5 Кількість % (мас./мас.) 0,01–10,0 0,01–10,0 20,0–25,0 25,0–80,0 Розмір частинок: ТДМА (мкм): d10:0,10–1,0 d50:1,0–3,0 d90:3,0–5,0 БАКД (мкм): d10:0,10–1,0 d50:1,0–3,0 d90:3,0–5,0 дрібна лактоза (мкм): d10:1,0–4,0 d50:4,0–7,0 d90:7,0–15,0 велика лактоза (мкм): d10:10–40 d50:40–75 d90:75–200 Приклад 10: Таблиця 10 Інгредієнти ТДМА Кортикостероїди Дрібна лактоза Велика лактоза 10 Кількість % (мас./мас.) 0,01–10,0 0,01–10,0 20,0–25,0 25,0–80,0 Розмір частинок: ТДМА (мкм): d10:0,10–1,0 d50:1,0–3,0 d90:3,0–5,0 кортикостероїди (мкм): d10:0,10–1,0 d50:1,0–3,0 d90:3,0–5,0 дрібна лактоза (мкм): d10:1,0–4,0 d50:4,0–7,0 d90:7,0–15,0 велика лактоза (мкм): d10:10–40 d50:40–75 d90:75–200 15 Приклад 11: Таблиця 11 Інгредієнти ТДМА БАТД БАКД Дрібна лактоза Велика лактоза 20 Кількість % (мас./мас.) 0,01–10,0 0,01–10,0 0,01–10,0 20,0–25,0 25,0–80,0 Розмір частинок: ТДМА (мкм): d10:0,1–1,0 d50:1,0–3,0 d90:3,0–5,0 БАТД (мкм): d10:0,10–1,0 d50:1,0–3,0 d90:3,0–5,0 БАКД (мкм): d10:0,10–1,0 d50:1,0–3,0 d90:3,0–5,0 дрібна лактоза (мкм): d10:1,0–4,0 d50:4,0–7,0 d90:7,0–15,0 велика лактоза (мкм): d10:10–40 d50:40–75 d90:75–200 10 UA 115989 C2 Приклад 12: Таблиця 12 Інгредієнти ТДМА БАТД Кортикостероїди Дрібна лактоза Велика лактоза 5 Кількість % (мас./мас.) 0,01–10,0 0,01–10,0 0,01–10,0 20,0–25,0 25,0–80,0 Розмір частинок: ТДМА (мкм): d10:0,1–1,0 d50:1,0–3,0 d90:3,0–5,0 БАТД (мкм): d10:0,10–1,0 d50:1,0–3,0 d90:3,0–5,0 кортикостероїди (мкм): d10:0,10–1,0 d50:1,0–3,0 d90:3,0–5,0 дрібна лактоза (мкм): d10:1,0–4,0 d50:4,0–7,0 d90:7,0–15,0 велика лактоза (мкм): d10:10–40 d50:40–75 d90:75–200 10 Приклад 13: Таблиця 13 Інгредієнти ТДМА БАКД Кортикостероїди Дрібна лактоза Велика лактоза 15 Кількість % (мас./мас.) 0,01–10,0 0,01–10,0 0,01–10,0 20,0–25,0 25,0–80,0 Розмір частинок: ТДМА (мкм): d10:0,1–1,0 d50:1,0–3,0 d90:3,0–5,0 БАКД (мкм): d10:0,10–1,0 d50:1,0–3,0 d90:3,0– 5,0 кортикостероїди (мкм): d10:0,10–1,0 d50:1,0–3,0 d90:3,0–5,0 дрібна лактоза (мкм): d10:1,0–4,0 d50:4,0–7,0 d90:7,0–15,0 велика лактоза (мкм): d10:10–40 d50:40–75 d90:75–200 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 25 30 35 1. Фармацевтична композиція для інгаляції, що містить антагоністи мускаринових рецепторів тривалої дії (ТДМА) у формі сухого порошку в суміші з фармацевтично прийнятним носієм, який містить суміш дрібних частинок, що мають середній за обсягом (d50) розмір від 1,0 до 10,0 мкм, з великими частинками, що мають середній за обсягом (d50) розмір від 10,0 до 100,0 мкм, причому кількість дрібних частинок становить щонайменше 20 % щодо маси загальної кількості носія. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що кількість дрібних частинок становить від 20 до 30 %, переважно від 20 до 25 %, щодо маси загальної кількості носія. 3. Фармацевтична композиція за пп. 1-2, яка відрізняється тим, що кількість дрібних частинок дорівнює або становить щонайменше 23 % щодо маси загальної кількості носія. 4. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що масове відношення дрібних частинок до великих частинок становить 0,01-0,60 за масою. 5. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що дрібні частинки зазначеного фармацевтично прийнятного носія мають середній за обсягом (d50) розмір від 1,0 до 7,0 мкм, переважно від 4,0 до 7,0 мкм, а великі частинки мають середній за обсягом (d50) розмір від 10,0 до 75,0 мкм, переважно від 40,0 до 75,0 мкм. 6. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний носій вибраний з групи, яка включає лактозу, маніт, висушений 11 UA 115989 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розпиленням маніт, глюкозу, арабінозу, трегалозу, целобіозу, сорбіт, мальтит, ксиліт, сахарозу, мальтозу, декстран або комбінацію двох чи більше з вказаних сполук. 7. Фармацевтична композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний носій переважно являє собою лактозу або глюкозу, або маніт, або висушений розпиленням маніт, або суміші зазначених сполук. 8. Фармацевтична композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний носій переважно являє собою суміш лактози й маніту. 9. Фармацевтична композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний носій переважно являє собою суміш лактози й глюкози. 10. Фармацевтична композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний носій переважно являє собою суміш маніту й глюкози. 11. Фармацевтична композиція за п. 1 і будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що середній за обсягом розмір частинок (d50) ТДМА становить 0,10-5,0 мкм. 12. Фармацевтична композиція за п. 1 і будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що ТДМА вибрані з групи, яка включає тіотропій, глікопіроній, іпратропій, аклідиній, окситропій, даратропій або фармацевтично прийнятну сіль чи складний ефір зазначених сполук, або зазначені сполуки в енантіомерно чистій формі або у вигляді рацемічної суміші, або комбінацію двох чи більше з вказаних сполук. 13. Фармацевтична композиція за п. 12, яка відрізняється тим, що ТДМА являє собою тіотропій або його фармацевтично прийнятну сіль чи складний ефір, або зазначені сполуки в енантіомерно чистій формі або у вигляді рацемічної суміші. 14. Фармацевтична композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що тіотропій знаходиться у формі його хлориду, броміду, йодиду, метансульфонату, пара-толуолсульфонату або метилсульфату, переважно у формі броміду. 15. Фармацевтична композиція за п. 1, що додатково містить один або більше додаткових активних агентів, вибраних із бета-агоністів тривалої дії, бета-2-агоністів короткої дії, кортикостероїдів або комбінації двох чи більше з вказаних агентів. 16. Фармацевтична композиція за п. 15, що містить ТДМА та бета-агоністи тривалої дії. 17. Фармацевтична композиція за п. 15, що містить ТДМА та бета-2-агоністи короткої дії. 18. Фармацевтична композиція за п. 15, що містить ТДМА та кортикостероїди. 19. Фармацевтична композиція за п. 15, яка відрізняється тим, що бета-агоністи тривалої дії вибрані з групи, яка включає салметерол, формотерол, арформотерол, індакатерол, олодатерол, вілантерол, кармотерол, бамбутерол або фармацевтично прийнятну сіль чи складний ефір зазначених сполук, або зазначені сполуки в енантіомерно чистій формі у вигляді рацемічної суміші або комбінацію двох чи більше з вказаних сполук. 20. Фармацевтична композиція за п. 15, яка відрізняється тим, що бета-2-агоністи короткої дії вибрані з групи, яка включає сальбутамол, левосальбутамол, тербуталін, пірбутерол, прокатерол, фенотерол, бітолтерол, ритодрин, метапротеренол або фармацевтично прийнятну сіль чи складний ефір зазначених сполук, або зазначені сполуки в енантіомерно чистій формі, або у вигляді рацемічної суміші, або комбінацію двох чи більше з вказаних сполук. 21. Фармацевтична композиція за п. 15, яка відрізняється тим, що кортикостероїди вибрані з групи, яка включає флутиказон, циклезонід, будесонід, мометазон, беклометазон, триамцинолон, флунізолід, дексаметазон або фармацевтично прийнятну сіль чи складний ефір зазначених сполук, або зазначені сполуки в енантіомерно чистій формі, або у вигляді рацемічної суміші, або комбінацію двох чи більше з вказаних сполук. 22. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що терапевтично ефективну кількість зазначеної фармацевтичної композиції вводять один раз на добу або двічі на добу. 23. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вказана фармацевтична композиція знаходиться у вологонепроникній та високонепроникній запечатаній блістерній упаковці. 24. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вказана фармацевтична композиція знаходиться у капсулі. 25. Фармацевтична композиція за п. 23 або 24, яка відрізняється тим, що вказана фармацевтична композиція підходить для введення порошковим інгаляторним пристроєм. 26. Фармацевтична композиція за п. 23, яка відрізняється тим, що зазначений пристрій для інгаляції сухого порошку містить щонайменше один стопорний механізм, який дозволяє пристрою залишатися заблокованим в обох положеннях, у яких пристрій готовий для інгаляції, і кришка знаходиться у закритому положенні, і додатково дозволяє пристрою автоматично знову приводитися в робочий стан, коли кришка закрита. 12 UA 115989 C2 5 27. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким із попередніх пунктів для лікування респіраторного патологічного стану, вибраного з астми та хронічної обструктивної хвороби легенів й інших обструктивних захворювань дихальних шляхів. 28. Фармацевтичний набір для інгаляції, що містить фармацевтичну композицію за будь-яким із пп. 1-14 й один або більше додаткових активних агентів, вибраних із бета-агоністів тривалої дії, бета-2-агоністів короткої дії, кортикостероїдів або комбінації двох чи більше з вказаних агентів, в окремих одиничних лікарських формах, при цьому зазначені форми підходять для введення в ефективних кількостях окремо, послідовно або сумісно за допомогою інгаляторних пристроїв для введення фармацевтичної композиції й одного або більше додаткових активних агентів. 10 Комп’ютерна верстка О. Гергіль Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 13