Композиція у вигляді сухого порошку, яка містить кортикостероїд та бета-адренергічний препарат, для інгаляції

Реферат: Винахід стосується композиції сухого порошку для використання в інгаляторах сухого порошку (ІСП), що містить: а) фракцію дрібних частинок, виготовлену з суміші, що складається з від 90 до 99,5 відсотків за масою частинок моногідрату альфа-лактози та від 0,5 до 10 відсотків за масою стеарату магнію, зазначена суміш має масовий середній діаметр менше ніж 20 мкм; б) фракцію крупних частинок, що складається з моногідрату альфа-лактози, що має масовий середній діаметр, рівний або вище ніж 175 мкм, в якій співвідношення між дрібними частинками та крупними частинками знаходяться в діапазоні від 2:98 до 20:80 відсотків по масі; і в1) дигідрат фумарату формотеролу у вигляді мікронізованих частинок; в2) дипропіонат беклометазону (ДПБ) у вигляді мікронізованих частинок, де і) не більше 10 % частинок зазначеного ДПБ (d(v,0,1)) мають об'ємний діаметр менше ніж 0,6 мкм, іі) не більше 50 % зазначених частинок (d(v,0,5)) мають об'ємний діаметр в діапазоні від 1,5 мкм до 2,0 мкм; та ііі) щонайменше 90 % зазначених частинок (d(v,0,9)) мають об'ємний діаметр нижче ніж 4,7 мкм, та де зазначені частинки ДПБ додатково характеризуються інтервалом розміру частинок, визначеним як [d(v,0,9)-d(v,0,1)]/d(v,0,5), що становить від 1,2 до 2,2, та питомою площею 2 поверхні в діапазоні від 5,5 до 7,0 м /г. UA 115543 C2 (12) UA 115543 C2 UA 115543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки Цей винахід відноситься до композиції для інгаляції з допомогою інгаляторів сухого порошку. Зокрема, даний винахід відноситься до сухої порошкової композиції, що містить суміш кортикостероїду та бета2-адренергічного препарату, способу її одержання та терапевтичного використання. Передумови створення винаходу Активні речовини, що звичайно вводяться при вдиханні, включають в себе бронхо-літики, такі як бета-2 адренорецепторні агоністи і антихолінергічні засоби, (адрено) кортикостероїди, антиалергічні та інші активні інгредієнти, які можуть бути ефективно введені шляхом інгаляції, тим самим збільшуючи терапевтичний індекс і зменшуючи побічні ефекти активного матеріалу. Формотерол, тобто 2'-гідрокcи-5'-[(RS)-1-гідрокcи-2 {[(RS)-p-метокси-α- метілфенетіл] аміно} етил] форманіліда, зокрема його сіль фумарової кислоти (далі позначається як СФК), є добре відомий агоніст бета-2 адренергичний рецептор, який в даний час клінічно використовується при лікуванні бронхіальної астми, хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ) і споріднених розладів. Дипропіонат беклометазону (ДПБ) є потужним протизапальним стероїдом, названий (8S,9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16S, 17R)-9-xлopo-11-гідрокси-10,13,16-триметил-3-оксо-17-[2(пропіонилокси)ацетил]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[α] фенантрен-17-іл пропіонат, доступний в широкому ряді торгових брендів для профілактики та/або лікування запальних респіраторних захворювань. В даний час на ринку існує препарат для інгаляторів дозованих порцій під тиском (ІДПТ), що містить в суміші обидва активних інгредієнта, розчинених в суміші гидрофто-ралкану -134а та етанолу як співрозчиннику. Він був згаданий в літературі як СФК / ДПБ екстра-дрібна композиція. Зазначений препарат забезпечує високе відкладення на легенях та рівномірний розподіл по всьому бронхіальному дереві і характеризується тим, що здатний забезпечити високу доставку фракцій частинок, що мають діаметр менше або дорівнюють 1,1 мкм. Зокрема, при приведенні в дію інгалятора, це призводить до збільшення фракції, що вдихається, близько 40 %, та фракції частинок, що мають діаметр, рівний або менше, ніж 1,1 мкм, приблизно 12 % для обох активних інгредієнтів. Основна перевага вказаного складу полягає у поліпшенні проникнення у бронхіоло альвеолярну дистальну частину дихального дерева, в якому, як відомо, запалення відіграє важливу роль в спонтанних загостреннях симптомів астми і в якому відомо, що щільність бета-2 адренергічних рецепторів особливо висока. Однак, незважаючи на їх популярність, композиція для ІДПТ може мати деякі недоліки, зокрема, у літніх пацієнтів і дітей, в основному у зв'язку з їх труднощами у синхронізації спрацьовування пристрою при вдиханні. Інгалятори сухого порошку (ІСП) представляють собою важливу альтернативу ІДПТ для введення ліків у дихальні шляхи. З іншого боку, препарати, призначені для інгаляції у вигляді сухих порошків, повинні бути використані у вигляді мікронізованих частинок. їх об'ємний вміст може служити перешкодою для розробки композиції, терапевтично еквівалентній тій, де лікарські препарати поставляються у вигляді рідких крапель. В WO 01/78693 наведена композиція сухого порошку, що містить в суміші формотерол та ДПБ в якості активного інгредієнта, та в якості носія - фракцію крупних частинок і фракцію дрібних частинок наповнювача, та стеарат магнію. В цій композиції фракція ДПБ, що вдихається, становить близько 40 %, в той час як фракція формотеролу становить близько 47 %. Зовсім недавно Маріотті та ін. (Mariotti et al) (Європейське Респіраторне Товариство, Щорічний конгресе, що відбувся в Амстердамі, 24-28 вересня, 2011 p.), представив дані про СФК / ДПБ препарату сухого порошку, який має фракцію, що вдихається, близько 70 % для обох активних інгредієнтів. Тому задачею цьоого винаходу є створення порошкоподібної композиції для ІСП, що включає в себе в суміші фумарат формотеролу і ДПБ для подолання зазначених вище проблем і, зокрема, щоб створити порошкоподібний препарат, що має терапевтичні характеристики, відповідні препарату ІДПТ у вигляді розчину. Задача вирішується шляхом розробки даного винаходу. Короткий опис суті винаходу Винахід направлений на створення сухого порошку для використання в інгаляторах сухого порошку (ІСП), що включає в себе: 1 UA 115543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 а) фракцію дрібних частинок з суміші, що складається з 90 до 99,5 відсотків за масою частинок фізиологічно прийнятним наповнювачем і від 0,5 до 10 відсотків за масою стеарату магнію, зазначена суміш має масовий середній діаметр розподілення частинок менше, ніж 20 мкм; б) фракцію крупних частинок, що складається з фізиологічно прийнятного наповнювача, що має масовий середній діаметр, рівний або більше, ніж 100 мкм, в якому співвідношення між дрібними частинками і крупними частинками знаходиться між 1: 99 і 30:70 відсотків за масою; і в) дигідрат фумарату формотеролу в суміші з дипропіонатом беклометазону (ДПБ) як активного інгредієнта, обидва у вигляді мікронізованих частинок; в якому і) не більше 10 % зазначених частинок ДПБ мають діаметр менше, ніж 0,6 мкм, іі) не більше 50 % зазначених частинок мають діаметр в діапазоні між 1,5 мкм і 2,0 мкм; та ііі) щонайменше 90 % зазначених частинок мають діаметр менше 4,7 мкм. В другому аспекті даний винахід відноситься до способу отримання сухої порошкоподібної композиції винаходу, що включає в себе стадію змішування частинок носія з активними інгредієнтами. У третьому аспекті даний винахід відноситься до інгалятору сухого порошку, наповненого вищенаведеним сухим порошком. В четвертому аспекті даний винахід відноситься до препарату, що заявляється, для використання в профілактиці та / або лікуванні запального або обструктивного захворювання дихальних шляхів, таких як астма або хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ). В п'ятому аспекті даний винахід відноситься до способу профілактики та / або лікування запального або обструктивного захворювання дихальних шляхів, такого як астма або хронічна обструктивна хвороба легень (ХОЗЛ), який містить введення ефективної кількості композиції винаходу шляхом інгаляції. У шостому аспекті даний винахід відноситься до застосування заявленого препарату у виробництві лікарського засобу для профілактики та / або лікування запального або обструктивного захворювання дихальних шляхів, такого як астма або хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ). Визначення Під терміном "фізиологічно прийнятний" мається на увазі безпечні фармакологічно інертні речовини. Під "терапевтично ефективною щоденною дозою" мається на увазі кількість активного інгредієнта, що вводиться шляхом інгаляції при приведенні в дію інгалятора. Вказана добова доза може бути доставлена за одне або кілька спрацьовувань (пострілів або затяжок) інгалятора. Під терміном "дрібні частинки" маються на увазі частинки, що мають розмір до декількох десятих часток мікрона. Під терміном "мікронізована" мається на увазі речовина, що має розмір декількох мікрон. Під терміном "крупні" маються на увазі частинки, що мають розмір одного або декількох сотень мікрон. В загальних рисах розмір частинок кількісно визначають шляхом вимірювання методом лазерної дифракції характерного еквівалентного діаметру сфери, відомого як об'ємний діаметр. Розмір частинок також може бути визначений вимірююванням масового діаметру за допомогою відповідних відомих інструментів, таких, як, наприклад, аналізатор сита. Об'ємний діаметр (ОД) пов'язаний з масовим діаметром (МД) щільністю частинок (припускаючи, що розмір частинок не залежить від щільності). В даній заявці розмір частинок активних інгредієнтів виражено в термінах об'ємного діаметра, у той час як розмір частинок допоміжної речовини виражається в одиницях масового діаметру. Частинки мають нормальний (Гаусовий) розподіл, який визначений в термінах об'ємного або масового середнього діаметру (ОСД або МСД), який відповідає об'ємному або масовому діаметру 50 відсотків за масою частинок і, необов'язково, в термінах об'ємного або масового діаметру 10 % та 90 % частинок, відповідно. Інший загальний підхід для визначеня розподілу розміру частинок полягає у врахуванні трьох значень: і) об'ємний середній діаметр розподілу d (v, 0,5), який є об'ємним діаметром, в якому 50 % розподілу є вище цього значення, а 50 % нижче; іі) d (v, 0,9), де 90 % об'ємного розподілу є нижче цього значення; ііі) d (v, 0,1), де 10 % від об'ємного розподілу є нижче цього значення. Інтервалом (Span) є ширина розподілу на основі 10 %, 50 % і 90 % квантилей і розраховується за формулою. 2 UA 115543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Після аерозолізації розмір частинок виражається масовим аеродинамічним діаметром (МАД), а розподіл частинок за розмірами як аеродинамічний діаметр (ММАД). МАД вказує на здатність частинок транспортуватись у зваженому стані в потоці повітря. ММАД відповідає масовому аеродинамічному діаметру 50 відсотків частинок по масі. Термін "жорсткі гранули" відноситься до сферичних або напівсферичних одиниць, сердечник яких виконаний з крупних частинок наповнювача. Термін "сфероїзація" відноситься до процесу округлення частинок, яке відбувається під час обробки. Термін "гарна текучість" відноситься до композиції, яка легко обробляється в процесі виробництва і здатна забезпечити точну і репродуктивну доставку терапевтично ефективної дози. Характеристики потоку можуть бути оцінені за допомогою різних тестів, таких як кут природного укосу, індекс Kappa (Carr), співвідношення Хаузнера (Hausner) або швидкість потоку через отвір. В контексті цієї заявки властивості плинності були випробувані шляхом вимірювання швидкості потоку через отвір відповідно до методів, описаних в Європейській Фармакопеї в (Eur. Ph). 7,3, 7-е видання. Вираз "гарна гомогенність" відноситься до композиції, в якій після змішування однорідність розподілу активного інгредієнта, яка виражена у вигляді коефіцієнта варіації (KB), також відомого як відносне стандартне відхилення (ВСВ), становить менше 2,5 %, і переважно дорівнює або менше, ніж 1,5 %. Вираз "вдихувана фракція" відноситься до показника відсотку активних частинок, які досягли глибоких легеней у пацієнта. Вдихувана фракція, яка також називається дрібною фракцією частинок (ФДЧ), оцінюється за допомогою підходящого in vitro апарату, такого як каскадного імпактора Андерсена (КІА), Багатоступінчастого рідинного імпінгера (БСРІ) або Імпактора наступного покоління (ІНП), переважно шляхом КІА, відповідно до процедур, описаних у загальних Pharmacopoeias, зокрема в European Pharmacopeia (Eur. Ph.) 7.3, 7-е видання. Вона розраховується як відсоткове відношення між масою дрібних частинок (раніше - дозою дрібних частинок) та доставленою дозою Доставлена доза розраховується виходячи з кумулятивного осадження в пристрої, в той час як масу дрібних частинок розраховують по осадженню частинок, що мають діаметр