Фармацевтична композиція, що містить 2(1н)-хінолінонову похідну b2-агоністів тривалої дії у інгаляторі під тиском з мірним дозуванням, та спосіб її одержання

1. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), її стереоізомер, фармацевтично прийнятну сіль або сольват C2 2 (19) 1 3 80695 4 8. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що її виражене pH становить від 2,8 до 4,0. 9. Фармацевтична композиція за п. 7 або 8, яка відрізняє ться тим, що її виражене pH коригують доданням неорганічної кислоти. 10. Фармацевтична композиція за п. 9, яка відрізняє ться тим, що неорганічну кислоту вибирають з групи, яку утворюють гідрохлоpна, нітрогенна і фосфоpна кислоти. 11. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що пропелент включає один або більше гідрофлуоралканів (HFA), вибраних з групи, яку складають HFA 134а і HFA 227. 12. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що співрозчинник вибирають з групи, яку складають нижчий алкіл(С 1-С4)-спирти, поліоли, поліалкіленгліколі, похідні (полі)алкоксилу і їх комбінації. 13. Фармацевтична композиція за п. 12, яка відрізняє ться тим, що співрозчинником є етанол. 14. Фармацевтична композиція за п. 13, яка відрізняє ться тим, що вміст етанолу становить від 5 % до 30 % (за масою). 15. Фармацевтична композиція за п. 14, яка відрізняє ться тим, що вміст етанолу становить від 10 % до 20 % (за масою). 16. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що нею заповнюють каністру, у якій вся внутрішня металева поверхня або її частина має інертне органічне покриття. 17. Фармацевтична композиція за п. 16, яка відрізняє ться тим, що покриття каністри вибране з групи, яку складають епоксифенольні смоли, перфлуоралкоксіалкан, перфлуоралкоксіалкілен, перфлуоралкілени, наприклад, політетрафлуоретилен, флуорований етиленпропілен, поліетерсульфон і співполімер флуорованого етилен-пропілен-поліетерсульфону. 18. Фармацевтична композиція за п. 17, яка відрізняє ться тим, що інертним органічним покриттям є політетрафлуоретилен. 19. Фармацевтична композиція за будь-яким одним з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що додатково містить додатковий активний інгредієнт, вибраний з класу стероїдів, який містить дипропіонат беклометазону, флунісолід, фуроат мометазону, пропіопат флутиказону, циклесонід, будесонід і його 22R-епімер або такі антихолінергічні атропіноподібні похідні, як бромід іпратропію, бромід окситропію, бромід тіотропію або інгібітор фосфодіестерази. 20. Спосіб одержання композиції за будь-яким з пп. 1-18, який включає: a) приготування розчину одного або більше активних інгредієнтів в одному або більше співрозчинниках; b) як варіант, додання заздалегідь визначеної кількості води та/або коригування pH розчину; c) заповнення пристрою зазначеним розчином; а) опресовування клапанів і газування; е) додання пропеленту, що містить гідрофлуоралкан (HFA). Астма є хворобою, яка стає частішою і є найбільш поширеною дитячою хворобою. Її можна розпізнати за рецидивною задишкою і перемежованими утрудненням проходження повітря. Незважаючи на певний прогрес у її розумінні, ця патологія залишається малозрозумілою і часто погано лікованою. Раніше контракцію гладких м'я зів дихальних шляхів розглядали як найважливіший прояв астми. Зараз погляд на астму змінили, виходячи з того факту, що астма є хронічною запальною хворобою. Неконтрольоване запалення дихальних шляхів веде до пошкодження слизової і до структурних змін, наслідком яких є незворотне звуження дихальних шляхів і фіброз тканини легенів. Тому терапія має бути спрямована на контроль симптомів для забезпечення, наскільки можливо, нормального життя і створення основи для лікування запалення, що є причиною хвороби. Іншою респіраторною хворобою, що постійно частішає у всьому світі, є хронічно обструктивна легенева хвороба (ХОЛХ). Більшість пацієнтів з ХОЛХ захворюють через куріння сигарет. Згідно з тенденціями куріння у світі, можна чекати що у 2020 році воно стане п'ятою за важливістю причиною інвалідності [Leckie Μ et al Exp Оріп Invest Drugs 2000, 9, 3-23]. ХОЛХ визначають як хворобливий стан, що характеризується наявністю обструкції дихальних шляхів, викликаної хронічним бронхітом або емфіземою. Хронічний бронхіт характеризується надмірною секрецією бронхіального слизу, а емфізема - ненормальним постійним збільшенням повітряних проміжків, віддалених від термінальної бронхіоли, яке супроводжується руйнуванням їх стінок без помітного фіброзу. (American Toracic Society). Кожний з станів розглядають як окрему хворобу. Хронічний обструктивний бронхіоліт викликається обструкцією периферійних дихальних шляхів внаслідок запалення у бронхіолах. Агоністи β2-адренорецептора були основою лікування астми протягом багатьох років завдяки їх прямій бронхорозширювальній дії. Попередні дослідження також показали, що β2-агоністи мають потужний антизапальний потенціал, який проявляється, наприклад, через інгібування вивільнення викликаючих запалення цитокінів. Ліки першого покоління, наприклад, сальбутамол або фенотерол, характеризуються порівняно малою тривалістю дії, що розглядалось як вада, особливо для пацієнтів з нічною астмою. 5 80695 Крим того, їх дія на ХОЛХ є обмеженою, оскільки ця хвороба пов'язана з незворотною обструкцією дихальних шляхів. Поява β2-агоністів більш тривалої дії, наприклад, формотеролу, сальметеролу і ТА 2005, була проголошена як значне нове досягнення у лікуванні астми. Згідно з деякими авторами, β2-агоністи тривалої дії (АТД) можуть мати сильну антизапальну активність in vi vo [Johnson M Clin Εxp Allergy 1992, 22, 177-181; Stelmach I et al Ann Allergy Asthma Immunol 2002, 89, 67-73]. Ці ліки є новим цікавим варіантом також для пацієнтів з ХОЛХ, оскільки, як було показано, вони значно поліпшують функцію легенів і контроль симптомів. β2-адренергічні агоністи можуть також стимулювати прозорість альвеолярної рідини у деяких тварин і у ex vi vo щурів і легенях людини. З огляду на ці відкриття, терапія за допомогою бетаадренергічного агоніста була запропонована як можливий засіб прискорення розсмоктування легеневого набряку при pulmonary oedema у пацієнтів з гострим набряком легенів [Sacuma Τ et al Am J Respir Crit Care Med 1997, 155, 506-512]. Лікування β2-агоністами може також підвищити секрецію сурфактанту і, можливо, давати антизапальну дію, допомагаючи цим відновити проникність легеневих судин [Ware L et al New Eng. J Med 2000, 342, 1334-1349]. Ліки, призначені для лікування легеневих хвороб, наприклад, астми і ХОЛХ вводять у легені інгаляцією аерозолю через рот і горло, завдяки чому лікувальна речовина досягає легенів. Вони можуть бути введені як водна або водоспиртова композиція розпилювачем у вигляді сухого порошку за допомогою інгалятора сухого порошку або у галогенованому гідрокарбоновому пропеленті. Базовані на пропелентах системи вимагають застосування придатних герметизованих під тиском інгаляторів з мірним дозуванням (ПМД), які після активування вивільняють відмірену дозу ліків. Відповідні композиції можуть мати форму розчинів або суспензій. Композиції-розчини на відміну від суспензій не створюють проблем, пов'язаних з фізичною стабільністю суспендованих частинок, і тому забезпечують більшу однорідність і повторюваність доз. Щодо пропелентів, гідрофлуоралкани (HFA), відомі також як гідрофлуоркарбони (HFC) (відомі також як фреони, CFC), які протягом років вважались найкращими аерозольними про-пелентами для фармацевтичного застосування, беруть участь у руйнуванні озонового шару, і тому їх використання було заборонено. Зокрема, 1,1,1,2тетрафлуоретан (HFA 134а) і 1,1,1,2,3,3,3гептафлуорпропан (HFA 227) розглядаються як найкращі кандидати для не-CFC пропелентів, і були описані численні фармацевтичні аерозольні композиції, з якими використовуються такі HFAпропелентні системи. При розробці терапевтичного аерозолю розподіл аеродинамічних розмірів вдихнутих частинок є найважливішою змінною для визначення розміру краплинок або частинок, що осаджуються у легенях пацієнта; тобто цим 6 визначається успіх або неуспіх введення ліків [див. P. Byron, "Aerosol Formulation, Generation and Delivery Using Nonmetered Systems", Respiratory Drug Delivery, 144-151,144 (CRC Press, 1989)]. Отже, передумовою створення терапевтичного аерозолю є визначення бажаного розміру частинок. Коли композиція має форму суспензії, розмір частинок хмарки визначається, головним чином, розміром частинок суспендованих ліків, який визначається процесом перемелювання/подрібнення. Коли композиція має форму розчину, волюметричний внесок суспендованих частинок ліків є нульовим і тому створюються хмарки значно тонших краплинок рідини згідно з концентрацією ліків у розчині. Частинки твердої речовини і/або краплинки у аерозольній композиції можуть характеризуватись як їх аеродинамічний діаметр медіани мас (АДМС), тобто діаметр, навколо якого аеродинамічні діаметри мас розподіляються рівномірно. Осадження частинок у легенях залежить у значній мірі від трьох фізичних механізмів. і) ударності, функції інертності; іі) осадження, зумовленого гравітацією; і ііі) дифузії, зумовленої броунівським рухом тонких субмікронних (