Дифузійно-осмотична фармацевтична система з регульованим виділенням ліків (варіанти)

1. Ди ффузионно-осмоти ческая фармацев тическая система с ре гулир уемым выделением лекар ства в ви де табле тки , включа ющая по лимерное пленочное покрытие, однослойн ую сердцевину, содержащую терапевтически актив ный а ген т и ги дро фи льный полимер, при этом она имее т по мень шей мере о дно о тверсти е в части пленочного покрытия, на ходя щееся в кон так те с сер дце вино й , о тли ча ющая ся тем , что она включае т аммонийметакрила тный сополи мер в качестве ма териала покрытия и оксипро пилметилцеллюлоз у в каче стве ги дро фильного полимера. 2. Система по п.1, отличающаяся тем, что она включает в себя аммонийметакрилатное сополимерное пленочное покрытие в количестве 3-25 мг/см 2 поверхности сердцевины фармацевтической системы. 3 Система по п. 1, отличающаяся тем. что она включает в себя 5-30 мае % оксипроп ил мети л целлюлозы соответственно от массы сердцевины или слоя в сердцевине таблетки. 4. Система по п. 1. отличающаяся тем, что в качестве материала покрытия она включает в себя аммонийметакрилатный сополимер, содержащий 1 мол.ч. этилакрилатных, 2 мол.ч. метил метакрилатных и 0,1-0,2 мол.ч. триметиламмонийэтилметакрилатных звеньев, с относительной мол.м. 100000-200000 . 5. Система по п.4 , о тли ча ющаяся тем, что в ка честве материала покрытия она включает в себя смесь в соотношении от 1.10 до 10:1 между аммонийметакрилатным сополимером с относительной мол.м 150000. содержащим 1 мол ч. этилакрилатных, 2 мол.ч. метилметакрила тны х и . 0 ,1 мол.ч. триметиламмонийэтилметакрилатных звеньев, и аммонийметакрилатным сополимером с о тно сите льной мол.м . 150000 , содержа щим 2 мол.ч. метилметакрилатных, 1 мол.ч. этилакрилатных и 0,2 мол.ч. триметиламмонийэтилметакрилатных звеньев. 6. Система по п.1 , о тли ча ющаяся тем, что в ка честве ги дро фильного полимера она включае т в себя оксип рол ил метил целлюлозу, содержащую 20 • 30 мас.% метокси гр упп и 5-12 мас.% оксип рспильных групп, вязкость 2%-ного водного раствора которой составляет 3-100000 сП. 7. Си стема по п .1 , о тлича ющая ся тем , что она включае т в себя одно слойн ую сер дце вин у таб летки , содержа щую те рапевти чески акти вный аген т, 5-30 мас.% оксипропилме тилце ллюлозы, не более 90 мас.% наполнительного материала , не более 5 мас.% связ ующе го ма териа ла и не более 5 мас.% смазывающей до бавки о т общей массы сердце вины табле тки без покрытия , из го то вленной пре ссо вани ем, и 3 - 25 м г аммонийметакрилатного сополимерного плено чного пок рытия на 1 см 2 повер хно сти , причем в этом пок р ы тии п редусм о тре но о дно и ли неск олько о т верстий пло щадью 0,01 1 ,0 мм 2 в поперечном сечении. 8. Диффузионно-осмотическая фармацевти чес кая си стема с ре гулир уемым вы делени ем ле карства в виде табле тки, включающая полимер ное пленочное покрытие , двухслойн ую сердце вин у, со держащую терапевти чески акти вный агент и гидро фи льный полимер в первом слое и гидро фильный полимер во втором слое, при этом он а имее т по мень шей мере о дно о твер с тие в части п леночно го покры тия, на ходя ще еся в контак те с сердцевинным слоем, со держащим терапевти чески акти вный а ген т, о тли чающаяся тем, что она включае т аммонийметакри ла тный сополимер в каче стве материала покрытия и оксипропилметилцеллюлоэу 8 качестве гидро фильного полимера. 9. Система по п . 8 , о тлича ющая ся тем, что она включает в себя аммонийметакрилатное сополи СМ О 00 ю со 34458 мерное ппеночное покрытие в количестве 3-25 мг/см 2 поверхности сердцевины фармацевтической системы 10 Система по п 8, отличающаяся тем, что она включает в себя 6-30 мае % оксипропилметилцеллюлозы в сердцевинном слое, содержащем актив нодействующее вещество 11 Система по п 8, отличающаяся тем, что она включает в себя 30 -100 мае % оксипропилметилцеллюлозы от массы слоя в слое, не содержащем активнодейстаующее вещество. 12 Система по п 8, отличающаяся тем, что в ка честве материала покрытия она включает а себя аммонийметакрилатный сополимер, содержащий 1 мол ч этилэкрилатных, 2 мол ч метилметахрилатных и от 0,1 до 0,2 мол ч. триметиламмонийэтилметакрилатных звеньев, с относительной молм 100 000-2000 00. 13 Система по п 12 , отлича ющаяся тем , что в качестве материала покрытия она включает в се бя смесь в соотношении от 1 • 10 до 10 1 между аммонийметакрилатным сополимером с отно сите льной молм 150000 , содержа щим 1 молч этилакрилатных, 2 мол ч метилметакрилатных и 0,1 моп-ч тримети паммонийэтил мета крил атных звеньев, и аммонийметакрилзтным сополимером с относи тельной мол м 150000, содержащим 2 мол ч метилметакрилаткых, 1 мол ч этилакрилат ных и 0,2 мол ч тримети л зммонийэтиг.метакрилатных звеньев 14 Система по п 8, отличающаяся тем, что в ка честве гидро фильного полимера она включае т s себя оксипропил мети лцеплюпозу, содержащую 20 - 30 мас% ы е токси гр упп и 5 -12 ма с% оксилр опильных групп, вязкость 2%-ного водного раствора которой составляет 3-100000 сП 15 С истема п о п8 , о тли ча ющаяся тем , что в слое, не содержащем актив недействующе го ве щества, она включает в себя оксипролилметил.целлюлозу, вязкость 2%-ного водного раствора которой превышает 1000 сП 16 Система по п 8, отличающаяся тем, что она вк лючает в себя двухслойную сердцевину таблетки, один слой которой содержит терапевтически актив ный агент, 5 30 мас% оксипропилметипцеплюлозы, не более 90 ма с% наполн и тельно го ма териала, не более 5 мае % связующего материала и не более 5 мае % смазывающей добавки от об щей массы этого слоя, причем другой слой содер жит 3 0 -1 0 0 мас% оксипропилметилцеллюлоэы, вязкость 2%-ного водного раствора которой пре вышает 1000 сП не более 70 мас% наполнитель ного материала и не более 5 мас% смазывающей добавки от общей массы этого слоя, и 3 - 25 мг аммонийметилметакрилатного сополимерного пле ночного покрытия на 1 см 2 поверхности сердцевины двухспойной таблетки, у которой в этом покрытии предусмо трено одно или несколько отверстий в части покрытия, находящихся в контакте со слоем, содержащим активнодействующий агент Настоящее изобретение относится к новым диффузионно-осмотическим фармацевтическим композициям с регулируемым выделением лекарственного агента. Более конкретно объектом настоящего изобретения является однослойная или двухслойная таблетка, которая снабжена поверхностным покрытием из аммонийметакрилатной сопопимерной пленки и содержит поли?лер (полимеры), растворимый в водной среде, из которого активнодействующее вещество выделяется частично за счет молекулярной диффузии через стенку из аммонийметакрилитного сополимера и частично за счет выдавливания через отверстие (отверстия), выполненное в покрытии, совместно с водной дисперсией или раствором полимера (полимеров) Кроме того, настоящее изобретение относится к способу приготовления вышеуказанных композиций Осмотические композиции известны в технике и представляют собой выделяющие лекарства системы, которые получили распространение в фармацевтической технологии в последние десятилетия Осмотические композиции, приготовленные в соответствии с первыми описаниями к патентам (описания к патентам США 3845770 и 3916899), включают в себя активнодействующее вещество и полупроницаемое покрытие, которое его окружает Являйсь проницаемым для воды, такое покрытие делает возможным проникновение воды из окружающей среды внутрь композиции. Однако это покрытие непроницаемо для активнодействующего вещества, вследствие чего оно пре пятствуе т выходу молекул активнодействующего вещества через покрытие наружу и его попаданию в окружающую среду По этой причине возможность выделения активнодействующего вещества из композиции обеспечивают с помощью одного или нескольких отверстий, предусмотренных в покрытии В процессе выделения активнодействующего ве щества композиция поглощает через покрытие воду из окружающей среды, после чего через отверстие (отверстия), предусмотренные в покрытии, под действием осмотического давления, которое создается в системе, раствор или суспензия активнодействующего ве щества выдавливается в окружающую среду Скорость поглощения воды и, следовательно, скорость выделения активнодействующего ве щества определяются способностью воды проникать через стенку или разностью потенциалов между осмотическими давлениями, а более конкретно разницей между химическими потенциалами соответственно раствора, образующегося внутри композиции, и окружающей среды (падением осмотического давления через покрытие или степенью различия химических потенциалов) Однако композиция этого типа может быть использована только для водорастворимых активнодействующи х ве ществ или веществ, которые слегка растворимы в воде, когда их применяют в смеси с водорастворимыми, так называемыми осмотическими добавками (вспомогательными агентами). Дополнительный недостаток таких композиции состоит в том, что после до стижения кон 34458 центрации насыщения осмотическое давление внутри композиции падает, вследствие чего н улевой порядок, то есть постоянная по времени скорость выделения активнодействующего вещества, существенное преимущество такой композиции, меняется. С целью устранить вышеуказанные недостатки в соответствии с описанием к американскому патенту 4111202 была предложена композиция, которая включает в себя два слоя вместо одного, обладающих осмотическими свойствами внутри полупроницаемого покрытия Один слой содержит активнодействующее вещество, возможно в смеси с осмотической добавкой, тогда как другой слой, отделенный от первого слоя эластичной мембраной, содержит только осмотическую добавку. Отверстие выполнено только во внешнем полупроницаемом покрытии, заключающем в себя оба слоя, со стороны слоя, содержащего активнодействующее вещество В процессе выделения активнодейстеугощего ве щества вода диффундир уе т через полупроницаемое покрытие в оба слоя; под действием создающегося осмотического давления через отверстие, выполненное в стенке, начинается выдавливание раствора (или суспензии), который образуется в слое, содержащем активнодействующее ве щество. Этот спой под действием осмотического давления добавки, растворяющейся внутри слоя, который содержит только эту осмотическую добавку и отделяется от первого слоя эласти чной мембраной, расширяется в направлении этой эластичной мембраны. В результате расширения этот слой толкает раствор или суспензию активнодействующего ве щества вперед и полностью ее выдавливает из камерного отсека, в котором предусмотрено отверстие. Хотя такие композиции полностью удовлетворяют поставленным при их создании целям, то есть обеспечивают выделение водорастворимых активнодействующи х веществ с постоянной скоростью, они оказываются неприемлемыми для ' практического применения, а именно: создание эластичной мембраны, отделяющей слой осмотической добавки от слоя активнодействующего вещества и склеивающей соответственно слой, содержащий осмотическую добавку, со слоем, содержащим активнодействующее вещество, обуславли вает высок ую доро говизн у производства этих композиций. В соответствии с описанием к патенту США 4327725 предлагается возможность преодоления вышеописанных технологических затруднений с помощью высокомолекулярных поперечносшитых веществ, так называемых гидрофильных полимеров, которые набухают при поглощении воды, применяемых вместо низкомолекулярных осмотических добавок в осмотическом слое,' которые не содержат активнодействующе го ве щества. А именно, в этом случае полимерное вещество под действием поглощаемой воды набухает с резковыра* женной поверхностью раздела, выталкивая водный раствор или суспензию из слоя, содержащего активнодействующее ве щество, и выдавливая его через отверстие, которое предусмотрено в покрытии. Таким образом, согласно этому те хническому решению можно исключить эластичную мембрану между слоем, содержащими актив недействующее вещество , и слоем, не содержащим активнодействующего ве щества, и появилась возможность для промышленного производства двухслойной таблетки с использованием слой-таблетируюі его оборудования, которое известно и применяется в течение вот уже нескольких десятилетий в технологии ' таблетирования Далее, на двухслойные таблетки можно наносить полупроницаемое покрытие, обычно с помощью растворов эфиров целлюлозы в хлористом метилене/метаноле согласно процедуре, известной из ранее опубликованных описаний к патентам, а затем в покрытии выполняют отверстие соо тве тствующе го размера, в спое, содержащем активнодействующее ве щество. Однако на практике это те хническое решение также оказалось неприемлемым, поскольку в случая х нанесения полупроницаемых покрытий используемые гидрогели не в состоянии ресорбировать через покрытие с соотве тствующей скоростью достаточное количество жидкости для того, чтобы вызвать набухание в такой степени, которая требуется для полного выдавливания вод-. ного раствора или суспензии активнодействующего вещества , находя щегося в другом спое, через предусмотренное в покрытии отверстие. С целью разрешить вышеуказанную проблему была создана осмо ти ческая композиция, у кото рой слой, не содержащий активнодействующего вещества, ломимо набухающе го полимера включает в себя также низкомолекулярное осмотическое вещество. Таким образом усиливается осмотическое давление этого слоя и ускоряется истечение воды внутрь. Такая осмотическая фармацевтическая композиция предлагается в описании к патенту Германии 3417113 и в описании к патенту США 4612008. Композиция в соответствии с вы ше указанными описаниями к патентам представляет собой двухслойн ую табле тку с пленочным покрытием, один слой которой содержит активнодействующее вещество , низкомолекулярное осмотическое вещество, высокомолекулярное осмотическое вещество и гидро фильный полимер, а другой слой включает в себя осмотический гидрофильный полимер и низкомолекулярное осмотическое вещество. С целью обеспечить выделение активнодействующе го ве щества в покрытии со стороны слоя, содержащего активнодействующее вещество, предусматривают отверстие. Хо тя выше указанную композицию можно с успе хом использовать для приготовления осмотически х композиций пролонгированного действия, она страдает несколькими нежелательными свойствами, устранение которых можно было бы расценивать как существенный прогресс в приготовлении дозированного препарата пролонгированного действия. Одно из таких нежелательных свойств эти х фармацевти чески х композиций заключае тся в том, что помимо гидрофильного полимера для повышения скорости пенетрации воды через полупроницаемое покрытие в слое "плацебо" необходимо также использовать низкомопекулярные осмотические вещества. Э то приводит, следовате льно, к уве ли чению ма ссы тако го слоя и в ко 34458 нечном результате к возрастанию массы таблетки и к увеличению физических размеров таблетки, что может быть сопряжено с затруднениями при глотании этой таблетки. Другой общий недостаток всех осмотических композиций, известных в данной области техники, состоит в том, что полупроницаемый слой наносят из раствора материала покрытия е органическом растворителе, а именно, в хлористом метипене/метаноле Это обусловлено тем, что хотя изобретатели перечисляют множество полимеров, которые могли бы быть пригодными дня нанесения полупроницаемого покрытия, на практике применяют лишь различные сложные эфиры целлюлозы, для растворения которых в соответствии с известным опытом в данной области технихи использование хлорированных растворителей оказывается неизбежным Таким образом, для приготовления осмотических композиций, известных в технике, применяют хлорированные растворители, которые оказываются весьма вредными как для здоровья, так и для окружающей среды. Несмотря на то, что их вредное воздействие можно устранить осуществлением соответствующи х мероприятий (ламинарный поток на рабочих местах, рекуперация растворителей), это сопряжено со значительным увеличением производственных расходов. Еще один недостаток двухслойных осмотических композиций связан с тем, что необходимо высверливать отверстие в слое, содержащем активнодействующее вещество. В случае перфорирования так называемого слоя "плацебо" активнодействующее вещество, разумеется, не выделяется, в то время как при перфорировании обоих слоев таблетки происходит также выдавливание в водную среду слоя плацебо, вследствие чего таблетка по существу ведет себя как "простая" осмотическая система, которая не способна обеспечивать полное выдавливание слоя, содержащего активнодействующее ве щество. По этой причине необходимо также применять технический прием, который известен в технике приготовления двухслойных таблеток и с помощью которого перед выполнением отверстия таблетку разделяют на две части (половинки), благодаря чему обеспечивается возможность перфорирования только покрытия, находящегося на части таблетки, заключающей в себе активнодействующее вещество. Таким образом, создание композиции, в которой вследствие перфорирования обеих частей таблетки благодаря специфическому свойству "осмотического" выдавливающего слоя из этой таблетки выдавливается только слой, содержащий активнодействующее вещество, рассматривалось бы как существенный прогресс в приготовлении композиции Перфорирование обеих частей таблетки оказывается легко выполнимым с помощью соответствующим образом направленного . светового потока в перфорирующих системах, е которых применяют лазерные лучи. Следовательно, любой специалист в технике приготовления постоянно выделяющих лекарственный агент композиций отказ от использования осмотических добавок, кроме осмотического полимера, 8 осмотических выделяющих лекарственный агент системах или отказ от применения органических растворителей такого типа, как хлорированные растворители, в процессе нанесения покрытий, а также получение возможности путем перфорирования обеих частей двухслойной таблетки достигать выдавливания только из слоя, содержащего активнодействующее вещество, мог бы расценить кэк очень важный прогрессивный шаг. В соответствии с настоящим изобретением предлагается диффузионно-осмотическая фармацевтическая композиция с регулируемым выделением лекарства, включающая в себя однослойную сердцевинную таблетку, содержащую полимерное пленочное покрытие, терапевтическое активнодействующее вещество и гидрофильный полимер, а если желательно, двухслойную сердцевинную таблетку, у которой предусмотрены активнодействующее ве щество и гидрофильный полимер в ее первом слое и гидрофильный полимер в ее втором слое, по меньшей мере одно отверстие на части пленочного покрытия, находящейся в контакте с сердцевиной или сердцевинным слоем, содержащим активнодействующее ве щество, и, если желательно, снабженное одним или несколькими отверстиями в его части, на ходя щейся в контакте со вторым слоем, содержащим гидрофильный полимер, который в качестве материала покрытия включает в себя аммонийметакрилатный сополимер и в качестве гидрофильного полимера - оксипропилметилцеллюлозу. Настоящее изобретение основано нз открытии того факта, что превосходные результаты могут бы ть получены сочетанием диффузионного эффекта с осмотическим эффектом. В процессе исследований, проводимых авторами настоящего изобретения с целью разрешить вышеуказанные проблемы, совершенно неожиданно было установлено, что все три задачи можно решить приготовлением одновременно диффузионной и осмотической композиции, выделяющей- лекарство, вместо композиции с выделением лекарства только за счет осмотического эффекта. Таким образом, аммонийметакрилатные сополимеры, которые до сих пор применяли в качестве материалов покрытий для диффузионнорегулируемых фармацевтических композиций в соответствии с известным уровнем те хники, используют для нанесения покрытий на таблетки, тогда как в качестве гидрофильного набухающего материала используют "оксипропилметилцеллюлозу. Таким путем, с одной стороны, за счет диффузии обеспечивается выделение активнодействующего вещества, а с другой стороны, в покрытии предусмотрено отверстие (отверстия), благодаря которым находящийся внутри композиции раствор или суспензия активнодействующего вещества также выделяется из композиции за счет выдавливания через отверстие (отверстия) под давлением, которое создается вследствие набухания оксипропилметияцеллюлозы. Аммонийметакрилатные сополимеры, используемые в материале покрытия композиций нового типа, с диффузионно-осмотическим выделением лекарства, находят применение в фармацевтической промышленности с середины пятидесятых годов. Такие сополимеры, которые совершенно нерастворимы в воде, но обладают различной степенью проницаемости и обеспечивают, 34458 следовательно, диффундирование молекул актмвнодействующего ве щества, используют главным образом в приготовлении композиций пролонгированного действия Такие сополимеры перечислены ниже. Аммонийметакрилатный сополимер RL (Eudragit RL) {Аммонийметакрилатный сополимер, тип А USP/NF) (Аминоалкилметакрилатный сополимер RLJSP I) (Этилакрилат) - (метилметакрилат) - [(тримети лам моний)-этилметакрилатный] сополимер (1:2.0,2) с молекулярной массой 150000 Технически доступные продукты (Rohm PHarma, Weiter-stadt): . Eudragit RS 100: твердый полимер Eudragit RL 12,5: 12,5%-ный раствор а растворителе Eudragit RL 30 D: 30%-ная водная дисперсия Аммонийметакрилатный сополимер RS (Eudragit RS) (Аммонийметакрилатный сополимер, тип В USP/NF) (Аминоалкилметакрилатный сополимер RSJSPI) (Этилакрилат)-(метилметакрилат)-[(триметипэммоний)-этилметакрилатный] сополимер (1*2:0,1) с молекулярной массой 150000. Технически доступные продукты: Eudragit RS: твердый полимер Eudragit RS 12.5. 12,5%-ный раствор в растворителе Eudragit RS 30 D: 30%-ная водная дисперсия Пленки, получаемые с использованием аммонийметакрилатных сополимеров RL/RS. не растворяются в воде и пищеварительных соках, но набухают и обладают проницаемостью для растворенных веществ. Это означает, что когда их применяют 8 соответствии с известной техникой, выделение активнодействующего ве щества происходит за счет диффузии через эти пленки. Символами RL обозначены пленки, которые являются легко проницаемыми, тогда как символами RS обозначены трудно проницаемые пленки, При величинах рН от 2 до 8 четвертичные аммониевые группы сополимеров полностью диссоциируют, вследствие че го проницаемость пленок не зависит от величины рН, ее можно регулирова ть варьированием соотношения при смешивании этих двух полимеров. Промышленные области применения сополимеров Eudragit RL/RS: - нанесение покрытий на скелетные тоблетки для ре гулиро вания нача льного про филя вы деления; - нанесение покрытий на пипюпи, гран улы (гранулированные продукты), кристаллы; - изготовление гранул или пилюль Фирма Rohm Pharma GmbH, Weiierstadt, Prospect (Ingo RL/RSD-1). Таким образом, полезность аммонийметак» рилатных сополимеров до сих пор была известна только при приготовлении дозированных препаративных форм с диффузионно регулируемым пролонгированным действием*, на современном уровне техники их полезность при приготовлении композиций с диффузионно-осмотическим выделе нием лекарственного аіентн никогда не была описана и не предполагалась Другим обязательным компонентом новой выделяющей лекарственный агент системы, предлагаемой в соответствии с настоя щим из бретением, является оксилропилметилцеплюлоза (ОЛМЦ) Благодаря использованию ОПМЦ в составе таблеток покрытых эммонийметакрмпатной сопопимерной ппенкой, в дополнение к активнодействующему ве ществу и в "осмотическом" выдавливающем слое поглощение воды через покрытие и давление набухания или, соответственно, осмотическое давление, создающееся внутри таблеток, оказывается в состоянии обеспечить выделение активнодействующего ве щества с соответствующей скоростью за счет как диффузии через пленку, так и выдавливания через отверстие, выполненное а покрытии Насхолько это известно в данной области техники, аммонийметакрилатные сополимерные пленки проницаемы для активнодействующего ве щества и др уги х низкомолекулярных добавок (например, для хлоридов натрия и калия, маннита и тому подобного), то есть для так называемых осмотических веществ, а также для воды. Использование этих веществ со вместно с активмодействующим веществом в таблетках не позволяет обеспечить внутри таблетки создание осмотического давления, которое необходимо для выделения активнодейстеующе го вещества, поскольку такие низкомолекулярные осмотические добавки быстро диффундируют через покрытие наружу. Одновременно с этим зммонийметакрилатные сопопимерные пленки, являясь проницаемыми для малых молекул, непроницаемы для высокомолекулярных ОПМЦ Таким образом, давление набухания или, соответственно, осмотическое давление снижается только за счет выделения через отверстие, выполненное в покрытии; с другой стороны, благодаря высокой прочности геля ОПМЦ-полимеров использование таких полимеров индивидуально или только в концентрации выше 30 мас% в "осмотической", выдавли вающей части таблетки позволяет избежать выдавливания материала выдавливающего слоя таблетки несмотря на перфорирование обеих частей таблетки. ОПМЦ-попимвры, используемые при приготовлении фармацевтических композиций, предлагаемых в соответствии с настоящим изобретением, применяют для приготовления фармацевтических композиций уже с шестидесятых годов. В соответствии с известным уровнем техники такие гидрофильные полимеры применяют для повышения вязкости водны х растворо в или суспензий, для приготовления гидрофильных скелетных таблеток и матриц, а также в качестве связующих материалов в составе традиционных таблеток и для таблеток с пленочными покрытиями. Имеющиеся а продаже ОПМЦ-полимеры отпичаются друг от друга соотношением между оксипропильными группами (ОПр-группами) и метильными группами (Me) или вязкостью их водных растворов, то есть по существу молекулярными массами попимеров. Качественные требования к ОПМЦ различных сортов, которые могут быть использованы для приготовления фармацевтических композиций, более подробно изложены в ре 34458 фирмой "Ame rican DOW Ch emical Co ." сор та ОПМЦ выведены из обращения под торговым наименованием Methocel, а также японской фирмой Japanese Shin-Etsu Chemical Co. под торговым наименованием Metolose. цептах United States Pharmacopea Связь между товарными знаками (торговыми наименованиями), фармацевтическими наименованиями и характеристическими параметрами ОПМЦ различных сортов предста влена в табл.1 . В настоя щее время Таблица 1 Взаимосвязь между торговыми наименованиями и качественными параметрами ОЛМЦ-лолимеров USP ОПМЦ Наименование ОПМЦ DOW Chem. Methocel 2910 2906 2208 Е4М F4M К4М Shin-Etsu . Metolose Содержание метоксигрупп,% Содерж ание пропоксигрупп,% Вяз кость ZV HOTO раствора (сП) 29 29 22 to 6В 4000 4000 4000 60SH-4000 65SH-4000 90SH-4000 Скорость гидратации полимера прямо пропорциональна, а прочность геля полимера обратно пропорциональна соотношению между сведенными оксипропильными группами и гидроксильными группами полисахаридной цепи молекулы целлюлозы. Совершенно очевидно, что прочность геля прямо пропорциональна также молекулярной массе полимера и величине вязкости, измеренной в 2%-ном водном растворе. Вязкость технически доступных ОПМЦ- полимеров с самой низкой молекулярной массой составляет соответственно 5 сП (под названием Mgthocel E5) и 3 сП (под названием Metoiose 60SH-3), тогда как ОПМЦ-полимеры с самыми высокими молекулярными массами представляют собой Methocel K100M (с вязкостью 100000 сП и Metolose 60SH 4000, 65SH 4000 и 90SH 4000 (с вязкостью 4000 сП каждый). В композициях пролонгированного действия, предлагаемых в соо тве тствии с настоя щим изобретением, любые ОП МЦ-полимеры можно использовать в однослойны х табле тка х или в слое, со держащем активнодей ствующее вещество двухслойны х таблеток, в то время как высокомолек улярные ОП МЦ-полимеры , вязкость 2%-ных водны х растворов которы х превышае т 1000 сП можно использовать лишь в "осмотическом" выдавливающем слое двухслойных таблеток. Скорость выделения лекарственного агента из фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением определяют двумя факторами: ди ффун дированием' экти внодействующего ве щества через таблеточное покрытие и его выда вли ванием в форме раствора или суспензии, которое происходит через отверстие, выполненное в покрытии, бла годаря эффекту перепада осмотического да вления. После переходного не устойчиво го состояния, когда вода диффун дируе т через покрытие вн утрь табле тки и растворяет акти внодействующее ве щество, вызы вая последующе е набухани е и растворение ОПМЦ, выделение лекарственного агента и» таблеток становится постоянным. В этом постоянном состоянии скорость выде ления лекарственного агента можно описать с помощью нижеследующей корреляций. В случае однослойной табле тки. Выделение лекарства за сче т ди ффузии: oWd! = А • Сі * Ко /г», где dmo/dt обозначает скорость выделения лекарстве нно го а ген та за сче т ди ффузии (МТ 1 ); А - площадь поверхности таблетки (L )\ С' - концентрация насыщения для активнодействующего вещества (M/L3); Ко обозначает константу скорости ди ффузии актиаиодей ствующе го ве ще ства (ML Т-1); h - толщина слоя (L); М, L. Т - величины для массы, длины и продолжительности осмотического выделения лекарственного агента: = dV/dfC * А* С*« Дя • kv/h где dnWdt обозначает скорость осмотического выделения лекарства (МТ1); dv/dt обозначает скорость диффундирования воды в таблетк у (МТ 1); С • концентрация активнодействующего вещества, присутствующего в таблетке, в жидкости (M/L'^; ДА означает падение давления на пути через покрытие таблетки (МС 'Т 2 ); kv - коэффициент скорости диффузии воды (ML'2T'). Общую скорость выделения лекарственного агента из композиции определяют как сумму выделения лекарственного агента за счет диффузии плюс выделение лекарственного агента за счет осмоса: dm/dt = (KD*A'C,+ KVA'ATC * C)/h или, после того как С ( = С, когда активнодействующее ве щество растворяется в воде, диффундирующей через пленочное покрытие, dm/dt = (Ко + kv * 4л)А*С/г), где dm/dt - общая скорость выделения лекарственного агента из таблетки (МТ1). В случае двухслойной таблетки. Выделение лекарственного агента за счет Диффузии: dnWdt = АА* Ctko/h, где Ад обозначает площадь поверхности части таблетки, включающей в себя активнодействующв9 вещество (L2). Осмотическое выделение лекарственного агента: 34458 dnWdt ^ + dVp/dl) * С = =(Ал * ЛПА + Ao * Дя)С * kv/h, где dVA/dl обозначает скорость диффундирования воды в масть таблетки, которая содержит активнодействующее ве щество (МТ'); D V^/dt обозначает скорость диффундирования воды в плацебо-часть таблетки (МТ'). Ар-плошадь поверхности плацебочасти таблетки (І_г); лд обозначает осмотическое падение давления через покрытие части таблетки, содержащей активнодейстнующее ве щество {ML V2); тер - падение осмотического давления через покрытие плацебо-части {ML Т ). Общую скорость выделения лекарственного агента из двухслойной таблетки определяют как сумму выделения лекарственного агента за счег диффузии плюс выделение лекарственного агента за счет осмоса: dm/dt я Ад * + (А* +Ар * С * kv/h. Таким образом, выделение лекарственного агента из таблеток в соответствии с настоящим изобретением происходит: за счет молекулярной диффузии через неповрежденное покрытие в зависимости от способности актив недействующего вещества ди ффундировать через лолиэкрилатную пленку, с одной стороны, и за счет движущей силы осмотиче ского и раз ви ваемого набухающим по-. лимером давления внутри таблетки через отверстие, выполненное в покрытии таблетки, с другой стороны. Соотношение этих двух п утей выделения лекарственного агента определяется способностью активнодействующего вещества диффундировать через дммоний-полиакрилатную полимерную пленку. В том случае, когда, например, активнедействующие вещества хорошо растворимы в воде (в частности, сальбутамрл, метопропол, бриканил или тому подобное), концентрация раствора, образующегося вн утри таблетки, обеспечивает заметное выделение лекарственного агента, за счет ди ффузии. Скорость выделения таких активнодействующи х ве ществ определяется в общем процессами диффузии и набухания полимера. В противоположность этому в случае, когда активнодействующие ве щества слаборастворимы а воде (в частности, нифедипин). выделение лекарственного агента за счет диффузии оказывается слабым вследствие низкой величины концентрации активнодействующего ве щества, создаваемой внутри таблетки. Таким образом, степень выделения лекарственного агента из композиции представляют (определяют) главным образом как движущую силу давления, создаваемого в результате набухания полимера. Следовательно, фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением готовят следующим образом. а) Однослойная композиция Для приготовления композиции, которая включает в себя однослойную сердцевину таблетки, активнодействующее вещество гомогениэуют при смешении с 5-30 мас.% ОП МЦ-полимера, взятого в сухом виде, е пересчете на массу сердцевины таблетки без покрытия и. если желательно, самое большее с 90 мае % наполнителя для табпетировэнип (материал наполнителя для таблетирования} (в частности, целлюлозы, лактозы, маннита, крахмала, микрокристаллической цеппюлозы. фосфата кальция и тому подобного) с последующим, если желательно, гранулированием согласно процедуре, известной в практике приготовления таблеток Операцию гранулирования можно проводить с помощью "сухого процесса" или "мокрого процесса" В случае сухого процесса гомогенат смешивают с не более 5 мае % связующего материала для таблетирования (например, поливинил пиррол ид она, ОПМЦ, поливинилбутираля или оксилропипцеплюлозы и тому подобного), а затем брикетируют или таблетируют, измельчают и просеивают с выделением фракции частиц желаемого размера (обычно от 0,1 до 1.0 мм) В процессе мокрого гранулирования гомогенат смешивают С раствором связующего материала (в частности, С поливиниллирролидоном, оксилропилцеллюгюзой, метилцеллюлозой, желатиной, поливиниловым спиртом и тому подобным) в воде или Сі-Сз-спирте или же раствором связующе го материала опрыскивают псевдошпящую порошкообразную смесь в оборудовании для гранулирования с лсевдокипящим слоем. После этого образовавшийся гранулят сушат и просеивают с выделением фракции с желаемым размером частиц (обычно менее 1,0 мм). Затем, после добавления смазывающих аген тов (например, стеарата магния, стеариновой кислоты, коллоидной двуокиси кремния, гидрогенизованного касторового масла, талька и тому подобного) исходный гомогенат или гранулят, приготовленный из него, прессуют, формуя таблетки двояковыпуклой конфигурации (сердцевины таблеток), содержащие желаемое количество активнодействующего ве щества . На эти таблетки наносят покрытие из аммонийметакрилатной сополимерной пленки в количестве от 3 до 25 мг/кв см в пересчете на площадь поверхности сердцевины таблетки с помощью процедуры, которая известна в практике нанесения пленочного, покрытия. Такое покрытие можно наносить с использованием раствора аммонийметакрилатных сополимеров в этаноле, пропаноле, ацетоне или их смеси, или же, что предпочтительнее, в водной дисперсии латекса полимеров. Покрытие с равным успехом можно наносить в традиционном котле с перфорированными стенками, в устройстве с псевдокипящим слоем или в аппарате для нанесения покрытий на сферические изделия. Наконец в покрытии таблетки с целью обеспечить осмотическое выделение лекарственного агента выполняют одно или несколько отверстий размерами от 0,01 до 1 кв мм. Такие отверстия можно выполнять с помощью механического сверлильного устройства или перфорирующего оборудования, в котором применяют лазерный луч. Качество и количество ОП МЦ, используе мой для лриготовления таблеток, качество аммонийметакрилатного сополимера, используемого для нанесения покрытия на таблетки, количество материала покрытия, а также диаметр отверстия, которое необходимо выполнить, могут бы ть определены любым специали стом в данной области 34458 техники, исходя из знаний о требованиях, относящихся к растворению используемого активнодействующего вещества, и из результатов нескольких проведенных экспериментов с использованием информации, представленной в описании настоящего изобретения. Поперечный разрез композиции после ее изготовления приведен на фиг,1. тогда как установившееся состояние выделения лекарственного агента после проглатывания проиллюстрировано на фиг 2 Как видно из фиг.2. аммонийметакрилатное пленочное покрытие, набухающее под влиянием воды, принимает практически сферическую симметричную форму, поскольку в таблетке создается давление набухания содержащегося в ней ОПМЦ-полимера. Представленные на чертежах позиции имеют нижеследующие обозначения' 10 - диффузионно-осмотическая фармацев тическая композиция 11 - аМмонийметакрилатное полимерное по крытие 12 - таблетка, включающая в себя активнодействующее вещество и ОП МЦ 13 - отверстие, выполненное в покрытии, б) Двухслойная таблетка Гомогенат или, если желательно, гранулят для изготовления слоя, содержащего активнодействующее вещество в двухслойных таблетках, готовят согласно вышеизложенному для приготовления однослойных таблеток. Для изготовления другого слоя таблетки, не содержащего активнодействующего вещества, гомогенат ГОТОВИТ С использованием 2%-ного раствора ОПМЦ, вязкость которого превышает 1000 сП индивидуально или совместно с 0-70 мас-% наполнителя для таблетирования (например, целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, маннита, вторичного кислого фосфата кальция и тому подобного), после чего этот гомогенат, если желательно, гранулируют с использованием процедуры, известной в практике таблетирования, проведением любого из процессов, описанных выше, после этого двухслойные таблетки, включающие в себя требуемое количество активнодействующего ве щества в одном слое и требуемое количество ОПМЦ в другом, готовят из порошкообразных смесей двух типов или, если желательно, из приготовленных из них гранулятов, причем необходимые смазочные материалы подмешивают отдельно, совмещением второго сердцевинного слоя таблетки с первым слоем. Эти операции проводят согласно процедуре, известной в практике таблетирования. -Для нанесения пленочного покрытия предпочтительной формой таблеток является двояковыпуклая. Затем таблетки покрывают аммонийметакрилатной сополимернои пленкой с расходом материала от Э до 25 мг/кв.см в пересчете на площадь поверхности двухслойных сердцевин таблеток. Такое покрытие можно наносить с использованием раствора аммонийметакрилатного сополимера в этаноле, пропаноле, ацетоне или их смеси, или же, что предпо чти тельнее, с помощью водной дисперсии латекса сополимера (некоторые инстр укции, о тносящиеся к процессу нанесения покры тия , оп ублико ваны в бук ле та х фи рмы Rohm Pharma Company, производителя продук тов сорто в Eudtagi t Наконец в покрытии табле тки выполняют о твер стия размерами о т 0,1 до 1,0 кв мм с целью обеспечить осмотическое выделение лекарственного а гента Для нормального функционирования композиции достаточно высверлить одно единственное отверстие в покрытии, которое закрывает часть таблетки, включающей в себя активнодействующее вещество, хотя на функционирование композиции не оказывает влияния одновременное высверливание отверстия также в покрытии, которое закрывает другой слой таблетки, не содержащий акти вно действующего ве щества . При желании • несколько отверстий могут быть выполнены в части таблетки, содержащей активнодействующее вещество, или в обеих частях таблетки. Отверстие (отверстия) может быть в равной мере выполнено с помощью как механического сверлильного устройства, так и перфорирующего оборудования, работающего с использованием лазерного луча. Качество и количество типов ОП МЦ, которые следует применять в двух слоях таблеток, а также качество аммонийметакрилатного сополимера, предназначенного для использования в пленочном покрытии, толщина покрытия и, кроме того, размеры отверстия (отверстий) способен определить любой специалист в данной области техники путем проведения всего нескольких экспериментов, основываясь на информации, приведенной в описании настоящего изобретения. При желании таблетки, изготовленные таким образом, которые пригодны сами по себе для терапевтического применения, могут быть снабжены дополнительным водорастворимым покрытием и надписями, упрошающими их идентификацию. 8 случае, когда желательно выполнить отверстие только в той части таблетки, которая содержит активнодействующее вещество, обе части таблетки следует изготовить различимыми путем окраски одного или обоих гранулятов или с помощью прессовочного устройства с различными конфигурациями форм. Более того, в случае использования различных окрасок поли акри латное покрытие, регулирующее выделение лекарственного агента, должно быть прозрачным, что позволяет сделать индивидуальные слои (отдельные слои) легко различимыми при сверлении. А когда отверстие (отверстия) выполняют с обеих сторон таблеток, полиакрилатиое покрытие также можно окрашивать, и в этом случае операцию окрашивания таблеток после перфорирования можно исключить. Структура двухслойных таблеток проиллюстрирована на фиг. с 3 по 6. На эти х чертежах новые позиции имеют следующее значение: 14 - часть таблетки, содержащая активнодействующее вещество и ОПМЦ. 15 - часть таблетки, не содержащая актив нодействующего вещества 16 - отверстие а покрытии на части таблет ки, содержащей активнодействующее вещество. 17 - отверстие в покрытии на части таблет ки, не содержащей активнодействующего ве щест ва Композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть использована для изготовления таблеток пролонгированного действия с 34458 2-ил)этил] -1-иафталениловый эфир 1S- [1-«-(R * ) 3&,7р,8 (2S * ,4S * ),8apj -2-метилбутановой кислоты; так называемые антикоагулянтные агенты, например, тиклопидин, то есть 5-[(2-хлорфенил)метил]-4,5,6,7-тетрагидро тиено[3,2-с] пиридин, так называемые сосудорасширяющие средства, например, пентоксифиплин, то есть 3,7-дигидро-3,7-диметил-Ь(5-оксогексил)-1Н-пурин-2,6дион; так называемые противоязвенные средства, например, циметидин, то есть М-циано-М"-метипN"- {2- [[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)-метил]тио]этил}-гуанидин; ранитидин, то есть N-2- {[[5- [ (диметилэмино)метил} -2-фуранил] метил] тио] этил] ЬГ-метил-г-нитро-1,1 -этендиамин; так называемые нестероиднью противовоспалительные агенты, например, дихлофенак, то есть 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]-бензолуксусная кислота; налроксен, то есть (Б)-6-метокси-а-метил-2-нафталинухсусная кислота; сулиндак, то есть (2)-5-фтор-2-метил1- {(4-МЄТИЛСуЛЬфиНИЛ)фЄНИП] МеТИЛен) -1Н-ИНден-3-уксусная кислота; так называемые антигистамины, например, диметинден, то есть N.N-диметип-3- (1-(2-пиридинил)этип]-1Н-инден-2-этанамин; астемизол, то есть 1- [(4-фторфенил) метил] N- {1- [2-(4-метоксифенил)этил]-4-пиперидинил}1Н-бензимидаэол-2-амин; терфенадин, то есть а[4-(1,1-Диметилэтип)фенил] -4-(оксидифенилметил)-1-пиперидинбутанол; цетириэин, то есть {2-14Н4-хлорфенил)фенипметил)-1-пиперазинип) -этоксиуксусная кислота; так называемые противоаст* матические агенты, например, албутерол, то есть а- {((1.1-Диметилэтил)амино] метил] -4-окси-1,Эбензолдиметанол; тербугалин, то есть 5-{2-[1,1-диметилэтил)амигю}-1 -оксиэтил]-1,3-бензолдиол; еофиллин, то есть 3,7-дигидро-1,Э-диметил-1Н-пурин2,6-дион; различные анальгетики, например, морфин. то есть (5а,6а)-7,8-дидегидро-4,5- эпокси-17метилморфинан-3,6-диол; кодеин, то есть (5a,6a>7,8-дидегидро-4,5-эпокси-3-метокси-17-метилморфинан-6-ол; средства воздействия на центральную нервную систему, например, амитриптилин, то есть 3-(10,П-дигидро-5Н-дибензо[а,сІ]циклогептен-5-илиден)-М,Ы-диметил-1-пропанамин, и буспирон, то есть 8-{4-14-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]-8-аэаслиро[4.5]декан-7,9-дионкарбамззепин, то есть 5Н-дибензЕЬ,Чаэепин-5-карбоксамид и т.п. Время выделения лекарственного агента композициями в соотве тствии с настоя щим изобретением можно при желании регулировать в интервале от нескольких часов до нескольких дней путем изменения параметров, влияющи х на скорость выделения (качество и количество ОП МЦ; качество и толщина аммонийметакрилатной сололимерной пленки; размеры и число отверстий). Однако с практической точки зрения время выделения желательно регулировать таким образом, чтобы оно составляло от 4 до 24 ч. Существо настоящего изобретения более подробно проиллюстрировано с помощью нижеследующих неограничивающих примеров. Пример 1. Приготовили круглые двояковыпуклые таблетки диаметром 8 мм, которые включали в себя в качестве активнодействующего ве щества по 8 мг сальбутамолового основания, то есть химически; очень широким диапазоном активнодейстеующи х веществ. Ее применение ограничивается только возможной несовместимостью соответственно между активнодействующим ве ществом и ОПМЦ или аммонийметакрилзтными сополимерами или в случае, когда одинарная требуемая доза превышает 1500 мг, поскольку физические размеры композиции, приготовленной таким путем, проглотить почти невозможно. Способ в соответствии с настоящим изобретением особенно предпочтительно применять для приготовления композиций пролонгированного действия, содержащих активнодействующие вещества, используемые для лечения хронических заболеваний К активнодействующим ве ществам такого типа относятся- р-адренергические ингибиторы, используемые при болезнях сердца и кровообращения, например, такие, как пропанолол, то есть химически: 1- [(1-метилэтил)амиио1 -3-(1-нафталенилокси)-2'Пропачол; метопролол, то есть 1- (4(2-метоксизтил)фєноксиІ -З- ((1-метилэтил)амино] -2-пропзнол; окспренолоп, то есть 1-[(метилэтил)амино]-3-[2-(2-пропенилокси)-фенокси-2-пропанол, пиндолол, тоесть 1-(1Н-индол-4~илокси)-3[(метилэтил)амино]-2-пропанол; кальций-антагонисты, например, такие, как нифедипин, то есть диметиповый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2нитрофенип)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; дилтиазем, то есть (25-цис)-3-(ацетилокси)-5-(2(диметиламино)этил]>2,3-дигидро-2-{4-метоксифенил)1,5-бенэотиазепин-4{5Н)-он; верапамил, то есть а- {3- ([2- (3,4-диметоксифенил) этил) метиламино] пропил} -3, 4-диметокси-а-1-(метилэтил)бензолзцетонитрил; никардилин, то есть метил-2|метил-(фенилметил)-амино! этиловый эфир 1,4дигидро-2,6-диметил-4*(Э-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; нитрендипик, то есть зтилмвтиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4(3-нитрофенил)*3,5-пиридиндикарбоковой кислоты; фелодипин, то есть этилметиловый эфир л. (2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5пиридиндикарбоновой кислоты; галлопамил, то есть о>(3- Ц2-(3,4-диметоксифенил) этил] метиламинопропип]-3,4,5-триметокси-а-(1-метилэтил)бензолацетонитрил; так называемые органические нитратные активнодействующие ве щества , например, такие, как иэосорбиддинитрат, то есть 1,4;3,6-диангидро-О-глуцитолдинитрат; изосорбид5-мононитрат, то есть 1,4:3,6-диангидро-0-глуцитол-5-нитрат; нитроглицерин, то есть 1,2,3-лропантриолтринитрат; так называемые ингибиторы АКФ (ангиотен-зинконвертазный фермент), например, капторил, то есть (5)-1-(3-меркэпто-2-метил1 -оксопропил)-1_-пролин; эналаприл, то есть (S)-1^-[{этоксикарбонил)-3-фенилпролил]аланил}'1пролин; так называемые центральные а-агонистоакти вные ве щества, например, празозин, то есть 1-{4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4(2-фуранилкарбонил) -пиперазин; теразоэик, то есть 1-